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DE68903484T2 - 2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. - Google Patents

2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten.

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Publication number
DE68903484T2
DE68903484T2 DE8989403459T DE68903484T DE68903484T2 DE 68903484 T2 DE68903484 T2 DE 68903484T2 DE 8989403459 T DE8989403459 T DE 8989403459T DE 68903484 T DE68903484 T DE 68903484T DE 68903484 T2 DE68903484 T2 DE 68903484T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
formula
imino
trifluoroethyl
mineral
Prior art date
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DE8989403459T
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Inventor
Francois Audiau
Claude Gueremy
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
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Publication date
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Priority claimed from FR8909482A external-priority patent/FR2649703B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante SA filed Critical Rhone Poulenc Sante SA
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Application granted granted Critical
Publication of DE68903484T2 publication Critical patent/DE68903484T2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • deren Salze, deren Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden Arzneimittel.
  • Das EP-Patent 50551 beschreibt 2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol als anxiolytisch, antikonvulsiv und hypnotisch.
  • Dieses Produkt und bestimmte 2-Amino-benzothiazol-Derivate sind ebenfalls als Glutamat-Antagonisten bekannt [Neuroscience letters, 88, 195 (1988) und EP-Patent 28971].
  • In der Formel (I) bedeutet
  • R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest und
  • R&sub2; einen Alkyl-, Alkenyl(C&sub3;&submin;&sub6;)-, Cycloalkyl(C&sub3;&submin;&sub6;)alkyl-, Carbamoylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, Acylaminoalkyl-, Phenylthioalkyl-, Hydroxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Sulfamoylethyl-, N-Alkylsulfamoylethyl-, Pyridylthioalkyl-, Pyridylsulfinylalkyl-, Alkinyl(C&sub3;&submin;&sub6;)-, Phenylsulfinylalkyl-, Halogenophenylthioalkyl-, (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkyl-, Pyrimidinylsulfinylalkyl-, Pyridylalkylsulfinylalkyl-, Halogenophenylsulfinylalkyl- oder (2,2,2-Trifluorethyl)-sulfinylalkyl-Rest.
  • Sofern nicht anders erwähnt, enthalten in den vorangegangenen und in den nachstehenden Definitionen die Alkylreste und die Alkyl- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette.
  • Die Erfindung betrifft auch die Additionssalze dieser Verbindungen der Formel (I) mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Die bevorzugten Polyfluoralkoxyreste sind die Trifluormethoxy-, Pentafluorethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy- oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy- oder 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxyreste.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; für einen Cyanoalkyl-, Carbamoylalkyl-, Sulfamoylethyl- oder N-Alkylsulfamoylethyl-Rest steht, können durch Umsetzung von Brom und einem Alkalimetall-thiocyanat mit einem Derivat der Formel
  • worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) besitzt und R&sub2; die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Essigsäuremedium bei einer Temperatur von etwa 20ºC.
  • Als Alkalimetall-thiocyanat verwendet man vorzugsweise Kalium-thiocyanat.
  • Die Derivate der Formel (II), worin R&sub2; für einen Cyanoalkylrest steht, können durch Umsetzung eines 4-Polyfluoralkoxyanilins mit einem Derivat der Formel
  • Hal-R&sub2; (III)
  • worin Hal für ein Halogenatom steht und R&sub2; einen Cyanoalkylrest bedeutet, erhalten werden.
  • Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen in dem Medium eines inerten, organischen Lösungsmittels oder von Wasser bei einer Temperatur zwischen 50ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
  • Die 4-Polyfluoralkoxyaniline können durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von W.A. Sheppard, J. Org. Chem., 29,1(1964); in Beilstein 12, 1166, und den US-PSen 3 920 444 und 2 436 100, den DE-PSen 3 195 926 und 2 606 982 und der EP-PS 205821, erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (II), worin R&sub2; für einen Carbamoylalkylrest steht, können aus den entsprechenden Nitrilen nach jeder dem Fachmann bekannten Methoden, die es erlaubt, von einem Nitril zu einem Amid zu gelangen, erhalten werden.
  • Vorzugsweise arbeitet man in einem Schwefelsäuremedium bei einer Temperatur zwischen 60 und 100ºC.
  • Die Derivate der Formel (II), worin R&sub2; für einen Sulfamoylethyl- oder N-Alkylsulfamoylethylrest steht, können durch Umsetzung eines Derivats der Formel
  • worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, mit Ammonium- oder einem Alkylaminhydroxid erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels, wie ein Keton (Aceton, Methylethylketon . . . ) oder ein aromatisches Lösungsmittel (Benzol, Toluol . . . ), bei einer Temperatur zwischen 30ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Derivate der Formel (IV) können durch Umsetzung eines 4-Polyfluoralkoxyanilins mit Vinylsulfonylfluorid erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in dem Medium eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur um 20ºC.
  • Das Vinylsulfonylfluorid kann nach der von J.J. Krutak und Mitarb., J. Org. Chem., 44(22), 3847 (1979), beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (I), worin R&sub2; für einen Pyridylthioalkylrest steht,können durch Umsetzung eines Derivats der Formel
  • worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, R&sub3; einen Alkylen(C&sub1;&submin;&sub4;)-Rest wiedergibt und R&sub4; eine reaktive Gruppe, wie einen Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest, bedeutet, mit einem Mercaptopyridin und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produkts erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in dem Medium eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur um 20ºC. Die Hydrolyse erfolgt mit Hilfe einer Base, wie konzentrierter Ammoniak, bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Derivate der Formel (v) können durch Umsetzung eines Derivats der Formel
  • worin R&sub1; und R&sub3; die in Formel (V) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit dem Methansulfonsäurechlorid oder p- Toluolsulfonsäurechlorid hergestellt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise entweder in dem Medium eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, bei einer Temperatur um 20ºC oder in einem Pyridin-Medium bei einer Temperatur um 0ºC.
