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DE3688161T2 - Gegebenenfalls etherifizierte oder esterifizierte in Stellung 2 substituierte 4-OH-Chinolincarbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen. - Google Patents

Gegebenenfalls etherifizierte oder esterifizierte in Stellung 2 substituierte 4-OH-Chinolincarbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.

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Publication number
DE3688161T2
DE3688161T2 DE86401661T DE3688161T DE3688161T2 DE 3688161 T2 DE3688161 T2 DE 3688161T2 DE 86401661 T DE86401661 T DE 86401661T DE 3688161 T DE3688161 T DE 3688161T DE 3688161 T2 DE3688161 T2 DE 3688161T2
Authority
DE
Germany
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formula
radical
compound
compounds
carbon atoms
Prior art date
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DE86401661T
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Inventor
Francois Clemence
Francoise Delevallee
Martret Odile Le
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of DE3688161D1 publication Critical patent/DE3688161D1/de
Publication of DE3688161T2 publication Critical patent/DE3688161T2/de
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Description

  • Das Dokument DE-A-3320102 beschreibt 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-Derivate mit einer anti-inflammatorischen Aktivität.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-OH-3-Chinolincarbonsäure-Derivate, die in 2-Stellung durch eine Gruppe substituiert sind, welche zwei gegebenenfalls veretherte oder veresterte Hydroxylfunktionen aufweist, deren Herstellungsverfahren, erhaltene neue Zwischenprodukte, deren Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen.
  • Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I)
  • worin X in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ein Wasserstoffatom, Halogenatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest oder einen Trifluormethoxyrest bedeutet, R&sub1; für einen Rest steht, ausgewählt unter den Thiazolyl-, 4-5-Dihydrothiazolyl-, pyrridinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl- und Tetrazolylresten, die gegebenenfalls substituiert sind durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R&sub1; für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, ausgewählt unter der Hydroxygruppe, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Trifluormethylgruppe, der Nitrogruppe und den Halogenatomen, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Rest - -R&sub5; bedeuten, wobei R&sub5; für einen Alkylrest mit 1 bis O
  • 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam einen Acetonidrest bilden, R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Säuren und Basen.
  • Bedeutet X ein Halogenatom, handelt es sich vorzugsweise um ein Chloratom.
  • Bedeutet X einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, Isopropyl- oder Isobutylrest.
  • Bedeutet X einen Alkoxyrest, handelt es sich vorzugsweise um die Methoxy-, Ethoxy- oder n-Propoxyreste. Bedeutet R&sub1; einen durch einen Alkylrest substituierten heterocyclischen Rest, handelt es sich vorzugsweise um einen heterocyclischen Rest, der durch einen Methyl- oder Ethylrest substituiert ist.
  • Steht R&sub1; für einen substituierten Phenylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Phenylrest, der durch zumindest einen Rest, ausgewählt unter der Hydroxygruppe, den Methyl- und Ethylresten, den Methoxy- und Ethoxyresten, der Trifluormethylgruppe, der Nitrogruppe und dem Chloratom, substituiert ist.
  • Bedeuten R&sub2; oder R&sub3; oder R&sub4; einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylrest.
  • Stellen R&sub2; oder R&sub3; einen Rest - -R&sub5; dar, ist R&sub5; vorzugsweise ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Phenylrest.
  • Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man diejenigen nennen, die mit Mineralsäuren, wie der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, gebildet werden, sowie diejenigen, die mit den Sulfonsäuren, wie den Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, z. B. der Methansulfonsäure oder der p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
  • Unter den Additionssalzen mit Basen kann man diejenigen nennen, die mit den Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, und den Aminen, z. B. Trimethylamin oder Dimethylamin, gebildet werden.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen, worin X sich in 8-Stellung befindet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen und diejenigen, worin X einen Trifluomethylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere auch die Verbindungen, worin X sich in 7-Stellung befindet und ein Chloratom bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
  • Die Erfindung betrifft vor allem die Verbindungen, worin R&sub1; für den Thiazolylrest steht, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen, und diejenigen, worin R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten und R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
  • Ins besondere greift man auf die in den Beispielen beschriebenen Produkte zurück und vor allem auf:
  • 2-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8- trifluormethyl-3-chinolincarboxainid sowie auf dessen Additionssalze mit Säuren und Basen,
  • 2-(1,2-Dihydroxypropyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8- trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie auf dessen Additionssalze mit Säuren und Basen,
  • 2-[1,2-Bis-(1-oxopropoxy)-ethyl]-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie auf dessen Additionssalze mit Säuren und Basen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II)
  • worin X und R&sub4; die angegebenen Bedeutungen besitzen, R'&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, X' für ein Halogenatom, steht,
  • - entweder mit einer Verbindung der Formel (IIIA)
  • CH3-CONHR&sub1; IIIA
  • worin R&sub1; die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IV)
  • zu erhalten, - oder in Anwesenheit einer Base mit einer Verbindung der Formel (IIIB)
  • worin R&sub1; die vorstehende Bedeutung besitzt, und R für einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (A)
  • zu erhalten, die man decarbalkoxiliert, um eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (IV) zu erhalten, die so erhaltene Verbindung der Formel (IV) in Anwesenheit eines alkalischen Mittels cyclisiert, um zu einer Verbindung der Formel (V)
  • zu gelangen, welche man in eine Verbindung der Formel (VI)
  • überführt, man die Verbindung der Formel (VT) behandelt:
  • - entweder mit einem sauren Hydrolysemittel, um, eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin X, R&sub1; und R&sub4; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, welche man gewünschtenfalls in eine Verbindung der Formel (I) überführt, worin X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt, wonach man gegebenenfalls eine oder die beiden Hydroxylfunktionen verethert oder verestert, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R&sub2; und/oder R&sub3;, die gleich oder voneinander verschieden sind, einen Alkylrest mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder eine Gruppe - -R&sub5;, wie vorstehend definiert, bedeuten, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, mit Aceton in Anwesenheit eines sauren Mittels behandelt, um das entsprechende Acetonid zu erhalten,
  • - oder mit einer Säure der Formel R&sub5;-COOH, worin R&sub5; die vorstehende Bedeutung besitzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten, worin X, R&sub1; und R&sub4; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R&sub2; ein Rest - -R&sub5; bedeutet, und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, und die 50 erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in an gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in Salze überführt.
  • Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
  • X' ist ein Chloratom in der Verbindung der Formel II.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel IIIA findet in Gegenwart einer Organolithiumverbindung oder eines Lithiumamids, z. B. in Gegenwart von Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, statt. Diese Reaktion erfolgt bei niedriger Temperatur in der Größenordnung von -70ºC.
  • Reagiert die Verbindung der Formel 11 mit der Verbindung der Formel IIIB, ist die verwendete Base beispielsweise Natriumhydroxid und die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur.
  • Die diese Verfahrensstufe und diejenigen der Decarbalkoxylierung der Verbindung der Formel A betreffenden Verbindungen sind denjenigen ähnlich, welche in dem europäischen Patent 0141713 beschrieben werden.
  • Die Cyclisierung der Verbindung der Formel IV erfolgt in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalihydrids oder eines Alkalicarbonats oder eines Amins, z . B. in Gegenwart von Natriumhydrid , Natrium- oder Kaliumcarbonat, Piperidin, 4-Aminopyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo- [4.3.O]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,5- Diazabicyclo [5.4.0]undec-5-en.
  • Diese Cyclisierung wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, das vorzugsweise Tetrahydrofuran ist, jedoch können auch andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, verwendet werden.
  • Die saure Hydrolyse der Verbindung der Formel VI erfolgt vorzugsweise mit Chlorwasserstoffsäure, jedoch können andere Säuren, wie Schwefelsäure, verwendet werden.
  • Die Überführung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, in eine Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, kann z. B. in Gegenwart von Trimethylsilanjodid oder Bortribromid durchgeführt werden.
  • Man kann in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methylenchlorid, arbeiten.
  • Die Veretherungs- oder Veresterungsreaktionen der Produkte der Formel (I) mit einer oder zwei Hydroxylfunktionen erfolgen nach üblichen Methoden.
