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DE60319813T2 - 1-(4-piperidinyl)benzimidazole als histamin h3 antagonisten - Google Patents

1-(4-piperidinyl)benzimidazole als histamin h3 antagonisten Download PDF

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DE60319813T2
DE60319813T2 DE60319813T DE60319813T DE60319813T2 DE 60319813 T2 DE60319813 T2 DE 60319813T2 DE 60319813 T DE60319813 T DE 60319813T DE 60319813 T DE60319813 T DE 60319813T DE 60319813 T2 DE60319813 T2 DE 60319813T2
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Robert G. Rockaway ASLANIAN
Michael Y. Flemington BERLIN
Christopher W. Flemington BOYCE
Jianhua Edison CAO
Joseph A. Princeton KOZLOWSKI
Pietro Monsey MANGIARACINA
Kevin D. Basking Ridge MC CORMICK
Mwangi W. Mutahi
Stuart B. West Orange ROSENBLUM
Neng-Yang North Caldwell SHIH
Daniel M. Edison SOLOMON
Wing C. Cedar Grove TOM
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Benzimidazole und Aza- und Diazaderivate davon, die als Histamin-H3-Antagonisten brauchbar sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, allergischer Zustände und Störungen des zentralen Nervensystems. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Kombination neuer erfindungsgemäßer Histamin-H3-Antagonisten mit Histamin-H1-Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und allergischer Zustände sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Kombination von einem oder mehreren neuen erfindungsgemäßen Histamin-H3-Antagonistverbindungen mit einer oder mehreren Histamin-H1-Verbindungen enthalten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Histaminrezeptoren H1, H2 und H3 sind gut identifizierte Formen. Die H1-Rezeptoren sind jene, die die Reaktion vermitteln, die durch konventionelle Antihistamine antagonisiert wird. H1-Rezeptoren sind beispielsweise im Ileum, der Haut und der glatten Bronchialmuskeln von Menschen und anderen Säugern vorhanden. Durch H2-Rezeptor-vermittelte Reaktionen stimuliert Histamin die Magensäuresekretion bei Säugern und den chronotropen Effekt im isoliertem Herzvorhof von Säugern.
  • H3-Rezeptorstellen finden sich an sympathischen Nerven, wo sie sympathische Neurotransmission modulieren und eine Viel falt von Endorganreaktionen unter Kontrolle des sympathischen Nervensystems abschwächen. H3-Rezeptoraktivierung durch Histamin schwächt spezifisch die Norepinephrinausschüttung an Widerstands- und Kapazitätsgefäße ab, was Vasodilatation herbeiführt.
  • Im Stand der Technik sind Imidazol-H3-Rezeptorantagonisten wohl bekannt. In neuerer Zeit sind Nicht-Imidazol-H3-Rezeptorantagonisten in WO-A-02/32893 und der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/275,417, eingereicht am 13 März 2001, offenbart worden.
  • US 6,211,199 betrifft substituierte 4-(1H-Benzimidazol-2-yl-amino)piperidine, die zur Behandlung von allergischen Erkrankungen brauchbar sind. EP-A-0 580 541 betrifft Piperidinderivate von Benzimidazol als Antihistamin- und antiallergische Mittel. Janssens et al. (Journal of Medicinal Chemistry, Band 28, Nr. 12, 1985, Seiten 1943–1947) betrifft antihistaminische N-heterocyclische Piperidinamine.
  • US 5,869,479 offenbart Zusammensetzungen zur Behandlung von Symptomen der allergischen Rhinitis unter Verwendung einer Kombination von mindestens einem Histamin-H1-Rezeptorantagonisten und mindestens einem Histamin-H3-Rezeptorantagonisten.
  • WO 02/24659 betrifft substituierte Imidazole als duale Histamin-H1- und H3-Agonisten oder Antagonisten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es werden hier Verbindungen mit der Formel I offenbart:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
    die punktierte Linie für eine optionale Doppelbindung steht;
    a 0 bis 2 ist;
    b 0 bis 2 ist;
    n 1, 2 oder 3 ist,
    p 1, 2 oder 3 ist;
    r 0, 1, 2 oder 3 ist;
    mit den Maßgaben, dass, wenn M2 N ist, p nicht 1 ist, und dass, wenn r 0 ist, M2 C(R3) ist, und dass die Summe von p und r 1 bis 4 ist,
    M1 O(R3) oder N ist;
    M2 O(R3) oder N ist;
    X eine Bindung oder C1- bis C6-Alkylen ist;
    Y -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-C(=N-CN)- oder -C(=N-CN)-NH- mit den Maßgaben ist, dass, wenn M1 N ist, Y nicht -NR4C(O)- oder -NH-C(=N-CN)- ist; wenn M2 N ist, Y nicht -C(O)NR4- oder -C(=N-CN)-NH- ist; und wenn Y -N(R4)- ist, M1 CH ist und M2 C(R3) ist;
    q 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, dass, wenn sowohl M1 als auch M2 N sind, q 2 bis 5 ist;
    Z eine Bindung, C1- bis C6-Alkylen, C1- bis C6-Alkenylen, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO2- oder -CH2C(O)NR4- ist;
    R1
    Figure 00040001
    Q -N(R8)-, -S- oder -O- ist;
    k 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
    k1 0, 1, 2 oder 3 ist,
    k2 0, 1 oder 2 ist,
    R H, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-SO0-2, R32-Aryl(C1-C6)alkoxy-, R32-Aryl (C1-C6)alkyl-, R32-Aryl, R32-Aryloxy, R32-Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)-alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyloxy-, R37-Heterocycloalkyl, R37-Heterocycloalkyloxy-, R37-Heterocycloalkyl-(C1-C6)alkoxy, N(R30)(R31)-(C1-C6)-alkyl-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, Halogen(C1-C6)alkyl-S(O)0-2-, N(R30)(R31)(C1-C6)-Alkyl-S(O)0-2- oder Benzoyl ist;
    R8 H, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, R37-Heterocycloalkyl, N(R30)(R31)-(C1-C6)-Alkyl-, R29-S(O)2, Halogen(C1-C6)alkyl-S(O)2-, R29-S(O)0-1-(C2-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-S(O)0-1-(C2-C6)alkyl- ist;
    R2 ein sechsgliedriger Heteroarylring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N oder N-O ausgewählt sind, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind; ein fünfgliedriger Heteroarylring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind; R32-Chinolyl; R32-Aryl; Heterocycloalkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl; C1-C6-Alkyl; Wasserstoff, Thionaphthenyl;
    Figure 00050001
    wobei der sechsgliedrige Heteroarylring oder der fünfgliedrige Heteroarylring gegebenenfalls mit R6 substituiert ist;
    R3 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, -OH, (C1-C6)-Alkoxy oder -NHSO2-(C1-C6)alkyl ist;
    R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, R33-Aryl, R33-Aryl(C1-C6)alkyl und R32-Heteroaryl;
    R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)-Alkyl-SO2- oder (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH- ist;
    oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring bilden;
    R6 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OH, Halogen, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, -CF3, -NR4R5, -CH2NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22)2, Phenyl, R33-Phenyl, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2,
    Figure 00060001
    R7 -N(R29)-, -O- oder -S(O)0-2 ist;
    R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy oder Fluor mit der Maßgabe, dass, wenn R12 Hydroxy oder Fluor ist, dann R12 nicht an einen Kohlenstoff neben einem Stickstoff gebunden ist; oder zwei R12 Substituenten eine C1- bis C2-Alkylbrücke von einem Ringkohlenstoff an einen anderen, nicht benachbarten Ringkohlenstoff bilden, oder R12 =O ist;
    R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy oder Fluor mit der Maßgabe, dass, wenn R13 Hydroxy oder Fluor ist, dann R13 nicht an einen Kohlenstoff neben einem Stickstoff gebunden ist; oder zwei R13-Substituenten eine C1- bis C2-Alkylbrücke von einem Ringkohlenstoff an einen anderen, nicht benachbarten Ringkohlenstoff bilden, oder R13 =O ist;
    R20 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -CF3, -OCF3, Hydroxyl oder Methoxy; oder, wenn zwei R20-Gruppen vorhanden sind, die beiden R20-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden können;
    R22 C1- bis C6-Alkyl, R34-Aryl oder Heterocycloalkyl ist;
    R24 H, C1- bis C6-Alkyl, -SO2R22 oder R34-Aryl ist;
    R25 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, R22-S(O)0-2-, Halogen-(C1-C6)alkyl- oder Halogen-(C1-C6)alkoxy-(C1-C6)alkyl-;
    R29 H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)alkyl ist;
    R30 H, C1- bis C6-Alkyl, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)alkyl ist;
    R31 H, (C1-C6)-Alkyl-, R35-Aryl, R35-Aryl(C1-C6)alkyl-, R35-Heteroaryl, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, R35-Aryl-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-S(O)2- oder R35-Aryl-S(O)2- ist;
    oder R30 und R31 zusammen -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- oder -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2- sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden;
    R32 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, R35-Aryl-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, Phenyl, R33-Phenyl, -NO2, -CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl-, -OCH2CH2OR22 und R35-Aryl(C1-C6)-alkyl-O-, oder zwei R32-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen eine -OCH2O- oder -O(CH2)2O- Gruppe bilden;
    R33 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 und -O-(C1-C6)Alkyl;
    R34 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH and -OCH3;
    R35 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 und -NO2;
    R36 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl;
    R37 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 und -NO2, oder R37 eine oder zwei =O Gruppen ist;
    R38 H, C1-C6-Alkyl, R35-Aryl, R35-Aryl(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-SO2 oder Halogen(C1-C6)alkyl-SO2- ist;
    R39 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R33-Aryl, R33-Aryl(C1-C6)alkyl und R32-Heteroaryl; und
    R40 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)-Alkyl-SO2- oder (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH- ist;
    oder R39 und R40 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring bilden.
  • Ein Teil dieser Offenbarung liefert die erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Verbindungen sind in dem angefügten Satz von Ansprüchen definiert.
  • Es wird hier auch eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und insbesondere einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Es wird hier auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege), Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), zu niedrigem Blutdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Erkrankungen des Gastrointestinal-(GI)-Trakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des GI-Trakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen (z. B. Hypersomnie, Somnolenz und Narkolepsie), Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeitswahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHD), Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems (z. B. Agitiertheit und Depression) und/oder anderen Störungen des ZNS (wie Morbus, Alzheimer, Schizophrenie und Migräne) offenbart, wobei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger, wie einem Menschen), eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und insbesondere einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
  • Hier offenbarte Verbindungen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders brauchbar zur Behandlung von Allergie, allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege und/oder Schwellung.
  • Diese Offenbarung liefert ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Kombination von mindestens einer Verbindung mit der Formel I, und insbesondere einer erfindungsgemäßen Verbindung, und mindestens einem H1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Diese Offenbarung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung von Allergie, allergieinduzierten Reaktionen der Luftwege (z. B. der oberen Luftwege) und Schwellung (z. B. Schwellung der Nase), bei dem einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger, wie einem Menschen) eine wirksame Menge einer Kombination von mindestens einer Verbindung der Formel I und insbesondere einer erfindungsgemäßen Verbindung und mindestens einem H1-Rezeptorantagonist verabreicht werden.
  • Es kommen auch Kits in Frage, die eine Verbindung der Formel I in einer pharmazeutischen Zusammensetzung und einen separaten H1-Rezeptorantagonisten in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einer einzigen Packung enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Definitionen der Variablen in der Struktur der Formel I sind wie folgt:
    R1 ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzimidazolyl oder 7-Azabenzimidazolyl, wobei R vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Heteroaryl oder R32-Aryl ist. R ist insbesondere -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH((CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, Pyridyl (insbesondere 2-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazinyl, Furanyl, Oxazolyl oder R32-Phenyl.
  • R25 ist vorzugsweise Halogen oder -CF3 und k ist 0 oder 1.
  • R2 ist vorzugsweise ein sechsgliedriger Heteroarylring, der gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist. R2 ist insbesondere Pyrimidyl, R6-Pyrimidyl, Pyridyl, R6-Pyridyl oder Pyridazinyl, wobei R6 -NR4R5 ist, wobei R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und (C1-C6)-Alkyl, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylring bilden. R6 ist insbesondere -NH2.
