[go: up one dir, main page]

DE60318320T2 - Benzimidazolone und ihre verwendung als cytokininhibitoren - Google Patents

Benzimidazolone und ihre verwendung als cytokininhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE60318320T2
DE60318320T2 DE60318320T DE60318320T DE60318320T2 DE 60318320 T2 DE60318320 T2 DE 60318320T2 DE 60318320 T DE60318320 T DE 60318320T DE 60318320 T DE60318320 T DE 60318320T DE 60318320 T2 DE60318320 T2 DE 60318320T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
amino
acyl
alkoxy
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60318320T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60318320D1 (de
Inventor
Antonio J.M. Jr Ridgefield BARBOSA
Daniel R. Ridgefield GOLDBERG
Abdelhakim Ridgefield HAMMACH
Pingrong Ridgefield LIU
Neil Ridgefield MOSS
Mark Stephen Ridgefield RALPH
Gregory Paul Ridgefield ROTH
Christopher Ronald Ridgefield SARKO
Fariba Ridgefield SOLEYMANZADEH
Andre Ridgefield WHITE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60318320D1 publication Critical patent/DE60318320D1/de
Publication of DE60318320T2 publication Critical patent/DE60318320T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Benzimidazolonverbindungen der Formeln (I) und (II):
    Figure 00010001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, X, L, m, n und t wie unten definiert sind. Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Produktion von Cytokinen, die bei der Entwicklung inflammatorischer Prozesse beteiligt sind, und sind daher nützlich bei der Behandlung von Krankheiten und pathologischen Zuständen, die Entzündungen beinhalten, so wie chronische inflammatorische Erkrankungen. Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verbindungen, die als p38-Kinase-Inhibitoren verwendbar sind, sind bekannt und es wurde von ihnen gezeigt, dass sie zur Inhibierung der Cytokin-Produktion nützlich sind. Pargellis C, et al. 2002 Nat Struct Biol. 9: 268–272.
  • Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und Interleukin-1 (IL-1) sind wichtige biologische Einheiten, die gesammelt als proinflammatorische Cytokine bezeichnet werden, die eine Rolle in cytokin-vermittelten Erkrankungen spielen. Diese vermitteln zusammen mit mehreren anderen verwandten Molekülen die inflammatorische Reaktion, die mit der immunologischen Erkennung von infektiösen Mitteln in Zusammenhang steht. Die inflammatorische Reaktion spielt eine wichtige Rolle bei der Begrenzung und Kontrolle pathogener Infektionen.
  • Erhöhte Spiegel von proinflammatorischen Cytokinen werden ebenfalls mit einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang gebracht, wie toxisches Schocksyndrom, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Diabetes und inflammatorische Darmerkrankung (Dinarello, C. A. et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6: 51). Bei diesen Erkrankungen verschlimmert oder verursacht der chronische Anstieg der Entzündung viel der beobachteten Pathophysiologie. Beispielsweise dringen inflammatorische Zellen in rheumatoides synoviales Gewebe ein, was in der Zerstörung von Knorpel und Knochen resultiert (Koch, A. E. et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28–38). Studien schlagen vor, dass durch Cytokine vermittelte inflammatorische Änderungen in der Pathogenese von Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) einbezogen sein können (Tashiro, H. et al., März 2001, Coron Artery Dis 12(2): 107–13). Ein wichtiger und akzeptierter therapeutischer Ansatz für einen potentiellen Arzneimittel-Eingriff für diese Erkrankungen ist die Reduktion von proinflammatorischen Cytokinen, wie TNF (ebenfalls bezeichnet nach dessen sekretierter zellfreier Form als TNFα) und IL-1β. Eine Anzahl von anti-Cytokin-Therapien befindet sich gegenwärtig im klinischen Versuch. Die Wirksamkeit wurde bei einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen mit einem monoklonalen Antikörper, gerichtet gegen TNFα, gezeigt (Health, P. "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody", IBC Meeting an Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997). Dies umfasst die Behandlung von rheumatoider Arthritis, Crohnscher Erkrankung und Colitis ulcerosa (Rankin, E. C. C. et al, 1997, British J. Rheum. 35: 334–342, und Stack, W. A. et al., 1997, Lancet 349: 521–524). Vom monoklonalen Antikörper wird angenommen, dass er durch Binden sowohl an lösliches TNFα als auch Membrangebundenes TNF funktioniert.
  • Ein löslicher TNFα-Rezeptor wurde aufgebaut, der mit TNFα wechselwirkt. Der Ansatz ist ähnlich zum oben beschriebenen für die monoklonalen Antikörper, die gegen TNFα gerichtet sind; beide Mittel binden an lösliches TNFα, und reduzieren somit dessen Konzentration. Eine Version dieses Konstrukts, bezeichnet als Enbrel (Immunex, Seattle, WA), zeigte jüngst Wirksamkeit in der klinischen Versuchsphase III zur Behandlung rheumatoider Arthritis (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Eine andere Version des TNFα-Rezeptors Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) hat Wirksamkeit in verschiedenen Tiermodellen von allergischer Lungenentzündung und akuter Lungenverletzung gezeigt. Ro 45-2081 ist ein rekombinantes chimäres Molekül, konstru iert aus dem löslichen 55 kDa-Human-TNF-Rezeptor, fusioniert mit der hängenden Region des schwerkettigen IgG1-Gens und exprimiert in eukaryotischen Zellen (Renzetti et al., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
  • IL-1 wurde als immunologisches Effektor-Molekül in einer großen Anzahl von Erkrankungsverfahren einbezogen. Der IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) wurde in klinischen Versuchen am Menschen untersucht. Die Wirksamkeit wurde für die Behandlung von rheumatoider Arthritis (Antril, Amgen) gezeigt. In einer klinischen Versuchsphase III am Menschen reduzierte IL-1ra die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit septischem Schocksyndrom (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). Osteoarthritis ist eine langsam voranschreitende Erkrankung, charakterisiert durch die Zerstörung des artikulären Knorpels. IL-1 wird in der Synovial-Flüssigkeit und in der Knorpelmatrix von osteoarthritischen Gelenken festgestellt. Von Antagonisten von IL-1 wurde gezeigt, dass sie den Abbau von Knorpelmatrix-Komponenten in einer Vielzahl von Experimentalmodellen von Arthritis herabsetzen (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Stickstoffoxid (NO) ist ein Vermittler von kardiovaskulärer Homeostase, Neurotransmission und Immunfunktion; jüngst wurde gezeigt, dass es wichtige Effekte bei der Modulation der Knochenremodulierung aufweist. Cytokine, wie IL-1 und TNF, sind potente Stimulatoren der NO-Erzeugung. NO ist ein wichtiges regulatorisches Molekül im Knochen mit Wirkungen auf Zellen der Osteoblast- und Osteoklast-Linie (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Die Förderung der β-Zellzerstörung, die zur Insulin-abhängigen Diabetes mellitus führt, zeigt Abhängigkeit von IL-1. Ein Teil dieser Schädigung kann durch andere Effektoren, wie Prostaglandine und Thromboxane, vermittelt werden. IL-1 kann dieses Verfahren durch Kontrolle des Niveaus sowohl von Cyclooxygenase II als auch induzierbarer Stickstoffoxid-Synthetase-Expression beeinflussen (McDaniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
  • Von Inhibitoren der Cytokin-Produktion wird erwartet, dass sie die induzierbare Cyclooxygenase-(COX-2)-Expression blockieren. Von der COX-2-Expression wurde gezeigt, dass sie durch Cytokine erhöht wird, und es wird angenommen, dass die Isoform von Cyclooxygenase für die Entzündung verantwortlich ist (M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). Demgemäß würde von Inhibitoren von Cytokinen, wie IL-1, erwartet werden, dass diese Wirksamkeit gegenüber diesen Störungen zeigen, die gegenwärtig mit COX-Inhibitoren, wie den bekannten NSAIDs, behandelt werden. Diese Störungen umfassen akuten und chronischen Schmerz, genauso wie Symptome der Entzündung und kardiovaskuläre Erkrankung.