  • Das saure Mittel, das man bei der Bildung des Acetonids reagieren läßt, ist z. B. p-Toluolsulfonsäure.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IIA
  • worin X und R&sub4; die angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IIIA)
  • CH&sub3;-CONH-R&sub1;
  • unterzieht, worin- R&sub1; die vorstehende Bedeutung besitzt, um zu einer Verbindung der Formel (IVA)
  • zu gelangen, die man in Gegenwart eines alkalischen Mittels cyclisiert, um zu einer Verbindung der Formel (VA)
  • zu gelangen, die man in eine Verbindung der Formel (I) überführt, worin X, R&sub1; und R&sub4; die angegebenen Bedeutungen besitzen, und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, man eine oder beide Hydroxylfunktionen der Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls verethert oder verestert, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R&sub2; und/oder R&sub3; entweder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Rest - -R&sub5; bedeuten, worin R&sub5; die. vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder man die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, bedeuten, gegebenenfalls mit Aceton in Anwesenheit eines sauren Mittels behandelt, um zu dem entsprechenden Acetonid zu gelangen, wonach man gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Einwirken einer Säure oder einer Base in Salze überführt.
  • Die Überführung der Verbindung der Formel IIA in die Verbindung der Formel IVA und die anschließende Cyclisierung derselben in eine Verbindung der Formel VA erfolgen unter den bevorzugten Bedingungen, wie sie zuvor für die erste Verfahrensstufe beschrieben wurden.
  • Die Überführung des Produkts der Formel VA in ein dihydroxyliertes Produkt der Formel (I) erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung von Kaliumpermanganat in Anwesenheit von Triethylbenzylammoniumchlorid.
  • Die Veretherung oder Veresterung einer oder beider Hydroxylfunktionen des Produkts der Formel (I) erfolgt nach üblichen Methoden.
  • Das saure Mittel, das man bei der Bildung des Acetonids reagieren läßt, ist z. B., wie vorstehend, die p-Toluolsulfonsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Es handelt sich um Verbindungen mit sehr wirksamen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften bei den Modellen der chronischen Inflammation.
  • Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Verwendung in der Therapie, und die Erfindung betrifft auch als Arzneimittel die Produkte der Formel (I) sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel 2-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen und 2-(1,2-Dihydroxypropyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen sowie 2-[1,2-Bis-(1-oxopropoxy)-ethyl]-4-hydroxy-N-(2- thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können verordnet werden bei der Behandlung von degenerativen, inflammatorischen Erkrankungen, wie der Osteoarthrose, von verschiedenen Collagenosen (Tendiniten, etc.), von rheumatischen Erkrankungen (rheumatoide Polyarthritis, ankylosante Spondylarthritis) sowie bei der Behandlung weiterer Erkrankungen auto-immuner Natur, wie dem disseminierten, erythematösen Lupus, den Glomerulonepthriten und der Plättchensklerose.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch bei der Behandlung von Muskel-, artikulären oder Nervenalgien, von Zahnschmerzen, Migränen, Zona und auch als ergänzende Behandlung bei infektiösen und fiebrigen Zuständen eingesetzt werden.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die vorstehend definierten Arzneimittel enthalten.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, bukkal, rektal, parenteral oder lokal durch topisches Aufbringen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
  • Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Pomaden, Cremes, Gele und Aerosolpräparate; sie können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und dem jeweiligen Patienten.
  • Beispielsweise kann sie beim Erwachsenen zwischen 20 mg und 2 g Wirkstoff/Tag bei oraler Verabreichung variieren.
  • Die Produkte der Formel II und IIA können nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie in dem europäischen Patent 40573 oder in Chemical Abstracts 1977, 7:15226n und 1978, 88: 6900 g, beschrieben werden.
  • Die Produkte der Formel II, II'A entsprechend der Formel IIA, worin R&sub4; die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme des Phenylrestes besitzt, die Verbindungen der Formeln IV, IVA, V, VA, A und VI sind neue chemische Produkte. Die Erfindung erstreckt sich auf diese Produkte als neue industrielle Produkte.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
    • Beispiel 1 4-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 8-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid Stufe A: 2-[(2-Chlor-3-methoxy-1-oxopropyl)-amino]-βoxo-N-(2-thiazolyl)-3-trifluormethylbenzolpropanamid
  • Man bringt bei 0ºC 350 ccm n-Butyllithium in Lösung in Hexan in eine Suspension von 34 g 2-Acetylaminothiazol in 1100 ccm Tetrahydrofuran ein. Man kühlt auf W70/75 C und gibt eine Lösung von 36,78 g 2-(1-Chlor-2-methoxyethyl)-8-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on [in Stufe A von Beispiel 12 des europäischen Patents 40573 aus der 2-Chlor-3-methoxy-propansäure (Chem.Ber.92 1 081-7 (1959) und der 2-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure in 250 ccm Tetrahydrofuran hergestelltes Produkt] zu.