  • X ist vorzugsweise eine Bindung.
  • Y ist vorzugsweise -C(O)-.
  • Z ist vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes C1- bis C3-Alkyl.
  • M1 ist vorzugsweise N, a ist vorzugsweise 0, und n ist vorzugsweise 2, die optionale Doppelbindung ist vorzugsweise nicht vorhanden (d. h. es ist eine Einfachbindung vorhanden).
  • M2 ist vorzugsweise C(R3), wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist, b ist vorzugsweise 0, r ist vorzugsweise 1, und p ist vorzugsweise 2.
  • Die folgenden Begriffe haben hier die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anders angegeben:
    Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Arylalkyl und Alkoxy) steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis sechs Kohlenstoffatome;
    Alkylen steht für eine zweiwertige geradkettige oder verzweigte Alkylkette, z. B. Ethylen (-CH2CH2-) oder Propylen (-CH2CH2CH2-);
    Halogenalkyl oder Halogenalkoxy steht für Alkyl- oder Alkoxyketten, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt worden sind, z. B. -CF3, CF3CH2CH2-, CF3CF2-oder CF3S-;
    Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, mit mindestens einem aromatischen Ring (Aryl ist z. B. ein Phenylring oder Naphthylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind;
    Arylalkyl steht für eine Arylgruppe wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe wie nachfolgend definiert gebunden ist, wobei die Alkylgruppe an die Verbindung gebunden ist;
    Cycloalkyl steht für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatome,
    Halo (Halogen) steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Heteroaryl – steht für cyclische Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, S oder N, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Zahl delokalisierter π-Elektronen hat, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten; Beispiele schließen Isothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Furazanyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Furanyl (Furyl), Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyridyl-N-oxid (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid), Triazinyl, Pteridinyl, Indolyl (Benzopyrrolyl), Pyridopyrazinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Naphthyridinyl ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, wobei die 5- und 6-gliedrigen Heteroarylgruppen, die in die Definition von R2 eingeschlossen sind, durch die oben aufgeführten Heteroarylgruppen beispielhaft wiedergegeben werden, wobei ale verfügbaren substituierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffatome wie definiert substituiert sein können;
    Heterocycloalkyl steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält; Beispiele schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,3,5-Trithianyl, Pentamethylensulfid, Perhydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Trimethylenoxid, Azetidinyl, 1-Azacycloheptanyl, 1,3-Dithianyl, 1,3,5-Trioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,4-Thioxanyl und 1,3,5-Hexahydrotriazinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydropyranyl ein.
  • In der Definition von R32 bedeutet es, wenn zwei R32-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen eines Aryl- oder He teroarylrings als zusammen eine -OCH2O- oder -O(CH2)2O-Gruppe bildend bezeichnet werden, dass die beiden R32-Gruppen einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyring bilden, der an den Aryl- oder Heteroarylring kondensiert ist. Wenn R12, R13 oder R37 als eine oder zwei =O Gruppen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass zwei Wasserstoffatome an demselben Kohlenstoffatom des Rings durch =O ersetzt sein können, wobei zwei derartige Gruppen an einem Ring vorhanden sein können.
    Figure 00130001
    steht für ein Stickstoffatom, das sich an einer der 4 nicht-kondensierten Positionen des Rings befindet, d. h. den nachfolgend angegebenen Positionen 4, 5, 6 oder 7:
    Figure 00130002
  • In ähnlicher Weise bedeutet
    Figure 00130003
    dass zwei Stickstoffatome an beliebigen zwei der 4 nicht-kondensierten Positionen des Rings angeordnet sind, z. B. den 4- und 6-Positionen, den 4-und 7-Positionen oder den 5- und 6-Positionen.
  • "Obere Luftwege" bedeutet hier auch üblicherweise das obere Atemsystem – d. h. Nase, Rachen und dazugehörige Strukturen.
  • "Wirksame Menge" bedeutet hier allgemein auch eine therapeutisch wirksame Menge.
  • "Patient" bedeutet einen Säuger, typischerweise einen Menschen, obwohl auch die Verwendung am Tier in Frage kommt.
  • In die Ringe gezeichnete Linien zeigen, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte hier offenbarte Verbindungen, einschließlich erfindungsgemäßer Verbindungen, können in unterschiedlichen isomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomeren, Diastereoisomeren und geometrischen Formen). Es kommen alle diese Isomere in Frage, sowohl in reiner Form als auch in Mischungen einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen und Tautomere sind auch eingeschlossen.
  • Die hier offenbaren Verbindungen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Liganden für den Histamin H3-Rezeptor. Sie können auch als Antagonisten des H3-Rezeptors beschrieben werden, oder als H3-Antagonisten.
  • Die hier offenbarten Verbindungen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen sind basisch und bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünn tem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Salze sind ansonsten für die Zwecke dieser Offenbarung jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • In Abhängigkeit von den Substituenten an den hier offenbarten Verbindungen, z. B. an den erfindungsgemäßen Verbindungen, können mit Basen Salze gebildet werden. Wenn es beispielsweise Carbonsäuresubstituenten in dem Molekül gibt, können Salze mit anorganischen sowie mit organischen Basen gebildet werden, wie beispielsweise NaOH, KOH, NH4OH, Tetraalkylammoniumhydroxid und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen, z. B. Hemihydrat, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für die Zwecke dieser Offenbarung den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Die hier offenbarten Verbindungen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem H1-Rezeptorantagonisten kombiniert werden (d. h. sie können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem H1-Rezeptorantagonisten kombiniert werden, oder sie können mit H1-Rezeptorantagonist verabreicht werden).
  • Von zahlreichen chemischen Substanzen ist bekannt, dass sie Histamin-H1-Rezeptorantagonistaktivität haben und daher verwendet werden können. Viele brauchbare H1-Rezeptorantagonisten können als Ethanolamine, Ethylendiamine, Alkylamine, Phenothiazine oder Piperidine klassifiziert werden. Repräsentative H1-Rezeptorantagonisten schließen ohne Einschränkung ein: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Bromphenira min, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazine und Triprolidin. Andere Verbindungen können nach bekannten Verfahren leicht bewertet werden, um Aktivität an H1-Rezeptoren zu bestimmen, einschließlich spezifischer Blockade der kontraktilen Reaktion des isolierten Meerschweinchen-Ileums auf Histamin. Siehe beispielsweise WO-A-98/06394 , veröffentlicht am 19. Februar 1998.
  • Fachleute werden erkennen, dass der H1-Rezeptorantagonist in seiner bekannten, therapeutisch effektiven Dosis verwendet wird, oder dass der H1-Rezeptorantagonist in seiner normalerweise verschriebenen Dosis verwendet wird.
  • Der H1-Rezeptorantagonist ist vorzugsweise ausgewählt aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  • Der H1-Rezeptorantagonist ist insbesondere ausgewählt aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Carebastin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin, Levocabastin, Mizolastin, Norastemizol oder Terfenadin.
  • Der H1-Rezeptorantagonist ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus: Azatadin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Carebastin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Ebastin, Fexofenadin, Loratadin oder Norastemizol.
  • Bevorzugter ist der H1-Antagonist ausgewählt aus Loratadin, Descarboethoxyloratidin, Fexofenadin oder Cetirizin. Besonders bevorzugt ist der H1-Antagonist Loratadin oder Descarboethoxyloratadin.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Loratadin.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Descarboethoxyloratadin.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Fexofenadin.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der H1-Rezeptorantagonist Cetirizin.
  • In den obigen Verfahren werden vorzugsweise allergieinduzierte Reaktionen der Luftwege behandelt.
  • In den obigen Verfahren wird ebenfalls vorzugsweise Allergie behandelt.
  • In den obigen Verfahren wird ebenfalls vorzugsweise Schwellung der Nase behandelt.
  • Wenn eine Kombination eines H3-Antagonisten mit der Formel I und insbesondere eine erfindungsgemäßen Verbindung mit einem H1-Antagonist verabreicht wird, können die Antagonisten simultan oder sequentiell (zuerst der eine und danach der andere über einen Zeitraum) verabreicht werden. Wenn die Antagonisten nacheinander verabreicht werden, wird der H3-Antagonist allgemein zuerst verabreicht.
  • Verbindungen der Formel I können auf zahlreichen Wegen hergestellt werden, die für den Fachmann offensichtlich sind. Zu bevorzugten Verfahren gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, die hier beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren. Ein Fachmann wird erkennen, dass in Abhängigkeit von den angefügten Substituenten ein Weg optimal sein wird. Überdies wird ein Fachmann erkennen, dass in einigen Fällen die Reihenfolge der Stufen gesteuert werden muss, um Unverträglichkeiten der funktionalen Gruppen zu vermeiden.
  • Das Ausgangsmaterial und die Reagenzien, die zur Herstellung der beschriebenen Verbindungen verwendet werden, sind entweder von kommerziellen Anbietern, wie Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) und Acros Organics Co. (New Jersey, USA) erhältlich oder wurden nach im Stand der Technik bekannten Literaturverfahren hergestellt.
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die Synthese von Verbindungen der Formel I den Aufbau einer Kohlenstoff-Stickstoff-Verbindung erfordern kann. Verfahren beinhalten, ohne darauf begrenzt zu sein, die Verwendung einer substituierten aromatischen Verbindung oder heteroaromatischen Verbindung und eines Amins bei 0°C bis 200°C. Die Reaktion kann unverdünnt oder in Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, etherische Lösungsmittel, Toluol, Dimethylformamid und dergleichen.
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die Synthese von Verbindungen der Formel I den Aufbau eines Heterocyclus erfordern kann. Zu den Verfahren gehört, ohne darauf begrenzt zu sein, die Verwendung einer Diaminoverbindung und eines Carbonyläquivalents bei 0°C bis 200°C. Die Reaktion kann unter sauren, basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, etherische Lösungsmittel, alkoholische Lösungsmittel, Toluol, Ketone, Dimethylformamid und dergleichen.
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die Synthese von Verbindungen der Formel I die Notwendigkeit des Schützens bestimmter funktionaler Gruppen erforderlich machen kann (d. h. Derivatisierung zum Zweck der chemischen Verträglichkeit mit einer speziellen Reaktionsbedingung). Siehe beispielsweise Green et al. Protective Groups in Organic Synthesis. Eine geeignete Schutzgruppe für ein Amin ist Methyl, Benzyl, Ethoxyethyl, t-Butoxycarbonyl, Phthaloyl und dergleichen, die gemäß Literaturverfahren eingeführt und entfernt werden, die Fachleuten bekannt sind.
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die Synthese von Verbindungen der Formel I den Aufbau einer Amidbindung erfordern kann. Verfahren schließen, ohne darauf begrenzt zu sein, die Verwendung eines reaktiven Carboxyderivats (z. B. Säurehalogenid) oder die Verwendung einer Säure mit Kopplungsmittel (z. B. EDCI, DCC, HATU) mit einem Amin bei 0°C bis 100°C ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, etherische Lösungsmittel, Dimethylformamid und dergleichen.
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die Synthese von Verbindungen der Formel I die Reduktion einer funktionalen Gruppe erfordern kann. Zu den geeigneten Reduktionsmitteln für die Reaktion gehören NaBH4, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und dergleichen bei –20°C bis 100°C. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, etherische Lösungsmittel und dergleichen.
  • Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Reaktion können isoliert und gereinigt werden, gewünschtenfalls unter Verwendung von konventionellen Techniken einschließlich, aber nicht begrenzt auf Filtration, Destillation, Kristallisa tion, Chromatographie und dergleichen. Diese Materialien können mit konventionellen Mitteln charakterisiert werden, einschließlich physikalischen Konstanten und Spektraldaten.