  • Ein Anstieg mehrerer Cytokine während der aktiven inflammatorischen Darmerkrankung (inflammatory bowel disease) (IBD) wurde gezeigt. Ein mukosales Ungleichgewicht von intestinalem IL-1 und IL-1ra liegt bei Patienten mit IBD vor. Ungenügende Erzeugung von endogenem IL-1ra kann zur Pathogenese von IBD beitragen (Cominelli et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). Die Alzheimer-Erkrankung ist durch die Gegenwart von β-Amyloid-Protein-Abscheidungen, neurofibrillären Tangles und cholinerger Dysfunktion durch die ganze Hippokampusregion gekennzeichnet. Der strukturelle und metabolische Schaden, der bei der Alzheimer-Erkrankung gefunden wird, geht möglicherweise auf eine fortwährende Erhöhung von IL-1 zurück (Holden et al., 1995, Med Hypotheses, 45, 559). Eine Rolle in der Pathogenese des Human-Immunschwäche-Virus (HIV) wurde für IL-1 identifiziert. Von IL-1ra wurde eine klare Beziehung zu akuten inflammatorischen Ereignissen genauso wie zu verschiedenen Erkrankungsstufen in der Pathophysiologie von HIV-Infektion gezeigt (Kreuzer et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-1 und TNF sind beide in peridontale Erkrankungen involviert. Der destruktive Prozess, der mit der peridontalen Erkrankung in Zusammenhang steht, dürfte auf einer Disregulation sowohl von IL-1 als auch TNF begründet sein (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
  • Proinflammatorische Cytokine, wie TNFα und IL-1β, sind ebenfalls wichtige Mediatoren von septischem Schock und assoziierter kardiopulmonarer Dysfunktion, akutem respiratorischen Schmerz-Syndrom (ARDS – acute respiratory distress syndrome) und multiplem Organfehler. In einer Studie von Patienten im Krankenhaus mit Sepsis wurde eine Korrelation zwischen TNFα- und IL-6-Niveaus und septischen Komplikationen gefunden (Terregino et al., 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26). TNFα wurde ebenfalls bei Kachexie und Muskeldegradation in Verbindung mit HIV-Infektion impliziert (Landiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). Obesität ist mit einem Anstieg der Häufigkeit von Infektionen, Diabetes und kardiovaskulärer Erkrankung verbunden. Abnormitäten bei der TNFα-Expression wurden für jeden der obigen Zustände festgestellt (Loffreda et al., 1998, FASER J. 12, 57). Es wurde vorgeschlagen, dass erhöhte Niveaus von TNFα bei anderen Essstörungen, wie Anorexie und Bulimie nervosa involviert sind. Pathophysiologische Parallelen werden zwischen Anorexie nervosa und Tumorkachexie gezogen (Holden et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Von einem Inhibitor der TNFα-Produktion, HU-211, wurde gezeigt, dass er das Ergebnis einer geschlossenen Verletzung am Gehirn in einem Experimentalmodell verbessert (Shohami et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169). Von Arteriosklerose ist bekannt, dass sie eine inflammatorische Komponente aufweist, und von Cytokinen, wie IL-1 und TNF, wurde vorgeschlagen, dass sie die Erkrankung unterstützen. In einem Tiermodell wurde von einem IL-1-Rezeptor-Antagonist gezeigt, dass er die Fettstreifenbildung inhibiert (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
  • Die TNFα-Spiegel werden in Luftwegen von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung erhöht, und diese können zur Pathogenese dieser Erkrankung beitragen (M. A. Higham et al., 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281). Eine Zirkulation von TNFα kann in Zusammenhang mit dieser Erkrankung ebenfalls zu Gewichtsverlust beitragen (N. Takabatake et al., 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179). Von erhöhten TNFα-Spiegeln wurde gefunden, dass sie mit einem kongestiven Herzfehler in Zusammenhang stehen, und der Spiegel wurde mit der Schwere der Erkrankung korreliert (A. M. Feldman et al., 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537). Zusätzlich wurde TNFα bei Reperfusionsverletzung der Lunge (Borjesson et al., 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12), Nieren (Lemay et al., 2000, Transplantation, 69, 959) und dem Nervensystem (Mitsui et al., 1999, Brain Res., 844, 192) impliziert.
  • TNFα ist ebenfalls ein potentes osteoklastogenes Mittel und ist in die Knochenresorption und Erkrankungen, die die Knochenresorption einbeziehen, involviert (Abu-Amer et al., 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307). Es wurde ebenfalls hochgradig exprimiert in Chondrozyten von Patienten mit traumatischer Arthritis gefunden (Melchiorri et al., 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165). Von TNFα wurde ebenfalls gezeigt, dass es bei der Entwicklung von Glomerulonephritis eine Schlüsselrolle spielt (Le Hir et al., 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625).
  • Die abnormale Expression von induzierbarer Stickstoffoxid-Synthetase (iNOS) wurde mit Bluthochdruck in spontan hypertensiven Ratten in Zusammenhang gebracht (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 hat eine Rolle in der Expression von iNOS und kann daher eine Rolle bei der Pathogenese von Bluthochdruck spielen (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
  • Von IL-1 wurde ebenfalls gezeigt, dass es in Ratten Uveitis induziert, die durch IL-1-Blocker inhibiert werden könnte (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Von Cytokinen, einschließlich IL-1, TNF und GM-CSF, wurde gezeigt, dass sie die Proliferation in akuten myelogenen Leukämie-Blasen stimulieren (Bruserud, 1996, Leukemia Res., 20, 65). Von IL-1 wurde gezeigt, dass es für die Entwicklung sowohl reizender als auch allergischer Kontaktdermatitis wesentlich ist. Epikutane Sensibilisierung kann durch Verabreichen eines anti-IL-1-monoklonalen Antikörpers vor epikutaner Aufbringung eines Allergens verhindert werden (Muller et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Daten, erhalten von IL-1-Knock-Out-Mäusen, geben die kritische Entwicklung mit Fieber für dieses Cytokin an (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Eine Vielzahl von Cytokinen, einschließlich TNF, IL-1, IL-6 und IL-8, initiieren die akute Phasenreaktion, die stereotyp ist mit Fieber, Unwohlsein, Myalgie, Kopfschmerzen, zellulärem Hypermetabolismus und multiplen endokrinen und Enzymreaktionen (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Die Erzeugung dieser inflammatorischen Cytokine folgt schnell auf Traumata oder pathogene Organismeninvasion.
  • Andere proinflammatorische Cytokine wurden mit einer Vielzahl von Erkankungszuständen korreliert. IL-8 korreliert mit dem Einfließen von Neutrophilen in Entzündungs- oder Verletzungsstellen. Von blockierenden Antikörpern gegen IL-8 wurde gezeigt, dass sie eine Rolle für IL-8 in Neutrophil-verbundenen Gewebeverletzungen bei akuter Entzündung spielen (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Daher kann ein Inhibitor der IL-8-Erzeugung bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sein, die vorherrschend durch Neutrophile vermittelt werden, wie Schlaganfall und Myokardinfarkt, allein oder nach thrombolytischer Therapie, thermischer Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrom (ARDS), multipler Organverletzung nach Trauma, akuter Glomerulonephritis, Dermatosen mit akut inflammatorischen Komponenten, akuter eitriger Meningitis oder anderer Zentralnervensystem-Störungen, Hämodialyse, Leukopherese, mit Granulozyt-Transfusion in Zusammenhang stehende Syndrome und nekrotisierender Enterocolitis.
  • Rhinovirus löst die Erzeugung von verschiedenen proinflammatorischen Cytokinen aus, insbesondere IL-8, was in symptomatischen Erkrankungen, wie akuter Rhinitis, resultiert (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
  • Andere Erkrankungen, die durch IL-8 beeinflusst werden, umfassen Myokardial-Ischämie und Reperfusion, inflammatorische Darmerkrankung und viele andere.
  • Das proinflammatorische Cytokin IL-6 wurde mit der akuten Phasenreaktion impliziert. IL-6 ist ein Wachstumsfaktor bei einer Anzahl onkologischer Erkrankungen, einschließlich multiplem Myelom und diesbetizglicher Plasmazell-Dyskrasie (Treon et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Von diesem wurde ebenfalls gezeigt, dass es ein wichtiger Mediator für Entzündungen im Zentralnervensystem darstellt. Erhöhte Spiegel an IL-6 wurden bei einigen neurologischen Störungen, einschließlich dem AIDS-Dementia-Komplex, der Alzheimer-Erkrankung, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes, CNS-Trauma und viraler und bakterieller Meningitis gefunden (Gruol et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 spielt ebenfalls eine bedeutende Rolle bei Osteoporose. In Mäuse-Modellen wurde von diesem gezeigt, dass es die Knochenresorption beeinflusst und die Osteoclast-Aktivität induziert (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Merkliche Cytokin-Unterschiede, wie IL-6-Spiegel, existieren in vivo zwischen Osteoclasten normaler Knochen und Knochen von Patienten mit Paget-Erkrankung (Mills et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Von einer Anzahl von Cytokinen wurde gezeigt, dass sie in die Tumorkachexie involviert sind. Die Schwere der Schlüsselparameter von Kachexie können durch Behandlung mit anti-IL-6-Antikörpern oder mit IL-6-Rezeptor-Antagonisten reduziert werden (Strassmann et al., 1995, Cytokin Mol Ther. 1, 107). Mehrere infektiöse Erkrankungen, wie Influenza, geben IL-6 und IFNα als Schlüsselfaktoren, sowohl bei der Symptomausbildung als auch der Wirtsabwehr an (Hayden et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). Eine Überexpression von IL-6 wurde bei der Pathologie einer Anzahl von Erkrankungen, einschließlich multiplem Myelom, rheumatoider Arthritis, Castleman-Erkrankung, Psoriasis und post-menopausaler Osteoporose impliziert (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Verbindungen, die die Produktion von Cytokinen, einschließlich IL-6 und TNF, stören, waren bei der Blockierung einer passiven kutanösen Anaphylaxe in Mäusen wirksam (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
  • GM-CSF ist ein weiteres proinflammatorisches Cytokin mit Bedeutung für eine Anzahl von therapeutischen Erkrankungen. Dieses beeinflusst nicht nur die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen, sondern reguliert auch mehrere andere Zellen, die bei akuter chronischer Entzündung involviert sind. Die Behandlung mit GM-CSF wurde in einer Anzahl von Erkrankungszuständen, einschließlich Brandwundenheilung, Hauttransplantations-Lösung genauso wie cytostatischer und Radiotherapie-induzierter Mucositis, versucht (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). GM-CSF scheint ebenfalls eine Rolle bei der Replikation von Human-Immundefizienzvirus (HIV) in Zellen von Makrophagen-Linien mit Relevanz für die AIDS-Therapie zu spielen (Crowe et al., 1997, Jour nal of Leukocyte Biology 62, 41). Bronchialasthma wird durch einen inflammatorischen Prozess in den Lungen charakterisiert. Involvierte Cytokine umfassen neben anderen GM-CSF (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