  • Man gießt die erhaltene Lösung in eine wäßrige Chlorwasserstoffsäure-Lösung, extrahiert mit Ether, wäscht mit N Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein.
  • Man teigt den erhaltenen Rückstand mit Ether an, saugt ab, wäscht mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck und gewinnt 33,35 g erwartetes Produkt, Fp. 190ºC.
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4;F&sub3;SCl: 449,845
  • ber.: C 45,39% H 3,36% N 9,34% F 12,67% Cl 7,88% S 7,13%
  • gef.: 45,6 3,4 9,0 12,4 7,8 7,1.
    • Stufe B: 2-(1-Chlor-2-methoxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
  • Man erhitzt 30 Minuten 33,35 g Produkt der Stufe A und 10 g Dimethylaminopyridin in 300 ccm Tetrahydrofuran zum Rückfluß
  • Man kühlt auf Raumtemperatur, gießt in ein Gemisch von Wasser und 2N Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man teigt den Rückstand in Ether an, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 60ºC und gewinnt 28,2 g erwartetes Produkt, Fp. 186ºC.
    • Stufe C: 1,3-Dihydro-3-(methoxymethyl)-1-[(2-thiazolyl)imino]-5-trifluormethyl-furo [3.4-b]chinolin-9-ol
  • Man bringt 30 Minuten 23,9 g Produkt der Stufe B und 7,7 g Kalium-tert.-butylat in 550 ccm Dioxan zum Rückfluß. Man entfernt das Dioxan unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Wasser und 2N Chlorwasserstoffsäure auf, extrahiert Unlöslichkeiten mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran (80/20). Man wäscht die organische Phase mit Wasser und vereinigt die wäßrigen Phasen.
  • Man neutralisiert die wäßrige Phase durch Zusatz einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Man gewinnt 22 g erwartetes Produkt.
    • Stufe D: 4-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)-N-(2-thiazolyl)-8-(trifluormethyi)-3-chinolincarboxamid
  • Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur eine Lösung von 22 g Produkt der Stufe C, 70 ccm Wasser, 130 ccm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure.
  • Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, nimmt ihn in 200 ccm Wasser auf, extrahiert mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran (50/50), wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, engt unter vermindertem Druck ein und gewinnt 15 g Produkt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Druck (Elutionsmittel: Ethylacetat) reinigt. Man gewinnt 12,5 g Produkt, das man in Ether anteigt, absaugt, mit Ether wäscht und unter vermindertem Druck bei 100ºC trocknet. Fan gewinnt 11,83 g erwartetes Produkt, Fp. 216-218ºC.
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;O&sub4;N&sub3;F&sub3;S: 413,384
  • ber.: C 49,39%, H 3,41%, N 10,16%, F 13,76%, S 7,76%,
  • gef.: 49,5 3,4 10,2 13,9 7,7.
    • Beispiel 2 2-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
  • Man bringt langsam unter inerter Atmosphäre 6,7 ccm Trimethylsilanjodid in ein Gemisch von 6,5 g Produkt des Beispiels 1 und 120 ccm Acetonitril, rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf 400 ccm Wasser, das mit 50 ccm Natriumbisulfat versetzt ist.
  • Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur die erhaltene Suspension, versetzt mit 100 ccm Ethylether, rührt 30 Minuten, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck bei 75ºC während 16 Stunden. Man gewinnt 5,9 g Produkt, das man in 75 ccm Dimethylformamid löst, filtriert, gibt Ether zu dem Filtrat, führt eine Eiskühlung durch, saugt die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit Ether, trocknet unter vermindertem Druck bei 120ºC und gewinnt 4,86 g erwartetes Produkt, Fp. 255ºC. Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub3;F&sub3;O&sub4;S: 399, 356
  • berechnet: C 48,12% H 3,03% N 10,52% F 14,27% S 8,03%
  • gefunden : 48,0 3,0 10,4 14,1 8,0.