  • Ein in dem folgenden Schema 1 gezeigtes Verfahren dient der Herstellung von Verbindung mit der Formel IA, wobei R1 1-Benzimidazolyl oder 2-Benzamidazolyl ist und X eine Bindung oder Alkyl ist. Es können ähnliche Verfahren verwendet werden, um Verbindungen, wobei der Benzolring der Benzimidazolylgruppe substituiert ist, sowie die Azabenzimidazolverbindungen (d. h. Verbindungen, wobei R1 von Benzimidazolyl verschieden ist, wie oben definiert) und die Benzoxazolyl- und Benzothiazolylderivate herzustellen. Schema 1
    Figure 00200001
    • Stufe a: Ein geeignet monogeschütztes Diamin der Formel X, wobei X eine Bindung oder Alkyl ist, Prot eine Schutzgruppe ist und die restlichen Variablen wie oben definiert sind, wird mit einem Halid alkyliert oder aryliert. Das intermediäre Dimin wird dann mit einem geeigneten Carbonyl- oder Formyläquivalent cyclisiert, um eine Verbindung mit der Formel XI zu bilden. Geeignete Schutzgruppen sind Methyl, Benzyl, Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl. Ein geeignetes Halogenid für die Alkylierung ist eine substituierte aromatische Verbindung oder eine substituierte heteroaromatische Verbindung, wie von Henning et al., J. Med. Chem. 30, (1987), 814–819 beschrieben.
    • Stufe b: Das geschützte Amin der Formel XI wird nach Verfahren entschützt, die Fachleuten bekannt sind. Ein geeignetes Verfahren zum Methyl-Entschützen ist die Reaktion mit einem Halogenformiat oder dergleichen. Ein geeignetes Verfahren zum Benzyl-Entschützen ist Spaltung mit Wasserstoff bei oder oberhalb von atmosphärischem Druck und einem Katalysator, wie Palladium. Geeignete Verfahren zum Carbamat-Entschützen sind Behandlung mit einer Säure, Base oder Trimethylsilyliodid.
    • Stufe c: Ein Amin mit der Formel XII wird mit einer aktivierten funktionalen Gruppe Y der Formel XIII umgesetzt, um die Bindung zwischen dem Stickstoff und der funktionalen Gruppe Y in Formel IA zu bilden. Wenn Y eine Carbonylgruppe ist und M2 Kohlenstoff ist, kann die Aktivierung über ein Halogenid (d. h. Säurechloridintermediat) oder andere Kopplungsreagentien (EDCI, DCC, HATU oder dergleichen) erfolgen. Geeignete Reaktionsbedingungen können eine Base erfordern, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel IA, wobei R1 1-Benzimidazolyl oder 2-Benzamidazolyl ist und X eine Bindung oder Alkyl ist, ist in dem folgenden Schema 2 gezeigt. Es können ähnliche Verfahren verwendet werden, um Verbindungen, wobei der Benzolring der Benzimidazolylgruppe substituiert ist, sowie die Azabenzimidazolverbindungen (d. h. Verbindungen, wobei R1 von Benzimidazolyl verschieden ist, wie oben definiert) herzustellen. Schema 2
    Figure 00220001
    • Stufe d: Ein geeignet monogeschütztes Diaurin der Formel X, wobei X eine Bindung oder Alkyl ist, Prot eine Schutzgruppe ist und die restlichen Variablen wie oben definiert sind, wird mit einem Halid alkyliert oder aryliert, um eine Verbindung mit der Formel XIV zu bilden. Geeignete Schutzgruppen sind Methyl, Benzyl, Butoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl. Ein geeignetes Halogenid für die Alkylierung ist eine substituierte aromatische Verbindung oder eine substituierte heteroaromatische Verbindung, wie von Henning et al. beschrieben.
  • Stufe e:
    • (1) Das geschützte Amin der Formel XIV wird nach Verfahren entschützt, die Fachleuten bekannt sind. Ein geeignetes Verfahren zum Methyl-Entschützen ist die Reaktion mit einem Halogenformiat oder dergleichen. Ein geeignetes Verfahren zum Benzyl-Entschützen ist Spaltung mit Wasserstoff bei oder oberhalb von atmosphärischem Druck und einem Katalysator, wie Palladium. Geeignete Verfahren zum Carbamat-Entschützen sind Behandlung mit einer Säure, Base oder Trimethylsilyliodid.
    • (2) Das aus Stufe e(1) resultierende Amin wird mit einer aktivierten funktionalen Gruppe Y der Formel XIII umgesetzt, um die Bindung zwischen dem Stickstoff und der funktionalen Gruppe Y zu bilden, um die Verbindung mit der Formel XV zu erhalten. Wenn Y eine Carbonylgruppe ist und M2 Kohlenstoff ist, kann die Aktivierung über ein Halogenid (d. h. Säurechloridintermediat) oder andere Kopplungsreagentien (EDCI, DCC, HATU oder dergleichen) erfolgen. Geeignete Reaktionsbedingungen können eine Base erfordern, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder dergleichen.
    • Stufe f: Nach der Reduktion der Formel XV wird die resultierende Verbindung mit einem Carbonyläquivalent umgesetzt, um die cyclisierte Verbindung der Formel IA zu ergeben. Die Reduktionsbedingungen können Wasserstoff in Gegenwart von Katalysator, Metall in Gegenwart einer Säure oder einer Base oder andere Reduktionsmittel sein. Die Cyclisierung kann unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Detailliertere Verfahren zur Synthese von Verbindungen sind in dem folgenden Schema 3 gezeigt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel IB, wobei R1 1-Benzimidazolyl (Verfahren A, B, C und F) ist, Y -C(O)- ist und R2 substituiertes Pyridyl ist, und Verbindungen der Formeln IC und IC', wobei R1 2-Benzimidazolyl (Verfahren D und E) ist, Y -C(O)- ist und R2 substituiertes Pyridyl ist, sind gezeigt, Fachleute werden jedoch erkennen, dass ähnliche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, wobei der Benzolring der Benzimidazolylgruppe substituiert ist, R2 von Pyridyl verschieden ist, und Azabenzimidazolverbindungen (d. h. Verbindungen, bei denen R1 von Benzimidazolyl verschieden ist, wie oben definiert) verwendet werden können.
  • Schema 3
  • Verfahren A:
    Figure 00240001
  • Verfahren B:
    Figure 00250001
  • Verfahren C:
    Figure 00250002
  • Verfahren D:
    Figure 00260001
  • Verfahren E:
    Figure 00260002
  • Verfahren F:
    Figure 00260003
  • Spezielle beispielhafte Verbindungen wurden wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben aus Ausgangsmaterialien hergestellt, die in der Technik bekannt sind oder wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden. Diese Beispiele werden zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung gegeben. Sie dienen nur zu veranschaulichenden Zwecken und werden nicht als den Schutzumfang der Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend angesehen.
  • Wenn nicht anders angegeben, haben die folgenden Abkürzungen in den folgenden Beispielen die angegebenen Bedeutungen:
    • Me
    = Methyl;
    Et
    = Ethyl;
    Bu
    = Butyl;
    Pr
    = Propyl;
    Ph
    = Phenyl;
    t-BOC
    = tert.-Butoxycarbonyl und
    Ac
    = Acetyl;
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    DMAP
    = 4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    = Dimethylformamid
    EDCI
    = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    ESMS
    = Elektronenspray-Massenspektroskopie
    FAB
    = Massenspektroskopie mit schnellem Atombeschuss
    HATU
    = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluranhexafluorphosphat
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazol
    LAH
    = Lithiumaluminumhydrid;
    LDA
    = Lithiumdiisopropylamid
    NaBH(OAc)3
    = Natriumtriacetoxyborhydrid
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    PPA
    = Polyphosphorsäure
    RT
    = Raumtemperatur;
    TBAF
    = Tetrabutylammoniumfluorid
    TBDMS
    = t-Butyldimethylsilyl
    TMEDA
    = N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    TEMPO
    = 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
    HRMS
    = hochauflösende Massenspektroskopie
    LRMS
    = niedrigauflösende Massenspektroskopie
    nM
    = nanomolar
    Ki
    = Dissoziationskonstante für Substrat/Rezeptor-Komplex
    pA2
    = –logEC50, wie in J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Band 294, 329–335 definiert.
    Ci/mmol
    = Curie/mmol (ein Maß für die spezifische Aktivität).
  • Präparation 1
    Figure 00280001
  • Stufe 1:
  • Figure 00280002
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-methylpyridin (10,81 g; 100 mmol) in 250 ml tert.-Butanol wurde t-BOC-Anhydrid (26,19 g, 120 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 23°C gerührt und danach zu einem Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde trocken auf eine Silikagelsäule geladen und Flash-Chromatographie unterzogen (Eluierungsmittel: 30% Hexane-CH2Cl2 bis 0–2% Aceton-CH2Cl2), um 15,25 g (73,32 mmol; 73%) des gewünschten Produkts als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Figure 00290001
  • In eine Lösung von Stufe 1 (35,96 g, 173 mmol) in THF (1,4 L) wurde im Zeitverlauf von 30 Minuten portionsweise bei –78°C eine 1,4 M BuLi-Lösung (272 ml, 381 mmol) in Hexanen gegeben. Die Reaktionsmischung wurde danach aufwärmen gelassen und 2 Stunden bei 23°C gerührt, was zur Bildung eines orangen Niederschlags führte. Die Mischung wurde dann wieder auf –78°C abgekühlt, und vorgetrockneter Sauerstoff (durch eine Drierit-Säule geleitet) wurde 6 Stunden durch die Suspension perlen gelassen, während die Temperatur auf –78°C gehalten wurde. Die Farbe der Reaktionsmischung wechselte während dieser Zeit von orange bis gelb. Die Reaktion wurde danach bei –78°C mit (CH3)2S (51,4 ml, 700 mmol), gefolgt von AcOH (22 ml, 384 mmol) gequencht und unter Rühren auf 23°C erwärmen gelassen. Nach 48 Stunden wurde Wasser zugegeben und das Produkt in EtOAc extrahiert. Reinigung durch Silikagel-Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel: 0–15% Aceton/CH2Cl2) lieferte 20,15 g (90 mmol; 52%) des Alkohols als blassgelben Feststoff.
  • Stufe 3:
  • Figure 00290002
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 2 (19,15 g, 85,5 mmol) in CH2Cl2 (640 ml) wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (8,62 g, 103 mmol) und NaBr (444 mg, 4,3 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und TEMPO (140 mg, 0,90 mmol) wurde zugefügt. Unter kräftigem Rühren wurden 122 ml 0,7 M (85,4 mmol) handelsübliche Bleichlösung (5,25% NaOCl) portionsweise im Verlauf von 40 Minuten zugege ben. Nach weiteren 20 Minuten bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wässrigem Na2S2O3 gequencht und auf 23°C erwärmen gelassen. Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit CH2Cl2 und anschließende Konzentration und Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel: 30% Hexane/CH2Cl2 bis 0–2% Aceton/CH2Cl2) ergab 15,97 g (71,9 mmol; 84%) des Aldehyds als schmutzigweißen Feststoff.
  • Stufe 4:
  • Figure 00300001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Stufe 3 (11,87 g, 53,5 mmol) in CH2Cl2 (370 ml) wurde Ethylisonipecotat (9,07 ml, 58,8 mmol) gegeben, gefolgt von 4 Tropfen AcOH. Die Reaktionsmischung wurde danach 40 Minuten bei 23°C gerührt, danach wurden 22,68 g (107 mmol) NaBH(OAc)3 eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 23°C gerührt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Konzentration der organischen Extrakte, gefolgt von Silikagel-Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel: 0–4% ges. NH3 in CH3OH-CH2Cl2) lieferte 19,09 g (52,6 mmol; 98%) des Esters als schmutzigweißen Feststoff.
