DE68902982T2

DE68902982T2 - Hemizellulosematrix enthaltende arzneizubereitungen mit verzoegerter freisetzung.

Info

Publication number: DE68902982T2
Application number: DE8989122040T
Authority: DE
Inventors: Hiroyoshi Hara; Takanori Ijitsu; Yoshie Negishi; Kiwamu Shiiba
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1989-11-29
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: ATE80797T1; EP0371493B1; CA2004038C; AU4577689A; AU626610B2; ES2052870T3; JP2683391B2; EP0371493A1; DE68902982D1; CA2004038A1; JPH02149532A

Description

Hintergrund der Erfindung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung unter Verwendung einer Hemicellulose, die aus Weizenkleie extrahiert ist, oder einem vornehmlich die Hemicellulose enthaltenden Weizenkleie- Extrakt als eine Matrix mit der Eigenschaft der Freisetzung einer chemischen Substanz mit einer kontrollierten Pate.

Beschreibung des Standes der Technik

Es sind viele Versuche unternommen worden, Präparationen mit verzögerter Freisetzung vorzuschlagen, das heißt, Präparationen für die verlangsamte Freigabe des aktiven Bestandteils, um die Wirkung über einen verlängerten Zeitraum zu verzögern. Zum Beispiel sind viele Verfahren angewandt worden, einschließlich des Bindens des aktiven Bestandteiles mit einem Bindemittel, das nur gering im Verdauungstrakt abgebaut wird, und Überziehen des aktiven Bestandteiles mit einem Material wie Wachs oder einer makromolekularen Substanz. Unter den Verfahren zur Herstellung einer solchen Präparation mit verzögerter Freisetzung erregte kürzlich ein Cellulosederivat Aufmerksamkeit insbesondere im Hinblick auf seine Funktion der verzögerten Freisetzung. Es wurden Präparationen mit verzögerter Freisetzung offenbart, die einen Niederalkylether von Cellulose als Matrix verwendeten (japanische LOP-Patentveröffentlichung Nr. 286330/1986) und Präparationen mit verzögerter Freisetzung, die Hydroxypropyl-methylcellulose oder ähnliches einsetzten (japanische LOP-Patentveröffentlichung Nr. 120315/1987).
Einerseits sind bisher viele Versuche unternommen worden, die in Weizenkleie enthaltene reine Form von Hemicellulose zu isolieren und sie effektiv einzusetzen. Zum Beispiel betrifft eine Erfindung die Verwendung als anticholesterämisches Mittel von Hemicellulose, hergestellt durch Extrahieren von Weizenkleie unter alkalischen Bedingungen, vorgeschlagen in der japanischen LOP- Patentveröffentlichung Nr. 41824/1983. Wir haben ein Verfahren zur Extraktion und Reinigung von Hemicellulose vorgeschlagen, die als faserförmiges Nahrungsmittel einsetzbar ist, wobei das Verfahren ein Extrahieren von Weizenkleie unter schwachen alkalischen Bedingungen umfaßt.
Da die Cellulosederivate, die als Matrix in Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung des Standes der Technik verwendet worden sind, halbsynthetische Produkte sind, erhalten durch chemische Modifizierung von natürlicher Cellulose, ist daher eine diese ersetzende natürlich auftretende Substanz im Hinblick auf Sicherheit, Toxizität und andere Faktoren vorzuziehen.
Die in den Verfahren des Standes der Technik verwendeten Cellulosederivate wie Niederalkylether von Cellulose und Hydroxypropyl-methylcellulose sind etwas hygroskopisch, so daß sie insofern mangelhaft sind, da sie Feuchtigkeit der Luft während der Formgebung zum Beispiel zu Tabletten absorbieren und klebrig werden, und es daher zur Vermeidung eines solchen Mangels erforderlich ist, einen Überzug, wie einen Zuckerüberzug, aufzubringen.
Daher sind Präparationen mit verzögerter Freisetzung wünschenswert, die solche Mängel nicht aufweisen.