    • Beispiel 3 2-(1,2-Dihydroxypropyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8- trifluormethyl-3-chinolincarboxamid Stufe A: β-Oxo-2-[(1-oxo-2-butenyl)-amino]-N-(2-thiazolyi)-3-trifluormethylbenzolpropanamid
  • Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 1, ausgehend von 19,44 g 2-Acetylaminothiazol und 17,3 g 2-(1-Propenyl)-8-trifluormethyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on; das Produkt wird wie in Stufe A von Beispiel 12 des europäischen Patents 40573 aus der 2-Amino-3-trifluormethylbenzoesäure und aus Crotonylchlorid hergestellt.
  • Man gewinnt 19,03 g erwartetes Produkt, Fp. 206-208ºC.
    • Stufe B: 4-Hydroxy-2-(1-propenyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
  • Man gibt 17,5 g Produkt von Stufe A in Lösung in 175 ccm Dimethylacetamid in ein Gemisch von 2,11 g Natriumhydrid zu 50% in Dispersion in Öl und 100 ccm Dimethylacetamid.
  • Man erhitzt auf 120ºC und hält 30 Minuten bei dieser Temperatur.
  • Man kühlt die Lösung, gießt sie dann über ein Gemisch von Wasser und 2N Ghlorwasserstoffsäure. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn unter vermindertem Druck bei 80&sup0;G und gewinnt 16,7 g erwartetes Produkt, Fp. 265ºC.
    • Stufe C: 2-(1,2-Dihydroxypropyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazoiyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
  • Man rührt 1 Stunde bei 0ºC unter inerter Atmosphäre das Gemisch von 12,2 g Produkt der Stufe 3 in 300 ccm Methylenchlorid, 9, 16 g Methylbenzylammoniumchlorid und 6,32 g Kaliumpermanganat.
  • Man gibt 130 ccm Eis-Wasser zu, hiernach 150 ccm einer Natriumbisulfitlösung, saugt erhaltene Unlöslichkeiten ab, wäscht mit Wasser, löst teilweise in Tetrahydrofuran.
  • Man trocknet die organische Lösung, engt unter vermindertem Druck ein und gewinnt 5,8 g Rohprodukt, das man in lauwarmem Dimethylformamid löst. Man filtriert die erhaltene Lösung, engt bis auf etwa 40 ccm ein, gibt 60 ccm Ethylether zu, führt eine Eiskühlung durch, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Ether, trocknet sie unter vermindertem Druck bei 100ºC. Das erhaltene Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst.
  • Man filtriert, engt unter vermindertem Druck ein, teigt den Rückstand in Ethylacetat an, saugt ab, wäscht, trocknet unter vermindertem Druck bei 100ºC und gewinnt 3,04 g erwartetes Produkt, Fp. 275ºC.
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub3;O&sub4;F&sub3;S: 413, 384
  • ber.: C 49,39% H 3,41% N 10,16% F 13,79% S 7,76%
  • gef.: 49,3 3,3 10,1 14,1 7,8.
    • Beispiel 4 2-[1,2-Bis-(1-oxopropoxy)-ethyl]-4-hydroxy-N-(2-thiazoyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxid
  • Man mischt bei 20ºC 2,15 g in Beispiel 2 erhaltenes Produkt, 70 ccm Methylenchlorid und 0,96 ccm Propionsäure. Man gibt nach 5 Minuten 2,9 g Dicyclohexylcarbodiimid, danach 2,4 g Dimethylaminopyridin zu und hält 1 Stunde 30 Minuten unter Rühren. Man filtriert, wäscht das Filtrat mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumcarbonatlösung, mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäure-Lösung, dann mit Wasser. Man trocknet, dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand in Acetonitril um. Man erhält 1,34 g erwartetes Produkt, Fp. 206ºC.
  • Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub6;S: 511, 479
  • ber.: C 51,66% H 3,94,, N 8,22% S 6,27% F 11,14%
  • gef.: 51,7 3,9 8,1 6,2 11,1.
    • Beispiel 5 2-[2-Methoxy-1-(1-oxopropoxy)-ethyl]-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
  • Man arbeitet analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Methode, indem man von 2 g in Beispiel 1 erhaltenem Produkt, 0,4 ccm Propionsäure, 1,2 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,3 g Dimethylaminopyridin ausgeht. Man erhält nach Umkristallisation in Ethylacetat 1 g erwartetes Produkt, Fp. 190ºC.