  • Stufe 5:
  • Zu einer Lösung von 1,57 g (4,33 mmol) des Produkts von Stufe 4 in 10 ml einer 3:1:1-Mischung von THF-Wasser-CH3OH wurden 0,125 g (5,21 mmol) LiOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 23°C gerührt, konzentriert und Hochvakuum ausgesetzt, um 1,59 g der rohen Titelverbindung als gelblichen. Feststoff zu erhalten, der ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Präparation 2
    Figure 00310001
  • Stufe 1:
  • Figure 00310002
  • Eine Lösung von Diamin 1B (siehe Verfahren A, Stufe 1) (20 g, 71,1 mmol) und Et3N (30 ml, 213 mmol) in CH2Cl2 (400 ml) wurde in einem Eis-Wasser-Bad auf 0°C gekühlt. Der gut gerührten Lösung wurde vorsichtig (Exotherme!) und portionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten Triphosgen (14,2 g, 47,3 mmol) gegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Rühren eine Stunde bei 0°C, danach 16 Stunden bei RT fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 0,5 N NaOH (200 ml) gewaschen, die organische Phase über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Dem halbfesten Rückstand wurde heißer EtOAc (200 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf RT abgekühlt. Die Filtration ergab Verbindung P2-1 als weißen Feststoff (16,5 g); und Silikagel-Flash-Chromatographie [CH2Cl2/CH3OH (2 N NH3) = 40:1] des Filtrats ergab zusätzliches Produkt als weißen Feststoff (2,7 g) [kombinierte Ausbeute: 88%]. FABMS: 308 (MH+; 100%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00320001
  • In einem Rundkolben, der mit trockenem N2 gespült worden war, wurde POCl3 (100 ml) zu P2-1 (17,2 g; 56 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in ein auf 108°C erwärmtes Ölbad gegeben und 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wurde das POCl3 im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 7 N methanolischem Ammoniak auf pH ~9–10 eingestellt und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Dem Rückstand wurde CH2Cl2 zugegeben, unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wieder im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus EtOH kristallisiert, um Verbindung P2-2 als weißen Feststoff (12,6 g, 67%) zu ergeben. ES-MS: 326,1 (MH+; 100%).
  • Es können in diesem Verfahren unterschiedliche Mengen der Verbindung P2-10 gebildet werden und in das gewünschte Produkt P2-2 umgewandelt werden, indem vorsichtig in situ mit einem Äquivalent von jedem von EtOH und NaH in CH2Cl2-Lösung bei 0°C behandelt wird und anschließend mit Eis-Wasser und CH2Cl2 aufgearbeitet wird. Die niedrige Temperatur wird gehalten, um die Reaktion an der 2-Position des Benzimidazolkerns zu minimieren.
  • Stufe 3:
  • Figure 00320002
  • Natriumthiomethoxid (1,05 g; 15,0 mmol) wurde in einem Rundkolben, der mit N2 gespült wurde, zu DMF (15 ml) gegeben. Nachdem 30 Minuten bei RT gerührt wurde, wurde festes Chlorid P2-2 (3,25 g, 10 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt. Der Reaktionsmischung wurde EtOAc (100 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit EtOAc (50 ml) weiter extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dann wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit EtOAc-Hexanen (3;4) eluiert wurde, um Verbindung P2-3 als weißen Feststoff zu erhalten (2,12 g; 63%). FABMS: 338,3 (MH+; 100%).
  • Stufe 4:
  • Zu einer gerührten Lösung von P2-3 (300 mg, 12,5 mmol) in EtOH (40 ml)-Isopropylalkohol (40 ml) wurde 25% (Gew./Gew.) wässrige NaOH-Lösung (20 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden bei 85°C gerührt, danach weitere 4 Stunden bei 100°C. Die Alkohole wurden unter Vakuum entfernt, und der wässrige Rückstand wurde nacheinander mit CH2Cl2 (2 × 40 ml), danach EtOAc (30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Flash-Chromatographie (CH2Cl2/2 N methanolisches Ammoniak = 12:1) gereinigt, um Präparation 2 als schmutzigweißen Feststoff (2,85 g, 70%) zu erhalten. ES-MS: 266 (MH+; 100%).
  • Präparation 3
    Figure 00330001
  • Stufe 1:
  • Figure 00340001
  • NaH (60 mg einer 60% Dispersion; 1,48 mmol) wurde in einem Kolben, der mit N2 gespült war, zu CH3OH (4 ml) gegeben. Nachdem 30 Minuten bei RT gerührt wurde, wurde Chlorid P2-2 (400 mg, 1,23 mmol) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt. CH3OH wurde im Vakuum entfernt, und zu dem Rückstand wurde CH2Cl2 (30 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Dann wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit EtOAc-Hexanen (3:2) eluiert wurde, um Verbindung P3-1 als weißen Schaum zu erhalten (0,232 g; 59%). ES-MS: 322,1 (MH+; 100%).
  • Stufe 2:
  • 1 N wässrige KOH (4,82 ml; 4,82 mmol) wurde zu einer Lösung von P3-1 in EtOH (15 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 48 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wurden Wasser (3 ml) und CH2Cl2 (15 ml) zugegeben, und die organische Phase wurde getrennt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um Präparation 3 als farbloses Glas zu ergeben (160 mg; 95%). FABMS: 250,2 (MH+; 100%).
  • Präparation 4
    Figure 00350001
  • Stufe 1:
  • Figure 00350002
  • P2-2 (300 mg; 0,923 mmol) und Morpholin (3 ml) wurden unter N2 in einem Rundkolben gemischt, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Morpholin wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (20 ml) gelöst. Ein unlöslicher weißer Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert und mittels Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit CH2Cl2/2 N methanolischem Ammoniak (45:1) eluiert wurde, um P4-1 als farbloses Glas (0,325 g, 94%) zu erhalte. ES-MS: 377,1 (MH+; 100%).
  • Stufe 2:
  • Trimethylsilyliodid (240 μl; 1,64 mmol) wurde unter N2 zu einer Lösung von P4-1 (316 mg; 0,843 mmol) in CHCl3 (2 ml) gegeben, und die resultierende Lösung 7 Stunden bei 55°C gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOH (2 ml) gequencht, und die Mischung wurde unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer 1:1 (Vol./Vol.) Mischung aus konz. NH4OH und Wasser auf pH ~10 alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 (2 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über was serfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit CH2Cl2-2 N methanolischem Ammoniak (13:1) eluiert wurde, um Verbindung Präparation 4 als farbloses Glas zu erhalten. (181 mg; 70%). ES-MS: 305,1 (MH+; 100%).
  • Präparation 5
    Figure 00360001
  • Stufe 1:
  • Figure 00360002
  • Eine Lösung von P5-1 (3,5 g, 21 mmol) und P5-2 (6,5 g, 38 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde 24 Stunden lang auf 110°C und 24 Stunden auf RT erwärmt. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Reinigung an einer Flash-Säule (SiO2, 40% bis 60% EtOAc in Hexanen) ergab P5-3 (1,3 g, 21%, M+H = 295).
  • Stufe 2:
  • Figure 00360003
  • Zu einer Lösung von P5-3 (1,3 g, 4,4 mmol) in CH3OH (30 ml) wurde Raney-Ni (0,5 g) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang unter einer H2-Atmosphäre (50 psi) hydriert. Die Filtration durch ein Celite-Kissen ergab P5-4 als grauen Feststoff, der ohne weitere Reinigung (1,05 g, 90%, M+H = 265) verwendet wurde.
  • Figure 00370001
  • Eine Lösung von P5-4 (1,05 g, 3,97 mmol), P5-5 (0,49 g, 3,97 mmol), DEC (1,14 g, 5,96 mmol) und HOBT (0,8 g, 5,96 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 18 Stunden lang bei RT gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit zusätzlichem CH2Cl2 verdünnt und mit 5 wässriger NaOH und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Reinigung unter Verwendung von Flash-Chromatographie (SiO2, 8% EtOAc in Hexan bis 10% CH3OH in EtOAc) ergab P5-6 (0,35 g, 24%, M+H = 370).
  • Stufe 4:
  • Figure 00370002
  • Verbindung P5-6 (0,7 g, 1,89 mmol) wurde in HOAc (10 ml) gelöst und 3,5 Stunden auf 120°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt, im Vakuum konzentriert, durch Zugabe von 10% wässriger NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um P5-7 (0,58 g, 87%; M+H = 352) zu ergeben, die in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 5:
  • Eine Lösung von P5-7 (0,58 g, 1,65 mmol) und NaOH (0,43 g, 13,2 mmol) in EtOH/H2O (9/1,10 ml) wurde 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Reaktion wurde gekühlt und konzentriert, und der Rückstand wurde an einer Flash-Säule (SiO2, 10% CH3OH, gesättigt mit Ammoniak in CH2Cl2), um Präparation 5 (0,42 g, 91%; M+H = 280) zu ergeben.
  • Präparation 6
    Figure 00380001
  • Stufe 1:
  • Figure 00380002
  • Eine Lösung von Verbindung P6-1 (hergestellt nach Verfahren analog zu P2-1) (10,5 g, 36,2 mmol) und 2,6-Di-tert.-butylpyridin (12,2 ml, 54,4 mmol) in CH2Cl2 (400 ml) wurde mit einer 1 M Lösung von Et3O+BF4 – (in CH2Cl2, 55 ml, 55 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, mit 1 N NaOH (100 ml) gequencht, mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Silikagel-Chromatographie (Eluierungsmittel: 5–10% Ace ton/CH2Cl2) gereinigt, um 6,37 g P6-2 (20,0 mmol, 55%) zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • In ähnlicher Weise wie in Präparation 3, Stufe 2 beschrieben wurde P6-2 in Präparation 6 überführt.
  • Präparation 7
    Figure 00390001
  • Stufe 1:
  • Figure 00390002
  • Eine Mischung von P7-1 (40 g, 150 mmol), Trimethylorthoformiat (66 ml, 64,0 g, 600 mmol) und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (300 mg, 1,58 mmol) wurde 3 Stunden lang unter N2 bei 120°C gerührt. Das überschüssige Orthoformiat wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und 1 N NaOH (100 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Flash-Chromatogra phie (CH2Cl2/CH3OH (2N NH3) = 45:1) gereinigt, um P7-2 als dunkelrotvioletten Sirup (27,2 g, 66%) zu erhalten, das beim Stehenlassen erstarrte. ES-MS: 275 (M+H; 100%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00400001
  • Es wurde portionsweise (Exotherme) zu einer Lösung von P7-2 (27 g, 100 mmol) in CHCl3 (300 ml) NBS gegeben, und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und 0,7 N Na2S2O4 (250 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Flash-Chromatographie [CH2Cl2/Aceton = 45:1] gereinigt, um P7-3 als gelben Feststoff (24,2 g, 69%) zu ergeben. ES-MS: 353 (MH+; 100%).
  • Stufe 3:
  • NaH (544 mg einer 60 Dispersion, 13,6 mmol) wurde zu einer Lösung von CH3OH (0,551 ml, 436 mg, 13,6 mmol) in DMF (5 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei RT gerührt, bevor festes Bromid P7-3 (3,99 g, 11,3 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionssuspension wurde 16 Stunden lang bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung zwischen EtOAc (800 ml) und Wasser (40 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (40 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Präparation 7 als weißen Sirup (2,81 g, 81%) zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ES-MS: 305 (MH+; 100%).
  • Präparation 8
    Figure 00410001
  • Stufe 1:
  • Figure 00410002
  • Eine Lösung von 1B (15 g, 52,8 mmol) und 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (25 g, 140 mmol) in THF (300 ml) wurde 16 Stunden lang unter N2 bei 72°C gerührt, während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. THF wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Flash-Chromatographie (CH2Cl2/Aceton = 20:1) gereinigt, um P8-1 als hellgelben Feststoff (16,7 g, > 95%) zu erhalten. ES-MS: 324 (MH+; 100%).
  • Stufe 2:
  • Zu einer gerührten Mischung von P8-1 (4,00 g, 12,5 mmol) und K2CO3 (2,05 g, 13,6 mmol) in DMF (40 ml) wurde unter einer N2-Atmosphäre CH3I (0,85 ml, 1,94 g, 13,6 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, bevor zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (40 ml) partitioniert wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (40 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Präparation 8 als schaumigen weißen Feststoff (4,20 g, > 95%, der eine kleine Menge DMF enthielt) zu erhal ten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ES-MS: 338 (MH+; 100%).
  • Präparation 9
    Figure 00420001
  • Stufe 1:
  • Figure 00420002
    • (Modifiziertes veröffentlichtes Verfahren: G. Heinisch, E. Luszczak und M. Pailer; Monatshefte für Chemie, 1973 (104), 1372.
  • P9-1 (4,5 g, 47,8 mmol), P9-2 (8,12 g, 76,5 mmol) und wasserfreies ZnCl2 wurde unter N2 in einer trockenen Apparatur 5 Stunden auf eine Badtemperatur von 160°C erwärmt. Das resultierende Öl wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 30% Hexanen/EtOAc gereinigt, was 5,92 g (67%) des Produkts ergab.