Zusammenfassung der Erfindung

Als Ergebnis umfassender Untersuchungen zur Lösung oben genannten Problems haben wir gefunden, daß ein Weizenkleie-Extrakt, der vornehmlich eine Hemicellulose enthält, die durch Extrahieren von Weizenkleie unter alkalischen Bedingungen hergestellt wird, und eine von dem Extrakt gereinigte Hemicellulose sehr wertvoll als Matrix sind für Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung gerichtet, die eine chemische Substanz in einer Matrix enthält, wobei die Matrix im wesentlichen eine Hemicellulose umfaßt, extrahiert aus Weizenkleie unter alkalischen Bedingungen, oder einen Weizenkleie-Extrakt, der die Hemicellulose enthält.
Die Hemicellulose und der Weizenkleie-Extrakt, der diese enthält, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, werden nachfolgend zur Vereinfachung generell als "Kleie-Hemicellulose" bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung sind nicht nur für pharmazeutische Mittel nützlich, die in pharmazeutischen Präparationen für die orale Verabreichung eingesetzt werden sowie für das Arzneimittel-Freigabesystem (DDS = drug delivery system) für die gezielte lokale Therapie, sondern auch für verzögert freizusetzende Pestizide, in denen Bakterizide oder Insektizide als einzuarbeitende Substanz verwendet werden, oder als verzögert freigesetzte Anlockmittel für Fische oder Insekten, oder für verzögert freisetzende Abschreckstoffe für Tiere oder Insekten, in denen die chemische Substanz als Anlockmittel oder Abschreckmittel für diese Lebewesen verwendet wird. Weiterhin können Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung gemäß der Erfindung bei Kosmetika, Badepräparaten und Aromastoffen angewandt werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt Ergebnisse des vergleichenden Eluierungstests für die Eluierungszeit von Dichlorpheniramin-Maleat unter den Tabletten, die die erfindungsgemäße Kleie-Hemicellulose als Matrix enthielten und von Tabletten des Standes der Technik, die als Matrix Hydroxypropylcellulose enthielten.
Fig. 2 zeigt die Ergebnisse eines vergleichenden Eluierungstests für die Eluierungszeit von Bromphenol-Blau bei Tabletten, die die erfindungsgemäße Kleie-Hemicellulose als Matrix enthielten und solchen, die als Matrix β-Stärke und Hydroxypropylcellulose enthielten.
Fig. 3 zeigt Ergebnisse eines Tests zur Variierung des Gleichgewichts- Feuchtigkeitgehaltes zwischen der gefriergetrockneten Kleie-Hemicellulose, der Ethanol-gefällten Kleie-Hemicellulose und Hydroxypropylcellulose.
Fig. 4 ist ein Diagramm, das die Beziehung zwischen Tablettierdruck und Härte der hergestellten Tabletten aus Ethanol-gefällter Hemicellulose zeigt.
Fig. 5 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung des Tablettierdruckes und des Ph auf die Eluierung der Substanz, und es zeigt als Diagramm, daß das Eluierungsverhalten gleichmäßig und unabhängig vom Tablettierdruck und dem Ph ist.
Fig. 6 ist ein Diagramm, das die verzögerte Freisetzungswirkung zeigt, wenn Natrium-2,4-dichlorphenoxyacetat und Inosinsäure in die Hemicellulose eingebracht wurden im Vergleich mit der Wirkung, wenn diese Mittel in β-Stärke eingebracht wurden.
Fig. 7 ist ein Diagramm, das eine gesteuerte Freisetzungswirkung von L- Ascorbinsäure zeigt unter Verwendung eines Gemisches der Hemicellulose und kristalliner Cellulose.
