DE68905573T2

DE68905573T2 - Leicht absorbierbare nb-818 enthaltende arzneizubereitung.

Info

Publication number: DE68905573T2
Application number: DE8989121974T
Authority: DE
Inventors: Ltd Ishimaru; Ltd Ouchi; Ltd Takeuchi; Ltd Yamada
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1989-11-29
Publication date: 1993-08-12
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: KR900007411A; EP0371471B1; KR0133526B1; CA2004177C; DE68905573D1; CA2004177A1; US5028433A; EP0371471A1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendbar. Insbesondere betrifft sie eine leicht absorbierbare Arzneizubereitung von NB-818 [(±)-2- Carbamoyloxymethyl -4-(2,3-dichlorphenyl) -6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-methylester] oder einem optischen Isomer von NB-818 [(-)-2-Carbamoyloxymethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-methylester], die selektive und lang wirkende cerebral gefäßerweiternde, cerebral kreislaufverbessernde und peripher gefäßerweiternde Wirkungen aufweisen.
Aufgrund der vorstehend genannten ausgezeichneten pharmakologischen Wirkungen sind NB-818 und dessen optisches Isomer, d.h. das optische Isomer von NB-818, als Arzneimittel für das Kreislaufsystem, zum Beispiel als blutdrucksenkendes Mittel und als verbesserndes Mittel für den cerebralen Kreislauf, entwickelt worden. NB-818 und das optische Isomer von NB-818 sind jedoch in Wasser extrem unlöslich und sind nach oraler Verabreichung selbst in fein pulverisierter Form, ganz zu schweigen von der kristallinen Form, im Körper schwer absorbierbar, wodurch keine hinreichend pharmakologischen Wirkungen erhalten werden können.
Unter diesen Umständen ist es äußerst wünschenswert, deren Absorption durch Entwicklung einer geeigneten Arzneiformulierung zu verbessern. Bislang war als ein Verfahren zur Verbesserung der Absorption einer schwer löslichen Substanz bekannt, die schwer lösliche Substanz in Polyethylenglycol 400 zu lösen und die Lösung in Kapseln zu füllen (siehe Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2861/1973). Es wurde auch berichtet, daß eine durch Einbringen einer schwer löslichen Substanz in ein Polymer wie Polyvinylpyrrolidon oder Methylcellulose erhältliche feste Dispersion eine hohe Bioverfügbarkeit aufweist (Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 46837/1979). Das erstere Verfahren der Formulierung in einer Kapsel vom Weichgelatinekapseltyp weist jedoch den Nachteil auf, daß deren Form relativ stark von den Beschränkungen des Formulierungsverfahrens abhängt und die so hergestellte Kapsel schlecht verabreicht werden kann. Das letztere Verfahren stellt dagegen eine hohe Bioverfügbarkeit bereit, wenn die schwer lösliche Substanz in einer geringen Menge enthalten ist. Wenn jedoch eine solche schwer lösliche Substanz in einer großen Menge enthalten ist (in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des festen Dispersionsgranulats), muß die Schicht eines Polymers wie Polyvinylpyrrolidon oder Methylcellulose, die keine Funktion bei der Verbesserung des Zerfalls besitzen, dick sein und die Auflösungsgeschwindigkeit einer solchen Polymerschicht ist gering, wodurch es schwierig ist, hinreichende Wirkungen für eine Verbesserung der Absorption zu erhalten. Unter diesen Umständen ist es aus dem Blickwinkel der Sicherheit, der Produktivität und der Natur des Arzneimittels erwünscht, eine Arzneizubereitung aus festem Dispersionsgranulat zu entwickeln, die eine hohe Menge an schwer löslicher Substanz enthält und eine hohe Auflösungsgeschwindigkeit aufweist.
Das feste Dispersionsgranulat mit einer hohen Menge an schwer löslicher Substanz weist eine mit einer großen Polymermenge beschichtete Oberfläche auf. Daher kann, selbst wenn eine geringe Menge (5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht) eines für Arzneizubereitungen gewöhnlich verwendeten Bindemittels eingegeben wird, nach dem Preßformen keine für eine praktische Verwendung hinreichende Härte erhalten werden. Um eine hinreichende Härte zu erhalten, ist es erforderlich, das Bindemittel in hoher Menge zuzugeben. Die Zugabe einer hohen Bindemittelmenge ist jedoch aus dem Blickwinkel der Sicherheit, der Produktivität und der Natur eines für die orale Verabreichung vorgesehenen Arzneimittels unerwünscht. Folglich ist es erwünscht, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem eine hinreichende Härte mit einer geringen Bindemittelmenge erhalten wird.