  • Stufe 2:
  • OsO4 (5,0 ml in t-Butanol, 2,5% Gew./Gew.) wurde zu P9-3 (5,9 g, 32,38 mmol) gegeben, das in p-Dioxan (87 ml) und Wasser (29 ml) gelöst war. NaIO4 (14,1 g, 65,92 mmol) wurde unter gutem Rühren in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 6 Stunden zugefügt. Die Mischung wurde dann mit p-Dioxan verdünnt und filtriert. Nachdem das meiste des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt wurde, wurde der Rückstand in CH2Cl2 (600 ml) aufgenommen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die Mi schung durch Flashchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 5% CH3OH/CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um Präparation 9 zu erhalten. Ausbeute: 2,89 g (82%).
  • Präparation 10
    Figure 00430001
  • Stufe 1:
  • Figure 00430002
  • Eine Lösung von P10-1 (2 g, 15 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde mit Et3N (3 g, 30 mmol) und Triphenylmethylchlorid (TrCl, 4,25 g, 15,3 mmol) behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand unter Verwendung von Flash-Chromatographie (SiO2, 20% EtOAc in Hexan) gereinigt, um P10-2 (5,2 g, 46%) zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Eine Lösung von P10-2 (5,2 g, 14,6 mol) in CCl4 (80 ml) wurde mit NBS (7,8 g, 43 mmol) behandelt und die Reaktion über Nacht auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt, filtriert und konzentriert und der Rückstand mittels Flash-Säulenchromatographie (SiO2, 20% bis 30% EtOAc in Hexan) gereinigt, um Präparation 10 (2,8 g, 42%, M+H = 453, 455) zu ergeben.
  • Präparation 11
    Figure 00440001
  • Stufe 1:
  • Figure 00440002
  • Zu einer gerührten Lösung von P8-1 (6,5 g, 20,1 mmol) in EtOH (80 ml) wurde 25% (Gew./Gew.) wässrige NaOH-Lösung (20 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden lang bei 90°C gerührt. EtOH wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand direkt an Silikagel adsorbiert und Flash-Chromatographie (CH2Cl2/2 N methanolisches Ammoniak = 9:1) unterzogen, um P11-1 als weißen Feststoff (4,46 g, 70%) zu erhalten. ES-MS: 252 (MH+; 100%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00440003
  • Eine Mischung von P11-1 (3,95 g; 15,7 mmol), BOC-Isonipecotinsäure (3,60 g; 15,7 mmol), HOBT (3,19 g; 23,6 mmol), DIPEA (3 ml; 2,23 g; 17,2 mmol) und EDCI (4,50 g; 23,6 mmol) in DMF (30 ml) wurde 16 Stunden lang unter N2 bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc (60 ml) und Wasser (40 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (40 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (40 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Flash-Chromatographie (CH2Cl2/CH3OH (2 N NH3) = 40:1) gereinigt, um P11-2 als weißen Feststoff (etwa 7,3 g, etwa 100%) zu erhalten, der eine geringe Menge DMF enthielt und in der folgenden Stufe 3 ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ES-MS: 463 (MH+; 70%); 407 (100%).
  • Stufe 3:
  • Figure 00450001
  • Zu einer gerührten Mischung von P11-2 (460 mg, 1 mmol) und K2CO3 (165 mg, 1,20 mmol) in DMF (4 ml) wurde unter einer N2-Atmosphäre EtI (92 μl, 179 mg, 1,15 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 16 Stunden bei RT gerührt, bevor zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (10 ml) partitioniert wurde. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (10 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um P11-3 als blassgelben Schaum (471 mg, 96%), der eine kleine Menge DMF enthielt, zu erhalten, der ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe 4 verwendet wurde. ES-MS: 463 (MH+; 85%); 435 (100%).
  • Stufe 4:
  • Zu einer Lösung von P11-3 (465 mg, 0,949 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde TFA (1 ml, 1,54 g, 13,5 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei RT gerührt und dann zwischen CH2Cl2 (20 ml) und 1:1 (Vol:Vol) konzentriertem NH4OH:Wasser (5 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde nacheinander mit 95:5 CH2Cl2:EtOH (5 ml) und EtOAc (5 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Präparation 11 als blassen weißen Schaum (353 mg, 95%) zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ES-MS: 391 (MH+; 100%).
  • Beispiel 1
    Figure 00460001
  • Verfahren A:
  • Stufe 1:
  • Figure 00460002
  • Eine Mischung von a (25 g, 0,16 Mol), b (27 g, 0,16 Mol) K2CO3 (26 g, 0,19 Mol) und NaI (2,4 g, 0,016 Mol) in Dimethylacetamid (50 ml) wurde 3,5 Stunden auf 140°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Drittel des Volumens konzentriert, auf gesättigte wässrige NaHCO3 gegossen und mit EtOAc (4 ×) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 ×) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das Umkristallisieren mit EtOH lieferte 1A (48 g, 98%).
  • Eine Suspension von 1A (20,0 g, 64,2 mmol) und Raney® 2800 Nickel (5,0 g) in Ethanol (70 ml) und THF (140 ml) wurde unter H2 (40 psi) 2 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde durch ein kurzes Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum getrocknet, um einen bräunlichen Feststoff (18,20 g, etwa 100%) zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Figure 00470001
  • Eine Lösung von 1B (5,00 g, 17,77 mmol) und Picolinoylchlorid-Hydrochlorid (3,16 g, 17,75 mmol) in CH2Cl2 (400 ml) und Et3N (15 ml) wurde bei RT gerührt. Die Reaktion wurde nach 15 Stunden mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und im Vakuum getrocknet, um einen braunen Schaum (6,47 g, 94%) zu liefern.
  • Stufe 3:
  • Figure 00470002
  • Eine Lösung von 1C (1,77 g, 4,58 mmol) in Ethanol (50 ml) und konzentrierter H2SO4 (5,0 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf RT abgekühlt und mit 1,0 M NaOH bis pH = 10 neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silikagel, 5% CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel) gereinigt, um einen bräunlichen Schaum (1,58 g, 94%) zu ergeben.
  • Stufe 4:
  • Figure 00480001
  • Zu einer Lösung von 1D (3,88 g, 10,53 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (40 ml) wurde Iodtrimethylsilan (6,30 g, 31,48 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden bei 75°C gerührt, auf RT gekühlt und mit 1,0 M NaOH-Lösung behandelt. Die Mischung wurde dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Die Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie (Silikagel, 10% CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel) ergab einen schmutzigweißen Schaum (2,10 g, 67%).
  • Stufe 5:
  • Figure 00480002
  • Amin 1E (5,80 g, 19,6 mmol) und Präparation 1 (5,32 g, 23,4 mmol) wurden in DMF (60 ml) und CH2Cl2 (60 ml) gelöst. Der resultierenden Lösung wurden nacheinander EDCI-Hydrochlorid (5,70 g, 24,50 mmol), HOBT (1,30 g, 24,50 mmol) und Diisopro pylethylamin (5,08 g, 39,6 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO2, 5% CH3OH in CH2Cl2 → 90:10:0,5 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) des Rückstands lieferte einen bräunlichen Schaum (7,89 g, 65%).
  • Stufe 6:
  • Eine Lösung von 1F (7,89 g, 12,88 mmol) und TFA (29 g, 257 mmol) in CH2Cl2 (65 ml) wurde 12 Stunden bei RT gerührt, mit 1,0 M NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Die Reinigung des Rohprodukts durch Flash-Chromatographie (SiO2, 5% CH3OH in CH2Cl2 bis 90:10:0,5 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (5,80 g, 88%). MS: 514 (MH+).
  • Beispiel 2
    Figure 00490001
  • Verfahren B:
  • Stufe 1:
  • Figure 00490002
  • Der Lösung von 2A (20 g, 51,36 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde TFA (200 ml, 2,596 Mol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei RT gerührt, mit 1,0 M NaOH neutralisiert und extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie ergab einen orangen Feststoff (13,50 g, 91%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00500001
  • Amin 2B (1,50 g, 5,19 mmol) und Präparation 1 (1,75 g, 5,13 mmol) wurden in DMF (10 ml) und CH2Cl2 (10 ml) gelöst. Der resultierenden Lösung wurden nacheinander EDCI-Hydrochlorid (1,50 g, 7,83 mmol), HOBT (1,05 g, 7,82 mmol) und Diisopropylethylamin (3,71 g, 28,70 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 70°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie des Rückstands ergab ein oranges Gel (2,31 g, 74%).
  • Stufe 3:
  • Figure 00500002
  • Eine Suspension von 2C (2,10 g, 3,46 mmol) und Raney® 2800 Nickel (1,0 g) in CH3OH (100 ml) wurde unter H2 (30 psi) 6 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde durch ein kurzes Kissen filtriert, das mit Celite gepackt war. Das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum getrocknet, um einen orangen Feststoff (1,80 g, 90%) zu ergeben.
  • Stufe 4:
  • Figure 00510001
  • Amin 2D (200 mg, 0,347 mmol) und Picolinoylchloridhydrochlorid (62 mg, 0,348 mmol) wurden in CH2Cl2 gelöst. Dann wurde Et3N mittels Spritze eingebracht. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei RT gerührt, mit 1,0 M NaOH neutralisiert und extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie ergab einen weißen Schaum (167 mg, 71% Ausbeute).
  • Stufe 5:
  • Eine Lösung von 2E (160 mg, 0,235 mmol) und H2SO4 (konzentriert, 0,50 ml) in Ethanol (10 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf RT abgekühlt und mit 1,0 M NaOH neutralisiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden nach der Extraktion der Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Die Reinigung des Rohprodukts unter Verwendung von präp. DC (10% CH3OH in CH2Cl2) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (88 mg, 66%). MS: 564 (MH+)
  • Beispiel 3
    Figure 00510002
  • Verfahren D:
  • Stufe 1:
  • Figure 00520001
  • Diamin 3A (1,43 g, 10 mmol) und Isonipecotinsäure 3B (1,29 g, 10 mmol) wurden gemischt, und es wurde PPA (20 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3,5 Stunden auf 180°C erwärmt, auf RT abgekühlt und mit Wasser auf 100 ml verdünnt. Die Lösung wurde dann mit festem NaOH auf pH 14 alkalisch gemacht. Der resultierende massige Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde wiederholt mit CH3OH gewaschen, und die kombinierten CH3OH-Extrakte wurden konzentriert, trocken auf Silikagel geladen und Flash-Chromatographie (25–40% 5 N NH3 in CH3OH/CH2Cl2) unterzogen, um 3C als dunklen Feststoff (1,90 g, 81%) zu liefern.
  • Stufe 2:
  • Figure 00520002
  • Zu der Mischung von Säure 3D (181 mg, 0,54 mmol), HATU (247 mg, 0,65 mmol) und Et3N (84 μl, 0,6 mmol) in DMF (12 ml) wurde Amin 3C (126 mg, 0,54 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden bei RT gerührt, konzentriert, in CH3OH wieder gelöst, konzentriert und trocken auf Silikagel geladen und Flash-Chromatographie (5–10% 5 N NH3 in CH3OH/CH2Cl2) unterzogen, um 3E als gelbes Öl zu liefern (210 mg, 70%).
  • Stufe 3:
  • Eine Lösung von 3E (96 mg, 0,174 mmol) in 15 ml 1 M HCl in 25% CH3OH/Dioxan wurde 48 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, Hochvakuum ausgesetzt, wieder in CH3OH gelöst, konzentriert und trocken auf Silikagel geladen und Flash-Chromatographie unterzogen (10–15% 5 N NH3 in CH3OH/CH2Cl2), um die Titelverbindung als farbloses Öl (48 mg, 61%) zu liefern. MS: 453 (MH+)
  • Beispiel 4
    Figure 00530001
  • Verfahren E:
  • Stufe 1:
  • Figure 00530002
  • Eine Mischung aus unverdünntem 4A (1,75 g, 6,66 mmol) und 4B (2,93 g, 15,07 mmol) wurde 2 Tage bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 1,0 M NaOH-Lösung (30 ml) behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Der rohe Rückstand wurde nach Eindampfen zur Trockne Flash-Chromatographie unterzogen (Silikagel, 50% EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel), um 510 mg 4C (18%) zu ergeben.
