DE614703C - Verfahren zur Darstellung von 1- (3, 4, 5-Trialkoxyphenyl)-6, 7-dialkoxyisochinolinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von 1-(3', 4', 5'-Trialkoxyphenyl)-6, 7-dialkoxyisochinolinen Die Bemühungen, das Papaverin durch ein synthetisches Produkt zu ersetzen, laufen darauf hinaus, ein billigeres und wirksameres Präparat als das Papaverin herzustellen. Die Bereitung der Benzylisochinoline nach Bischler-Napieralsky und nach Pictet (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 26 [i893], S. 29o3, sowie Ber. 42 [19021, S. 1979), erfordert substituierte Phenylessigsäuren, die verhältnismäßig schwer zugänglich sind. Die Synthese der Phenylisochinoline, nach den gleichen Ringschlußverfahren durchgeführt, benutzt die sehr viel einfacher und wohlfeiler erhältlichen substituierten Benzoesäuren.
• Es wurde gefunden, daß man durch ein wirtschaftliches, mit guten Ausbeuten arbeitendes Verfahren zu sehr wirksamen, therapeutisch wertvollen Phenylisochinolinen gelangt, wenn man nach . an sich bekannten Methoden Phenyloxäthylaminmetliyläther und dessen Substitutionsprodukte mit dreifach alkylierten Gallussäuren oder deren Chloriden zu Säureamiden umsetzt, worauf man diese durch Erhitzen mit sauren Kondensationsmitteln in indifferenten Lösungsmitteln, vornehmlich Halogenkohlenwasserstoffen, zum Isochinolinring schließt. Es ist bekannt, daß man das fragliche Amid der Benzoesäure selbst zum Isochinolin umsetzen kann. Doch wird durch dreifache Alkoxysubstitution ,der Charakter der Benzoesäure weitgehend verändert. Auch die Tatsache, daß in der Patentschrift 526 172 unmittelbar am Benzolkern alkylierte Trialkoxybenzole zur Darstellung von Isochinolinbasen verwendet werden, läßt die Eignung der Trialkoxybenzoes äure-ß-dialkoxyphenyl-ß - methoxyäthylamide zu Isochinolinsynthesen nicht vermuten, da der stabilisierende Alkylrest fehlt. (Vgl. u. a. Kolhatkar u. Gash,walla, Journ. Indian. Chem. Soc.8, 511 bis 516; Chem. Centralblatt 1931, 1I, S. 3474) Es war somit nicht vorauszusehen, daß Trialkoxybenzoesäureamide obengenannter Art dem Ringschluß 'zur Isochinolinverbindung zugänglich seien.
• Man arbeitet bei dem neuen Verfahren so, daß man das Kondensationsmittel (Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Siliciumtetrachlorid usw.) zu der siedenden Benzol-(Toluol-, Chloroform-) Lösung des Trialkylgallussäure-ß - dialkoxyphenyl - ß - methoxyäthylamids zutropfen läßt, wobei man höchstens das Vierfache der theoretisch erforderlichen Menge des Kondensationsmittels verwendet, da sonst tiefrot gefärbte Nebenprodukte in größerer Menge auftreten, die die Ausbeute verschlechtern. Die Reaktionsdauer bewegt sich je nach dem Siedepunkt des benutzten Verdünnungsmittels zwischen 30 Minuten und 6 Stunden. Bei der Aufarbeitung des zur Trockene gebrachten Reaktionsgemisches gewinnt man durch Ausschütteln der wässerigen Lösung des Trockenrückstandes mit Äther den nicht umgesetzten Teil des Säureamids zurück. Aus den so gereinigten und nachfolgend eingeengten Lösungen kristallisieren die Hydrochloride der neuen Isochinolinbasen in Ausbeuten von 5o bis 8o Prozent der Theorie.
• Die so gewonnenen Salze zeigen am isolierten Kaninchendarm in der Magnusschen Versuchsanordnung ein Vielfaches der spasmolytischen Wirksamkeit des Papaverins und der bekannten Phenylisochinoline. Die Giftigkeit der neuen Isochinolinderivate ist dagegen nur ein Bruchteil der des Papaverins. Die große therapeutische Breite zeichnet die neuen Verbindungen neben ihrer wohlfeilen Darstellung besonders aus. Beispiel i :209 des 3, 4 5-Trimethoxybenzoesäureß - (3', 4'- d'imethoxyphenyl) -ß - methoxyäthyl- Beispiel 2 Triäthylgalloylchlorid vom Schmelzpunkt 67° wird in der üblichen Weise umgesetzt zum 3, 4, 5-Triäthoxybenzoesäure-ß-(3', 4'-dimethoxyphenyl)-ß-methoxyäthylamid vom F. i20°. 5 g dieses Säureamids werden in 50 ccm Tetrachlorkohlenstoff gekocht und im Lauf von 30 Minuten mit 3 g Phosphoroxychlorid versetzt. Nach 2stündigem Kochen ist die Umsetzung beendet und die Farbe der Lösung von leuchtend Rot nach Schmutzigbraun umgeschlagen. Man bringt das Gemisch zur Trockene, kocht mit 250 ccm Wasser aus, filtriert von Verunreinigungen ab und erhält im Filtrat das Hydrochlorid des i-(3', 4', 5'-Triäthoxyphenyl)-6, 7-dimethoxyisochinolins in seidig flimmernden Kriställchen vom Schmelzpunkt igg bis 2oo°. Beispiel 3 i Teil des 3, 4, 5-TTiäthoxybenzoesäureß - (3', 4' - methylendioxyphenyl) -ß-methoxyäthylamids vom Schmelzpunkt i42° wird in amids vom Schmelzpunkt 13o° werden in 20o ccm Toluol gelöst und am Rückfluß gekocht. Zu der siedenden Lösung tropft man im Laufe von i5 Minuten 8,5g Siliciumtetrachlorid. Nach beendeter Zugabe wird das Kochen % Stunde fortgesetzt. Man bringt das Reaktionsgut zur Trockene, versetzt mit Äther und Wasser, trennt die wässerige Lösung ab" macht mit Natriumcarbonat alkalisch und nimmt die gefällte Base in Äther auf. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther-Gemischen ist sie rein und schmilzt bei i52°. Das Hydrochlorid des i-(g',4',5'-Trimethoxyphenyl)-6, 7-dimethoxyisochinolins schmilzt unter Zersetzung bei 2i7°.
• Die Umsetzung erfolgt gemäß io Teilen Äthylenbromid gelöst, zum Sieden erhitzt und im Lauf von 5 Minuten mit einem Teil Phosphorpentachlorid versetzt. 3stündiges Kochen beendet die Umsetzung. Aufarbeitung wie in Beispiel 2. Das Hydrochlorid des i-(3', 4', 5'-Triäthoxyphenyl)- -6, 7-methylendioxyisochinolins schmilzt bei 283 bis 285° unter vollkommener Zersetzung.

Claims (1)

1. PATENTAN5PRUCI3: Verfahren zur Darstellung von z-(3', 4', 5'-Trialkoxyphenyl) - 6, 7 - dialkoxyisochinolinen, darin bestehend, daB man Trialkylgallussäure - ß - dialkoxyphenylß-methoxyäthylamide durch saure Kondensationsmittel in indifferenten organischen Lösungsmitteln, vornehmlich Halogen-@-kohlenwasserstoffen, zum Isochinolinring schließt, wobei man höchstens das Vierfache der theoretisch erforderlichen Menge des Kondensationsmittels langsam zu der siedenden Lösung des . Säureamids zutropfen läßt.