Fig. 8 ist ein Diagramm, das die Veränderungen in der Blutkonzentration von 5-FU über die Zeit anzeigt, wenn eine Lactosetablette und eine Hemicellulosetablette oral einem Beagle verabreicht wurde.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die in dieser Erfindung verwendete Kleie-Hemicellulose wird hergestellt zum Beispiel durch Waschen von Weizenkleie mit Wasser, um die wasserlöslichen Substanzen zu entfernen, anschließendes Behandeln der gewaschenen Kleie vorzugsweise mit einer wäßrigen Alkalilösung in einer geringeren Konzentration z. B. von 0,1 bis 0,4 N, um eine prinzipiell aus Hemicellulose bestehende Fraktion in der wäßrigen Alkalilösung zu lösen, gegebenenfalls Neutralisieren der wäßrigen Lösung mit einer Säure, nachfolgend Unterwerfen der erhaltenen Masse nacheinander einer Reinigung durch Ultrafiltration oder einem Ionenaustausch und erforderlichenfalls Durchführen einer Gefriertrocknung oder Abtrennung und Trocknung der durch Zugabe von Ethanol erhaltenen Niederschläge. Die Kleie-Hemicellulose schließt ein gebleichtes Produkt einer solchen Hemicellulose, wie sie oben hergestellt wurde, ein.
Zusätzlich zu dem Verfahren durch Extraktion von Hemicellulose unter solch milden Bedingungen wie oben ausgeführt, wird die Kleie-Hemicellulose, die in dieser Erfindung eingesetzt wird, auch durch Behandlung von Weizenkleie mit einer wäßrigen Alkalilösung in einer höheren Konzentration hergestellt, z. B. 0,5 N oder höher, um eine Fraktion prinzipiell aus Hemicellulose bestehende Fraktion in der wäßrigen Alkalilösung zu lösen, Neutralisieren der wäßrigen Lösung mit einer Säure und Entsalzen der erhaltenen Lösung mit Hilfe solcher Mittel wie Dialyse oder Ionenaustauscherharz-Behandlung, gefolgt von der Gefriertrocknung oder Abtrennung und Trocknung von Niederschlägen, die durch Zugabe von Ethanol gebildet wurden.
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verwendung der Kleie-Hemicellulose als eine Matrix für Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung herausragende Wirkungen erzielen kann, die nicht durch bekannte Matrices für Präparationen mit verzögerter Freisetzung zu erwarten waren.
Als eine Tatsache ist in Betracht zu ziehen, daß die Kleie-Hemicellulose eine hohe Quellfähigkeit zeigt, wenn sie mit Wasser in Berührung kommt, und daß diese Gelbildung gestattet, die chemische Substanz mit einer kontrollierten Rate freizusetzen.
Ungeachtet dessen wird die Kleie-Hemicellulose nicht klebrig mit einigem darin enthaltenen Wasser, und die durch Tablettierung gebildeten Tabletten sind frei von Härteveränderungen und sind nahezu unhygroskopisch ohne Absorption von Wasser infolge Luftfeuchtigkeit, so daß die gebildeten Produkte mit hoher Stabilität für einen langen Zeitraum gelagert werden können. Darüber hinaus wurde beobachtet, daß es keine Veränderung der Freisetzung der Substanz infolge von Veränderungen des Tablettierdruckes gibt, und nahezu keine Ph- Abhängigkeit bei der Freisetzung der Substanz vorkommt.
Zusätzlich zu der ausgezeichneten verzögerten Freisetzung seigenschaft und der Stabilität beim Bilden einer Präparation ist die Kleie-Hemicellulose mit nahezu keinen Problemen hinsichtlich Toxizität und Sicherheit behaftet, da es sich um natürlich auftretende Hemicellulose handelt.
Die in die erfindungsgemäße Matrix einzuarbeitenden chemischen Substanzen sind nicht auf eine spezielle beschränkt, sondern es können beliebige Substanzen sein, die vom Verdauungstrakt absorbierbar sind oder lokal von der Mundschleimhaut, der Nasenschleimhaut oder der Haut absorbierbar ist, wenn diese Lebewesen einschließlich der Menschen verabreicht werden in Form einer Präparation mit verzögerter Freisetzung, oder sie können beliebige Verbindungen einschließen, die als färbende Stoffe, Parfüme usw. hinzugegeben werden.