  • Interferon-γ (IFN-γ) wurde mit einer Anzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Es wurde mit erhöhter Collagen-Abscheidung in Verbindung gebracht, die ein zentrales histopathologisches Merkmal einer Graft-versus-Host-Erkrankung darstellt (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Nach Nierentransplantation wurde bei einem Patienten akute myelogene Leukämie diagnostiziert. Retrospektive Analyse von Cytokinen in peripherem Blut zeigte erhöhte Spiegel von GM-CSF und IFN-γ: Diese erhöhten Spiegel fallen mit einem Anstieg peripherer weißer Blutzellen-Zählung zusammen (Burke et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). Die Entwicklung von Insulin-abhängiger Diabetes (Typ 1) kann mit der Akkumulation von T-Zellen-erzeugtem IFN-γ in pankreatischen Inselzellen korreliert werden (Ablumunits et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN-γ zusammen mit TNF, IL-2 und IL-6 führen zur Aktivierung der meisten peripheren T-Zellen vor der Entwicklung von Läsionen im zentralen Nervensystem bei Erkrankungen, wie Multipler Sklerose (MS) und dem AIDS-Dementis-Komplex (Martin et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Arteriosklerotische Läsionen resultieren in arterieller Erkrankung, die zu kardialem und zerebralem Infarkt führen kann. Viele aktivierte Immunzellen liegen in diesen Läsionen vor, hauptsächlich T-Zellen und Makrophagen. Diese Zellen produzieren große Mengen an proinflammatorischen Cytokinen, wie TNF, IL-1 und IFN-γ. Von diesen Cytokinen wird angenommen, dass sie bei der Unterstützung der Apoptose oder dem programmierten Zell-Tod von umgebenden vaskulären glatten Muskelzellen involviert sind, resultierend in arteriosklerotischen Läsionen (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Allergische Subjekte produzieren nach dem Aussetzen von Vespula-Venom für IFN-γ spezifische mRNA (Bonay et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342). Von der Expression einer Anzahl von Cytokinen, einschließlich IFN-γ, wurde gezeigt, dass sie die nachfolgende Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ verstärken, was die Rolle für IFN-γ in atopischer Dermatitis angibt (Szepietowski et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Histopathologische und immunhistologische Studien wurden im Falle von fataler zerebraler Malaria durchgeführt. Ein Beleg für erhöhtes IFN-γ neben anderen Cytokinen wurde beobachtet, was eine Rolle in dieser Erkrankung angibt (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Die Bedeutung von freien Radikalspezies in der Pathogenese von verschiedenen infektiösen Erkrankungen wurde belegt. Der Stickoxid-Synthese-Weg wird in Reaktion auf die Infektion mit bestimmten Viren über die Induktion von proinflammatorischen Cytokinen, wie IFN-γ, aktiviert (Akaike et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Patienten, chronisch infiziert mit Hepatitis B-Virus (HBV), können Zirrhose und hepatozelluläre Karzinome entwickeln. Virale Genexpression und Replikation in HBV-transgenen Mäusen kann durch einen post-transkriptionalen Mechanismus, vermittelt durch IFN-γ, TNF und IL-2, unterdrückt werden (Chisari et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). IFN-γ kann selektiv Cytokin induzierte Knochenresorption inhibieren. Es scheint dies über die Vermittlung von Stickoxid (NO) zu bewirken, welches ein wichtiges regulatorisches Molekül bei der Knochen-Remodulierung darstellt. NO kann als Mediator von Knochenerkrankungen für derartige Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Tumor-assoziierte Osteolyse und postmenopausale Osteoporose involviert sein (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300). Studien mit Gen-defekten Mäusen haben gezeigt, dass die IL-12-abhängige Produktion von IFN-γ bei der Kontrolle des frühen parasitären Wachstums kritisch ist. Obwohl dieses Verfahren von Stickoxid unabhängig ist, scheint die Steuerung der chronischen Infektion von NO abhängig zu sein (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Land B Biol Sci 352, 1355). NO ist ein wichtiger Vasodilator und überzeugende Belege existieren für dessen Rolle bei kardiovaskulärem Schock (Kilbourn et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). IFN-γ ist zur Progression von chronisch intestinaler Entzündung in derartigen Erkrankungen, wie Crohnscher Erkrankung und entzündlicher Darmerkrankung (IBD), vermutlich durch Vermittlung von CD4+-Lymphozyten, wahrscheinlich des TH1-Phenotyps, erforderlich (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Ein erhöhter Spiegel von IgE-Serum steht mit verschiedenen atopischen Erkrankungen, wie Bronchialasthma und atopischer Dermatitis in Verbindung. Der Spiegel von IFN-γ wurde negativ mit dem IgE-Serum korreliert, was eine Rolle für IFN-γ bei atopischen Patienten nahe legt (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allery 28, 74).
  • Die WO 01/01986 offenbart spezielle Verbindungen, die die Fähigkeit haben sollen, TNFα zu inhibieren. Bestimmte in der WO 01/01986 offenbarte Verbindungen sind als wirksam bei der Behandlung der nachfolgenden Erkrankungen angegeben: Dementia im Zusammenhang mit HIV-Infektion, Glaukome, optische Neuropathie, optische Neuritis, Retinal-Ischämie, Laser-induzierter optischer Schaden, Operations- oder Trauma-induzierte proliferative Vitreoretinopathie, zerebrale Ischämie, Hypoxie-Ischämie, Hypo glykämie, Domoinsäure-Vergiftung, Anoxie, Kohlenmonoxid- oder Mangan- oder Cyanid-Vergiftung, Huntington-Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, Meningitis, Multiple Sklerose und andere demyelinisierende Erkrankungen, amyotropische laterale Sklerose, Kopf- und Rückenmarkstrauma, Anfälle, Konvulsionen, olivopontozerebelare Atrophie, neuropathische Schmerzsyndrome, diabetische Neuropathie, HIV-bezogene Neuropathie, MERRF- und MELAS-Syndrome, Lebers-Erkrankung, Wernickes Enzephalopathie, Rett-Syndrom, Homocysteinurie, Hyperprolinämie, Hyperhomocysteinämie, nicht-ketotische Hyperglycinämie, Hydroxybuttersäureaminoacidurie, Sulfitoxidase-Mangel, kombinierte systemische Erkrankung, Blei-Enzephalopathie, Tourett-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Arzneimittelsucht, Arzneimitteltoleranz, Arzneimittelabhängigkeit, Depression, Angst und Schizophrenie. Die WO 02/32862 offenbart, dass Inhibitoren von proinflammatorischen Cytokinen, einschließlich TNFα, angeblich zur Behandlung von akuten und chronischen Entzündungen in der Lunge, verursacht durch Inhalation von Rauch, wie Zigarettenrauch, nützlich sein sollen. TNFα-Antagonisten sollen offensichtlich ebenfalls für die Behandlung von Endometriose nützlich sein, siehe EP 1022027 A1 . Von Infliximab wurde in klinischen Versuchen für RA angegeben, dass es für die Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen, einschließlich der Behcet-Erkrankung, Uveitis und der von Bechterow-Krankheit, verwendbar sein soll. Pankreatitis kann ebenfalls durch inflammatorische Mediator-Produktion reguliert werden, siehe J Surg Res, 15. Mai 2000, 90(2)95-101; Shock, Sept. 1998, 10(3): 160–75. Der p38-MAP-Kinase-Pfad spielt in der B. burgdorferi ausgelösten Entzündung eine Rolle und kann bei der Behandlung von durch Lyme-Erkrankungsmittel induzierte Entzündung verwendbar sein. Anguita, J. et al., The Journal of Immunology, 2002, 168: 6352–6357.
  • Verbindungen, die die Freisetzung von einem oder mehreren der zuvor erwähnten inflammatorischen Cytokinen modulieren, können zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit der Freisetzung dieser Cytokine nützlich sein. Beispielsweise offenbart die WO 98/52558 Heteroaryl-Harnstoffverbindungen, von denen angegeben wird, dass sie bei der Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen verwendbar sind. Die WO 99/23091 offenbart eine weitere Klasse von Harnstoffverbindungen, die als anti-inflammatorische Mittel verwendbar sind. Die WO 99/32463 bezieht sich auf Aryl-Harnstoffe und ihre Verwendung zur Behandlung von Cytokin-Erkrankungen und durch proteolytische Enzyme vermittelte Erkrankungen. Die WO 00/41698 offenbart Aryl-Harnstoffe, von denen angenommen wird, dass sie bei der Behandlung von p38-MAP-Kinase-Erkrankungen verwendbar sind.
  • Das US-Patent Nr. 5 162 360 offenbart N-substituierte Aryl-N'-heterocyclisch substituierte Harnstoffverbindungen, die als verwendbar zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Arteriosklerose beschrieben werden. Di-substituierte Aryl- und Heteroarylverbindungen werden ebenfalls in den US-Patenten Nr. 6 080 763 ; 6 319 921 ; 6 297 381 und 6 358945 offenbart. Von den Verbindungen in den Patenten wird behauptet, dass sie anti-Cytokin-Aktivität besitzen und daher bei der Behandlung von Erkrankungen mit Entzündungen verwendbar sind. Andere Verbindungen in dieser Hinsicht werden in der WO 99/62506 und in der CARPLUS Datenbank XP 002265898, RN 195379-37-4, offenbart.
  • Die oben zitierten Arbeiten unterstützen das Prinzip, das die Inhibierung der Cytokin-Produktion bei der Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen nützlich ist. Daher gibt es einen Bedarf für Inhibitoren aus kleinen Molekülen zur Behandlung dieser Erkrankungen mit optimierter Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheitsprofilen.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die oben zitierten Arbeiten stützen das Prinzip, dass die Inhibierung der Cytokin-Produktion durch Inhibierung von p38-MAP-Kinase mit Verbindungen aus kleinen Molekülen bei der Behandlung verschiedenartiger Erkrankungszustände nützlich sind.
  • Es ist daher ein Ziel der Erfindung, Benzimidazolonverbindungen der Formel (I) und (II) bereitzustellen:
    Figure 00110001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, X, L, m, n und t wie unten definiert sind.
  • Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, die Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Cytokin-vermittelten Erkrankungen und pathologischen Zuständen, welche Inflammation bzw. Entzündungen einbeziehen, wie chronisch inflammatorische Erkrankungen, bereitzustellen.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten neuen Verbindungen bereitzustellen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In einem breiten allgemeinen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00120001
    m und n sind unabhängig 0, 1 oder 2;
    t ist 0 bis 10;
    L ist -CH2-, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl oder Alkoxy;
    R1 ist ausgewählt aus Amino, Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, gegebenenfalls jeweils substituiert mit ein bis vier Ra;
    R2 ist ausgewählt aus Mono- oder Dialkylamin, Alkylthio, Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, gegebenenfalls jeweils substituiert mit ein bis vier Rb;
    jedes Ra und Rb wird unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino oder Guanidino, jedes gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ist ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylami no, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und
    R4 ist Wasserstoff, und R5 ist ausgewählt aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomeren hiervon.