Die durch Formverpressen erhaltenen Tabletten aus dem Polymer-Festdispersionsgranulat eines schwer löslichen Arzneimittels wie NB-818 oder des optischen Isomers von NB- 818 sollten des weiteren einen schnellen Zerfall aufweisen, um eine gute Absorption sowie hinreichende Härte zu erreichen. Wenn jedoch lediglich ein wasserlösliches Polymer als Polymer verwendet wird, so neigt die Oberfläche des Polymergranulats zum Gelieren mit Wasser, wodurch das Granulat zum Aneinanderkleben unter Bildung einer Matrix tendiert und es vergeht Zeit bis das Wasser in die Matrix eingedrungen ist. Somit wird ein längerer Zeitraum für den Zerfall beansprucht, die Elution wird wesentlich verzögert und keine hinreichende Verbesserung bei der Absorption wird erhalten. Auch wenn ein Zerfallsmittel gemäß üblichen Verfahren in üblicher Menge (von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht) eingegeben wird und anschließend, um den Zerfall zu verbessern, durch Druck verformt wird, wird kein hinreichender Zerfall erhalten. Es ist daher erwünscht, ein neues Verfahren zur Arzneimittelzubereitung zu entwickeln.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verbesserung der Absorption von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, die entweder in kristalliner Form oder in fein pulverisierter Form extrem unlöslich und schlecht im Körper absorbierbar sind, durch eine neue Arzneimittelzubereitung bereitzustellen und dadurch hinreichend pharmakologische Wirkungen zu erhalten. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine leicht absorbierbare feste Dispersion von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, eine diese enthaltende Tablettenformulierung und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine leicht absorbierbare Arzneimittelzubereitung von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, die als Kreislaufmittel, wie ein blutdrucksenkendes Mittel oder ein den cerebralen Kreislauf verbesserndes Mittel, verwendbar sind und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine leicht absorbierbare Arzneizubereitung, erhältlich durch Eingeben sowohl eines nichtionischen Tensids als auch NB-818 oder das optische Isomer von NB-818 zu einem wasserlöslichen oder darmlöslichen Polymer.
In den beigefügten Zeichnungen zeigen die Figuren 1 bis 4 Diagramme, die die Ergebnisse von Auflösungsversuchen des festen Dispersionsgranulats und von Tabletten mit NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818 aufzeigen, wobei die Ordinate die Auflösungsgeschwindigkeit von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818 kennzeichnet und die Abzisse die Zeit in Minuten kennzeichnet.
Figur 5 zeigt ein Diagramm, das die Ergebnisse der Absorptionsversuche von erfindungsgemäßen Tabletten und Vergleichskapseln zeigt, wobei die Ordinate die Arzneimittelkonzentration (ng/ml) im Blutserum und die Abzisse die Zeit (Stunden) anzeigt.
Die vorliegende Erfindung wird nun im einzelnen mit Bezug auf die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt einen Schritt des Auflösens bestimmter Anteile von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, einem nichtionischen Tensid und einem wasserlöslichen oder darmlöslichen Polymer in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wasserhaltiben organischen Lösungsmittel, einen Schritt des gleichförmigen Beschichtens dieser Lösung auf die Oberfläche eines Trägers als Kern unter Erhalt eines festen Dispersionsgranulats und einen Schritt der Zugabe von Additiven wie einem Bindemittel und einem Zerfallsmittel zu dem festen Dispersionsgranulat und das Herstellen von Tabletten.
Die für die Beschichtung verwendete Lösung der vorstehend genannten festen Dispersion mit NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818 auf der Oberfläche eines Trägers, wie einem Excipienten, als Kern, kann durch Lösen von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818 einem nichtionischen Tensid und einem wasserlöslichen oder darmlöslichen Polymer in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Geeignete Beispiele für das hier verwendete nichtionische Tensid sind Tenside wie Saccharosefettsäureester, Glycerinfettsäureester, Glycerylmonostearat, acetylierter Glycerinstearinsäureester, acetylierter Glycerinfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbitanmonolaurat, Sorbitansesquioleat, Sorbitanmonooleat, Sobitantrioleat und Polyoxyl- 40-Stearat. Vorzugsweise kann ein nichtionisches Tensid mit einem HLB-Wert von etwa 15, wie RYOTO Zuckerester P-1670 (Saccharosefettsäureester), hergestellt von Mitsubishi Kasei Shokuhin Co., Ltd., angeführt werden.
Die Menge an nichtionischem Tensid beträgt gewöhnlich 0,1 bis 3,0 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818. Die Auflösegeschwindigkeit kann durch die Tensidmenge eingestellt werden. Folglich ist es möglich, langsam freisetzende Dosierungsformen herzustellen.
Geeignete Beispiele für verwendbare wasserlösliche oder darmlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylcellulose (MC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Carboxymethylethylcellulose (CMEC) und Methylacrylat-Methacrylsäure- Copolymer (Eudragit ). Diese Polymere werden einzeln oder, falls erforderlich, in Kombination als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet.