Beispiele für solche Substanzen als Arzneimittel sind unten angegeben.

Anti-inflammatorische und analgetische Mittel wie Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Mepirizol, Aspirin, Ethenzamid, Aminopyrin, Phenacetin usw.;
antituberkulöse Mittel wie Isoniazid, Ethanbutol-Hydrochlorid, Antibiotika usw.;
Coronavasodilatoren wie Isosorbidnitrat, Nitroglycerin, Nifedipin usw.;
antihypertensive Mittel wie Hydralazin-Hydrochlorid, Methyldopa, Furosemid, Spinronolacton, Guanethiadinsulfat, Reserpin usw.;
psychotrope Mittel wie Chlorpromazin-Hydrochlorid, Haloperidol, Perphenazin, Diazepam usw.;
Antihistaminica wie Chlorpheniraminmaleat, Diphenhydramin-Hydrochlorid usw.;
Vitamine wie Thiaminnitrat, Ascorbinsäure, Nikotinamid usw.;
Anti-Gichtmittel wie Allopurinol, Colchicin, Probenecid usw.;
hypnotische und sedative Mittel wie Amobarbital, Bromvalerylharnstoff, Chloralhydrat usw.;
antimaligne Tumormittel wie Fluoruracil, Cyclophosphamid, Thiotepa usw.;
Antidepressiva wie Phenylpropanolamin, Ephedrin usw.;
Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Triamteren usw.;
Antidiabetika wie Acetohexamid, Insulin, Tolubutamid usw.;
Bronchodilatoren wie Aminophyllin, Theophyllin usw.;
Antitussika wie Codeinphosphat, Noscapin, Dextromethorphan usw.;
Narkotika wie Morphin-Hydrochlorid, Kokain-Hydrochlorid, Pethidin-Hydrochlorid usw.;
antiarrhythmische Mittel wie Cinidin-Hydrochlorid, Digitoxin, Digoxin, Procainamid usw.;
Mittel zur Oberflächenanästhesie wie Ethylaminobenzoat, Lidocain, Dibucain usw.;
antieleptische Mittel wie Phenytoin, Ethosuxmid, Primidon usw.; und
synthetische Adrenokortikosteroide wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon, Betamethason usw.
Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die die obigen Substanzen in der erfindungsgemäßen Matrix enthalten, können in einer beliebigen Form vorliegen, einschließlich fester Präparationen wie Tabletten, Pillen, Granulaten, Kapseln, Pulvern und Pastillen, halbfesten Präparationen wie Salben, Kataplasmen und Lotionen oder in flüssigen Präparationen wie einer Suspension und einem Elixier.
Bei der Herstellung derartiger fester, halbfester und flüssiger Präparationen können Additive hinzugegeben werden, die üblicherweise aus dem Stand der Technik bekannt sind. Zu solchen gegebenenfalls hinzuzusetzenden Additiven gehören Exzipienten, Verteilungsmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Schutzmittel, oberflächenaktive Mittel usw.
Zu den chemischen Substanzen, die in der Erfindung verwendet werden, gehören auch Pestizide, die wie folgt aufgeführt sind:
Bakterizide wie Chlorpikrin usw;
Insektizide wie DDT, Pyrethrine, organische Phosphor-Insektizide, BHT, usw.;
Rodentizide wie Warfarin usw.;
Herbizide wie 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 2,4,5-T, MCP,4,6-Dinitro-o-kresol- Natriumsalz usw; und
Pflanzenwachstumsregulatoren wie Naphtylessigsäure usw.
Darüber hinaus gehören zu chemischen Substanzen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, Lockmittel für Fische und Insekten oder Abschreckstoffe für Tiere und Insekten, die wie folgt aufgeführt werden:
Lockmittel und Abschreckstoffe wie Aminosäuren, z. B. Glutamin, Methionin, Alanin, Serin, Tyrosin, Asparagin, Gystein usw.; und solche wie Alkohole, z. B. β- Phenylalkohole, Butylalkohole usw.;
Fischlockstoffe wie Nukleinsäure-bezogene Substanzen, z. B. 5'-ADP, 5'-IMP, 5'- UMP usw.; Lockmittel wie Isoeugenol, Insektenpheromone usw. und schädliche Insektenabschreckstoffe wie Dimethylphtalat, Dimethylcarbat, Propyl-N ,N-diethylsuccinamidat usw.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch für Parfüme und Farbstoffe angewandt werden, die in Kosmetika, Aromatika und Badpräparationen eingearbeitet werden.
Zu Beispielen derartiger Parfüme gehören Kohlenwasserstoffe wie α-Pinen, Camphen, Limonen und Myrcen;
Alkohole wie Anisalkohol, Geraniol, Cinnamylalkohol, Menthol und Linalol; Aldehyde wie Phenylacetaldehyd, Piperonal, Citral, Citronellal und Cyclamenaldehyd;
Ketone wie Carvon, Jasmin, Civeton, Muscon und α-Ionon;
Ester wie Methylsalicylat und Ethylacetat;
Phenolether wie Eugenol, Safrol und Merolin;
Lactone wie Cumalin; und natürliche Geruchsstoffe wie Funnel, Calamus, Campher, Zimt und Minze.
Zu den Farbstoffen gehören Nahrungsmittel-Teerfarben, die als Nahrungsmittelzusätze eingesetzt werden und natürliche Farbstoffe wie Crocin, Rote Beete, Lakkainsäure, Cochenille, Curcumin, Chlorophyll, Kakaofarbe, Riboflavin, Caramel und β-Caroten.
Die Kleie-Hemicellulose, die als Matrix in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung verwendet wird, kann entweder ein gefriergetrocknetes Produkt oder ein getrocknetes Ethanol-Fällungsprodukt sein, erhalten durch die oben beschriebene präparative Methode. Vom Standpunkt der Leichtigkeit des Einarbeitens der Substanzen ist ein pulverisiertes Produkt der Ethanolfällung, das in der Schüttdichte höher ist, oder ein gebleichtes Produkt davon besser geeignet, als das gefriergetrocknete Produkt, das voluminöser ist und geringer bei der spezifischen Dichte.
Die verzögerte Freisetzungsrate der vorliegenden Zusammensetzungen können durch Veränderungen eines Anteils der Matrix in Abhängigkeit von den Charakteristika der darin enthaltenen chemischen Substanz gesteuert werden. Der verzögerte Freisetzungseffekt wird bei einem Anteil von wenigstens 10 Gewichts-% der Matrix beobachtet, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise zeigen wenigstens 20 % einen herausragenden bemerkenswerten Effekt und wenigstens 50 % einen noch bemerkenswerteren Effekt. Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung können durch einfaches Vermischen der Kleie-Hemicellulose und der chemischen Substanz formuliert werden. Alternativ dazu können beide miteinander vereinigt werden durch Lösen der Substanz in einem Lösungsmittel, Zugabe der Lösung zu der Kleie-Hemicellulose und Verdampfen des Lösungsmittels.
Die Geschwindigkeit der verzögerten Freisetzung der vorliegenden Zusammensetzung kann gesteuert werden durch Zugabe einer kristallinen Cellulose, vorzugsweise einer natürlich vorkommenden, von Stärke oder ähnlichem zu der Matrix, in Kombination mit der Kleie-Hemicellulose der Erfindung. Andere Matrices mit verzögerter Freisetzung, wie sie üblicherweise im Stand der Technik eingesetzt werden, können in Kombinat mit der Matrix der vorliegenden Erfindung angewandt werden. Zu Beispielen derartiger Matrices gehören Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Natriumpolyacrylat, Natriumalginat, Guar-Gummi usw.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert. Alle registrierten Warenzeichen sind als solche kenntlich gemacht.
Die Kleie-Hemicellulose, die in den folgenden Beispielen verwendet wird, wurde durch die Verfahren hergestellt, die in den folgenden Herstellungsbeispielen 1 und 2 beschrieben werden.