  • In einer zweiten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin:
    t 0 bis 5 beträgt;
    L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Ethyl oder Propyl;
    R1 ausgewählt ist aus Amino, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Ra;
    R2 ist ausgewählt aus Mono- oder Di-C1-5-alkylamino, C1-5-Alkylthio, C1-5-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Rb;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkythio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und
    R4 Wasserstoff ist und R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl.
  • In einer dritten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) wie unmittelbar zuvor beschrieben bereitgestellt, worin:
    m 0 oder 1 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    t 0 bis 3 ist;
    L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl;
    R1 ausgewählt ist aus C3-6-Alkyl, Amino, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra;
    R2 ausgewählt ist aus Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei Rb;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und
    R4 Wasserstoff ist und
    R5 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • In einer vierten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie unmittelbar zuvor beschrieben, worin:
    t 0 bis 2 ist;
    R1 ausgewählt ist aus C4-6-Alkyl, Amino, C5-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Dioxalanyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra;
    R2 ausgewählt ist aus Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Rb;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich.
  • In einer fünften Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie unmittelbar zuvor beschrieben, worin:
    t 0 oder 1 ist;
    R1 ausgewählt ist aus C4-Alkyl, Amino, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra;
    R2 ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Rb;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C4-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich,
    jedes R3 ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich.
  • In einer sechsten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie unmittelbar zuvor beschrieben, worin:
    n 1 oder 2 ist;
    m 0 ist;
    R1 ausgewählt ist aus Amino, Cyclohexyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra.
  • In einer siebten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie unmittelbar zuvor beschrieben, worin:
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino;
    und
    jedes R3 ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, Fluor, Trifluormethyl und Amino.
  • In einer achten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie unmittelbar zuvor beschrieben, worin:
    R1 ausgewählt ist aus t-Butyl, Amino, Cyclohexyl und Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei Ra, und
    R3 ausgewählt ist aus Methyl und Fluor.
  • In einer neunten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie in der fünften Ausführungsform oben beschrieben, worin
    t 0 ist;
    m 0 oder 1 ist;
    R1 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra.
  • In einer zehnten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie unmittelbar zuvor beschrieben, worin:
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino.
  • In einer elften Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie oben in der zweiten Ausführungsform beschrieben, worin:
    R2 Mono- oder Di-C1-5-alkylamino ist, weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-alkylamino.
  • In einer zwölften Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, wie oben in der zweiten Ausführungsform beschrieben, worin:
    R2 ausgewählt ist aus C1-3-Alkylthio oder C1-3-Alkoxy, jedes weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-alkylamino.
  • Die Nachfolgenden sind repräsentative Verbindungen der Formel (I): Tabelle I
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomere hiervon.
  • Die Nachfolgenden sind Verbindungen der Erfindung, die durch die in den allgemeinen Schemata und Ausführungsbeispielen bereitgestellte Verfahren sowie im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden können: Tabelle II
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomeren hiervon.
  • Die nachfolgenden sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung: Tabelle III
    Figure 00670002
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomere hiervon.
  • In einem zweiten breiten allgemeinen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt:
    Figure 00870002
    worin:
    X O darstellt;
    m und n unabhängig 0, 1 oder 2 sind;
    t 0 bis 10 ist;
    L -CH2- darstellt, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl oder Alkoxy,
    R1 ausgewählt ist aus Amino, Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Ra;
    R2 ausgewählt ist aus Mono- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Rb;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino oder Guanidino, jedes gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Acyloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl;
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomeren hiervon.
  • In einer zweiten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie unmittelbar oben beschrieben, worin:
    m 0 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    t 0 bis 5 ist;
    L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Ethyl oder Propyl;
    R1 ausgewählt ist aus Amino, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Ra;
    R2 ausgewählt ist aus Mono- oder Di-C1-5-alkylamino, C1-5-Alkylthio, C1-5-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpho linyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Rb;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl.
  • In einer dritten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie unmittelbar oben beschrieben, worin:
    t 0 bis 3 ist;
    L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl;
    R1 ausgewählt ist aus C3-6-Alkyl, Amino, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und
    R4 Wasserstoff ist.
  • In einer vierten Ausführungsform werden Verbindung der Formel (II) bereitgestellt, wie unmittelbar oben beschrieben, worin:
    R1 ausgewählt ist aus C4-6-Alkyl, Amino, C5-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Dioxalanyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra;
    jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und
    R4 Wasserstoff ist.
  • In einer fünften Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie unmittelbar oben beschrieben, worin:
    t 0 oder 1 ist;
    R1 ausgewählt ist aus C4-Alkyl, Amino, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra;
    jedes Ra unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C4-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich;
    jedes R3 ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich.
  • In einer sechsten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie unmittelbar oben beschrieben, worin:
    X O ist;
    R1 ausgewählt ist aus t-Butyl, Amino, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra;
    jedes Ra ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino;
    und
    jedes R3 ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, Fluor, Trifluormethyl und Amino.
  • In einer siebten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie unmittelbar oben beschrieben, worin:
    R1 ausgewählt ist aus t-Butyl, Amino, Cyclohexyl und Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei Ra.
  • In einer achten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie oben in der fünften Ausführungsform beschrieben, worin:
    X O ist;
    jedes Ra ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino;
    und
    jedes R3 ausgewählt ist aus Methyl und Fluor.
  • In einer neunten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie oben in der zweiten Ausführungsform beschrieben, worin:
    R1 Cyclohexyl ist.
  • In einer zehnten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie oben in der zweiten Ausführungsform beschrieben, worin:
    R2 Mono- oder Di-C1-5-Alkylamino darstellt, weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-Alkylamino.
  • In einer elften Ausführungsform werden Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt, wie oben in der zweiten Ausführungsform beschrieben, worin:
    R2 ausgewählt ist aus C1-3-Alkylthio oder C1-3-Alkoxy, jedes weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-alkylamino.
  • Die Nachfolgenden sind repräsentative Verbindungen der Formel (II) und können durch die allgemeinen Schemata und hier offenbarten Beispiele hergestellt werden: Tabelle IV
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomeren hiervon.
    (Verbindungen, die mit einem * markiert sind, sind nicht Teil der Erfindung.)
  • Von besonderer Bedeutung sind erfindungsgemäß die oben erwähnten Verbindungen zur Verwendung als pharmazeutische Zusammensetzungen mit anti-Cytokin-Aktivität.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Verbindungen wie hier beschrieben zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Vorbeugung einer Cytokin-vermittelten Erkrankung oder eines Cytokin-vermittelten Zustands.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen oder die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon, wie hier beschrieben, gegebenenfalls kombiniert mit herkömmlichen Hilfsstoffen und/oder Trägern.
  • In sämtlichen der hier zuvor in dieser Anmeldung offenbarten Verbindungen im Falle, dass die Nomenklatur sich mit der Struktur in Konflikt befindet, soll verstanden werden, dass die Verbindung durch die Struktur definiert wird.
  • Die Erfindung umfasst die Verwendung irgendwelcher der oben beschriebenen Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, und als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und einzelne Diastereomere auftreten können. Sämtliche derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jedes stereogene Kohlenstoffatom kann in der R- oder S-Konfiguration oder einer Kombination von Konfigurationen vorliegen.
  • Einige der Verbindungen der Formeln (I)/(II) können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Die Erfindung umfasst Verfahren unter Verwendung sämtlicher derartiger Tautomere.
  • Alle Begriffe wie in dieser Beschreibung verwendet, sofern nicht anders angegeben, sollen in ihrer herkömmlichen Bedeutung, wie im Stand der Technik bekannt, verstanden werden. Beispielsweise ist "C1-4-Alkoxy" ein C1-4-Alkyl mit einem endständigen Sauerstoff, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy. Sämtliche Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sollen als verzweigt oder unverzweigt verstanden werden, wo dies strukturell möglich ist, und sofern nicht anders angegeben. Andere spezifischere Definitionen sind wie folgt:
    Der Begriff "Aroyl", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll verstanden werden, dass er "Benzoyl" oder "Naphthoyl" meint.
  • Der Begriff "Carbocyclus" soll verstanden werden als ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 3 bis 12 Kohlenstoffatome. Carbocyclen umfassen Kohlenwasserstoffringe, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Carbocyclen können entweder aromatisch oder nicht-aromatische Ringsysteme sein. Die nicht-aromatischen Ringsysteme können einfach oder mehrfach ungesättigt sein. Bevorzugte Carbocyclen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Cycloheptenyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Benzocyclobutanyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Decahydronaphthyl, Benzocycloheptanyl und Benzocycloheptenyl. Bestimmte Begriffe für Cycloalkyl, wie Cyclobutanyl und Cyclobutyl, sollen austauschbar verwendet werden.
  • Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf einen stabilen nicht-aromatischen 4- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder nicht-aromatischen 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest, der entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und ein oder mehreren, bevorzugt 1 bis 4, Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann an irgendein Atom des Cyclus gebunden sein, was in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Sofern nicht anders angegeben, umfassen die Heterocyclen, sind aber nicht beschränkt auf beispielsweise Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon, Dioxalanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuranyl, 1-Oxo-λ4-thiomorpholinyl, 13-Oxa-11-azatricyclo[7.3.1.0-2,7]trideca-2,4,6-trien, Tetrahydropyranyl, 2-Oxo-2H-pyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanon, 1,3-Dioxanon, 1,4-Dioxanyl, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octanyl, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl, 2-Thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl, Piperidinonyl, Tetrahydropyrimidonyl, Pentamethylensuflid, Pentamethylensulfoxid, Pentamethylensulfon, Tetramethylensulfid, Tetramethylensulfoxid und Tetramethylensulfon.