  • Die Derivate der Formel (vi) können durch Umsetzung eines Derivats der Formel
  • worin R&sub1; und R&sub3; die in Formel (V) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ethyltrifluoracetat erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in dem Medium eines Alkohols in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triethylamin, bei einer Temperatur um 20ºC.
  • Die Derivate der Formel (VII) können durch Umsetzung eines 2-Amino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazols mit einem Alkohol der Formel
  • Hal-R&sub3;-OH (VIII)
  • worin Hal für ein Halogenatom steht und R&sub3; die in Formel (VII) angegebenen Bedeutungen besitzt, erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt in dem Medium eines Alkohols bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
  • Die 2-Amino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazole können durch Anwendung oder Anpassung der Methode, beschrieben von L. M. Yagupol'skii und Mitarb., Zh. Obsch. Khim., 33(7), 2301 (1963), hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; für einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, Acylaminoalkyl-, Phenylthioalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl-, Halogenophenylthioalkyl- oder (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkyl-Rest steht, können durch Umsetzung eines Aminoderivats der Formel
  • mit einem Derivat der Formel
  • R&sub2;-X (X)
  • worin R&sub2; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • R&sub1; die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und
  • X für eine reaktive Gruppe, wie einen Tosyloxyrest, oder ein Halogenatom (Chlor, Brom, Jod vorzugsweise) steht, hergestellt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in dem Medium eines inerten Lösungsmittels, wie ein Alkohol (Ethanol, Propanol beispielsweise), ein Keton (Aceton, Methylethylketon beispielsweise) oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 10ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumjodid und gegebenenfalls nach Schmelzen der Verbindungen der Formeln (IX) und (X) bei 130 bis 140ºC.
  • Die Derivate der Formel (X), worin R&sub2; für einen Alkinylrest steht, können durch Anwendung oder Anpassung der in Beilstein, 1, IV, 970 und 974, beschriebenen Methoden erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (X), worin R&sub2; einen Halogenophenylthioalkylrest bedeutet, können durch Anwendung oder Anpassung der von H.P.S. Chawla und Mitarb., J. Med. Chem., 13(3), 480 (1970), beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Die Derivate der Formel (X), worin R&sub2; einen (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkylrest bedeutet, können durch Umsetzung eines Derivats der Formel
  • HO-R&sub2; (XI)
  • worin R&sub2; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Kohlenstofftetrachlorid in Anwesenheit von Triphenylphosphin erhalten werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
  • Die Derivate der Formel (XI), worin R&sub2; einen (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkylrest bedeutet, können durch Anwendung oder Anpassung der von R.C. Terrell und Mitarb., J. Org. Chem., 30(12), 4011 (1965), beschriebenen Methode erhalten werden.
  • Die anderen Derivate der Formel (X), die nicht in den Handel gebracht werden, können durch Anwendung oder Anpassung der von W.C. Howell, J. Amer. Chem. Soc., 78, 3843 (1956), beschriebenen Methode und der in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; einen Pyridylalkylsulfinylalkyl-, Phenylsulfinylalkyl-, Pyridylsulfinylalkyl-, Pyrimidinylsulfinylalkyl-, Halogenophenylsulfinylalkyl- oder (2,2,2-Trifluorethyl)-sulfinylalkylrest bedeutet, können dich Oxidation der entsprechenden Derivate, worin R&sub2; einen Pyridylalkylthioalkyl-, Phenylthioalkyl-, Pyridylthioalkyl-, Pyrimidinylthioalkyl-, Halogenophenylthioalkyl- oder (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkylrest bedeutet, hergestellt werden.
  • Diese Oxidation erfolgt mit Hilfe von m-Chlorperbenzoesäure in dem Medium eines Alkohols bei einer Temperatur um 20ºC.
  • Die Derivate, worin R&sub2; für einen Phenylthioalkylrest steht, können durch Umsetzung eines 2-Amino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazols mit einem Halogenoalkylthioalkyl hergestellt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Ethanol, Propanol, Methylethylketon oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 60ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Derivate, worin R&sub2; einen Pyrimidinylthioalkylrest bedeutet, können durch Umsetzung eines Mercaptopyrimidins mit einem Derivat der Formel (V) hergestellt werden.
  • Die nach den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Methoden erhaltenen Reaktionsgemische werden nach den klassischen physikalischen (Verdampfen, Extraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie . . . ) oder chemischen (Bildung von Salzen . . . ) Methoden behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Base können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineral- oder organischen Säure durch Umsetzung einer derartigen Säure in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie ein Alkohol, ein Keton, ein Ether oder ein chloriertes Lösungsmittel, übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindungen sind gegenüber durch Glutamat herbei geführten Konvulsionen aktiv und sind somit bei der Behandlung und Vorbeugung von konvulsiven Phänomenen, schizophrenen Störungen und insbesondere Mangelerscheinungen der Schizophrenie, Schlafstörungen, an die zerebrale Ischämie geknüpften Phänomenen sowie von neurologischen Beschwerden, bei denen das Glutamat beteiligt sein kann, wie die Alzheimer-Krankheit, die Huntington-Krankheit, die amyotrophische Lateralsklerose und die olivo-ponto-zerebellare Atrophie, wertvoll.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber den durch Glutamat herbeigeführten Konvulsionen wurde gemäß einer Technik,angeregt durch diejenige von I.Pw Lapin, J. Neural. Transmission, Band 54, 229-238 (1982), bestimmt, wobei die Glutamat-Infektion intrazerebroventrikulär gemäß einer Technik, angeregt durch diejenige von R. Chermat und P. Simon, J. Pharmacol. (Paris), Band 6, 489-492 (1975), erfolgte. Ihre ED&sub5;&sub0; ist gleich oder niedriger als 10 mg/kg.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine geringe Toxizität. Ihre LD&sub5;&sub0; ist geringer als 15 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus.