Die Menge eines solchen Polymers beträgt gewöhnlich 0,2 bis 5,0 Gew.-%, vorzugsweise 1,0 bis 4,0 Gew.-%, bezogen auf 1 Gew.-% NB-818 oder das optische Isomer von NB-818.
Es gibt keine besondere Beschränkung für das zu verwendende Lösungsmittel solange es in der Lage ist, NB-818 oder das optische Isomer von NB-818, das Polymer und das Tensid zu lösen. Die Menge kann gegebenenfalls aus dem Bereich ausgewählt werden, in dem sie hinreichend gelöst werden kann. Gewöhnliche organische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Aceton und Chloroform können einzeln oder in Kombination als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Eine geringe Menge Wasser (2 bis 10 Gew.-%), die NB-818 oder das optischen Isomer von NB-818 nicht ausfällt, kann weiterhin zugegeben werden, um die Entwicklung statischer Aufladung herabzusetzen, wodurch die Verarbeitung wirksam verbessert werden kann.
Festes Dispersionsgranulat kann durch gleichmäßiges Beschichten der so hergestellten Lösung auf die Oberfläche eines Trägers als Kern durch ein auf dem pharmazeutischen Gebiet übliches Verfahren hergestellt werden. Als hier verwendeter Träger kann ein für Arzneizubereitungen üblich verwendeter Excipient angewendet werden. Zum Beispiel können Lactose, Stärke, Saccharose, kristalline Cellulose, Kaliumhydrogenphosphat, teilweise gelierte Stärke (PCS ), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC ), Carboxymethylcellulose, Calcium, Croscarmellose Natrium A-Typ (Ac-Di- Sol ), synthetisches Aluminiumsilicat, wasserfreie Kieselsäure und Magnesiumaluminomethasilicat einzeln oder in Kombination von zwei oder mehreren, falls erforderlich, verwendet werden. Als Herstellungsverfahren kann ein auf dem Gebiet der Arzneiformulierung beliebiges übliches Verfahren angewendet werden, solange die Lösung dadurch gleichmäßig auf die Oberfläche des als Kern wirkenden Trägers aufgetragen wird. Es gibt zum Beispiel Verfahren, die Vorrichtungen wie einen Granulierer vom Zentrifugalfließtyp, einen Wirbelschichtgranulierer, einen Drehwirbelschichtgranulierer, einen Wirbelschichtgranulierer vom Rückflußtyp oder einen Vakuumgranulierer anwenden. Bevorzugt sind Verfahren, die einen Wirbelschichtgranulierer und eine Anlage zur Vakuumgranulierung-Trocknungsbeschichtung anwenden. Insbesondere ist es bevorzugt, daß in gleicher Weise wie bei der üblichen Herstellung von Granulat eine NB-818 oder das optischen Isomer von NB-818, das Tensid und das Polymer enthaltende Lösung, auf den als Kern dienenden Träger, im Wirbelschichtgranulator oder in der Anlage zur Vakuumgranulierung durch Trocknungsbeschichtung aufgesprüht wird.
Das Granulat, umfassend die feste Dispersion mit NB- 818 oder dem optischen Isomer von NB-818 der vorliegenden Erfindung, ist, wie in den nachstehenden Versuchsbeispielen gezeigt, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtionisches Tensid zusätzlich zu dem wasserlöslichen oder darmlöslichen Polymer eingegeben wird. Durch dieses Merkmal ist es möglich, den Zerfall der Polymerschicht zu verbessern und, trotz eines hohen Gehalts an NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, eine wesentlich höhere Auflösungsgeschwindigkeit bereitzustellen, als jene von üblichem festen Dispersionsgranulat, das nur das Polymer enthält.
Das durch vorstehendes Verfahren hergestellte NB-818 oder das optische Isomer von NB-818 enthaltende feste Dispersionsgranulat kann durch Eingeben von 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge eines Bindemittels, gefolgt von Preßformen mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten geformt werden, die eine hinreichende Härte aufweisen. Als Bindemittel können leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesium- Aluminometasilicat, Magnesium-Aluminosilicat, Aluminiumhydroxid, synthetisches Hydrotalcid, fein gepulvertes Titanoxid und Aluminiumsilicat, einzeln oder in Kombination als Gemisch von zwei oder mehreren, falls erforderlich, verwendet werden. Es kann nämlich mit dem das NB-818 oder das optische Isomer von NB-818 enthaltende, eine beschichtete Oberfläche mit einer hohen Polymermenge aufweisende, festen Dispersionsgranulat praktisch keine dauerhafte Härte erzielt werden, selbst wenn man üblich verwendete mikrokristalline Cellulose als Bindemittel in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, eingibt, gefolgt von Preßformen. Hinreichende Härte kann zunächst durch das erfindungsgemäße Verfahren, gekennzeichnet durch das Eingeben des vorstehend genannten Bindemittels, erhalten werden.
Beim Tablettieren der vorstehend genannten NB-818 oder das optische Isomer von NB-818 enthaltenden festen Dispersion kann zum vorstehend genannten Bindemittel zusätzlich ein Zerfallsmittel gegeben werden, um den Zerfall und die Dispersion zu erleichtern.