  • Der Begriff "Heteroaryl" soll verstanden werden, dass er einen aromatischen 5- bis 8-gliedrigen monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Ring bedeutet, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, wie N, O und S. Sofern nicht anders angegeben, umfassen derartige Heteroaryle Aziridinyl, Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Indazolyl, Triazolyl, Pyrazolo[3,4-b]pyrimidinyl, Purinyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Tubercidinyl, Oxazo[4,5-b]pyridinyl und Imidazo[4,5-b]pyridinyl.
  • Der Begriff "Heteroatom", wie hier verwendet, soll verstanden werden, dass er Atome außer Kohlenstoff, bedeutet, wie O, N, S und P.
  • Der Begriff "Aryl", wie hier verwendet, soll verstanden werden, dass er einen aromatischen Carbocyclus oder Heteroaryl, wie hier definiert, bedeutet. Jedes Aryl oder Heteroaryl, sofern nicht anders angegeben, umfasst dessen teilweise oder vollständig hydriertes Derivat. Beispielsweise kann Chinolinyl Decahydrochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl umfassen, Naphthyl kann seine hydrierten Derivate umfassen, wie Te trahydronaphthyl. Andere teilweise oder vollständig hydrierte Derivate von Aryl- und Heteroarylverbindungen, die hier beschrieben sind, sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich.
  • Begriffe, die Analoge zu den obigen cyclischen Resten sind, wie Aryloxy oder Heteroarylamin, sollen verstanden werden, dass sie ein Aryl, ein Heteroaryl, einen Heterocyclus, wie oben definiert, bedeuten, der an die jeweilige Gruppe gebunden ist.
  • Wie hier verwendet, umfasst "Stickstoff" und "Schwefel" jegliche oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form irgendeines basischen Stickstoffs. Beispielsweise, für einen -S-C1-6-Alkyl-Rest, sofern nicht anders angegeben, soll dies verstanden werden, dass -S(O)-C1-6-Alkyl und -S(O)2-C1-6-Alkyl umfasst sind.
  • Der Begriff "Halogen", wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll verstanden werden, dass er Brom, Chlor, Fluor oder Iod, bevorzugt Fluor, bedeutet. Die Definitionen "teilweise oder vollständig halogeniert", "teilweise oder vollständig fluoriert", "substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen" umfassen beispielsweise Mono-, Di-, Trihalo-Derivate an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen. Für Alkyl wäre ein nicht-beschränkendes Beispiel -CH2CHF2, -CF3 etc.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nur jene, die als "chemisch stabil" angesehen werden, wie vom Fachmann im Stand der Technik eingeschätzt werden wird. Beispielsweise würde eine Verbindung mit einer "taumelnden Valenz" oder ein "Carbanion" keine Verbindung sein, die von den hier offenbarten erfindungsgemäßen Verfahren umfasst sein soll.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen jene, abgeleitet von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen. Beispiele für geeignete Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Äpfelsäure, Naphthalin-2-schwefelsäure und Benzolsulfonsäuren. Andere Säuren, wie Oxasäure, die an sich nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte beim Erhalt der Verbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säure-Additionssalze verwendbar sind, eingesetzt werden. Salze, abgeleitet von geeigneten Basen, umfassen Alkalimetall-(wie z. B. Natrium), Erdalkalimetall-(z. B. Magnesium), Ammonium- und N-(C1-C4-Alkyl)4 +-Salze.
  • VERFAHREN DER VERWENDUNG
  • Gemäß der Erfindung werden neue Verfahren der Verwendung der Verbindungen der Formeln (I)/(II) bereitgestellt. Die hier offenbarten Verbindungen blockieren wirksam die Produktion von inflammatorischem Cytokin aus Zellen. Die Inhibierung der Cytokin-Produktion ist ein attraktives Mittel zur Verhinderung bzw. Vorbeugung und Behandlung einer Vielzahl von Cytokin-vermittelten Erkrankungen oder Zuständen im Zusammenhang mit überschüssiger Cytokin-Produktion, z. B. Erkrankungen und pathologischen Zuständen, unter Einbeziehung von Inflammation bzw. Entzündung. Somit sind die Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen und Zuständen verwendbar, wie sie im Abschnitt über den Hintergrund beschrieben sind, einschließlich der nachfolgenden Zustände und Erkrankungen:
    Osteoarthritis, Atherosklerose, Kontakt-Dermatitis, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Asthma, Multiple Sklerose, Guillain-Syndrom, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, Systemischer Lupus erythematodes und Insulin-abhängige Diabetes mellitus, rheumatoide Arthiritis, toxisches Schocksyndrom, Alzheimer-Erkrankung, Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen, akuter und chronischer Schmerz genauso wie Symptome von Entzündung und kardiovaskulärer Erkrankung, Schlaganfall, Myokardinfarkt, allein oder infolge thrombolytischer Therapie, thermische Verletzung, Adult-Respiratory-Disstress-Syndrom (ARDS), multiple Organverletzung nach Trauma, akute Glomerulonephritis, Dermatosen mit akuten inflammatorischen Komponenten, akute eitrige Meningitis oder andere Zentral-Nervensystem-Störungen, Syndrom im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese, mit Granulozyt-Transfusion in Zusammenhang stehende Sydrome und nekrotisierende Entrerokolitis, Komplikationen, einschließlich Restenose nach perkutaner transluminaler Koronar-Angioplastie, traumatische Arthritis, Sepsis, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und kongestiver Herzfehler. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls für Antikoagulanz oder fibrinolytische Therapie verwendet werden (und die Erkrankungen oder Zustande im Zusammenhang mit einer derartigen Therapie), wie beschrieben in der WO 2004/016267 .
  • Zur therapeutischen Verwendung können die Verbindungen in irgendeiner herkömmlichen Dosierungsform in irgendeiner herkömmlichen Art und Weise verabreicht werden. Verabreichungswege umfassen, sind aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Modi der Verabreichung sind oral und intravenös.
  • Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen, die die Stabilität der Inhibitoren verstärken, die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese, in bestimmten Ausführungsformen erleichtern, erhöhte Löslichkeit und Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität erhöhen, Zusatztherapien liefern und dergleichen, einschließlich anderer Wirkstoffe, verabreicht werden. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien niedrigere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika und vermeiden hierdurch mögliche Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, die auftreten, wenn diese Mittel in Monotherapien verwendet werden. Die oben beschriebenen Verbindungen können physikalisch mit den herkömmlichen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden. In dieser Hinsicht wird verwiesen auf Cappola et al.: US-Patent 6 565 880 , WO 02/07772 und US 2003/068340 . Vorteilhafterweise können die Verbindungen dann zusammen in einer einzelnen Dosierungsform verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend derartige Kombinationen von Verbindungen, mindestens etwa 5%, aber bevorzugt mindestens etwa 20%, einer Verbindung der Formel (I)/(II) (Gew./Gew.) oder eine Kombination hiervon. Der optimale Prozentsatz (Gew./Gew.) einer Verbindung der Erfindung kann variieren und liegt innerhalb des Griffbereichs des Fachmanns im Stand der Technik. Alternativ können die Verbindungen getrennt (entweder nacheinander oder parallel) verabreicht werden. Getrennte Dosierungen ermöglichen größere Flexibilität der Dosierungsverordnung.
  • Wie oben erwähnt, umfassen Dosierungsformen der hier beschriebenen Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionen-Austauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte und Substanzen auf Cellulose-Basis. Bevor zugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Kapletten, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lutschtabletten, Sirupe, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe beispielsweise H. C. Ansel und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Dosierungsniveaus und Anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Fachmann im Stand der Technik aus den verfügbaren Verfahren und Techniken, die für einen speziellen Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausführungsformen reichen die Dosierungsniveaus von etwa 1 bis 1.000 mg/Dosis für einen 70 kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichen kann, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2.000 mg/Tag erforderlich sein. In dieser Hinsicht wird ebenfalls auf die US 2003/118575 verwiesen. Wie es der Fachmann schätzen wird, können geringere oder höhere Dosen, abhängig von speziellen Faktoren, erforderlich sein. Beispielsweise hängen spezifische Dosierungs- und Behandlungsverordnungen von Faktoren ab, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Störung des Patienten oder Disposition hierfür und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
  • ALLGEMEINES SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Erfindung stellt zusätzlich Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (II) bereit. Die Verbindungen der Erfindung können durch die allgemeinen Verfahren und Beispiele, die nachfolgend dargestellt sind, hergestellt werden sowie durch Verfahren, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. In den nachfolgenden Schemata, sofern nicht anders angegeben, sollen R1 bis R5, L, X, n, m und t in den nachfolgend gezeigten Formeln die für diese Gruppen bei der Definition der Formel (I) und (II) der Erfindung, wie zuvor beschrieben, definierten Bedeutungen haben. In den nachfolgenden Synthesen verwendete Zwischenprodukte sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne weiteres durch dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren herstellbar. Der Reaktionsfortschritt kann durch herkömmliche Verfahren, wie Dünnschichtchromatographie (DC), überwacht werden. Zwischenprodukte und Produkte können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, einschließlich Säulenchromatographie, HPLC oder Umkristallisation, gereinigt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch das in Schema I beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Schema I
    Figure 01030001
  • Wie oben veranschaulicht, wird eine Arylborsäure (IIa) mit einem 4-Halo-3-nitroanilin (IIIa), bevorzugt einem 4-Fluor-3-nitroanilin, in Gegenwart eines Kupfersalzes, bevorzugt Kupfer(II)-acetat, sowie einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gekoppelt. Bevorzugt liegt ein Mittel zum Entfernen von in der Reaktion gebildetem Wasser in der Reaktionsmischung vor, wie 4 Å-Molekularsiebe. Das Produkt IVa wird mit einem Amin Va in Gegenwart einer Base, wie N,N'-Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, umgesetzt, um VIa zu bilden. Die Nitrogruppe von VIa wird durch im Stand der Technik bekannte Verfahren reduziert, beispielsweise durch Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohlenstoff, um VII zu bilden. Das Benzimidazol-2-on kann dann durch Umsetzen von VII mit einer Carbonyl-Quelle, wie Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, gebildet werden, um das gewünschte I bereitzustellen.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen R2 ein Amin ist, können wie in Schema II beschrieben hergestellt werden.