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung eines gefriergetrockneten Produktes von Kleie-Hemicellulose

Eine Dispersion von 2 kg feingemahlener Kleie (Proteingehalt 16 Gewichts- %) in 20 Litern warmem Wasser bei 50º C wurde unter Verwendung eines Super- F-Rührers, hergestellt durch Nisshin Engineering Co., Ltd., bei einer Umfangsgeschwindigkeit von 25 m/s für 5 Minuten gerührt. Nach Beendigung des Rührens wurden die Feststoffe aus der Lösungsphase mittels eines Zentrifugalfilters (hergestellt durch Tanabe Tekko Co., Ltd.), abgetrennt. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff (Wassergehalt von ca. 50 %, Proteingehalt von 33 Gewichts-%), der etwa 3 kg wog, wurde in 20 Litern 0,2 N wäßriger Lösung von Natriumhydroxyd bei 70º C eingebracht, und das Gemisch wurde unter Einsatz des gleichen Rührers wie oben mit einer Umfangsgeschwindigkeit von 20 m/s für 90 Minuten gerührt.
Die erhaltene Lösung wurde bei 5000 x g für 10 Minuten zentrifugiert. Nach dem Zentrifugieren wurde das Überstehende abgetrennt und mit Wasser auf einen Saccharidgehalt von 5 ml/ml verdünnt. Die Temperatur der Lösung wurde bei 50 º C gehalten. Die gesamte Lösung wurde unter einem Druck von 78,5 N/cm² (8 kg f/cm²) behandelt und bei einer Fließgeschwindigkeit von 13 l/Min für 3 Stunden unter Durchleiten durch eine tafelförmige Ultrafiltrationsmembran NTU 3520 (Modell P-18, Membranoberfläche 0,76 m², innerer Durchmesser 11,5 mm), hergestellt durch Nitto Denko Co., Ltd. Wasser in der gleichen Menge wie das der Lösung, die durch die Membran geleitet wurde, wurde während dieses Arbeitsganges in dem Rohr ergänzt, um eine konstante Menge der zu behandelnden Flüssigkeit in der Membran aufrecht zu erhalten.
Die Wasserzufuhr wurde nach drei Stunden unterbrochen, und die Konzentrierung begann unter den gleichen Bedingungen wie oben (Fließgeschwindigkeit 13 l/Min., Druck 78,5 N/cm² (8 kg f/cm²)). Die Konzentrierung wurde durchgeführt, ohne daß der Abfall beim Fließen auf eine Saccharidkonzentration der wäßrigen Lösung von ca. 10 mg/ml (ca. 1,5 Stunden) in Betracht gezogen wurde. Die behandelte Lösung wurde durch 500 cm³ Kationenaustauscherharz IR-120 E, hergestellt durch Organo Co., Ltd., bei einer Fließgeschwindigkeit des 10-fachen des Volumens des Ionenaustauscherharzes pro Stunde geführt, und anschließend durch ein Anionenaustauscherharz IRA-93, hergestellt durch die gleiche Firma, bei der gleichen Fließgeschwindigkeit. Die wäßrige Lösung nach den Ionenaustauscherharz-Behandlungen wurde gefriergetrocknet (bei einer Temperatur von 30º C unter einem Vakuum von 13,33 Pa (0,1 Torr) oder weniger), um ca. 150 g eines weißen Produktes zu erhalten.

Herstellungsbeispiel 2

Ethanolfällungen von Kleie-Hemicellulose

Eine Dispersion von 2 kg feingemahlener Kleie (Proteingehalt 16 Gewichts- %) in 20 Litern warmem Wasser bei 50º C wurde unter Einsatz eines Super F- Rührers, hergestellt durch Nisshin Engineering Co., Ltd. bei einer Umfangsgeschwindigkeit von 25 m/s für 5 Minuten gerührt. Nach Beendigung des Rührens wurden die festen Bestandteile von der Lösungsphase mittels eines Zentrifugalfilters abgetrennt (hergestellt durch Tanabe Tekko Co., Ltd.). Die auf diese Weise erhaltenen festen Bestandteile (Wassergehalt von ca. 50 %, Proteingehalt von 33 Gewichts-%), die etwa 3 kg wogen, wurden in 20 Litern 0,2 N wäßriger Lösung von Natriumhydroxid bei 70º C eingebracht, und das Gemisch wurde unter Einsatz des gleichen Rührers wie oben bei einer Umfangsgeschwindigkeit von 20 m/s für 90 Minuten gerührt.
Die erhaltene Lösung wurde zentrifugiert bei 5000 x g für 10 Minuten. Nach dem Zentrifugieren wurde das Überstehende abgetrennt und mit Wasser auf einen Saccharidgehalt von 5 ml/ml verdünnt. Die Temperatur der Lösung wurde auf 50º C gehalten. Die gesamte Lösung wurde unter den Bedingungen Druck 78,5 N/cm² (8 kg f/cm²) und einer Fließgeschwindigkeit 13 l/Min für 3 Stunden behandelt, während sie durch eine rohrförmige Ultrafiltrationsmembran NTU 3520 (Modell P-18, Membranoberfläche 0,76 m², innerer Durchmesser 11,5 mm), hergestellt durch Nitto Denko Co., Ltd., geleitet wurde. Wasser in der gleichen Menge wie das der Lösung, die durch die Membran geführt wurde, wurde als Ergänzung in das Rohr während dieses Verfahrensschrittes eingebracht, um eine konstante Menge der zu behandelnden Flüssigkeit mit der Membran aufrecht zu erhalten.
Die Wasserzuführung wurde nach 3 Stunden unterbrochen und die Konzentrierung begann unter den gleichen Bedingungen wie oben (Fließgeschwindigkeit 13 l/Min, Druck 78,5 N/cm² (8 kg f/cm²)). Die Konzentrierurig wurde durchgeführt, ohne daß der Abfall beim Fließen auf eine Saccharidkonzentration der wäßrigen Lösung von ca. 10 mg/ml (etwa 1,5 Stunden) in Betracht gezogen wurde. Die behandelte Lösung wurde durch 500 cm³ eines Kationenaustauscherharzes IR-120 E, hergestellt durch Organo Co., Ltd., bei einer Fließgeschwindigkeit vom 10-fachen des Volumens des Ionenaustauscherharzes pro Stunde geführt und anschließend durch ein Anionenaustauscherharz IRA 93, hergestellt durch die gleiche Firma, bei der gleichen Fließgeschwindigkeit. Zu der wäßrigen Lösung wurde nach den Ionenaustauscherharz-Behandlungen Ethanol in einer Menge vom 4-fachen der Lösung hinzugegeben, gefolgt von einem Rührvorgang. Die auf diese Weise gebildeten Niederschläge wurden mittels einer Zentrifuge abgetrennt. Die abgetrennten Niederschläge wurden bis zur vollständigen Ethanolverdampfung luftgetrocknet. Die getrocknete Masse wurde mittels einer Mühle (hergestellt durch Letch Co., Ltd.) gemahlen, um zu 135 g einer pulverförmigen, wasserlöslichen Hemicellulose zu gelangen.