Wenn ein wasserlösliches Polymer (wie HPMC, MC oder PVP) als Polymer verwendet wird, neigt das wasserlösliche Polymer zum Gelieren und das Granulat tendiert zum Aneinanderkleben unter Bildung einer Matrix, wodurch sich die für den Zerfall erforderliche Zeit verlängert und die Auflösung sich verzögert, was zu einer schlechten Absorption des Arzneimittels führt. In einem solchen Fall ist es besonders ratsam, ein geeignetes Zerfallsmittel einzugeben.
Die Tabletten, durch die das vorstehende bei der Verwendung eines wasserlöslichen Polymers auftretende Problem gelöst wird, können durch Eingabe von mindestens zwei Arten von Zerfallsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Zerfallsmittel vom quellbaren Typ, das in der Lage ist, im Inneren der festen Formulierung, Spannung zu erzeugen, einem Zerfallsmittel, das die Beschaffenheit eines Bindemittels aufweist, und in der Lage ist, einen Zerfall durch die Oberflächenspannung von in das Innere einer festen Formulierung durch die Räume zwischen den Teilchen eindringendem Wasser hervorzurufen, und einem Zerfallsmittel mit den Eigenschaften der zwei vorstehend genannten Zerfallsmittel, hergestellt werden.
Als Zerfallsmittel vom Quelltyp, das in der Lage ist, im Inneren einer zur Herstellung von Tabletten der vorliegenden Erfindung verwendeten festen Zubereitung Spannungen hervorzurufen, können Croscarmellose A-Typ (Ac-Di-Sol ), Carboxymethylcellulosecalcium (ECG-505 ) und Natriumcarboxymethylstärke (Explotab , Primojel ) angeführt werden. Als Zerfallsmittel mit einer Bindemitteleigenschaft und der Fähigkeit, durch die Oberflächenspannung von in die Hohlräume zwischen den Teilchen einer festen Formulierung ins Innere eindringendem Wasser eine Zerfallswirkung hervorzurufen, können Maisstärke, Hydroxypropylstärke (HPS ), eine teilweise gelierte Stärke (PCS ) und ein Produkt, erhältlich durch Sprühtrocknen eines aufgeschlämmten Gemisches aus HPS/synthetischem Aluminiumsilicat/mikrokristalliner Cellulose = 3/1/1 (Perfiller-101 ) angeführt werden. Des weiteren können als Zerfallsmittel mit den Eigenschaften von zwei Zerfallsmitteln niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC ) und Polyvinylpolypyrrolidon (PVPP ) angeführt werden. Wenn diese Zerfallsmittel zum Tablettieren eingegeben werden, so beträgt die Menge der verwendeten Zerfallsmittel vorzugsweise 5 bis 35 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge. Das Mischverhältnis für jedes Zerfallsmittel beträgt vorzugsweise 0,3 bis 1, wenn zwei Zerfallsmittelarten mit verschiedenen Eigenschaften verwendet werden. Wenn mindestens drei Zerfallsmittelarten mit unterschiedlichen Eigenschaften verwendet werden, wird gleichfalls ein Mischverhältnis für jedes Zerfallsmittel, vorzugsweise von 0,1 bis 1, verwendet. Zusätzlich zu den hauptsächlichen Zerfallsmitteln kann jedoch natürlich auch eine kleine Menge anderer Zerfallsmittel eingegeben werden. Als Beispiel für eine bevorzugte Kombination von Zerfallsmitteln kann eine Kombination angeführt werden, bei der Ac-Di-Sol , L-HPC (LH-11) und Perfiller-101 in den Verhältnissen von 0,5 bis 1 : 0,5 bis 1 : 0,5 bis 1 vermischt werden.
Zu dem festen Dispersionsgranulat und den Tabletten der vorliegenden Erfindung können Additive zur Arzneizubereitung wie ein Färbemittel, ein Corrigens, ein Aromastoff, ein Stabilisator, ein Antistatikmittel und ein Verdünnungsmittel eingegeben werden. Die vorliegende Erfindung schließt daher Arzneimittelzubereitungen mit NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818 ein, die solche eingegeben Additive darin aufweisen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß festes Dispersionsgranulat, umfassend extrem unlösliches NB-818 oder ein optisches Isomer von NB-818, ein nichtionisches Tensid und ein wasserlösliches oder darmlösliches Polymer in den vorstehend genanntes Anteilen, sich leicht auflöst und trotz eines hohen Anteils von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818 ausgezeichnete Absorption aufweist und weiterhin darauf, daß durch Einbringen mindestens zweier Arten von Zerfallsmitteln mit unterschiedlichen Eigenschaften, von den vorstehend genannten drei Arten von Zerfallsmitteln mit unterschiedlichen Eigenschaften, in den vorstehend genannten Verhältnissen zum festen Dispersionsgranulat und anschließendem Preßformen, Tabletten erhalten werden, die eine ausgezeichnete Formbarkeit und Zerfallseigenschaft und ausgezeichnete Absorption aufweisen. Die erfindungsgemäße Tablettenzubereitung ist besonders wirksam, wenn ein wasserlösliches Polymer angewendet wird. Die erfindungsgemäße mit verbesserter Zerfallseigenschaft gestaltete Tablettenzubereitung ist natürlich auch wirksam, wenn ein darmlösliches Polymer verwendet wird.
Im folgenden werden mit Bezug auf Testbeispiele das Auflösungstestverfahren von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, das Verfahren zur Messung der Konzentration von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818 im Blut und die Ergebnisse davon beschrieben.