  • Für die medizinische Verwendung kann von Verbindungen der Formel (I) als solchen oder in Form von pharmazeutisch verträglichen, d. h. bei den Verwendungsdosen nicht toxischen, Salzen Gebrauch gemacht werden.
  • Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze können die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, wie das Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isothionat, Theophyllin-acetat, Salicylat, Sulfat, Nitrat und Phosphat, genannt werden.
  • Die folgenden Beispiele, die keine Einschränkung bedeuten, zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.
    • Beispiel 1
  • Zu 3 g 3-(4-Trifluormethoxy-anilino)-propionitril und 7,8 g Kaliumthiocyanat, gelöst in 50 ccm Essigsäure, werden bei Raumtemperatur 3,2 g (1 ccm) Brom gegeben. Man rührt 12 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Das Gemisch wird bei 80ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 KPa) zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ccm Wasser aufgenommen und der pH durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge (10N) auf 9 bis 10 gebracht. Nach zweimaliger Extraktion mit 50 ccm Ethylacetat, Waschen der vereinigten Phasen mit 2 · 20 ccm Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 KPa) zur Trockene isoliert man ein braunes Öl. Man löst dieses Öl in 100 ccm Aceton und gibt 2 g Oxalsäure zu. Man isoliert so 5,5 g 2-Imino-3- (2-cyanoethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Form des Monooxalats, das bei 180ºC schmilzt.
  • Das 3-(4-Trifluormethoxyanilino)-propionitril kann auf folgende Weise hergestellt werden: 17,7 g 4-Trifluormethoxyanilin, 6,7 g 3-Brompropionitril in 20 ccm Wasser werden 12 Stunden unter Rühren zum Rückfluß gebracht. Die Lösung wird hierauf abgekühlt und bei 80ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 KPa) zur Trockene gebracht. Der erhaltene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Kolonne unter einem Stickstoffstrom bei mittlerem Druck (0,5-1,5 bar) mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (80/20 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt 8,7 g gelbes Öl.
    • Beispiel 2
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1, ausgehend von 4,2 g 3-(4-Trifluormethoxyanilino)-propionamid, 6, 6 g Kaliumthiocyanat und 2,7 g (0,85 ccm) Brom in 50 ccm Essigsäure. Das Gemisch wird 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Man gibt 100 ccm Wasser zu und bringt den pH durch konzentrierte Natronlauge (10N) auf 9 bis 10. Nach zweimaliger Extraktion mit 50 ccm Ethylacetat, Trocknen der vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene isoliert man einen Feststoff, der in 100 ccm siedendem Acetonitril umkristallisiert wird. Man gewinnt 2,3 g 3-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)propionamid, das bei 219ºC schmilzt.
  • Das 3-(4-Trifluormethoxyanilino)-propionamid kann auf folgende Weise hergestellt werden: 5,4 g 3-(4-Trifluormethoxyanilino)-propionitril, erhalten in Beispiel 1, und 20 ccm konzentrierte Schwefelsäure werden 2 Stunden auf 90ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von 20ºC gibt man diese Lösung in 250 g Eis und bringt den pH durch konzentrierte Natronlauge (10N) auf 9 bis 10. Man isoliert so direkt 4,2 g 3-(4-Trifluormethoxyanilino)-propionamid, das bei 76ºC schmilzt.
    • Beispiel 3
  • Zu einem Gemisch von 4,1 g 2-(p-Trifluormethoxyanilino)ethansulfonamid und 5,6 g Kaliumthiocyanat in 20 ccm Essigsäure gibt man innerhalb etwa 15 Minuten 2,3 g Brom in Lösung in 10 ccm des gleichen Lösungsmittels. Die Reaktion wird 15 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC fortgesetzt. Nach Zugabe von 50 ccm destilliertem Wasser wird das Reaktionsmilieu durch 30%ige Natronlauge neutralisiert. Das gebildete Präzipitat wird filtriert, nachfolgend in 50 ccm Methanol aufgenommen, erneut filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Nach Bilden des Hydrochlorids durch Zugabe von 3,6 ccm Chlorwasserstoff-haltigen Ethers 4,2N in einem Gemisch von Ethylether und Methanol und anschließende Umkristallisation in 50 ccm absolutem Ethanol gewinnt man 2,9 g 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethansulfonamid-hydrochlorid, das um 225ºC sublimiert.
  • Das 2-(p-Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: 8,6 g 2-(p-Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonyl-fluorid und 30 ccm Ammoniumhydroxid zu 28% in 50 ccm Aceton werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur um 20ºC wird das Aceton unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) verdampft und die organische Phase dreimal mit 50 ccm Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Einengen unter vermindertem Druck zur Trockene und anschließende Chromatographie über einer Siliciumdioxid-Säule mit einem Ethylacetat-Cyclohexan-Gemisch (50/50 in Volumina) als Elutionsmittel erhält man 5,5 g 2-(p-Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid in Form eines rosafarbenen Öls.
  • Das 2-(p-Trifluormethoxyanilino)ethansulfonyl-fluorid kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu 19,1 g p- Trifluormethoxyanilin in Lösung in 20 ccm Dimethylformamid tropft man 11,9 g Vinylsulfonylfluorid in Lösung in 10 ccm Dimethylformamid. Die Umsetzung wird 2 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC fortgeführt. Das Reaktionsmilieu wird zu 300 ccm destilliertem Wasser gegeben und die organische Phase mit 3 · 50 ccm Ethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene gewinnt man 25,8 g 2-(p-Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonylfluorid in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in rohem Zustand bei den späteren Synthesestufen verwendet wird.