Beispiel 1

Es wurde eine Untersuchung durchgeführt über das Eluierungsverhalten unter Verwendung von dl-Chlorpheniraminmaleat, einem Antihistaminikum. Die bisher üblicherweise eingesetzte Hydroxypropylcellulose (Nippon Soda HPC-H) wurde als Kontrollsubstanz verwendet. Ein Gemisch der folgenden Formulierung wurde tablettiert. (Kontrollformulierung) dl-Chlorpheniraminmaleat gesamt (die vorliegende Formulierung) dl-Chlorpheniraminmaleat gefriergetrocknete Kleie-Hemicellulose gesamt
Die obigen Formulierungen wurden entsprechend tablettiert unter Verwendung eines 8 mm-Stempels mit Unterwerkzeug bei einem Tablettierdruck von 100 kg/cm². Die Tabletten wurden für die Eluierung mittels der Rührarmmethode (Umdrehung von 100 U/Min) unter Verwendung von deionisiertem Wasser (900 ml) als Eluierungs-Testlösung getestet. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 zu sehen. Die Eluierungsgeschwindigkeit in 6 Stunden war die gleiche bei der Kontrollformulierung und bei der vorliegenden Formulierung. Die Eluierungskurve ist im wesentlichen linear im Hinblick auf die Beziehung zwischen Eluierungszeit und Eluierungsrate und zeigt bei der Eluierungscharakteristik nahezu einen 0-Grad.

Beispiel 2

Es wurde eine Untersuchung zur Eluierung gemäß Beispiel 1 mit β-Stärke durchgeführt (Junsei Sangyo, PC-1000) und HPC-H als Kontrolle und mit Bromphenolblau als eine Testsubstanz. (Kontrollformulierung) Bromphenolblau β-Stärke gesamt Bromphenolblau gesamt (die vorliegende Formulierung) Bromphenolblau gefriergetrocknete Kleie-Hemicellulose gesamt
β-Stärke wurde zu 100 % aus der Tablette innerhalb 5 Minuten eluiert. Ein verzögerter Freisetzungseffekt wurde sogar nach 6 Stunden beobachtet, wenn HPC-H oder die Kleie-Hemicellulose als verzögernde Freisetzungsmatrix verwendet wurden. Die Ergebnisse sind aus Fig. 2 zu entnehmen.

Beispiel 3

Bei Verwendung von gefriergetrockneter Kleie-Hemicellulose, Ethanolgefällter Hemicellulose und HPC-H (Kontrolle) wurden jeweils 0,2 g abgewogen und bei einem Druck von 100 kg/cm² tablettiert. Man ließ die Tabletten in einem Thermo-Hygrostat bei 45º C und 75 % eine Woche stehen. Der Gleichgewichts- Feuchtigkeitsgehalt wurde durch die Veränderungen beim Trockengewicht bestimmt, gemessen mittels eines Infrarot-Feuchtigkeitmeters (Metler, LP 16) im Vergleich mit den Tabletten, die von Beginn an in einem Exsikkator gelagert wurden.
Jeder Punkt der Messungen wurde als Mittelwert von drei Versuchen ausgewiesen. Die Ergebnisse sind aus Fig. 3 zu entnehmen. Es wurde nahezu kein Anstieg beim Feuchtigkeitsgehalt im Hinblick auf die gefriergetrocknete Hemicellulose und die Ethanol-gefällte Hemicellulose beobachtet, obgleich letztere mehr Feuchtigkeit enthielt infolge des Verfahrens für deren Herstellung als die vorgenannte. Im Gegenteil, es erhöhte sich der Feuchtigkeitsgehalt bei der HPC- H-Kontrolle auf das zweifache oder mehr als bei Beginn, wodurch eine hohe Hygroskopizität angezeigt wurde.
Die Veränderungen in der Konfiguration nach einer Woche waren ebenso bemerkenswert, insbesondere zeigte sich eine Erhöhung der Viskosität, und es wurde ein Anhaften an den Glasbehälter beobachtet. Im Gegensatz dazu wurden sowohl bei der gefriergetrockneten als auch bei der Ethanol-gefällten Hemicellulose nahezu keine Veränderung beim Feuchtigkeitsgehalt beobachtet im Vergleich mit dem Ausgangswert und ebenso keine Veränderung bei der Konfiguration.
Die obigen Resultate zeigen, daß die Verwendung von Hemicellulose die Herstellung von Tabletten ermöglicht mit sehr geringen Veränderungen des Gleichgewichts-Feuchtigkeitsgehaltes und frei von Einflüssen der Hygroskopizität. Es ist ebenfalls zu erwarten, daß eine Stabilisierung erreicht wird, indem eine gegenüber Feuchtigkeit wenig stabile Verbindung einfach nur vermischt und ausgeformt wird ohne Einsatz besonderer Formulierungstechniken.