Der Auflösungstest

Der Test wurde gemäß Verfahren 2 (Rührflügelverfahren - paddle method), einem der Auflösungstestverfahren unter den allgemeinen Tests der 11. Ausgabe der Japanischen Pharmacopeia (JPXI), ausgeführt. 100 g festes Dispersionsgranulat (enthaltend 10 mg NB-818 oder ein optisches Isomer von NB-818) oder eine Tablette (enthaltend 10 mg NB-818 oder ein optisches Isomer von NB-818) wurden einem Auflösungstest bei 100 U/min mit Hilfe einer Auflösungsprüfvorrichtung (MW- 1120 A-1-Modell, hergestellt von Hanson Research), vorgeschrieben in JPXI, unterzogen, mit entweder von 500 ml Wasser (Testbeispiel 1), 500 ml der ersten Flüssigkeit von JPXI (Testbeispiel 2 und 5) oder 500 ml der zweiten Flüssigkeit von JPXI (Testbeispiel 3) als Testlösung unter Aufrechterhalten einer Temperatur von 370 ±0,5ºC. Die Testlösung wurde durch ein Millipore-Filter filtriert (Porengröße: 0,8 um), wobei die Absorption kontinuierlich mit einem Spektralfotometer (Hitachi 220A Modell) mit Hilfe einer Fließzelle im Laufe der Zeit gemessen wurde. [Vorausgesetzt, daß eine Pelistar-Minipumpe (Minipuls-2-Modell, hergestellt von Gilson Company) in Kombination verwendet wurde.]

Testbeispiel 1

Hinsichtlich der Zubereitungen von Beispiel 1 (Kurve , Beispiel 2-a (Kurve ), Beispiel 2-b (Kurve ') und Vergleichsbeispiel 1 (Kurve ), wurde der Auflösungstest, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Figur 1 angegeben.

Testbeispiel 2

Hinsichtlich der Zubereitungen von Beispiel 2-a (Kurve , Beispiel 3 (Kurve ), Beispiel 4 (Kurve ), Beispiel 5 (Kurve ), Beispiel 6 (Kurve ) und Beispiel 7 (Kurve ), wurde der Auflösungstest, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Figur 2 angegeben.

Testbeispiel 3

Hinsichtlich der Zubereitungen von Beispiel 2-a (Kurve , Beispiel 3 (Kurve ), Beispiel 4 (Kurve ), Beispiel 5 (Kurve ), Beispiel 6 (Kurve ) und Beispiel 7 (Kurve ), wurde der Auflösungstest, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Figur 3 angegeben.
Aus den Figuren 1 bis 3 wird ersichtlich, daß mit dem erfindungsgemäßen festen Dispersionsgranulat die Auflösungsgeschwindigkeit wesentlich größer ist, verglichen mit dem festen Dispersionsgranulat von Vergleichsbeispiel 1, bei dem nur das Polymer eingegeben wurde. Somit ist klar, daß das Vermischen von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, dem nichtionischen Tensid und dem Polymer in den vorstehend genannten speziellen Verhältnissen unter Erhalt festen Dispersionsgranulats wirksam zur Verbesserung der Löslichkeit und folglich der Absorption beiträgt. Weiterhin weisen die Ergebnisse aus, daß die Auflösungsgeschwindigkeit durch die Eingabemenge von nichtionischem Tensid gesteuert werden kann. Weiterhin wird aus den Testbeispielen 2 und 3 ersichtlich, daß bei Verwendung eines darmlöslichen Polymers als Polymer das feste Dispersionsgranulat keiner wesentlichen Auflösung in der ersten Flüssigkeit von JPXI unterliegt und leicht in der zweiten Flüssigkeit von JPXI gelöst wird, was zeigt, daß das feste Dispersionsgranulat im Magen nicht löslich ist und leicht aufgelöst wird, wenn es in den Darm überführt wird. Dies bedeutet, daß es bei Kombination von festem Dispersionsgranulat unter Verwendung eines darmlöslichen Polymers und festem Dispersionsgranulat unter Verwendung eines wasserlöslichen Polymers möglich ist, eine langsam freisetzende Dosierform herzustellen.