  • Schema II
    Figure 01040001
  • Die Reaktion von IIa mit IIIb (Y und Y' sind Halogen, bevorzugt Fluor) unter Verwendung des in Schema I beschriebenen Verfahrens liefert das Dihalobenzol-Zwischenprodukt IVb. Die Halogene werden nacheinander ersetzt, zunächst durch Reaktion mit V, wie in Schema I beschrieben, um VIb zu bilden, und dann durch Umsetzung mit einem Amin R'NH2, unter Verwendung desselben Verfahrens, um VIc zu bilden. Die darauf folgende Reduktion der Nitrogruppe und Bildung des 2-Benzimidazolons, wie in Schema I beschrieben, liefert die gewünschte Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Amin oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus (R'R''N) darstellt.
  • Verbindungen der Formel (II) mit X = O können unter Verwendung des in Schema I beschriebenen Verfahrens durch Ersetzen des Zwischenprodukts IIIa mit dem 4-Halo-3-nitrophenol (IIIc) hergestellt werden.
  • Figure 01050001
  • Verbindungen der Formel (II) mit X = S, die nicht Teil der Erfindung sind, können durch das in Schema III veranschaulichte Verfahren hergestellt werden.
  • Schema III
    Figure 01050002
  • Wie in Schema III veranschaulicht, wird ein 4-Halo-3-nitroanilin (IIIa) mit einem Amin R1(L)tNH2 (V) in Gegenwart einer Base, wie N,N'-Diisopropylethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, umgesetzt, um VIII zu bilden. Das Zwischenprodukt VIII wird mit NaNO2 in Gegenwart einer wässerigen Säure, wie 48%iger HBF4, umgesetzt, um ein Diazoniumsalz zu bilden, das dann mit dem Mercaptansalz IX umgesetzt wird, um VIb zu bilden. Das Zwischenprodukt VIb wird dann reduziert und cyclisiert, wie beschrieben für VIa in Schema I, um die gewünschte Verbindung der Formel (II) mit X = S bereitzustellen. Die Thioethergruppe von II oder eines der thioetherhaltigen Zwischenprodukte kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren oxidiert werden, beispielsweise durch Behandeln mit m-Chlorperoxybenzoesäure, um Verbindungen der Formel (II) mit X = S(O)2 bereitzustellen, oder Wasserstoffperoxid, um Verbindungen der Formel (II) mit X = S(O) bereitzustellen.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Beispiel 1: Synthese von 1-Cyclohexylmethyl-5-phenylamino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
    Figure 01060001
  • Eine Mischung des 4-Fluor-3-nitroanilins (5,00 g, 32,03 mMol), Phenylborsäure (7,81 g, 64,05 mMol), Kupfer(II)-acetat (5,82 g, 32,03 mMol) und ein 4 Å-Molekularsieb (5,00 g) in Dichlormethan (200,0 ml) und Triethylamin (22,3 ml, 160 mMol) wurden in einen Rundhalskolben gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur unter einer trockenen Umgebungsatmosphäre für 48 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt. Der resultierende Rest wurde erneut in EtOAc gelöst, auf einem Silikagel adsorbiert und flashchromatographiert (15% EtOAc/Hexan), um 4-Fluor-3-nitro-N-phenylanilin als orangenen Feststoff (5,24 g, 70,5% Ausbeute) zu ergeben. M–, 231.
  • Eine Lösung von 4-Fluor-3-nitro-N-phenylanilin (0,30 g, 1,29 mMol), Cyclohexanmethylamin (0,50 ml, 3,88 mMol) und N,N'-Diisopropylethylamin (0,68 g, 3,88 mMol) in DMF (10 ml) wurde bei 100°C unter einer inerten Atmosphäre für 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Scheidetrichter, enthaltend 2 N HCl transferiert. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen entfernt. Der resultierende dunkelrote Rest wurde flashchromatographiert (10% EtOAc/Hexan), um N1-Cyclohexylmethyl-2-nitro-N4-phenylbenzol-1,4-diamin als purpurnen Feststoff (0,27 g, 64,1% Ausbeute) zu ergeben. M+, 326.
  • Zu einer Lösung von N1-Cyclohexylmethyl-2-nitro-N4-phenylbenzol-1,4-diamin (0,06 g, 0,18 mMol) in THF (5,00 ml) wurde 10% Palladium auf aktivierten Kohlenstoff (60 mg) zugegeben. Der Reaktionskolben war mit einem Septum ausgestattet und wurde für 3 Minuten unter Vakuum gesetzt. Der Kolben wurde dann unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon, aufgeblasen mit Wasserstoff) gesetzt und die Reaktionsmischung für 16 Stunden gerührt. Das Palladium wurde durch einen Stopfen aus Diatomeenerde filtriert und mit EtOAc gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt. Der resultierende Rest wurde flashchromatographiert (30% EtOAc/Hexan) und ergab N1-Cyclohexylmethyl-N4-phenylbenzol-1,2,4-triamin als purpurnen Schaum (0,04 g, 75,6% Ausbeute). M+, 294.
  • Eine Lösung von N1-Cyclohexylmethyl-N4-phenylbenzol-1,2,4-triamin (0,04 g, 0,14 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,07 g, 0,41 mMol) in THF (3,00 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde über Rotationsverdampfen entfernt. Der resultierende Rest wurde flashchromatographiert (45% EtOAc/Hexan), um die Verbindung des Titels als weißen Feststoff (0,03 g, 65,0% Ausbeute) zu ergeben. M+, 322.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens im obigen Beispiel hergestellt:
    1-Cyclohexylmethyl-5-(3,5-dichlor-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    5-(3-Amino-4-methyl-phenylamino)-1-cyclohexylmethyl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(2-fluor-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(2-methoxy-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(3-trifluormethyl-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(4-fluor-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-o-tolylamino-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(2,4-difluor-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(3-fluor-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(3,4-difluor-phenylamino)-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Phenyl-5-phenylamino-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5-phenylamino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-phenylamino-6-piperazin-1-yl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclopentyl-5-(2-fluor-phenylamino)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on;
    1-Benzyl-5-phenylamino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    5-Phenylamino-1-(1-phenylethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    5-Phenylamino-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    5-Phenylamino-1-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1‚3-dihydro-2H-benzimidazol-2- on;
    5-Phenylamino-1-(pyridin-3-ylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    1-(2,6-Difluorbenzyl)-5-phenylamino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    5-Phenylamino-1-(2-phenylethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    1-(3-Methoxybenzyl)-5-phenylamino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    5-Phenylamino-1-(2-phenylethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    5-Phenylamino-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    1-tert-Butyl-5-phenylamino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    1-(1-Cyclohexylethyl)-5-phenylamino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclopentyl-5-phenylamino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
  • Beispiel 2: Synthese von 1-Cyclohexylmethyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-phenylamino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
    Figure 01090001
  • Eine Mischung von 2,4-Difluor-5-nitroanilin (3,00 g, 17,23 mMol) (siehe EP 0 379 894 A3 ), Phenylborsäure (6,30 g, 51,69 mMol), Kupfer(II)-acetat (3,13 g, 17,23 mMol) und 4 Å-Molekularsiebe (3,0 g) in Dichlormethan (170,0 ml) und Triethylamin (12,01 ml, 43,08 mMol) wurde in einen Rundhalskolben gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur und unter trockener Umgebungsatmosphäre für 50 Stunden gerührt. Die Mischung wurde über Diatomeenerde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Zusätzlich wurden Phenylborsäure (6,30 g, 51,69 mMol), Kupfer(II)-acetat (3,13 g, 17,23 mMol), Molekularsieb (3,00 g), Triethylamin (12,01 ml, 43,08 mMol) und Dichlormethan (170,00 ml) zugegeben, und die Aufschlämmung für 12 Stunden gerührt. Die Mischung wurde wieder durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der resultierende Rest wurde erneut in EtOAc gelöst, auf Silikagel adsorbiert und flashchromatographiert (15% EtOAc/Hexan), um 2,4-Difluor-5-nitro-N-phenylanilin als orangenen Feststoff (3,92 g, 91% Ausbeute) zu ergeben.
  • Eine Lösung von 2,4-Difluor-5-nitro-N-phenylanilin (1,00 g, 4,00 mMol), Cyclohexanmethylamin (0,57 ml, 4,40 mMol) und N,N'-Diisopropylethylamin (0,77, 4,40 mMol) in DMF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre für 18,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter, enthaltend 2 N HCl, transferiert. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende dunkelrote Rest wurde flashchromatographiert (10% EtOAc/Hexan), um N4-Cyclohexylmethyl-2-fluor-5-nitro-N1-phenylbenzol-1,4-diamin als dunkelroten Feststoff (0,48 g, 34,9% Ausbeute) zu ergeben. M+, 344.
  • Eine Lösung von N4-Cyclohexylmethyl-2-fluor-5-nitro-N1-phenylbenzol-1,4-diamin (0,23 g, 0,66 mMol), N-Methylpiperazin (0,22 ml, 1,97 mMol) und N,N'-Diisopropylethylamin (0,34, 1,97 mMol) in DMF (3,0 ml) wurde bei 100°C unter einer inerten Atmosphäre für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter, enthaltend Wasser, transferiert. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende dunkelrote Rest wurde flashchromatographiert (5% MeOH/CH2Cl2), um N4-Cyclohexylmethyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitro-N1-phenylbenzol-1,4-diamin als roten Schaum (0,22 g, 80,7% Ausbeute) zu ergeben. M+, 424.