Beispiel 4

Es wurden Tabletten hergestellt unter verschiedenen Tablettierdrücken von 50, 100, 150 und 200 kg/cm² aus etwa 0,2 g der Ethanol-gefällten Kleie- Hemicellulose; sie wurden auf Härte getestet unter Verwendung eines Tablettenhärtemeters
(Schleuniger 2E). Die Ergebnisse sind aus Fig. 4 zu entnehmen. Es gibt eine gute lineare Beziehung zwischen dem Tablettendruck und der Härte. Wenn das Tablettieren bei mehr als 300 kg/cm² durchgeführt wurde, erhielt man eine Härte von 20 kg/cm² oder höher. Mit dem gefriergetrockneten Produkt wurde eine Härte von 20 kg/cm² oder höher erreicht bei einem Tablettierdruck von 100 kg/cm².
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß Tabletten einer adäquaten Härte durch Steuerung des Tablettierdrucks erhalten werden können.
Als nächstes wurde die Wirkung des Tablettierdrucks auf die Eluierung untersucht.

Beispiel 5

Die Wirkung des Tablettierdrucks und die Art der Eluierungtestlösung bei einer Eluierung mit verzögerter Freisetzung wurden untersucht unter Einsatz von Theophyllin, einem Bronchodilator. Die Ergebnisse sind aus Fig. 5 zu entnehmen. Die Formulierung war folgende Theophyllin Ethanol-gefällte Hemicellulose gesamt
Der Tablettierdruck wurde auf 100 kg/cm² und auf 1000 kg/cm² entsprechend festgesetzt. Das Tablettieren erfolgte in drei Gruppen, und die Tabletten wurden entsprechend bei einem Ph von 1,2, 4,01 und 6,8 eluiert. Ein Vergleich der Eluierungskurven zeigt, daß der Unterschied bei der Eluierung nach 8 Stunden zwischen dem Tablettierdruck etwa 5 % im Durchschnitt beträgt, das heißt, es gibt nahezu keine Differenz bei der Eluierung zwischen den Tablettendrücken. Dies ist vom Standpunkt der Formulierungstechnik ein Vorteil. Es wurde kein Unterschied bei der Eluierung beobachtet als Folge der Ph-Differenz, somit ist eine konstante Ph-unabhängige Eluierung zu erwarten. Der Eluierungstest wurde nach dem im japanischen Arzneibuch (11. Auflage) aufgeführten Eluierungstest durchgeführt, bei dem drei Testlösungen bei einem Ph von 1,2, 4,01 oder 6,08 ausgewählt wurden und eine Messung mit der Rührarmmethode (Umdrehung 100 U/Min) erfolgte. Die Ph-unabhängigen Zusammensetzungen gestatten Anwendungen in einem breiten Bereich nicht nur bei Pharmazeutika wie in hohem Maße genau steuerbaren verlängerten oralen Präparationen, sondern auch für quasi-Arzneimittel und Nahrungsmittelprodukte mit einer verzögerten Freisetzungsfunktion.

Beispiel 6

Die Kleie-Hemicellulose kann auch für die Freisetzung von Pestiziden und Fischanlockstoffen mit einer gesteuerten Geschwindigkeit eingesetzt werden.
Ein Pestizid, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, wurde als Herbizid im besonderen ausgewählt und mit Natriummethoxid in Methanol in das Natriumsalz umgewandelt, anschließend getrocknet und mit Hilfe der unten aufgeführten Formulierung tablettiert. (Formulierung) Natrium-2,4-dichlorphenoxyacetat Ethanol-gefällte Kleie-Hemicellulose gesamt Natrium-2 ,4-dichlorphenoxyacetat β-Stärke gesamt
In ähnlicher Weise wurde Inosinsäure, die einen Geschmacks-stimulierenden Effekt für Fisch hat, wie Yellowtail und "Moggo" unter Verwendung der oben genannten Formulierung tablettiert. Inosinsäure (5'-IMP) Ethanol-gefällte Kleie-Hemicellulose gesamt Inosinsäure (5'-IMP) β-Stärke gesamt
Die obigen Formulierungen wurden bei 100 kg/cm² tablettiert und auf Eluierung mit deionisiertem Wasser getestet. Die Ergebnisse sind aus Fig. 6 zu entnehmen. Beide Substanzen (2,4-Dichlorphenoxyacetat und Inosinsäure) wurden zu 100 % innerhalb 15 Minuten aus den Tabletten eluiert, in denen β-Stärke als Matrix enthalten war. Im Gegensatz dazu wurde ein verzögerter Freisetzungseffekt der Substanzen in den Tabletten beobachtet, worin die Hemicellulose in einer Matrix enthalten war.
Mit der Matrix der vorliegenden Erfindung gibt es Vorteile für eine verzögerte Freisetzung bei Pharmazeutika, Gesundheits-Nahrungsmitteln, Pestiziden, Fischanlockstoffen usw., für die ein geringer Effekt durch sofortige Freisetzung zu erwarten ist, sowie für die Stabilisierung und andere Nebeneffekte.