Testbeispiel 4

Hinsichtlich der Tabletten von Beispiel 8 und 10 und den Vergleichsbeispielen 2 und 3 wurde die Bewertung der Härte und des Zerfalls durchgeführt.

Härte

Die Härte von 10 Tabletten wurde mit Hilfe eines Waagentyp-Härtemeßgerätes (2E/106 Modell, hergestellt von der Sheroigel Company) durchgeführt und der Mittelwert wurde berechnet.

Zerfallstest

Der Test wurde gemäß dem Zerfallstest unter den allgemeinen Tests der 11. Ausgabe der Japanischen Pharmacopeia durchgeführt. 6 Tabletten wurden in Glasröhren des Prüfgerätes gegeben (eine Tablette in jede Röhre) und mit vorbestimmter Amplitude in Wasser bei einer Temperatur von 37±0,5ºC auf und ab bewegt, wobei die Zeit bis zum Zerfall gemessen wurde und der Mittelwert berechnet wurde. Härte (kg) Zerfall (min) Beispiel Vergleichsbeispiel weniger als mindestens * Nicht gemessen, da die Zubereitung keine praktisch hinreichende Härte als Tablette aufwies.
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Tabletten sowohl hinsichtlich der Formbarkeit als auch des Zerfalls (was entgegengesetzte Eigenschaften sind) verglichen mit den Tabletten (Vergleichsbeispiele 2 und 3), hergestellt durch Preßformen mit einem üblichen Verfahren, ausgezeichnet sind.

Testbeispiel 5

Der Test wurde durch den wie vorstehend beschriebenen Auflösungstest hinsichtlich Beispiel 8 (Kurve ) und Beispiel 10 (Kurve ) durchgeführt. Im Ergebnis unterlagen die Tabletten von Beispiel 8 und 10 leicht einer Auflösung wie in Figur 4 gezeigt. Die erfindungsgemäßen Tabletten zeigen daher ausgezeichnete Auflösung, was den ausgezeichneten Zerfall, wie im vorstehenden Testbeispiel 4 ersichtlich, unterstützt.

Testbeispiel 6

Die Tabletten von Beispiel 10 (Kurve ) und die Kapseln von Vergleichsbeispiel 4 (Kurve ) wurden zusammen mit 50 ml Wasser (Wasser wurde durch einen Katheder injiziert) männlichen Beaglehunden mit einem Körpergewicht von etwa 10 kg nach 24-stündigem Fasten oral verabreicht, wonach die NB-818-Konzentration im Blutserum mit HPLC im Laufe der Zeit gemessen wurde. Die Ergebnisse sind in Figur 5 dargestellt. Wie aus Figur 5 ersichtlich, trat eine wesentliche Verbesserung bei der Absorption auf.
Die vorliegende Erfindung wird nun im einzelnen mit Bezug auf die Beispiele und Vergleichsbespiele beschrieben. Selbstverständlich ist die vorliegende Erfindung durch diese speziellen Beispiele nicht beschränkt.

Beispiel 1

500 g NB-818, 500g RYOTO Zuckerester (P-1670) und 1500 g HPMC 2910 (3cs) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan/Wasser (45/50/5) gelöst. Die Lösung wurde auf die Oberfläche von 2500 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators (FLO-5 Modell, hergestellt von Freund Ind. Co., Ltd.) aufgesprüht.

Beispiel 2-a

500 g NB-818, 1000g RYOTO Zuckerester (P-1670) und 1500 g HPMC 2910 (3cs) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan/Wasser (45/50/5) gelöst. Die Lösung wurde auf die Oberfläche von 2000 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht.

Beispiel 2-b

Granulat mit dem optischen Isomer von NB-818 wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2-a hergestellt, mit der Abweichung, daß das optische Isomer von NB-818 verwendet wurde anstelle von NB-818.

Beispiel 3

500 g NB-818, 1000g RYOTO Zuckerester (P-1670) und 1500 g MC (25cs) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan/Wasser (45/50/5) gelöst. Die Lösung wurde auf die Oberfläche von 2000 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht.