  • Zu einer Lösung von N4-Cyclohexylmethyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-nitro-N1-phenylbenzol-1,4-diamin (0,22 g, 0,53 mMol) in THF (5,00 ml) wurde 10% Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (0,22 g) gegeben. Der Reaktionskolben war mit einem Septum ausgestattet und wurde 3 Minuten unter Vakuum gesetzt. Dieser Kolben wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon, aufgeblasen mit Wasserstoff) gesetzt, und die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden gerührt. Das Palladium wurde durch einen Stopfen aus Diatomeenerde filtriert und mit EtOAc gewaschen, und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt. Der resultierende Rest wurde flashchromatographiert (5% MeOH/CH2Cl2), um N1-Cyclohexylmethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-N4-phenylbenzol-1,2,4-triamin (0,10 g, 49,5% Ausbeute) zu ergeben. M+, 392.
  • Eine Lösung von N1-Cyclohexylmethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-N4-phenylbenzol-1,2,4-triamin (0,10 g, 0,25 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,12 g, 0,76 mMol) in THF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 17,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der resultierende Rest wurde chromatographiert (FCC, 5% MeOH/CH2Cl2), um die Verbindung des Titels als weißen Feststoff (0,07 g, 61,6% Ausbeute) zu ergeben. M+, 420.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens hergestellt:
    1-Cyclohexylmethyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5-phenylamino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-phenylamino-6-piperazin-1-yl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclopentyl-5-(2-fluor-phenylamino)-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-5-(2-fluor-phenylamino)-6-piperazin-1-yl-1,3-dihydro-benzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolylamino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-6-[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-5-o-tolylamino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on;
    1-Cyclohexylmethyl-6-[(3-dimethylamino-propyl)-methyl-amino]-5-o-tolylamino-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on.
  • Beispiel 3: Synthese von 1-Cyclohexylmethyl-5-phenoxy-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
    Figure 01120001
  • Eine Mischung aus 4-Chlor-3-nitrophenol (5,00 g, 28,81 mMol), Phenylborsäure (7,03 g, 57,62 mMol), Kupfer(II)-acetat (5,23 g, 28,81 mMol) und 4 Å-Molekularsieb (0,5 g) in Dichlormethan (200 ml) und Triethylamin (20,08 ml, 144,04 mMol) wurde in einen Rundhalskolben gegeben. Die resultierende Suspension wurde unter einer trockenen Umgebungsatmosphäre bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende Rest wurde erneut in EtOAc gelöst, auf Silikagel aufgesaugt und flashchromatographiert (2% EtOAc/Hexan), um 1-Chlor-2-nitro-4-phenoxybenzol als gelbes Öl (1,53 g, 22,0% Ausbeute) zu ergeben.
  • Eine Lösung von 1-Chlor-2-nitro-4-phenoxybenzol (0,60 g, 2,58 mMol), (Aminomethyl) cyclohexan (1,0 ml, 7,76 mMol) und N,N'-Diisopropylethylamin (1,36, 7,76 mMol) in DMF (20,00 ml) wurde bei 100°C unter einer inerten Atmosphäre für 18,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter, enthaltend HCl (2,0 N) transferiert. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende dunkelrote Rest wurde flashchromatographiert (10% EtOAc/Hexan), um Cyclohexylmethyl-(2-nitro-4-phenoxyphenyl)amin als dunkelroten Feststoff (0,55 g, 65,6% Ausbeute) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von Cyclohexylmethyl-(2-nitro-4-phenoxyphenyl)amin (0,55 g, 1,69 mMol) in THF (50 ml) wurde Palladium, 10% auf aktiviertem Kohlenstoff (0,55 g), zugegeben. Der Reaktionskolben war mit einem Septum ausgestattet und wurde für 3 Minuten unter Vakuum gesetzt. Dieser Kolben wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Ballon, aufgeblasen mit Wasserstoff) gesetzt und die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden gerührt. Das Palladium wurde durch einen Stopfen aus Diatomeenerde abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen entfernt und ergab N1-Cyclohexylmethyl-4-phenoxybenzol-1,2-diamin (0,50 g, 99% Ausbeute), das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Eine Lösung des obigen Diamins (0,50 g, 1,69 mMol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,82 g, 5,06 mMol) in THF (30,00 ml) wurde bei Raumtemperatur für 17,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der resultierende Rest wurde flashchromatographiert (45% EtOAc/Hexan), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,14 g, 25,6% Ausbeute) zu ergeben.
  • Die nachfolgende Verbindung wurde ebenfalls unter Verwendung des im obigen Beispiel beschriebenen Verfahrens hergestellt:
    1-Benzyl-5-phenoxy-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on.
  • BEURTEILUNG DER BIOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN
  • Die Inhibierung von p38-MAP-Kinase und Inhibierung der Cytokin-Produktion wurde wie folgt gemessen:
  • Inhibierung von p38-MAP-Kinase
  • Um Bindungsaffinitäten für Verbindungen an p38-MAP-Kinase zu bestimmen, wurde ein Fluoreszenz-Bindungstest verwendet, wie beschrieben in [Pargellis, C., Tong, L., Churchill, L., Cirillo, P. F., Gilmore, T., Graham,. A. G., Grob, P. M., Hickey, E. R. Moss, N., Pav, S. & Regan, J., Inhibition of p 38 MAP kinase by utilizing a novel allosteric binding site, Nature Structural Biology 9, 268–272 (2002)]. Bindungsstudien wur den in wässerigen Lösungen durchgeführt, hergestellt unter Verwendung von Bindungspuffer: 20 mM Bis-TRIS-Propan (pH 7,0), 2 mM EDTA, 0,01% NaN3 und 0,15% n-Octylglucosid. Kinetische Daten für die Assoziation von SK & F 86002 an p38-MAP-Kinase wird auf einem Kintech-Fluoreszenz-Detektorsystem gesammelt, ausgestattet mit einem Stopped-Flow-Controller. Die Daten werden gleichzeitig an eine geeignete Gleichung angepasst, die die kinetische Bindung für einen einfachen 1-Schritt-Bindungsmechanismus beschreibt [Morelock, M. M., Pargellis, C. A., Graham, E. T., Lamarre, D. & Jung, G. Time-resolved ligand exchange reactions: kinetic models for competitive inhibitors with recombinant human renin, J. Med. Chem. 38, 1751–1761 (1995)]. Die Austausch-Kurventests werden als zwei Halbreaktionen unter Verwendung eines SLM-Aminco-Bowman-Series 2, Model SQ-340, Fluoreszenz-Detektor laufen gelassen. Ein Vorrang-Gleichgewicht wurde eingestellt mit zwei Halbreaktionen, die sich in der Reihenfolge der Zugabe der zwei p38-MAP-Kinase-Inhibitoren unterschieden. In der ersten Halbreaktion werden p38-MAP-Kinase und SK & F 86002 für 3 Minuten vorinkubiert. In der zweiten Halbreaktion wird p38 MAP-Kinase mit BIRB 796 für 60 Minuten vorinkubiert. Eine Netto-Dissoziation der Fluoreszenzsonde SK & F 86002 wird für die erste Halbreaktion beobachtet, und eine Netto-Assoziation für die zweite Halbreaktion beobachtet. Die Rohdaten aus beiden Halbreaktionen werden gleichzeitig an eine Gleichung angepasst, die die einfache kompetitive Inhibierung beschreibt [Morelock, M. M., Pargellis, C. A., Graham, E. T., Lamarre, D. & Jung, G. Time-resolved ligand exchange reactions: kinetic models for competitive inhibitors with recombinant human renin, J. Med. Chem. 38, 1751–1761 (1995)]. BIRB 796 (chemischer Name: 1-(5-tert-Butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalin-1-yl]-harnstoff) wurde synthetisiert, wie beschrieben in [Cirillo, P., Gilmore, T. A., Hickey, E., Regan, J. & Zhang, L. H., Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents. ( WO 0043384 ), 12-9-1999].
  • Bevorzugte Verbindungen wurden beurteilt und hatten IC50 < 1 μM in diesem Test, was die Inhibierung von p38-MAP-Kinase bestätigt.
  • Inhibierung der TNF-Produktion in THP-Zellen
  • Die Inhibierung der Cytokin-Produktion kann durch Messen der Inhibierung von TNFα in Lipopolysaccharid-stimulierten THP-Zellen beobachtet werden (siehe bei spielsweise W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97). Sämtliche Zellen und Reagentien wurden in RPMI 1640 mit Phenol-Rot und L-Glutamin verdünnt, ergänzt mit zusätzlichem L-Glutamin (insgesamt: 4 mM), Penicillin und Streptomycin (50 Einheiten/ml jeweils) und fötalem Rinderserum (FBS, 3%) (GIBCO, sämtlich Endkonzentrationen). Der Test wurde unter sterilen Bedingungen durchgeführt; nur Testverbindungszubereitungen waren nicht steril. Die Anfangsvorratslösungen wurden in DMSO hergestellt, gefolgt von Verdünnen in RPMI 1640, 2-fach höher als die gewünschten Endtestkonzentrationen. Konfluente THP.1-Zellen (2 × 106 Zellen/ml, Endkonzentration; American Type Culture Company, Rockville, MD) wurden zu Kulturplatten mit rundem Boden aus Polypropylen mit 96 Vertiefungen zugegeben (Costar 3790; steril), enthaltend 125 μl Testverbindung (2-fach konzentriert) oder DMSO-Träger (Kontrollen, Blindproben). Die DMSO-Konzentration überschritt 0,2% schließlich nicht. Die Zellmischung ließ man für 30 Minuten, 37°C, 5% CO2, vorinkubieren, vor Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS; 1 μg/ml endgültig; Siga L-2630, von E. coli, Serotyp 0111.B4, gelagert als 1 mg/ml Vorrat in Endotoxin, gescreent, destilliert H2O, bei –80°C). Blindproben (nicht stimuliert) erhielten H2O-Träger; das End-Inkubationsvolumen betrug 250 μl. Über-Nacht-Inkubation (18 bis 24 Stunden) schritt wie oben beschrieben fort. Der Test wurde durch Zentrifugieren der Platten für 5 Minuten bei Raumtemperatur bei 1600 UpM (400 × g) beendet; die Überstände wurden in saubere Platten mit 96 Vertiefungen transferiert und bei –80°C bis zur Analyse auf Human-TNFα durch einen kommerziellen ELISA-Kit (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA) gelagert. Die Daten wurden durch nicht-lineare Regression (Hill-Gleichung) analysiert, um eine Dosis-Wirkungskurve unter Verwendung von SAS-Software-System (SAS Institute, Inc., Cary, NC) zu erzeugen. Der berechnete IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Abnahme in der maximalen TNFα-Produktion bewirkt.