  • Stufe 2:
  • Figure 00530003
  • 4C (490 mg, 1,18 mmol) in CH3OH (20 ml) wurde in eine 500 ml Druckflasche gegeben. Unter N2-Strom wurde Palladiumhydroxid (300 mg, 20 Gew.-% auf Kohle) als Feststoff gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Stunden unter 55 psi Wasserstoff geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum getrocknet, um einen gelben Feststoff (340 mg, 88%) zu ergeben.
  • Stufe 3:
  • Figure 00540001
  • In einen 50 ml Rundkolben wurden nacheinander 4D (287 mg, 0,88 mmol), Präparation 1 (300 mg, 0,88 mmol), EDCI Hydrochlorid (210 mg, 1,10 mmol), HOBT (149 mg, 1,10 mmol) und Diisopropylethylamin (228 mg, 1,76 mmol) gegeben. Mittels Spritze wurden DMF (3 ml) und CH2Cl2 (3 ml) eingebracht. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 Stunden bei 70°C gerührt und auf RT abgekühlt. Nach der Zugabe von 1 N NaHCO3-Lösung wurde die resultierende Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des rohen Produkts mittels Flash-Chromatographie an Silikagel mit 10% CH3OH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel ergab 4E als Feststoff (231 mg, 41%).
  • Stufe 4:
  • In einen 25 ml Rundkolben wurde 4E (200 mg, 0,31 mmol) in CH2Cl2 (2,5 ml) gegeben. Dann wurde TFA mittels Spritze eingebracht. Die resultierende Lösung wurde 15 Stunden bei RT gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1,0 M NaOH-Lösung neutralisiert und extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch präparative Plattenchromatographie mit 10% CH3OH in CH2CL2 als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (85 mg, 50%) zu ergeben. MS: 544 (MH+).
  • Beispiel 5
    Figure 00550001
  • Stufe 1:
  • Figure 00550002
  • Eine Lösung der Verbindung 5A (100 g, 0,389 Mol) in THF (400 ml) wurde tropfenweise bei 0°C in 1,0 Stunde zu einer Lösung von LDA (233 ml, 2,0 M in THF/Heptan/Ethylbenzol, 0,466 Mol) in THF (300 ml) gegeben. Die rotorange Lösung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und danach mittels Kanüle in eine vorgekühlte (0°C) Lösung von N-Fluorbenzolsulfonimid (153 g, 0,485 Mol) in trockenem THF (600 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C und dann 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das Gesamtlösungsmittelvolumen wurde auf etwa ein Drittel reduziert und EtOAc (etwa 1 L) zugegeben. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 0,1 N wässriger HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um eine rohe Flüssigkeit zu ergeben. Trennung durch Flash-Chromatographie (6:1 Hexane-EtOAc) ergab Verbindung 5B (93,5 g, 87%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00550003
  • Eine Lösung von 5B (50 g, 0,181 Mol) in THF (300 ml) und CH3OH (200 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH-H2O (9,2 g, 0,218 Mol) in Wasser (100 ml) behandelt und danach 6 Stunden auf 45°C erwärmt. Dann wurde die Mischung konzentriert und im Vakuum getrocknet, um 5C zu liefern (45 g, 100%).
  • Stufe 3:
  • Figure 00560001
  • Verbindung 5C (20,4 g, 0,081 Mol) wurde langsam bei 20°C in einen gerührten Kolben mit CH2Cl2 (250 ml) gegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt und langsam mit Oxalylchlorid (6,7 ml, 0,075 Mol) und einem Tropfen DMF behandelt. Die Mischung wurde, nachdem 0,5 Stunden bei 20°C gerührt worden war, konzentriert und im Vakuum behandelt, um 5D zu liefern.
  • Stufe 4A:
  • Figure 00560002
  • Eine Mischung von c (64 g, 0,40 Mol), d (84 ml, 0,52 Mol) und K2CO3 (66 g, 0,48 Mol) in wasserfreiem Toluol (350 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, drei Mal mit 5% wässriger NaOH gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Umkristallisation mit MeOH lieferte e (121 g, etwa 100%) als gelben Feststoff.
  • Figure 00560003
  • Eine Suspension von e (121 g, 0,41 mmol) und Raney-Nickel (10 g) in EtOH (400 ml) wurde unter H2 (40 psi) 4 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde durch ein kurzes Celitekissen filtriert (wobei mit CH3OH gewaschen wurde). Das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum getrocknet, um f (109 g, etwa 100%) als dunkelbraunen Feststoff zu liefern.
  • Figure 00570001
  • Eine Lösung von f (109 g, 0,41 Mol) in CH2Cl2-DMF (1:1, 500 ml) wurde mit Picolinsäure (61 g, 0,50 Mol), EDCI (119 g, 0,62 Mol), HOBt (84 g, 0,62 Mol) und iPr2NEt (141 ml, 1,03 mol) behandelt. Die Mischung wurde 6 Stunden bei 70°C und danach über Nacht bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, drei Mal mit 5% wässriger NaOH gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (0–100% EtOAc/Hexan) lieferte g (131 g, 86%).
  • Eine Lösung von g (131 g, 0,36 Mol) in AcOH (200 ml) wurde über Nacht auf 120°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, vorsichtig mit 5% wässriger NaOH alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (0–80% EtOAc/Hexan) lieferte h (95 g, 76%) als gelben Feststoff.
  • Figure 00570002
  • Eine Lösung von h (95 g, 0,27 Mol) in wasserfreiem CHCl3 (300 ml) wurde mit Iodtrimethylsilan (272 g, 1,36 Mol) behandelt und 5 Stunden auf 70°0 erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit kalter 10% wässriger NaOH gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (2 N NH3-CH3OH/EtOAc) lieferte 5E (43 g, 57%) als blassgelben Feststoff.
  • Stufe 4B:
  • Figure 00580001
  • Eine Mischung von 5D (0,075 Mol) in CH2Cl2 (250 ml) wurde mit 5E (15 g, 0,054 Mol) und iPr2NEt (25 ml, 0,135 Mol) behandelt, während eine Temperatur von 20°C gehalten wurde. Die Mischung wurde nach einer Stunde konzentriert und danach eine Stunde bei 20°C in CH3OH (200 ml)/CH2Cl2 (200 ml)/H2O (1 ml) gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Behandlung mit TFA (200 ml) in CH2Cl2 (250 ml) bei 20°C, gefolgt von Flash-Chromatographie (0–7% 7 N NH3-CH3OH/CH2Cl2) ergab 5F (80–90% aus 5C).
  • Stufe 5:
  • Verfahren A:
    Figure 00580002
  • Eine Lösung von 5F (0,41 g, 1,0 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde mit 5G (0,31 g, 2,5 mmol, JP 63227573 , 1988), NaBH(OAc)3 (0,53 g, 2,5 mmol) und wenigen Tropfen AcOH behandelt und danach über Nacht bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen 10 NaOH und CH2Cl2 partitioniert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (0–5% 7 N NH3-CH3OH/CH2Cl2) lieferte die Titelverbindung (0,45 g, 87%). MS: 516 (M+H).
  • Verfahren B:
    Figure 00590001
  • Eine Lösung von 5G (50 g, 0,41 Mol) in CH3OH (300 ml) wurde auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit NaBH4 (20 g, 0,53 Mol in 6 Chargen) im Verlauf von 20 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde danach auf 20°C erwärmen gelassen und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt, vorsichtig mit gesättigter wässriger NH4Cl gequencht und konzentriert. Flashchromatographie (5–10% 7 N NH3-CH3OH/CH2Cl2) lieferte 5H (31 g, 62%) als hellgelben Feststoff.
  • Eine Aufschlämmung von 5H (31 g, 0,25 Mol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit SOCl2 (55 ml, 0,74 Mol über 30 Minuten) behandelt. Die Reaktion wurde dann über Nacht bei 20°C gerührt. Das Material wurde konzentriert, in Aceton aufgeschlämmt und danach filtriert. Der resultierende beige Feststoff 5I wurde über Nacht im Vakuum getrocknet (38,4 g, 52%, HCl-Salz).
  • Eine homogene Lösung von 5F (16,4 g, 40 mmol) in wasserfreiem DMF (200 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, vorsichtig mit NaH (8 g, 200 mmol) behandelt und 20 Minuten bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt, mit NaI (6 g, 40 mmol) und 5I (14,5 g, 80 mmol) behandelt und danach über Nacht bei 20°C gerührt. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 (500 ml) verdünnt, mit 1 N wässriger NaOH gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, durch Celite filtriert und konzentriert. Flash-Chro matographie (0–4% 7 N NH3-CH3OH/CH2Cl2) lieferte Beispiel 5 (16,9 g, 82%) als beigen Feststoff.
  • Beispiel 6
    Figure 00600001
  • Stufe 1:
  • Figure 00600002
  • Zu einer gerührten Lösung von Diamin 1B (1,0 g, 3,55 mmol) in C2H5OH (25 ml) wurde bei RT portionsweise festes CNB (564 mg, 5,33 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 5 Tage bei RT rühren gelassen, bevor Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Das Restöl wurde zwischen EtOAc (30 ml) und 2 M Na2CO3 (10 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von wenigen Tropfen 6 N NaOH auf pH ~10 eingestellt und dann erneut mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen und durch wasserfreies MgSO4 filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum gestrippt, um Verbindung 6A als braunes Pulver (1,03 g, 94%) zu erhalten, das ausreichend rein zur Verwendung ohne Reinigung war. FABMS: 307 (MH+; 100%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00610001
  • In einem trockenen Kolben wurde unter einer inerten Atmosphäre eine Mischung aus Verbindung 6A (369 mg; 1,20 mmol) und CH2Cl2 (11 ml) gerührt und bis zur Bildung einer klaren bernsteinfarbenen Lösung schallbehandelt, der mittels Spritze 4-Fluorphenylisocyanat (158 μl, 190 mg 1,38 mmol) zugegeben wurde. Nach 30,5 Stunden bei RT wurden wenige Tropfen CH3OH zu der Reaktionslösung gegeben, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der restliche Feststoff wurde in siedendem Et2O (etwa 30 ml) gelöst. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat mit heißen Hexanen auf ein Volumen von etwa 60 ml verdünnt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 30 ml konzentriert, an diesem Punkt begann die Niederschlagbildung. Die Mischung wurde etwa 3 Stunden bei RT stehen gelassen. Filtration und Waschen mit Et2O-Hexanen (1:1, Vol/Vol) ergab Verbindung 6B als rötlichbraunes Pulver (394 mg, 74%). FABMS: 444 (MH+; 100%). Obwohl DC und NMR die Anwesenheit geringer Verunreinigungen zeigten, war das Produkt ausreichend rein zur Verwendung in der folgenden Stufe 3.
  • Stufe 3:
  • Figure 00610002
  • Zu einer gerührten Suspension von Verbindung 6B (333 mg; 0,751 mmol) in CHCl3, die in einem Kolben mit Rückflussausrüstung unter einer inerten Atmosphäre enthalten war, wurde mit tels Spritze (CH3)3SiI (214 μl, 301 mg, 1,51 mmol) gegeben. Die Feststoffe lösten sich rasch unter Bildung einer dunkelrötlichbraunen Lösung auf. Es wurde weitere 20 Minuten gerührt, bevor die Reaktionsmischung in einem Ölbad angeordnet wurde, das auf 50°C vorgeheizt worden war. Nach 5 Stunden bei 50°C wurde ein zweiter Teil (CH3)3SiI (54 μl; 75 mg; 0,378 mmol) zugegeben und weitere 2,5 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung (bestehend aus festen und Lösungsphasen) wurde von dem Heizbad entfernt und mit CH3OH (2,5 ml) behandelt, das in zwei Portionen zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und einige Minuten auf 50°C erwärmt, abkühlen gelassen und dann filtriert. Aufgefangene Feststoffe wurden mit 1:1 (Vol/Vol) CH3OH-EtOAc gewaschen, um die Hydroiodid-Salzform von 6C als blasses rötlichbraunes Pulver (356 mg) zu erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. FABMS: 372 (MH+; 100%).