  • Analyse: C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S: 469, 442
  • ber.: C 51,17%, H 3,87%, F 12,14%, N 8,95%, S 6,83%,
  • gef.: 51,5 4,0 11,9 8,9 6,5.
    • Beispiel 6 2-[1,2-(Dibenzoyloxy)-ethyl]-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)- 8-trifluormethvl-3-chinolincarboxamid
  • Man arbeitet analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise, indem man von 0,5 g in Beispiel 2 erhaltenem Produkt, 0,37 g Benzoesäure, 0,67 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,075 g Dimethylaminopyridin ausgeht. Man gewinnt 0,8 g Rohprodukt, das man in 15 ccm Tetrahydrofuran löst. Hierzu gibt man 0,3 ccm einer 5,7N Chlorwasserstoffsäure-Lösung in Ethanol. Man saugt die gebildeten Kristalle ab und löst sie in einem Ethylacetat-Wasser- Gemisch. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und engt zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Tetrahydrofuran, gibt Ethylether zu, kühlt 2 Stunden auf 0ºC ab, saugt die Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 0,33 g erwartetes Produkt, Fp. 240ºC.
  • Analyse: C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub6;S: 607, 568
  • ber.: C 59,31% H 3,32,, N 6,91% F 9,38,, S 5,28,,
  • gef.: 59,2 3,2 6,9 9,6 5,4.
    • Beispiel 7 2-[1,2-(Diacetyioxy)-ethyl]-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8 trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
  • Man arbeitet analog zu der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise, indem man von 2 g in Beispiel 2 erhaltenem Produkt, 0,7 ccm Essigsäure, 2,7 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,3 g Dimethylaminopyridin ausgeht. Man gewinnt 0,9 g Rohprodukt, das ein wenig Dicyclohexylharnstoff enthält, welches man durch Waschen mit Tetrahydrofuran durch Umkristallisation in Dimethylformamid und dann durch Bildung des Hydrochlorids in Tetrahydrofuran, zu dem man eine ethanolische Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugibt, entfernt. Nach Umkristallisation in Essigsäure gewinnt man 0,38 g erwartetes Produkt, Fp. 270ºC.
  • Analyse: C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;S: 483, 432
  • ber.: C 49,69%. H 3,34% N 8,69% F 11,79% S 6,63%
  • gef.: 49,4 3,2 8,4 11,9 6,8.
    • Beispiel 8 2-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-chinolincarboxamid
  • Man suspendiert 3 g in Beispiel 2 erhaltenes Produkt in 80 ccm Aceton. Man bringt zum Rückfluß, gibt dann 0,3 g p-Toluolsulfonsäure zu und hält 5 Stunden am Rückfluß. Man kühlt auf 20ºC ab, saugt ab und trocknet die Kristalle unter vermindertem Druck. Man löst in 100 ccm Tetrahydrofuran unter gelindem Erwärmen auf 40ºC, filtriert, engt auf das halbe Volumen ein, kühlt auf 20ºC und versetzt mit Ethylether. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Ethylether und trocknet sie. Man gewinnt 1,2 g erwartetes Produkt, Fp. 250ºC.
  • Analyse: C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S: 439, 417
  • ber.: C 51,94%, H 3,67% N 9,56% F 12,97% S 7,30%
  • gef.: 51,8 3,5 9,4 12,8 7,1.
    • Beispiel 9 4-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)-N-(2-thiazolyl)- 7-chlor-3-chinolincarboxamid Stufe A: 2-[(2-Chlor-3-methoxy-1-oxopropyl)-amino]-β-oxo- N-(2-thiazolyl)-4-chlorbenzolpropanamid
  • Man arbeitet analog zu der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man von 2-(1-Chlor-2- methoxyethyl)-7-chlor-4H-3,1-benzoxazin-4-on (Produkt F= 82ºC, hergestellt wie für Stufe A des Beispiels 12 des EP-Patents 40573 beschrieben, ausgehend von der 2-Chlor- 3-methoxypropansäure und der 2-Amino-4-chlorbenzoesäure) ausgeht. Man gewinnt das erwartete Produkt, Fp. 180ºC mit einer Ausbeute von 76%.
    • Stufe B: 2-(1-Chlor-2-methoxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-7-chlor-3-chinolincarboxamid
  • Man arbeitet analog zu der für Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise. Das Produkt wird für die folgende Stufe ohne Isolierung verwendet.