  • Das Vinylsulfonylfluorid kann nach der von J.J. Krutak und Mitarb., J. Org. Chem. 44 (22), 3847 (1979), beschriebenen Methode erhalten werden.
    • Beispiel 4
  • Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgehend von 3,5 g N- Methyl-2-(p-trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid, 4,7 g Kaliumthiocyanat und 2,2 g Brom in 30 ccm Essigsäure. Nach 18 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC, Neutralisation mit 30%iger Natronlauge und Extraktion mit Ethylacetat gewinnt man ein Rohprodukt, das durch Zugabe von 3 ccm Chlorwasserstoff-haltigem Ether 4,2N in 25 ccm Ethanol in das Hydrochlorid übergeführt wird und in 50 ccm absolutem Ethanol umkristallisiert wird. Das so erhaltene N-Methyl-2-(2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethansulfonamid-hydrochlorid (2,1 g) schmilzt bei 242ºC.
  • Das N-Methyl-2-(p-trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man arbeitet wie in Beispiel 3 bei der Herstellung von 2-(p- Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid, jedoch ausgehend von 6,0 g 2-(p-Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonylfluorid und 20 ccm 40%igem wäßrigen Methylamin in 30 ccm Aceton. Nach einstündigem Erhitzen zum Sieden wird das Aceton verdampft und die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit einem Ethylacetat-Cyclohexan-Gemisch (50/50 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt 3,5 g N-Methyl-2-(p-trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid in Form eines gelben Öls, das als solches im Rohzustand bei den folgenden Reaktionen verwendet wird.
    • Beispiel 5
  • Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgehend von 6,1 g N- Ethyl-2-(p-trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid, 7, 6 g Kaliumthiocyanat und 3,6 g Brom in 60 ccm Essigsäure. Nach 18 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC, Neutralisation mit 30%iger Natronlauge und Extraktion mit Ethylacetat gewinnt man ein Rohprodukt, das durch Zugabe von 5 ccm Chlorwasserstoff-haltigem Ether 4,2N in 30 ccm Ethanol in das Hydrochlorid übergeführt und in 50 ccm absolutem Ethanol umkristallisiert wird. Man gewinnt 3,0 g an so erhaltenem N-Ethyl-2-(2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethansulfonamid-hydrochlorid (3,0 g), das bei 240ºC schmilzt.
  • Das N-Ethyl-2-(p-trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid kann wie in Beispiel 3 bei der Herstellung von 2-(p-Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid, ausgehend von 6,0 g 2-(p-Trifluormethoxyanilino)-ethansulfonylfluorid und 20 ccm 33%igem wäßrigen Ethylamin in 30 ccm Aceton, hergestellt werden. Nach einstündigem Erhitzen zum Sieden wird das Aceton verdampft und die organische Phase mit Ethylacetat extrahiert. Man gewinnt 6,1 g N-Ethyl-2- (p-trifluormethoxyanilino)-ethansulfonamid in Form eines braunen Öls, das in rohem Zustand bei den folgenden Reaktionen eingesetzt wird.
    • Beispiel 6
  • Zu einer Lösung des Natriumsalzes von 4-Mercaptopyridin (erhalten nach Beendigung der Gasentwicklung einer Lösung von 1,8 g 4-Mercaptopyridin in 30 ccm Dimethylformamid und einer Suspension von 0,8 g Natriumhydrid in 50%iger Dispersion in Vaselinöl während 1 Stunde bei 50ºC), die auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt ist, gibt man 8 g 2-(Trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethyl-p-toluolsulfonat. Das Reaktionsmilieu wird 2 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC gerührt. Man gibt dann zu dieser Lösung der Reihenfolge nach 50 ccm Ethanol, 10 ccm Wasser und 20 ccm konzentrierten Ammoniak (ION). Die Lösung wird 1 Stunde zum Rückfluß gebracht und auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Diese wäßrige Lösung wird zweimal mit 50 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 pKa) zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Flash- Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter einem Stickstoffstrom bei mittlerem Druck (0,5-1,5 bar) mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt und der erhaltene Feststoff wird mit 2,4 g Oxalsäure und 10 ccm Aceton behandelt. Man isoliert 3,5 g 2-Imino-3-[2-(pyridyl- 4-thio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Form des Dioxalats mit einem Schmelzpunkt von 164ºC.
  • Das 2-(2-Trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethyl-p-toluolsulfonat kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: 19,3 g 2-(2-Trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)ethanol werden allmählich zu 19,7 g p-Toluolsulfonylchlorid in Lösung in 120 ccm auf 0ºC abgekühltem Pyridin zugegeben. Die Umsetzung wird 1 Stunde bei 10 bis 15ºC fortgesetzt. Das Reaktionsmilieu wird zu 500 ccm destilliertem Wasser gegeben und die organische Phase mit 3 · 100 ccm Methylenchlorid extrahiert. Nach zweimaligem Waschen mit 50 ccm IN Chlorwasserstoffsäure, danach zweimal mit 50 ccm destilliertem Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene gewinnt man 14,1 g 2-(2-Trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethanol-p-toluolsulfonat, das bei 143ºC schmilzt.
  • Das 2-(2-Trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethanol kann auf folgende Weise hergestellt werden: 20,7 g 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethanol-hydrobromid, 9,8 g Ethyltrifluoracetat und 16,1 ccm Triethylamin werden in 100 ccm Ethanol 22 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck zur Trockene wird der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 19,2 g 2-(2-Trifluoracetylimino-6- trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethanol, das bei 144ºC schmilzt.
  • Das 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)ethanol kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 10 g 2-Bromethanol in 30 ccm absolutem Ethanol werden 95 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird hierauf auf eine Temperatur um 20OC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit 100 ccm Ethylether gewaschen. Man gewinnt 6,4 g 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethanol-hydrobromid, das bei 219ºC schmilzt.