  • Stufe 4:
  • Figure 00620001
  • Zu einer gerührten Suspension von 6C (340 mg; 0681 mmol), Präp. 1 (228 mg, 0,681 mmol), HOBT (9,2 mg; 0,0681 mmol) und NEt3 (379 μl; 275 mg; 2,72 mmol) in DMF (13 ml) wurde festes. EDCI (163 mg; 0,851 mmol) gegeben. Die trübe Reaktionsmischung wurde in ein vorgeheiztes Ölbad gestellt und 30 Minuten bei 50°C gerührt, danach wurde die resultierende klare bernsteinfarbene Lösung 23,5 Stunden bei RT gerührt. Es wurden einige Tropfen Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung unter Vakuum bei 60°C konzentriert. Das Konzentrat wurde zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (5 ml)-Salzlösung (2,5 ml) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (2,5 ml) gewaschen und durch wasserfreies MgSO4 filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von CH2Cl2-CH3OH-NH4OH (97:3:0,5 → 96:4:0,5) eluiert wurde. Produkt 6D (222 mg; 47%) wurde als blassgelbes Pulver erhalten. FABMS: 689 (M+H; ~93%); 578 (~58%); 478 (100%).
  • Stufe 5:
  • Zu einer Lösung von 6D (208 mg; 0,302 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde unter Verwirbeln des Kolbens TFA (928 μl; 1,37 g; 12,1 mmol) gegeben, welcher dann mit trockenem N2 gespült, verschlossen und 6 Stunden bei RT stehen gelassen wurde. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (20 ml) und 2 M Na2CO3 (3 ml) und ausreichend Wasser partitioniert, um zwei klare Phasen zu ergeben. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (3 ml) gewaschen und durch wasserfreies MgSO4 filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum mit Lösungsmittel gestrippt, und der Rückstand wurde Flash-Chromatographie an Silikagel unterzogen, wobei mit CH2Cl2-CH3OH-NH4OH (97:3:0,5) eluiert wurde. Die Titelverbindung (130 mg; 72%) wurde als blassgelbes Pulver erhalten. FABMS: 589 (MH+; ~64%); 478 (100%).
  • Nach ähnlichen Verfahren wie oben beschrieben wurden unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien die Verbindungen in den folgenden Tabellen hergestellt:
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Beispiel 388
    Figure 00910001
  • Stufe 1:
  • Figure 00910002
  • Eine Lösung von P7-1 (2,3, 8,9 mmol) in CH2Cl2-DMF (1:1, 50 ml) wurde mit Picolinsäure-N-oxid (1,5 g, 10,6 mmol), EDCI (2,6, 13,3 mmol) und HOBT (1,8 g, 13,3 mmol) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit EtOAc verdünnt, drei Mal mit 5 wässriger NaOH gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (50% EtOAc/Hexan) lieferte 388A (2,5 g, 74%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00910003
  • In ähnlicher Weise wie in Präparation 5, Stufe 4, beschrieben wurde Verbindung 388A in Verbindung 388B überführt.
  • Stufe 3:
  • Figure 00910004
  • Eine Lösung von 388B (0,66 g, 2,2 mmol) in DMF (15 ml) wurde mit 5C (0,62 g, 2,5 mmol), cyclischem 1-Propanphosphonsäureanhydrid (3,3 ml, 11,2 mmol, 50 Gew.-% in EtOAc) und N-Ethyl morpholin (1,4 ml, 10,7 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit EtOAc verdünnt. Die Lösung wurde drei Mal mit 5% wässriger NaOH gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und Flash-Chromatographie unterzogen (10% 2 N NH3-CH3OH/EtOAc). Das Material wurde dann in CH2Cl2 (20 ml) aufgenommen und mit 4 M HCl-Dioxan (4 ml) behandelt. Nachdem über Nacht bei 20°C gerührt worden war, wurde die Reaktion vorsichtig mit 10% wässriger NaOH basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und Flash-Chromatographie (30 2 N NH3-CH3OH/EtOAc unterzogen, um 388C als weißen Feststoff (0,08 g, 10%) zu ergeben.
  • Stufe 4:
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 5, Stufe 5, beschrieben wurde Verbindung 388C in Beispiel 388 überführt.
  • Beispiel 389
    Figure 00920001
  • Stufe 1:
  • Figure 00920002
  • Zu einer gerührten trüben Lösung von 389A (300 mg, 1,14 mmol) in THF (15 ml) wurde eine Lösung von 3898 (292 mg, 1,37 mmol) in THF (1 ml) gegeben, gefolgt von NaBH(OAc)3 (483 mg, 2,28 mmol). Nachdem 39 Stunden bei RT gerührt worden war, zeigte DC die Anwesenheit von unveränderten Ausgangsmaterialien in der trüben weißen Reaktionssuspension. Daher wurde eine weitere Menge NaBH(OAc)3 (242 mg, 1,14 mmol) zugegeben und insgesamt weitere 113 Stunden bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, und die aufgefangenen Feststoffe wurden mit CH2Cl2 gründlich gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Wäschen wurden im Vakuum von Lösungsmittel gestrippt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (60 ml) und einer Lösung partitioniert, die aus Wasser (2,5 ml), 2 M Na2CO3 (6,5 ml) und 6 N NaOH (5 ml) bestand.
  • Die wässrige Phase wurde ferner mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (5 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexane = 1:1) gereinigt, um 389C als Mischung aus farblosem Gummi und weißem Schaum (368 mg, 70%) zu ergeben, die gemäß DC homogen war und beim Stehen lassen erstarrte. ES-MS: 461 (MH+; 100%).
  • Stufe 2:
  • Figure 00930001
  • Zu einer gerührten eiskalten Lösung von 389C (358 mg, 0,777 ml) in CH2Cl2 (7 ml) wurde mittels Spritze kalte unverdünnte TFA (576 μm, 886 mg, 7,77 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten in einem Eis-Wasser-Bad, danach 29,5 Stunden bei RT gerührt. Flüchtige Substanzen wurden unter Vakuum entfernt, und der gummiartige Rückstand wurde mit Et2O (36 ml) 16 Stunden trituriert (Magnetrührer). Filtration und Waschen mit Et2O ergab das Bistrifluoracetatsalz von 389D als weißes Pulver (449 mg, 98%).
  • Stufe 3:
  • Zu einer gerührten Suspension von 389D (100 mg, 0,170 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Et3N (47,4 μl, 34,3 mg, 0,340 mmol) gege ben, woraufhin sich alle Feststoffe auflösten. Der gerührten Lösung wurde dann 5G (25,1 mg, 0,204 mmol) zugegeben, gefolgt von NaBH(OAc)3 (72,1 mg, 0,340 mmol). Nachdem 66 Stunden bei RT gerührt worden war, zeigte DC die Anwesenheit von unveränderten Ausgangsmaterialien in der hellgelben Reaktionssuspension. Daher wurde eine weitere Menge NaBH(OAc)3 (72,1 mg, 0,340 mmol) zugegeben und insgesamt weitere 90 Stunden bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, und die aufgefangenen Feststoffe wurden mit CH2Cl2 gründlich gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Wäschen wurden im Vakuum von Lösungsmittel gestrippt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc (20 ml) und einer Lösung partitioniert, die aus Wasser (0,6 ml), 2 M Na2CO3 (1,5 ml) und 6 N NaOH (1,2 ml) bestand. Die wässrige Phase wurde ferner mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (2 ml) gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Silikagel; CH2Cl2/CH3OH/konz. NH4OH = 90:9:1) gereinigt, um die Titelverbindung als hellbeigen Schaum (36 mg, 45%) zu ergeben. FABMS: 468 (MH+; 100%).
  • Unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie jenen, die oben in den Beispielen 1–6 und 388–389 beschrieben sind, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Beispiel 665
    Figure 01370001
  • 4-[[4-[2-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-1-(4-piperidinylcarbonyl)piperidin (0,99 g, 2,51 mmol) und Pyridazin-4-carboxaldehyd (0,35 g, 3,26 mmol) wurden bei RT in trockenem CH2Cl2 (25 ml) gerührt, das aktiviertes 3A Molekularsieb (6,5 g) enthielt. Nach 5 Stunden wurde Triacetoxyborhydrid (3,2 g, 15 mmol) zugegeben und die Mischung 70 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und der Feststoff durch ein Celite-Kissen filtriert. Das Filtrat wurde 20 Minuten mit gesättigter wässriger NaHCO3 gerührt, danach getrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde durch präparative DC gereinigt. Die Platten wurden mit EtOAc:Hexanes:CH3OH(NH3) (75:20:5) eluiert. Die Extraktion der Banden mit 13% CH3OH(NH3)/EtOAc ergab eine Mischung von Beispiel 665 und Beispiel 496. Beispiel 658: MS (M+H): 423.
  • In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 4-[[4-[2-(Methylthio)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-1-(4-piperidinylcarbonyl)piperidin (0,88 g; 2,44 mmol), Pyridazin-4-carboxaldehyd (0,34 g, 3,18 mmol) und Triacetoxyborhydrid eine Mischung aus Beispiel 666 und Beispiel 495 hergestellt:
    Figure 01370002
    • Beispiel 666: MS (M+H): 388
  • Allgemeines Verfahren für den H3-Rezeptorbindungsassay:
  • Die Quelle für die H3-Rezeptoren in diesem Experiment war Meer schweinchenhirn. Die Tiere wogen 400–600 g. Das Hirngewebe wurde mit einer Lösung von 50 mM Tris, pH 7,5, homogenisiert. Die Endkonzentration von Gewebe in dem Homogenisierungspuffer betrug 10% Gew./Vol. Die Homogenisate wurden mit 1000 g 10 Minuten zentrifugiert, um Gewebeklumpen und Trümmer zu entfernen. Die resultierenden Überstände wurden dann mit 50.000 × g 20 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu sedimentieren, die danach drei Mal in Homogenisierungspuffer gewaschen wurden (50.000 × g jeweils 20 Minuten). Die Membranen wurden gefroren und bis zum Gebrauch bei ~70°C gelagert.
  • Alle zu testenden Verbindungen wurden in DMSO gelöst und danach mit dem Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7,5) verdünnt, so dass die Endkonzentration 2 μg/ml mit 0,1 DMSO betrug. Dann wurden den Reaktionsröhrchen Membranen zugefügt (400 μg Protein). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 3 nM [3H]R-α-Methylhistamin (8,8 Ci/mmol) oder 3 nM [3H]Nα-Methylhistamin (80 Ci/mmol) gestartet und unter Inkubation bei 30°C 30 Minuten fortgesetzt. Gebundener Ligand wurde durch Filtration von ungebundenem Ligand getrennt, und die Menge an radioaktivem Ligand, der an die Membranen gebunden war, wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie quantifiziert. Alle Inkubationen wurden doppelt durchgeführt, und die Standardabweichung lag immer unter 10%. Verbindungen, die mehr als 70% der spezifischen Bindung von radioaktivem Liganden an den Rezeptor inhibierten, wurden seriell verdünnt, um ein Ki (nM) zu bestimmen.
  • Allgemeines Verfahren für den rHu H3-Bindungsassay:
  • [3H]Nα-Methylhistamin (82 Ci/mmol) wurde von Dupont NEN erhalten. Thioperamid wurde vom Chemical Research Department, Schering-Plough Research Institute, erhalten.
  • HEK-293 humane Embryo-Nierenzellen, die den humanen Histamin-H3-Rezeptor stabil exprimierten, wurden bei 37°C in einer angefeuchteten 5% CO2-Atmosphäre in Dulbecco's modifiziertem Eagle's-Medium/10% fötalem Kalbserum/Penicillin (100 U/ml)/Streptomycin (100 μg/ml)/Geneticin (0,5 mg/ml) kultiviert. Die Zellen wurden zwischen den Durchgängen fünf und zwanzig bei 37°C in 5 mM EDTA/Hank's bilanzierter Salzlösung geerntet und für die Membranpräparation vorbereitet. Sie wurden nach Zentrifugieren mit niedriger Geschwindigkeit, 10 Minuten mit 1000 g, in 10 Volumina eiskalten Puffer gegeben und mit einem Polytron (PTA 35/2 Spitze, 30 Sekunden mit Einstellung 6) unterbrochen. Der Überstand wurde nach anschließendem Zentrifugieren mit niedriger Geschwindigkeit 10 Minuten mit 50.000 g zentrifugiert. Das Hochgeschwindigkeitspellet wurde in dem ursprünglichen Puffervolumen erneut suspendiert, es wurde eine Probe für den Protein-Assay (Bicinchoninsäure, Pierce) genommen und die Suspension erneut mit 50.000 g zentrifugiert. Die Membranen wurden mit 1 mg Protein/ml Puffer erneut suspendiert und bis zum Gebrauch bei –80°C gefroren.