    • Stufe C: 1,3-Dihydro-3-(methoxymethyl)-1-[(2-thiazolyl)imino-6-chlorfuro [3.4-b ]chinolin-9-ol
  • Man arbeitet analog zu der für Stufe C von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise ohne intermediär das Chinolin der vorstehenden Stufe B zu isolieren. Man arbeitet unter Tetrahydrofuran-Rückfluß während 24 Stunden. Man gewinnt das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 65%, Fp. > 270ºC.
    • Stufe D: 4-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-methoxyethyl)-N-(2-thiazolyl)-7-chlor-3-chinolincarboxamid
  • Man arbeitet analog zu der für Stufe D von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man in 6N Chlorwasserstoffsäure 36 Stunden unter Rühren hält. Man gewinnt das erwartete Produkt, Fp. > 270ºC.
    • Beispiel 10 2-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-7-chlor- 3-chinolincarboxamid Beispiel einer pharmazeutischen Zusammensetzung Beispiel 11
  • Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
  • Produkt von Beispiel 2 50 mg
  • Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 350 mg
  • (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
    • Pharmakologische Untersuchung Anti-inflammatorische Aktivität: chronische Adjuvans- Arthritis (präventive Behandlung)
  • Die Injektion des Adjuvans vom Freund'schen Typ in eine Hinterpfote ruft bei der Ratte das rasche Auftreten einer primären inflammatorischen Verletzung in dieser Pfote und anschließend nach einer Latenzzeit von 13 bis 15 Tagen das Auslösen einer sekundären Arthritis, die insbesondere die andere Hinterpfote betrifft, hervor. Der Test wird an männlichen Ratten mit einem Alter von 42 bis 50 Tagen praktiziert, die durch Injektion in die Pfote 0,1 ml Adjuvans vom Freund'schen Typ (Suspension in Vaselineöl von 6 mg/ml abgetötetem Mycobacterium butyricum) erhalten.
  • Die Tiere erhalten das untersuchte Produkt oral ab dem Tag 0 (Tag der Injektion des Adjuvans), bis zum Vortag ihrer Abtötung, die am Tag 17 vorgenommen wird. Arthritische Vergleichstiere, normale Vergleichstiere, erhalten lediglich den Träger. Die Kriterien für die Bewertung der Aktivität der untersuchten Substanzen sind die Erhöhungen des Volumens der injizierten Hinterpfoten (primäre und sekundäre Inflammation) und der nicht injizierten (sekundäre Inflammation), bezogen auf das Durchschnittsvolumen der entsprechenden Pfoten der Vergleichstiere.
  • Man bestimmt die AD&sub5;&sub0;, d. h. die Dosis, die zu 50% die Volumenerhöhungen der Hinterpfoten der behandelten Tiere im Vergleich zu den Vergleichstieren vermindert.
  • Die gefundenen AD&sub5;&sub0;-Werte betragen etwa 2 mg/kg, 0,7 mg/ kg, 3 mg/kg, 1 mg/kg bzw. 5 mg/kg für die Produkte der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5.

Claims (15)

1.) Verbindungen der Formel (I)
worin X in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ein Wasserstoffatom, Halogenatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen ,Trifluormethylrest, einen Trifluormethylthiorest oder einen Trifluormethoxyrest bedeutet, R&sub1; für einen Rest steht, ausgewählt unter den Thiazolyl-, 4-5-Dihydrothiazolyl-, Pyrridinyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl- und Tetrazolylresten, die gegebenenfalls substituiert sind durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder R&sub1; für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, ausgewählt unter der Hydroxygruppe, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit l bis 4 Kohlenstoffatomen, der Trifluormethylgruppe, der Nitrogruppe und den Halogenatomen, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Rest - -R&sub5; bedeuten, wobei R&sub5; für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, oder R&sub2; und R&sub3; gemeinsam einen Acetonidrest bilden, R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, sowie die Additionssalze der Produkte der Formel (I) mit Säuren und Basen.
2.) Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin sich X in 8-Stellung befindet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
3.) Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, worin X einen Trifluormethylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
4.) Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, worin X sich in 7-Stellung befindet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
5.) Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 4 definiert, worin X ein Chloratom, bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
6.) Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, worin R&sub1; für den Thiazolylrest steht, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
7.) Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, worin R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, und R&sub4; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren und Basen.