  • Das 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kann nach dem von L.M. Yagupol'skii und Mitarb., Zh. Obahch. Khim. 33(7), 2301 (1963), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • Beispiel 7
  • Zu 1 ,9 g 2-Imino-3-[2-(2-pyridylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, gelöst in 30 ccm Chloroform, gibt man bei einer Temperatur um -10ºC unter Rühren 1 g meta-Chlorperbenzoesäure (90 gew.%ig) innerhalb 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur um 20ºC gerührt, hiernach bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter einem Stickstoffstrom bei mittlerem Druck (0,5 bis 1,5 bar) mit einem Ethylacetat-Cyclohexan-Gemisch (70/30 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Öl wird mit 50 ccm Diethylether auf genommen, und man isoliert 1 g 2-Imino-3-[2-(2-pyridylsulfinyl)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-(RS), das bei 94ºC schmilzt.
  • Das 2-Imino-3-[2-(2-pyridylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man arbeitet wie in Beispiel 6, ausgehend von 1,6 g Natriumhydrid zu 50% in Dispersion in Vaselinöl, 3,6 g 2-Mercaptopyridin, 16 g 2-(2-Trifluoracetylimino- 6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethyl-p-toluolsulfonat und 30 ccm Dimethylformamid. Das Gemisch wird 12 Stunden bei einer Temperatur nahe 20ºC gerührt. Man gibt hierauf zu dieser Lösung der Reihenfolge nach 50 ccm Ethanol, 10 ccm Wasser und 20 ccm konzentrierten Ammoniak (10N). Die Lösung wird 1 Stunde zum Rückfluß gebracht und auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Man extrahiert diese wäßrige Lösung zweimal mit 50 ccm Methylenchlorid, man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, man filtriert und engt bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 40 ccm Isopropylether und 80 ccm Hexan auf genommen. Man isoliert so direkt 8 g 2-Imino-3-[2-(2-pyridylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei 104ºC schmilzt.
    • Beispiel 8
  • Zu 1,3 g 2-Imino-3-(2-phenylthioethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin in 20 ccm auf 0ºC abgekühltem absoluten Ethanol gibt man 0,6 g m-Chlorperbenzoesäure innerhalb etwa 10 Minuten. Die Reaktion wird 3 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC fortgesetzt. Das Reaktionsmilieu wird unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt 0,7 g 2-Imino-3-(2-pbenylsulfinylethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin-(RS) in Form eines gelblichen Öls, das man in das bei 210ºC schmelzende Hydrochlorid überführt.
    • Beispiel 9
  • Man erhitzt 6 Stunden 10 g 1-Brom-butin-2, 17 g 2-Amino- 6-trifluormethoxy-benzothiazol und 30 ccm Ethanol zum Rückfluß. Nach Rückkehr auf eine Temperatur um 20OC wird das Ethanol unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) verdampft und der erhaltene, rote Feststoff mit 100 ccm Wasser aufgenommen, mit 28%igem Ammoniak alkalisch gemacht und mit 300 ccm Ethylacetat insgesamt extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (60/40 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt einen cremefarbenen Feststoff (7,2 g), der in einem Gemisch von 100 ccm Cyclohexan und 5 ccm Ethylacetat umkristallisiert wird, um 5,1 g 3-(Butin-2-yl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei 116ºC schmilzt, zu ergeben.
  • Das 1-Brom-butin-2 kann gemäß der in Beilstein 1, IV, 974, beschriebenen Methode hergestellt werden.
  • Das 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kann nach der von L.M. Yagupol'skii und Mitarb., Zh. Obsch. Khim, 33(7), 2301 (1963), beschriebenen Methode erhalten werden.
    • Beispiel 10
  • Man arbeitet wie in Beispiel 9, ausgehend von 16 g 4- Brom-butin-1 und 16 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, das man 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Reinigen durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (50/50 in Volumina) als Elutionsmittel gewinnt man einen weißen Feststoff (1 g), der in 6 ccm Petrolether (40-65ºC) behandelt, filtriert und bei 40ºC unter vermindertem Druck (3 mm Quecksilber; 0,4 kPa) getrocknet wird, um schließlich 0,7 g 3-(Butin-3-yl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei 73ºC schmilzt, zu ergeben.
  • Das 4-Brom-butin-1 kann nach der in Beilstein 1, IV, 970, beschriebenen Methode hergestellt werden.
    • Beispiel 11
  • Ein Gemisch von 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 15,2 g 1-Chlor-2-(4-fluorphenylthio)-ethan und 12 g Natriumjodid in 30 ccm Methylethylketon wird 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur um 20ºC gibt man 50 ccm Ethylether zu und filtriert den erhaltenen Niederschlag. Dieser letztere wird in 100 ccm destilliertem Wasser aufgenommen und mit 10 ccm IN Natronlauge behandelt. Nach Extraktion mit 100 ccm Methylenchlorid, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) erhält man 1,4 g 2-imino-3-[2-(4-fluorphenylthio)-ethyl]-2- imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Form eines gelben Öls, das man in das bei 200ºC schmelzende Hydrochlorid überführt.
  • Das 1-Chlor-2-(4-fluorphenylthio)-ethan kann nach der von H.P.S. Chawla und Mitarb., J. Med. Chem., 13(3), 480 (1970), beschriebenen Methode hergestellt werden.
    • Beispiel 12
  • Ein Gemisch von 5,9 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 4,8 g 1-Chlor-(2,2,2-trifluorethyl)-2-thio-ethan und 3,8 g Natriumjodid in 20 ccm Methylethylketon wird 72 Stunden zum Sieden erhitzt, hiernach auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ccm Ethylether wird der gebildete Niederschlag filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ccm Ethylacetat aufgenommen und das Hydrochlorid durch Zugabe von 7 ccm 4,2N etherischer Chlorwasserstoffsäure gebildet. Man gewinnt 1,2 g 2-Imino-3-[2-(2,2,2-trifluorethyl)-thio-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolinhydrochlorid, das bei 180ºC sublimiert.