  • Die Membran (15 μg Protein) wurde ohne oder mit Inhibitorverbindungen in einem Gesamtvolumen von 200 μl Puffer mit 1,2 nM [3H]Nα-Methylhistamin inkubiert. In Gegenwart von 10–5 M Thioperamid wurde die unspezifische Bindung bestimmt. Die Assaymischungen wurden 30 Minuten mit 30°C in 96 Mulden-Tiefmuldenplatten aus Polypropylen inkubiert, danach durch GF/B-Filter filtriert, die in 0,3% Polyethylenimin eingeweicht worden waren. Diese wurden drei Mal mit 1,2 ml Puffer mit 4°C gewaschen, im Mikrowellengerät getrocknet, mit Meltilex-Wachsszintillationsmittel imprägniert und mit 40% Effizienz in einem Betaplate Szintillationszähler (Wallac) gezählt.
  • Die IC50-Werte wurden aus den Daten interpoliert oder aus Kurven bestimmt, die mit dem nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramm der kleinsten Quadrate von Prism (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) aus den Daten erhalten worden waren. Die Ki-Werte wurden gemäß der Gleichung von Cheng und Prussof aus den IC50-Werten bestimmt.
  • Verbindungen der Formel I haben in diesen Assays eine Ki im Be reich von etwa 0,1 bis etwa 600 nM. Bevorzugte Verbindungen der Formel I haben eine Ki im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 nM. Bevorzugtere Verbindungen der Formel I haben eine Ki im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 nM.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, die gemäß den obigen Verfahren getestet wurden, haben die folgenden Ki-Werte:
    Figure 01400001
  • In dieser Beschreibung bedeutet der Begriff "mindestens eine Verbindung der Formel I", dass eine bis drei unterschiedliche Verbindungen der Formel I in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einem Behandlungsverfahren verwendet werden können. Es wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel I verwendet. In ähnlicher Weise bedeutet "mindestens ein H1-Rezeptorantagonist", dass ein bis drei verschiedene H1-Antagonisten in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einem Behandlungsverfahren verwendet werden können. Es wird vorzugsweise ein H1-Antagonist verwendet.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den hier beschriebenen Verbindungen, z. B. aus den erfindungsgemäßen Verbindungen, können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Oblatenkapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die hier offenbarten Verbindungen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal abgegeben werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitszubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 1 mg bis etwa 350 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 150 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 50 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verab reicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 mg/Tag bis 75 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Wenn eine Kombination von H3-Antagonist- und H1-Antagonistverbindungen verwendet werden soll, können die beiden aktiven Komponenten simultan miteinander verabreicht werden, oder können sequentiell verabreicht werden, oder es kann eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die einen H3-Antagonisten und einen H1-Antagonisten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Komponenten der Kombination können individuell oder zusammen in jeder konventionellen Dosierform verabreicht werden, wie Kapsel, Tablette, Pulver, Oblatenkapsel, Suspension, Lösung, Zäpfchen, Nasenspray usw. Die Dosierung des H1-Antagonisten kann Literaturveröffentlichungen entnommen werden und kann im Bereich von 1 bis 1000 mg pro Dosis liegen.
  • Wenn separate pharmazeutische Zusammensetzungen aus H3- und H1-Antagonist verabreicht werden sollen, können sie in einem Kit bereitgestellt werden, der eine Einzelpackung enthält, wobei ein Behälter einen H3-Antagonisten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält und ein separater Behälter einen H1-Antagonisten in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, wobei die H3- und H1-Antagonisten in Mengen vorhanden sind, so dass die Kombination therapeutisch wirksam ist. Ein Kit ist vorteilhaft zur Verabreichung einer Kombination, wenn die Komponenten beispielsweise in unterschiedlichen Zeitintervallen verabreicht werden müssen, oder wenn sie in unterschiedlichen Dosierformen vorliegen.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.

Claims (21)

  1. Verbindung mit der Strukturformel
    Figure 01450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin b 0 bis 2 ist; X eine Bindung oder C1-Alkylen ist; Y -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)- oder -SO2- ist; Z eine Bindung, C1-C6-Alkylen, Cl-C6-Alkenylen, -C(O)-, -CH(CN)-, -SO2- oder -CH2C(O)NR4- ist; R1
    Figure 01450002
    Figure 01460001
    Q -N(R8)-, -S- oder -O- ist; k 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, k1 0, 1, 2 oder 3 ist, k2 0, 1 oder 2 ist, R H, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-SO0-2, R32-Aryl(C1-C6)alkoxy-, R32-Aryl(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl, R32-Aryloxy, R32-Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyloxy-, R37-Heterocycloalkyl, R37-Heterocycloalkyloxy-, R37-Heterocycloalkyl-(C1-C6)alkoxy, N(R30)(R31)-(C1-C6)-alkyl-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)alkyl, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, Halogen(C1-C6)alkyl-S(O)0-2, N(R30)(R31)(C1-C6)-Alkyl-S(O)0-2- oder Benzoyl ist; R8 H, C1-C6-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl(C1-C6)alkyl-, R32-Aryl, R32-Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-(C1-C6)alkyl, R37-Heterocycloalkyl, N(R30)(R31)-(C1-C6)-Alkyl-, R29-S(O)2, Halogen(C1-C6)alkyl-S(O)2-, R29-S(O)0-1-(C2-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl-S(O)0-1-(C2-C6)alkyl- ist; R2 ein sechsgliedriger Heteroarylring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig aus N oder N-O ausgewählt sind, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind; ein fünfgliedriger Heteroarylring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind; R32-Chinolyl; Heterocycloalkyl; (C3-C6)-Cycloalkyl; C1-C6-Alkyl; Wasserstoff, Thianaphtenyl;
    Figure 01470001
    wobei der sechsgliedrige Heteroarylring oder der fünfgliedrige Heteroarylring gegebenenfalls mit R6 substituiert ist; R3 H, Halogen, C1-C6-Alkyl, -OH, (C1-C6)-Alkoxy oder -NHSO2-(C1-C6)alkyl ist; R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R33-Aryl, R33-Aryl(C1-C6)alkyl und R32-Heteroaryl; R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)-Alkyl-SO2- oder (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH- ist; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring bilden; R6 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OH, Halogen, C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, -CF3, -NR4R5, -CH2NR4R5, -NHSO2R22, -N(SO2R22)2, Phenyl, R33-Phenyl, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2
    Figure 01480001
    R7 -N(R29)-, -O- oder -S(O)0-2 ist; R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy oder Fluor mit der Maßgabe, dass, wenn R13 Hydroxy oder Fluor ist, dann ist R13 nicht an einen Kohlenstoff neben einem Stickstoff gebunden; oder zwei R13-Substituenten eine C1- bis C2-Alkylbrücke von einem Ringkohlenstoff zu einem anderen, nicht benachbarten Ringkohlenstoff bilden, oder R13 =O ist; R20 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -CF3, -OCF3, Hydroxyl oder Methoxy; oder, wenn zwei R20-Gruppen vorhanden sind, die beiden R20-Gruppen zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden können; R22 C1-C6-Alkyl, R34-Aryl oder Heterocycloalkyl ist; R24 H, C1-C6-Alkyl, -SO2R22 oder R34-Aryl ist; R25 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, -C(O)OR29, -N(R4)(R5), N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, R22-S(O)0-2-, Halogen-(C1-C6)alkyl- oder Halogen-(C1-C6)alkoxy-(C1-C6)alkyl-; R29 H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)alkyl ist; R30 H, C1-C6-Alkyl, R35-Aryl oder R35-Aryl-(C1-C6)alkyl ist; R31 H, (C1-C6)-Alkyl-, R35-Aryl, R35-Aryl(C1-C6)alkyl-, R35-Heteroaryl, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-, R35-Aryl-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)-Alkyl-S(O)2- oder R35-Aryl-S(O)2- ist; oder R30 und R31 zusammen -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- oder -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2- sind und mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden; R32 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, R35-Aryl-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR39R40, Phenyl, R33-Phenyl, -NO2, -CO2R39, -CON(R39)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, -OCH2CH2OR22 und R35-Aryl(C1-C6)-alkyl-O-, oder zwei R32-Gruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen eine -OCH2O- oder -O(CH2)2O- Gruppe bilden; R33 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 und -O-(C1-C6)Alkyl; R34 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH and -OCH3; R35 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 und -NO2; R36 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und C1-C6-Alkyl; R37 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 und -NO2, oder R37 eine oder zwei =O Gruppen ist; R38 H, C1-C6-Alkyl, R35-Aryl, R35-Aryl(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-SO2 oder Halogen(C1-C6)alkyl-SO2- ist; R39 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, R33-Aryl, R33-Aryl(C1-C6)alkyl und R32-Heteroaryl; und R40 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)-Alkyl-SO2- oder (C1-C6)-Alkyl-SO2-NH- ist; oder R39 und R40 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylring bilden; Aryl für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist; Heteroaryl für eine cyclische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, S oder N steht, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthält; und Heterocycloalkyl für eine Gruppe ausgewählt aus 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Piperazinyl, 3-Piperazinyl, 2-Dioxanyl, 4-Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,3,5-Trithianyl, Pentamethylensulfid, Perhydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl, Trimethylenoxide, Azetidinyl, 1-Azacycloheptanyl, 1,3-Dithianyl, 1,3,5-Trioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1,4-Thioxanyl, 1,3,5-Hexahydrotriazinyl, Thiazolidinyl und Tetrahydropyranyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R3 Wasserstoff oder Fluor und b 0 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der X eine Bindung ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der Y -C(O)- ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C3-Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R2 ein sechsgliedriger Heteroarylring ist, der gegebenenfalls mit einem R6-Substituenten substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der R2 Pyrimidyl, R6-Pyrimidyl, Pyridyl, R6-Pyridyl oder Pyridazinyl ist und R6 -NH2 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, bei der R2
    Figure 01520001
  9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1
    Figure 01520002
  10. Verbindung nach Anspruch 9, bei der R(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, Heteroaryl oder R32-Aryl ist; R25 Halogen oder -CF3 ist sowie k und k1 0 oder 1 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der R -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CHZCH3, -OCH((CH3)2, -CH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Furanyl, Oxazolyl oder R32-Phenyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, bei der R2
    Figure 01520003
  13. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    Figure 01550001
  14. Verbindung mit der Struktur:
    Figure 01560001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 14 und einen pharmazeutisch wirksamen Träger enthält.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Allergie, allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege, Schwellungen, Hypotonie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Hyper- und Hypomotilität und Säuresekretion des Gastrointestinaltrakts, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Störungen des zentralen Nervensystems, Aufmerksamkeits-Wahrnehmungsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom, Hypo- und Hyperaktivität des zentralen Nervensystems, Morbus Alzheimer, Schizophrenie oder Migräne.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 14 und eine wirksame Menge eines H1-Rezeptorantagonisten und einen pharmazeutisch wirksamen Träger enthält.
  18. Verwendung nach Anspruch 16, bei der das Medikament in Kombination mit einem H1-Rezeptorantagonisten verwendet werden soll.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, bei der das Medikament zur Behandlung von Allergie, allergisch induzierten Reaktionen der Luftwege und Schwellungen dient.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder Verwendung nach Anspruch 18, wobei der H1-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus: Astemizol, Azatadin, Azelastin, Acrivastin, Brompheniramin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Clemastin, Cyclizin, Carebastin, Cyproheptadin, Carbinoxamin, Descarboethoxyloratadin, Diphenhydramin, Doxylamin, Dimethinden, Ebastin, Epinastin, Efletirizin, Fexofenadin, Hydroxyzin, Ketotifen, Loratadin, Levocabastin, Meclizin, Mizolastin, Mequitazin, Mianserin, Noberastin, Norastemizol, Picumast, Pyrilamin, Promethazin, Terfenadin, Tripelennamin, Temelastin, Trimeprazin oder Triprolidin.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder Verwendung nach Anspruch 18, wobei der H1-Rezeptorantagonist Loratadin oder Descarboethoxyloratadin ist.
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