8.) Eine der Verbindungen der Formel (I) mit den folgenden Bezeichnungen:
-2-(1,2-Dihydroxyethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8- trifluormethyl-3-chinolin-carboxamid, sowie des sen Additionssalze mit Säuren und Basen,
-2-(1,2-Dihydroxypropyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8- trifluormethyl-3-chinolin-carboxamidxam, sowie dessen Additionsalze mit Säuren und Basen, -2-[1,2-bis-(1-Oxopropoxy)-ethyl]-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8- trifluormethyl-3-chinolin-carboxamid, sowie dessen Additionssalze mit Säuren und Basen.
9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
worin X und R&sub4; die angegebenen Bedeutungen besitzen, R,&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, X, für ein Halogenatom steht,
- entweder mit einer Verbindung der Formel (IIIA)
CH3-CONHR&sub1; IIIA
worin R&sub1; die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten,
- oder in Anwesenheit einer Base mit einer Verbindung der Formel (IIIB))
worin R&sub1; die vorstehende Bedeutung besitzt, und R für einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (A)
zu erhalten, die man decarbalkoxiliert, um eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (IV) zu erhalten, die so erhaltene Verbindung der Formel (IV) in Anwesenheit eines alkalischen Mittels cyclisiert, um zu einer Verbindung der Formel (V)
zu gelangen, welche man in eine Verbindung der Formel (VI)
überführt, man die Verbindung der Formel (VI) behandelt:
- entweder mit einem sauren Hydrolysemittel, um, eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin X, R&sub1; und R&sub4; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R&sub2; ein Wasserstoffatom, ist, und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, welche man gewünschtenfalls in eine Verbindung der Formel (I) überführt, worin X, R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und R&sub3; ein Wasserstoffatom, darstellt, wonach man gegebenenfalls eine oder die beiden Hydroxylfunktionen verethert oder verestert, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R&sub2; und/oder R&sub3;, die gleich oder voneinander verschieden sind, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder eine Gruppe - -R&sub5;, wie vorstehend definiert, bedeuten, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel (1), worin R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, mit Aceton in Anwesenheit eines sauren Mittels behandelt, um, das entsprechende Acetonid zu erhalten,
- oder mit einer Säure der Formel R&sub5;-COOH, worin R&sub5; die vorstehende Bedeutung besitzt, um ein Produkt der Formel (1.) zu erhalten, worin X, R&sub1; und R&sub4; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R&sub2; ein Rest - -R&sub5; bedeutet, und R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) man gewünschtenfalls durch Einwirken einer Säure oder einer Base in Salze überführt.
10.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IIA)
worin X und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IIIA)
CH&sub3;-CONH-R&sub1; IIIA
unterzieht, worin R&sub1; die vorstehende Bedeutung besitzt, um zu einer Verbindung der Formel (IVA)
zu gelangen, die man in Gegenwart eines alkalischen Mittels cyclisiert, um zu einer Verbindung der Formel (VA)
zu gelangen, die man in eine Verbindung der Formel (I) überführt, worin X, R&sub1; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, man eine oder beide Hydroxylfunktionen der Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls verethert oder verestert, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R&sub2; und/oder R&sub3; entweder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Rest - -R&sub5; bedeuten, worin R&sub5; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt , oder man die Verbindungen der Formel (I) , worin R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, gegebenenfalls mit Aceton in Anwesenheit eines sauren Mittels behandelt, um zu dem entsprechenden Acetonid zu gelangen, wonach man gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Einwirken einer Säure oder einer Base in Salze überführt.
11.) Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
12.) Als Arzneimittel eine der Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 8 definiert.
13.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest-eines der Arzneimittel, wie in Anspruch 11 oder 12 definiert.
14.) Als neue industrielle Verbindungen die Verbindungen der Formel (II), (IV), (A), (V) und (VI), wie in Anspruch 9 definiert.
15.) Als neue industrielle Verbindungen die Verbindungen der Formel (II'A), entsprechend der Formel (IIA), wie in Anspruch 10 definiert, worin R&sub4; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme des Phenylrestes besitzt, die Verbindungen der Formel (IVA) und (VA) , wie in Anspruch 10 definiert.
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