  • Das 1-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethyl)-thio-ethan kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden: 13,1 g 2- (2,2,2-Trifluorethyl)-thio-ethan und 27,8 g Triphenylphosphin in 60 ccm Tetrachlorkohlenstoff werden 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 0ºC werden 70 ccm Cyclohexan zugegeben, der gebildete Niederschlag wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man gewinnt 4,8 g 1-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethyl)-thio-ethan, dessen Siedepunkt unter 200 mm Quecksilber 105ºC beträgt.
  • Das 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-thio-ethanol kann nach der folgenden Methode hergestellt werden: 6,1 g Natrium werden allmählich zu 170 ccm absolutem Ethanol bei einer Temperatur um 20ºC zugegeben. Zu dem so gebildeten Natriumethylat fügt man 18,6 ccm 2-Mercapto-ethanol innerhalb etwa 30 Minuten, danach 25,9 ccm Trifluorethyljodid zu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten zum Sieden gebracht, danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 300 ccm Ethylether aufgenommen, der gebildete Niederschlag filtriert und das Filtrat mit 3 · 200 ccm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck zur Trockene gewinnt man 22,6 g 2- (2,2,2-Trifluorethyl)-thio-ethanol in Form eines farblosen Öls.
    • Beispiel 13
  • 7,1 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 4,3 g Methyljodid in 20 ccm absolutem Ethanol werden 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 2 · 20 ccm absolutem Ethanol gewaschen. Der Feststoff wird in 100 ccm auf 60ºC erhitztem, destilliertem Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung-mit 2,6 g Natriumhydrogencarbonat behandelt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und in 50 ccm eines siedenden Gemisches aus absolutem Ethanol und destilliertem Wasser (so/so in Volumina) umkristallisiert. Man gewinnt 2,1 g 2-Imino-3-methyl-6- trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei 60 bis 62ºC schmilzt.
  • Das 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kann nach der von L.M. Yagupol'skii und Mitarb., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301 (1963), beschriebenen Methode hergestellt werden.
    • Beispiel 14
  • Man arbeitet wie in Beispiel 13, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 6,2 g Ethyljodid in 30 ccm absolutem Ethanol. Das Gemisch wird 51 Stunden zum Sieden erhitzt und hiernach auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 ccm IN Natronlauge in 50 ccm destilliertem Wasser behandelt und danach mit 200 ccm Ethylacetat extrahiert. Nach Einengen zur Trockene bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) wird der Rückstand in 30 ccm Ethylether auf genommen und mit 3,1 ccm 4,2N etherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Man gewinnt 3,5 g 3-Ethyl-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei 234ºC schmilzt.
    • Beispiel 15
  • Man arbeitet wie in Beispiel 13, ausgehend von 7 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 10,2 g 1-Jodpropan in 20 ccm absolutem Ethanol. Das Gemisch wird 42 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur um 20ºC wird das Reaktionsmilieu bei 50ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 3,2 g Natriumcarbonat in destilliertem Wasser behandelt. Nach Extraktion mit 200 ccm Ethylacetat und Reinigen durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit einem Ethylether-Cyclohexan-Gemisch (65/35 in Volumina) als Elutionsmittel gewinnt man 1,3 g 2-Imino-3-propyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das in das bei 180ºC sublimierende Hydrochlorid übergeführt wird.
    • Beispiel 16
  • Man arbeitet wie in Beispiel 13, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 9,6 g Allylbromid in 30 ccm absolutem Ethanol. Das Gemisch wird 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 0ºC wird der Niederschlag filtriert, mit 200 ccm Ethylether gewaschen und in 70 ccm siedendem 2-Propanol umkristallisiert. Man gewinnt 4 g 3-Allyl-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, das bei 225ºC schmilzt.
    • Beispiel 17
  • Man arbeitet wie in Beispiel 13, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 10,8 g 4-Brombuten-1 in 30 ccm 2-Propanol. Das Gemisch wird 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur um 20ºC wird der Niederschlag filtriert, danach zweimal mit 50 ccm 2-Propanol gewaschen. Man gewinnt 2,5 g 3-(Buten- 3-yl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, das bei 202ºC schmilzt.
    • Beispiel 18
  • Man arbeitet wie in Beispiel 13, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 12,7 g Brommethylcyclopropan in 30 ccm 2-Propanol. Das Gemisch wird 42 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsmilieus auf eine Temperatur um 20ºC wird der Niederschlag filtriert und in 30 ccm eines siedenden Ethylacetat-Methanol-Gemisches (80/20 in Volumina) umkristallisiert. Man gewinnt 1,2 g 3-Cyclopropylmethyl- 2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, das bei 220ºC schmilzt.
    • Beispiel 19
  • 9,4 g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 9,7 g N- (2-Chlorethyl)-acetamid und 13,5 g Natriumjodid in 30 ccm Methylethylketon werden 40 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur um 20ºC wird das Reaktionsmilieu zu 200 ccm destilliertem Wasser zugegeben, mit 40 ccm 1N Natronlauge behandelt, danach mit 200 ccm Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und anschließendem Einengen bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit einem Ethylacetat-Methanol- Gemisch (90/10 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt 2,7 g 3-(2-Acetamidoethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das man in das bei 180ºC sublimierende Hydrochlorid überführt.