Beispiel 4

500 g NB-818, 1000g RYOTO Zuckerester (P-1670) und 1500 g PVP (K-30) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan/Wasser (45/50/5) gelöst. Die Lösung wurde auf die Oberfläche von 2000 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht.

Beispiel 5

500 g NB-818, 1000g RYOTO Zuckerester (P-1670) und 1500 g HPMCP (220824 HP-50: darmlösliches Polymer bei einem pH von 5,0 oder höher) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan (1/1) gelöst. Die Lösung wurde auf die Oberfläche von 2000 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht.

Beispiel 6

500 g NB-818, 1000g RYOTO Zuckerester (P-1670) und 1500 g CMCE (darmlösliches Polymer) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan (1/1) gelöst. Die Lösung wurde auf die Oberfläche von 2000 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht.

Beispiel 7

500 g NB-818, 1000g RYOTO Zuckerester (P-1670) und 1500 g Eudragit L (darmlösliches Polymer) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan (1/1) gelöst. Die Lösung wurde auf die Oberfläche von 2000 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht.

Beispiel 8

2500 g Granulat, erhalten in Beispiel 2-a, 392 g Ac- Di-Sol , 391 g L-HPC (LH-11), 392 g Lactose, 56,25 g leichte wasserfreie Kieselsäure und 18,75 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gewicht von 150 mg aufwiesen und 10 mg NB-818 enthielten.

Beispiel 9

2500 g Granulat, erhalten in Beispiel 1, 392 g Ac-Di- Sol , 391 g L-HPC (LH-11), 392 g Perfiller , 56,25 g leichte wasserfreie Kieselsäure und 18,75 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gewicht von 150 mg aufwiesen und 10 mg NB-818 enthielten.

Beispiel 10

2500 g Granulat, erhalten in Beispiel 2-a, 392 g Ac- Di-Sol , 391 g L-HPC (LH-11), 392 g Perfiller , 56,25 g leichte wasserfreie Kieselsäure und 18,75 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gewicht von 150 mg aufwiesen und 10 mg NB-818 enthielten.

Beispiel 11

2500 g Granulat, erhalten in Beispiel 3, 392 g Ac-Di- Sol , 391 g L-HPC (LH-11), 392 g Perfiller , 56,25 g leichte wasserfreie Kieselsäure und 18,75 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gewicht von 150 mg aufwiesen und 10 mg NB-818 enthielten.

Beispiel 12

2500 g Granulat, erhalten in Beispiel 5, 200 g Ac-Di- Sol , 200 g L-HPC (LH-11), 200 g Perfiller , 52,5 g leichte wasserfreie Kieselsäure, 330 g Lactose und 17,5 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gewicht von 140 mg aufwiesen und 10 mg NB-818 enthielten.

Vergleichsbeispiel 1

500 g NB-818 und 1500 g HPMC 2910 (3cs) wurden in 30000 g eines Gemisches aus Ethanol/Dichlormethan/Wasser (45/50/5) gelöst. Diese Lösung wurde auf die Oberfläche von 3000 g Lactose mit Hilfe eines Wirbelschichtgranulators aufgesprüht.

Vergleichsbeispiel 2

2500 g Granulat, erhältlich in Beispiel 2-a, 875 g mikrokristalline Cellulose (Avicel PH301, hergestellt von Asahi Chemical Industries Co., Ltd.), 356,25 g Lactose und 18,75 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und dann mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt, die ein Gewicht 150 mg aufwiesen und 10 mg NB-818 enthielten.

Vergleichsbeispiel 3

2500 g Granulat, erhältlich in Beispiel 2-a, 700 g Ac-Di-Sol , 475 g Lactose, 56,25 g leichte wasserfreie Kieselsäure und 18,75 g Magnesiumstearat wurden gleichförmig vermischt und dann mit einem üblichen Verfahren zu Tabletten verpreßt, die ein Gewicht 150 mg aufwiesen und 10 mg NB-818 enthielten.

Vergleichsbeispiel 4

NB-818-Kristalle wurden mit einer Strahlmühle (hergestellt von Tarbo Kogyo Co., Ltd.) unter Erhalt eines feinen Pulvers von NB-818 mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1 um pulverisiert. 30 mg dieses feinen Pulvers wurden in Kapseln gefüllt.
Gemäß vorliegender Erfindung kann die Absorption von NB-818 oder dem optischen Isomer von NB-818, welche im Körper sowohl in kristalliner Form als auch in fein pulverisierter Form extrem unlöslich und schwer absorbierbar sind, im wesentlichen verbessert werden, um hinreichend pharmakologische Wirkungen bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung ist daher auf dem pharmazeutischen Gebiet, insbesondere auf dem Gebiet der Verhinderung und der Heilung von Krankheiten von Kreislauforganen, verwendbar.