Beispiel 7

Die Steuerung der Geschwindigkeit der verzögerten Freisetzung wurde untersucht, indem als Beispiel Ascorbinsäure, die in der Medizin oder als Zusatz für Gesundheits-Nahrungsmittel und Nahrungsmittelprodukte häufig verwendet wird, eingesetzt wurde.
Kristalline Cellulose (Abicel 301, Asahi Kasei Co., Ltd.), die der Hemicellulose strukturell nahe steht und ein natürlich vorkommender Typus ist, zeigte insgesamt keine verzögerte Freisetzungswirkung. Dieses Material, das gegenwärtig im japanischen Arzneibuch (11. Auflage) aufgenommen ist, ist eines,das als Bindemittel oder als Verteilungsmittel, Gleitmittel oder ähnliches verwendet wird. Zu 10 mg Ascorbinsäure wurden entsprechend zugesetzt 0, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,15, 0,20 und 0,30 g Hemicellulose und entsprechend 0,3, 0,25, 0,24, 0,23, 0,22, 0,21, 0,20, 0,15, 0,10 und 0 g kristalline Cellulose, und diese wurden vermischt. Die Mischung wurde direkt bei einem Tablettierdruck von 200 kg/cm² verpreßt. Der Eluierungstest wurde entsprechend dem im japanischen Arzneibuch (11. Auflage) ausgeführten Eluierungstest durchgeführt unter Verwendung von deionisiertem Wasser als Testlösung mittels der Rührarmmethode (Umdrehung 100 U/Min). Die Ergebnisse sind aus Fig. 7 zu entnehmen.
Die Eluierung in Abwesenheit von Hemicellulose erreichte 100 % innerhalb einer Minute. Der Gehalt der Hemicellulose ist 0, 16,67, 20,00, 23,33, 26,67, 30,00, 33,33, 50, 66,67 und 100 Gewichts-% entsprechend, basierend auf dem Gewicht des Trägers. Ascorbinsäure wurde zu 100 % in einer Stunde bei einem Hemicellulosegehalt von 16,67 % eluiert, mit 20 % Hemicellulosegehalt wurde jedoch ein bemerkenswerter verzögerter Freisetzungseffekt erreicht. Es besteht eine Korrelation zwischen dem Verhältnis und der Freisetzung im Bereich zwischen den Gehalten 20 % und 33,33 % (das heißt, die Freisetzung ist steuerbar).
Im Gegensatz dazu wurden annähernd gleiche Freisetzungskurven bei einem Hemicellulosegehalt von 50 % oder mehr erreicht. Dies bestätigt, daß die Freisetzung durch Vermischen der Hemicellulose mit anderen Träger in einem adäquaten Verhältnis steuerbar war. Es wurde im wesentlichen keine Differenz bei dem verzögerten Freisetzungseffekt bei Hemicellulosegehalten von 50 % und höher gefunden. Dies kann die Mengen der Tabletten, Granulate, Pulver usw. verringern, so daß das Arzneimittel leicht einzunehmen ist mit kommerziellem Vorteil.

Beispiel 8

Vier männliche Beagle-Hunde (Gewicht 10,0 bis 12,0 kg) wurden oral mit Tabletten gefüttert mit einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung und einer Lactose-Zusammensetzung, in der 5-FU (Fluoruracil) enthalten war, das klinisch als anti-malignes Tumormittel verwendet wird.
Auf 50 mg des 5-FU wurden 200 mg der Hemicellulose und der Lactose abgewogen für das direkte Pressen bzw. für die Zusammensetzung, gefolgt von einem Vermischen und dem Tablettieren bei 70 kg/cm².
Die Beagle-Hunde wurden in zwei Gruppen eingeteilt und jedem wurde nach Fasten eine Tablette verabreicht. Aus der Vorderpfotenvene wurde Blut abgezogen, entsprechend 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5 2, 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung, und die Blutkonzentration von 5-FU wurde gemessen. Die Messung erfolgte nach der HPLC-Methode (Yakugaku Zasshi, 105 (11), 1058 - 1064, 1985). Die Ergebnisse sind in Fig. 8 aufgeführt.
Der verzögerte Freisetzungseffekt bei Verwendung von Hemicellulose wurde durch die obigen Ergebnisse, die in einem in vivo-Experiment erhalten wurden, ebenso bestätigt.

Claims

1. Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, enthaltend eine chemische Substanz in einer Matrix, wobei die Matrix im wesentlichen eine Hemicellulose umfaßt, extrahiert aus Weizenkleie unter alkalischen Bedingungen, oder einen Weizenkleie-Extrakt, enthaltend die Hemicellulose.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Matrix ein gefriergetrocknetes Produkt der Hemicellulose oder des Weizenkleie-Extraktes umfaßt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Matrix ein getrocknetes Ethanol-Fällungsprodukt des Weizenkleie-Extraktes umfaßt.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die weiterhin eine andere Matrix mit verzögerter Freisetzung umfaßt, wie sie üblicherweise verwendet wird.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die wenigstens 10 Gewichts-% der Matrix enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die chemische Substanz mit einer aesteuerten Geschwindigkeit aus der Zusammensetzung freigesetzt wird.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die Geschwindigkeit der verzögerten Freisetzung der chemischen Substanz über einen langen Zeitraum im wesentlichen gleichmäßig ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin die Geschwindigkeit der verzögerten Freisetzung durch Variieren des Anteils der Matrix gesteuert werden kann in Abhängigkeit von den Charakteristika der chemischen Substanz.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 8, worin die chemische Substanz ausgewählt ist unter Arzneimitteln, Pestiziden, Lockmitteln für Fische und Insekten, Abschreckstoffe für Tiere und Insekten, Parfümes oder färbende Stoffe.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die in einer beliebigen Form vorliegt, einschließlich fester Präparationen, halbfester Präparationen und flüssiger Präparationen.