    • Beispiel 20
  • Man arbeitet wie in Beispiel 13, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 14, 8 g Jodacetamid in 50 ccm Methylethylketon. Das Gemisch wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt, hiernach auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, danach zu 100 ccm destilliertem Wasser zugegeben und mit 37 ccm 1N Natronlauge behandelt. Unlöslichkeiten werden filtriert, mit 100 ccm destilliertem Wasser gewaschen und in 100 ccm siedendem Methanol umkristallisiert. Man gewinnt 6,2 g (2-Imino-6-trifluormethoxybenzothiazolinyl-3)-acetamid, das bei 228ºC schmilzt.
    • Beispiel 21
  • Man arbeitet wie in Beispiel 19, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 12 g N,N-Diethylchloracetamid und 13,5 g Natriumjodid in 30 ccm Ethylethylketon. Das Gemisch wird 16 Stunden zum Sieden erhitzt, danach auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Das Reaktionsmilieu wird zu 100 ccm destilliertem Wasser gegeben, mit 50 ccm 1N Natronlauge behandelt, hiernach mit 150 ccm Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dann Einengen bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Man gewinnt 4,2 g N,N-Diethyl-(2-imino-6-trifluormethoxybenzothiazolinyl-3)-acetamid, das man in das bei 223ºC schmelzende Hydrochlorid überführt.
    • Beispiel 22
  • Man arbeitet wie in Beispiel 19, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 13,8 g 1-Chlor-2- phenylthioethan und 13,5 g Natriumjodid in 30 ccm Methylethylketon. Das Gemisch wird 88 Stunden zum Sieden erhitzt, danach auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Man gibt 250 ccm Ethylether zu dem Reaktionsmilieu und filtriert den gebildeten Niederschlag. Der Feststoff wird in 250 ccm destilliertem Wasser suspendiert, mit 40 ccm 1N Natronlauge behandelt, danach mit 100 ccm Ethylether extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren gibt man 150 ccm Ethylacetat zu dem Filtrat und behandelt mit 10 ccm 4N etherischer Chlorwasserstoff- Säure. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und in 85 ccm 2-Propanol umkristallisiert. Man gewinnt 5,4 g 2-Imino-3-(2-phenylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, das bei 174ºC schmilzt.
    • Beispiel 23
  • Man arbeitet wie in Beispiel 13, ausgehend von 9,4 g 2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 10 g 2-Bromethanol in 30 ccm absolutem Ethanol. Das Gemisch wird 95 Stunden zum Sieden erhitzt, hiernach auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit 100 ccm Ethylether gewaschen. Man gewinnt 6,4 g 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin- 3)-ethanol-hydrobromid, das bei 219ºC schmilzt.
    • Beispiel 24
  • Man arbeitet wie in Beispiel 7, ausgehend von 0,5 g 2- Imino-3-[2-(2-pyrimidinylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxybenzothiazolin und 1 g m-Chlorperbenzoesäure (90 gew.%ig), gelöst in 20 ccm Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur um 20ºC gerührt, hiernach bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter einem Stickstoffstrom bei mittlerem Druck (0,5-1,5 bar) mit einem Ethylacetat-Methanol-Gemisch (95/5 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man isoliert 0,35 g 2-Imino-3-[2-(2-pyrimidinylsulfinyl)-ethyl]-6-trifluormethoxybenzothiazolin, das bei 120ºC schmilzt.
  • Das 2-Imino-3-[2-(2-pyrimidinylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Man arbeitet wie in Beispiel 6 zur Herstellung von 2-Imino-3-[2-(2-pyridylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, ausgehend von 0,8 g Natriumhydrid zu 50% in Dispersion in Vaselinöl, 1,8 g 2-Mercaptopyrimidin, 8 g 2-(2-Trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-benzothiazolinyl-3)-ethyl-p-toluolsulfonat und 100 ccm Dimethylformamid. Das Gemisch wird 12 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC gerührt. Man gibt hierauf zu dieser Lösung der Reihenfolge nach 100 ccm Ethanol, 50 ccm Wasser und 50 ccm konzentrierten Ammoniak (10N). Die Lösung wird 1 Stunde zum Rückfluß gebracht und auf eine Temperatur um 20ºC abgekühlt. Man extrahiert diese Lösung mit 2 · 100 ccm Methylenchlorid, man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, man filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7 kPa) bei 40ºC zur Trockene ein. Das so erhaltene Öl wird durch Flash-Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter einem Stickstoffstrom bei mittlerem Druck (0,5-1,5 bar) mit einem Ethylacetat-Cyclohexan-Gemisch (50/50 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man isoliert 2,4 g 2-Imino-3-[2-(2-pyrimidylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxybenzothiazolin, das bei 110ºC schmilzt.
    • Beispiel 25
  • Man arbeitet wie in Beispiel 7, ausgehend von 2 g 2-Imino-3-[2-(4-pyridylthio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin und 0,68 g m-Chlorperbenzoesäure (90 gew.%ig), gelöst in 25 ccm Wasser und 25 ccm Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 25ºC gerührt, hiernach bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber;2,7 kPa) zur Trockene eingeengt, um das Dioxan zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird auf einen pH von 12 bis 13 durch konzentrierten Ammoniak (10N) gebracht, hiernach zweimal mit 50 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40ºC unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber; 2,7kPa) zur Trockene eingeengt. Das so erhaltene Öl wird durch Flash-Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter einem Stickstoffstrom bei mittlerem Druck (0,5-1,5 bar) mit einem Ethylacetat-Methanol-Gemisch (90/10 in Volumina) als Elutionsmittel gereinigt. Man isoliert so ein Öl, das, behandelt mit 0,25 g Oxalsäure und 5 ccm Aceton, direkt 0,9 g 2-Imino-3-[2-(pyridyl-4-sulfinyl)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Form des bei 194ºC schmelzenden Oxalats ergibt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die aus zumindest einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer derartigen Verbindung in reiner Form oder in Form einer Zusammensetzung besteht, in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert ist. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, parenteral, rektal oder topisch verwendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver, Gelatinekapseln, Beutel oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, beigemischt.
  • Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z. B. ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, ein farbgebendes Mittel, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder einen Lack, umfassen.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl,enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z. B. befeuchtende, süßende, verdickende, Aroma verleihende oder stabilisierende Produkte, enthalten.
  • Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, z. B. Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden. Dose Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, isotonisierende, emulgierende, dispergierende und stabilisierende Mittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedenartige Weise, z. B. durch aseptische Filtration, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen, erfolgen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren, sterilen Milieu gelöst werden können.
  • Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder rektal verabreichbare Kapseln, die außer dem Wirkstoff Exzipienten, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole, enthalten.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Pomaden, Lotionen, Augentropfen, Mundwasser, Nasentropfen oder Aerosole sein.
  • In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bei der Behandlung und Vorbeugung von konvulsiven Phänomenen, schizophrenen Störungen und insbesondere Mangelerscheinungen der Schizophrenie, Schlafstörungen, an die zerebrale Ischämie geknüpften Phänomenen und neurologischen Erkrankungen, bei denen Glutamat eine Rolle spielen kann, wie der Alzheimer- Krankheit, der Huntington-Krankheit, der amyotrophischen Lateralsklerose und der olivo-ponto-zerebellaren Atrophie, nützlich.
  • Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; im allgemeinen liegen sie zwischen 30 und 300 mg/Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen, wobei die Einheitsdosen von 10 bis 100 mg Wirkstoff betragen können.
  • Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosis in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und allen anderen dem zu behandelnden Patienten eigenen Faktoren bestimmen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen.
    • Beispiel A
  • Man stellt nach üblichen Techniken Gelkapseln mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
  • 2-Imino-3-(2-cyanoethyl)-6-trifluormeth-oxy-benzothiazolin 50 mg
  • Cellulose 18 mg
  • Lactose 55 mg
  • kolloidales Siliciumdioxid 1 mg
  • Natrium-carboxymethylstärke 10 mg
  • Talk 10 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
    • Beispiel B
  • Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 50 mg der folgenden Zusammensetzung her:
  • 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-benzo-thiazolin-3)-ethansulfonamid 50 mg
  • Lactose 104 mg
  • Cellulose 40 mg
  • Polyvidon 10 mg
  • Natrium-carboxymethylstärke 22 mg
  • Talk 10 mg
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
  • Gemisch aus Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72/3,5/24,5) q.s. für 1 überzogene Tablette mit einem Endgewicht von 245 mg.
    • Beispiel G
  • Man stellt eine injizierbare Lösung mit einem Gehalt an 10 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
  • 2-Imino-3-[2-(pyridyl-2-sulfinyl)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothia-zolin 10 mg
  • Benzoesäure 80 mg
  • Benzylalkohol 0,06 ccm
  • Natriumbenzoat 80 mg
  • 95%iges Ethanol 0,4 ccm
  • Natriumhydroxid 24 mg
  • Propylenglykol 1,6 ccm
  • Wasser q.s.p. 4 ccm.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel
worin R&sub1; einen Polyfluoralkoxyrest bedeutet und
R&sub2; einen Alkyl-, Alkenyl(G&sub3;&submin;&sub6;)-, Cycloalkyl(C&sub3;&submin;&sub6;)alkyl-, Carbamoylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, Acylaminoalkyl-, Phenylthioalkyl-, Hydroxyalkyl-, Cyanoalkyl-, Sulfamoylethyl-, N-Alkylsulfamoylethyl-, Pyridylthioalkyl-, Pyridylsulfinylalkyl-, Alkinyl(C&sub3;&submin;&sub6;)-, Phenylsulfinylalkyl-, Halogenophenylthioalkyl-, (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkyl-, Pyrimidinylsulfinylalkyl-, Pyridylalkylsulfinylalkyl-, Halogenophenylsulfinylalkyl- oder (2,2,2-Trifluorethyl)-sulfinylalkyl-Rest wiedergibt, wobei die Alkylreste und die Alkyl- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; einen Trifluormethoxy-, Pentafluorethoxy-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy- oder 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-Rest bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R&sub2; für einen Cyanoalkyl-, Carbamoylalkyl-, Sulfamoylethyl- oder N-Alkylsulfamoylethyl-Rest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Brom und ein Alkalimetallthiocyanat mit einem Derivat der Formel
worin R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub2; die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R&sub2; für einen Pyridylthioalkylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
worin R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R&sub3; einen Alkylen(C&sub1;&submin;&sub4;)-Rest bedeutet und R&sub4; eine reaktive Gruppe wiedergibt, mit einem Mercaptopyridin umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R&sub2; für einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Dialkylcarbamoylalkyl-, Acylaminoalkyl-, Phenylthioalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkinyl-, Halogenophenylthioalkyl-, (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkyl-Rest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminderivat der Formel
worin R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Derivat der Formel
X-R&sub2; (X)
worin X für eine reaktive Gruppe steht und R&sub2; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R&sub2; einen Pyridylalkylsulfinylalkyl-, Phenylsulfinylalkyl-, Pyridylsulfinylalkyl-, Pyrimidinylsulfinylalkyl-, Halogenophenylsulfinylalkyl- oder (2,2,2- Trifluorethyl)-sulfinylalkyl-Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; für einen Pyridylalkylthioalkyl-, Phenylthioalkyl-, Pyridylthioalkyl-, Pyrimidinylthioalkyl-, Halogenophenylthioalkyl- oder (2,2,2-Trifluorethyl)-thioalkyl-Rest steht, oxidiert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineral- oder organischen Säure überführt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz einer derartigen Verbindung mit einer Mineral- oder organischen Säure enthalten.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 für die Behandlung von Glutamat-bedingten Erkrankungen.
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