Claims

1. Leicht absorbierbare Arzneizubereitung, erhältlich durch Eingeben, sowohl eines nichtionischen Tensids als auch (±)-2-Carbamoyloxymethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4- dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure -3-isopropylester-5-methylester (im weiteren als NB-818 bezeichnet) oder (-)-2-Carbamoyloxymethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-methylester (im weiteren als das optische Isomer von NB-818 bezeichnet) zu einem wasserlöslichen oder darmlöslichen Polymer, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneizubereitung in Form eines festen Dispersionsgranulats vorliegt.

2. Leicht absorbierbare Arzneizubereitung nach Anspruch 1, wobei das nichtionische Tensid Glycerinfettsäureester, Glycerylmonostearat, acetyliertes Glycerinstearat, acetylierter Glycerinfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbitanmonolaurat, Sorbitansesquioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitantrioleat, Polyoxyl-40-Stearat oder saccharosefettsäureester ist.

3. Leicht absorbierbare Arzneizubereitung nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche oder darmlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylacrylat- Methacrylsäure-Copolymer, Carboxymethylethylcellulose oder Celluloseacetatphthalat ist.

4. Leicht absorbierbare Arzneizubereitung nach Anspruch 1, enthaltend 0,1 bis 3,0 Gewichtsteile des nichtionischen Tensids und 0,2 bis 4,0 Gewichtsteile des wasserlöslichen oder darmlöslichen Polymers, bezogen auf 1 Gewichtsteil NB-818 oder das optischen Isomer von NB-818.

5. Leicht absorbierbare Tablettenformulierung, erhältlich durch Eingeben von 0,5 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge, von mindestens einem Stoff, ausgewählt aus leichter wasserfreier Kieselsäure, Magnesiumalumino-Methasilicat, Magnesiumalumino-Silicat, Aluminiumhydroxid, synthetischem Hydrotalcit, feinem Titanoxid und Aluminiumsilicat als Bindemittel zu festem Dispersionsgranulat, umfassend NB- 818 oder das optische Isomer von NB-818, ein nichtionisches Tensid und ein wasserlösliches oder darmlösliches Polymer.

6. Leicht absorbierbare Tablettenformulierung, erhältlich durch Eingeben von 5,0 bis 35 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge, von mindestens zwei Zerfallsmitteln, ausgewählt aus einem Zerfallsmittel vom quellbaren Typ, das in der Lage ist, Spannung in einer festen Zubereitung zu erzeugen, einem Zerfallsmittel, das die Beschaffenheit eines Bindemittels aufweist und das in der Lage ist, durch die Oberflächenspannung von in die Hohlräume unter den Teilchen einer festen Formulierung ins Innere eindringendem Wasser eine Zerfallswirkung hervorzurufen und ein Zerfallsmittel, das beide der vorstehend genannten Eigenschaften aufweist, zu einem festen Dispersionsgranulat, umfassend NB-818 oder das optische Isomer von NB-818, ein nichtionisches Tensid und ein wasserlösliches Polymer.

7. Verfahren zur Herstellung eines festen Dispersionsgranulats, umfassend das Eingeben eines wasserlöslichen oder darmlöslichen Polymers, sowohl eines nichtionischen Tensids und NB-818 oder des optischen Isomers von NB-818, Beschichten des erhaltenen Gemisches auf der Oberfläche eines Trägermittels als Kern unter Erhalt festen Dispersionsgranulats.

8. Verfahren zur Herstellung einer leicht absorbierbaren Tablettenzubereitung, umfassend das Eingeben eines Bindemittels, gemäß Anspruch 5, zu festem Dispersionsgranulat, umfassend NB-818 oder das optische Isomer von NB- 818, ein nichtionisches Tensid und ein wasserlösliches oder darmlösliches Polymer, gefolgt von Preßformen.

9. Verfahren zur Herstellung einer leicht absorbierbaren Tablettenzubereitung, umfassend das Eingeben von 5,0 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, mindestens zweier Zerfallsmittel, ausgewählt aus einem Zerfallsmittel vom quellbaren Typ, das in der Lage ist, Spannung in einer festen Zubereitung zu erzeugen, einem Zerfallsmittel, das die Beschaffenheit eines Bindemittels aufweist und in der Lage ist, durch die Oberflächenspannung von in die Hohlräume unter den Teilchen einer festen Formulierung ins Innere eindringendem Wasser eine zerfallswirkung hervorzurufen und ein Zerfallsmittel, das beide Arten der Eigenschaften aufweist, zu festem Dispersionsgranulat, umfassend NB-818 oder das optische Isomer von NB-818, ein nichtionisches Tensid und ein wasserlösliches Polymer, gefolgt von Preßformen.