  • Bevorzugte Verbindungen haben einen IC50 < 10 μM in diesem Test.
  • Inhibierung von anderen Cytokinen
  • Durch ähnliche Verfahren unter Verwendung von peripheren monozytischen Blutzellen, geeigneten Stimuli und kommerziell erhältlichen ELISA-Kits (oder anderen Verfahren zur Detektion derartiger Radioimmunoassays) für ein spezielles Cytokin, kann die Inhibierung von IL-1β, GM-CSF, IL-6 und IL-8 für bevorzugte Verbindungen demonstriert werden (beispielsweise siehe J. C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835).

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01170001
    m und n sind unabhängig 0, 1 oder 2; t ist 0 bis 10; L ist -CH2-, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl oder Alkoxy; R1 ist ausgewählt aus Amino, Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, gegebenenfalls jeweils substituiert mit ein bis vier Ra; R2 ist ausgewählt aus Mono- oder Dialkylamin, Alkylthio, Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, gegebenenfalls jeweils substituiert mit ein bis vier Rb; jedes Ra und Rb wird unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino oder Guanidino, jedes gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ist ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, jedes gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; R4 ist Wasserstoff, und R5 ist ausgewählt aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl; oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomeren hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin: t 0 bis 5 beträgt; L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Ethyl oder Propyl; R1 ausgewählt ist aus Amino, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Ra; R2 ist ausgewählt aus Mono- oder Di-C1-5-alkylamino, C1-5-Alkylthio, C1-5-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Rb; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und R4 Wasserstoff ist und R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin: m 0 oder 1 ist; n 0, 1 oder 2 ist; t 0 bis 3 ist; L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl; R1 ausgewählt ist aus C3-6-Alkyl, Amino, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra; R2 ausgewählt ist aus Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl und Heterocyclyl, ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei Rb; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und R4 Wasserstoff ist und R5 Wasserstoff oder Methyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin: t 0 bis 2 ist; R1 ausgewählt ist aus C4-6-Alkyl, Amino, C5-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Dioxalanyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra; R2 ausgewählt ist aus Heteroaryl, ausgewählt aus Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Rb; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin: t 0 oder 1 ist; R1 ausgewählt ist aus C4-Alkyl, Amino, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra; R2 ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Rb; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C4-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wenn möglich, jedes R3 ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin: n 1 oder 2 ist; m 0 ist; R1 ausgewählt ist aus Amino, Cyclohexyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin: jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino; und jedes R3 ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, Fluor, Trifluormethyl und Amino.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin: R1 ausgewählt ist aus t-Butyl, Amino, Cyclohexyl und Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei Ra, und R3 ausgewählt ist aus Methyl und Fluor.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin: t 0 ist; m 0 oder 1 ist; R1 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin: jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin: R2 Mono- oder Di-C1-5-alkylamino ist, weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-alkylamino.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin: R2 ausgewählt ist aus C1-3-Alkylthio oder C1-3-Alkoxy, jedes weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-alkylamino.
  13. Verbindung der Formel (II)
    Figure 01210001
    worin: X O darstellt; m und n unabhängig 0, 1 oder 2 sind; t 0 bis 10 ist; L -CH2- darstellt, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl oder Alkoxy, R1 ausgewählt ist aus Amino, Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Ra; R2 ausgewählt ist aus Mono- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit Rb; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino oder Guanidino, jedes mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra oder Rb gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, jeweils gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl; oder die pharmazeutisch akzeptablen Säuren und Salze oder Isomeren hiervon.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin: m 0 ist; n 0, 1 oder 2 ist; t 0 bis 5 ist; L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Ethyl oder Propyl; R1 ist ausgewählt aus Amino, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Ra; R2 ausgewählt ist aus Mono- oder Di-C1-5-alkylamino, C1-5-Alkylthio, C1-5-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, ausgewählt aus Thienyl, Furanyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Py ridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Pyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Rb; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin: t 0 bis 3 ist; L -CH2- ist, gegebenenfalls substituiert mit Methyl; R1 ist ausgewählt aus C3-6-Alkyl, Amino, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, ausgewählt aus Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Chinolinyl, Chinazolinyl und Indazolyl, und Heterocyclyl, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxalanyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl und Piperazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und R4 Wasserstoff ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin: R1 ausgewählt ist aus C4-6-Alkyl, Amino, C5-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl und Dioxalanyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra; jedes Ra und Rb unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Aryloxy, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, C1-5-Acyloxy, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-5-Alkyl, C1-5-Acyl oder C2-7-Alkoxycarbonyl, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkylthio, C1-5-Acyl, C1-5-Acylamino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxamid, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit C1-3-Alkyl, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; und R4 Wasserstoff ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin: t 0 oder 1 ist; R1 ausgewählt ist aus C4-Alkyl, Amino, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra; jedes Ra unabhängig ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C4-6-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen Ra gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich; jedes R3 ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Nitril und Amino, worin jedes der obigen R3 gegebenenfalls halogeniert ist, wo möglich.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin: X O ist; R1 ausgewählt ist aus t-Butyl, Amino, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Indenyl, Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridinyl, Tetrahydrofuranyl und Piperidinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei Ra; jedes Ra ausgewählt ist aus C1-5-Alkyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino; und jedes R3 ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, Fluor, Trifluormethyl und Amino.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin: R1 ausgewählt ist aus t-Butyl, Amino, Cyclohexyl und Phenyl, wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei Ra.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, worin: X O ist; jedes Ra ausgewählt ist aus Methyl, Methoxy, tert-Butoxycarbonyl, Fluor, Trifluormethyl und Amino; und jedes R3 ausgewählt ist aus Methyl und Fluor.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, worin: R1 Cyclohexyl ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin: R2 Mono- oder Di-C1-5-Alkylamino darstellt, weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-Alkylamino.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, worin: R2 ausgewählt ist aus C1-3-Alkylthio oder C1-3-Alkoxy, jedes weiterhin substituiert mit Mono- oder Di-C1-5-alkylamino.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 13 und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe.
  25. Verwendung von ein oder mehr Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 13 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, ausgewählt aus Osteoarthritis, Arteriosklerose, Kontaktdermatitis, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Asthma, multipler Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Chrohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, systemischem Lupus erythematodes und Insulin-abhängiger Diabetes mellitus, rheumatoider Arthritis, Alzheimererkrankung, toxischem Schocksyndrom, Diabetes, entzündlichen Darmerkrankungen, akutem und chronischem Schmerz, Schlaganfall, Myokardinfarkt, allein oder nach thrombolytischer Therapie, thermischer Verletzung, Adult-Respiratory-Distress-Syndrom (ARDS), multipler Organverletzung nach Trauma, akuter Glomerulonephritis, Dermatose mit akuten entzündlichen Komponenten, akuter eitriger Meningitis oder anderen Störungen des zentralen Nervensystems, Syndrome im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese, mit Granulozyttransfusion im Zusammenhang stehender Syndrome, nekrotisierender Entrerocolitis, Komplikationen, einschließlich Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, traumatischer Arthritis, Sepsis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung und kongestivem Herzfehler.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: Koppeln unter geeigneten Bedingungen einer Arylborsäure (IIa) mit einem 4-Halo-3-nitroanilin (IIIa) in Gegenwart eines Kupfersalzes und einer geeigneten Base in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls Zugabe eines Mittels zum Entfernen von Wasser, gebildet in der Reaktion, unter Bildung von Zwischenprodukt IVa:
    Figure 01260001
    Umsetzen von IVa mit Amin Va in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um VIa zu bilden; Reduzieren der Nitrogruppe von VIa unter geeigneten Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, um VIIa zu bilden; Umsetzen von VIIa mit einem Carbonylquellenreagens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, um die Formel (I) bereitzustellen:
    Figure 01270001
    und worin R1, R2, R3, L, n, m und t wie in den vorangehenden Ansprüchen definiert sind.
DE60318320T 2002-09-13 2003-09-04 Benzimidazolone und ihre verwendung als cytokininhibitoren Expired - Lifetime DE60318320T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41042002P 2002-09-13 2002-09-13
US410420P 2002-09-13
PCT/US2003/027692 WO2004024699A1 (en) 2002-09-13 2003-09-04 Benzimidazolones and their use as cytokine inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60318320D1 DE60318320D1 (de) 2008-02-07
DE60318320T2 true DE60318320T2 (de) 2008-12-11

Family

ID=31994134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60318320T Expired - Lifetime DE60318320T2 (de) 2002-09-13 2003-09-04 Benzimidazolone und ihre verwendung als cytokininhibitoren

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7115644B2 (de)
EP (1) EP1539708B1 (de)
JP (1) JP4551765B2 (de)
AT (1) ATE382039T1 (de)
AU (1) AU2003265924A1 (de)
CA (1) CA2498754C (de)
DE (1) DE60318320T2 (de)
ES (1) ES2297265T3 (de)
WO (1) WO2004024699A1 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0414313A (pt) * 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
WO2007015877A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
WO2011021678A1 (ja) * 2009-08-21 2011-02-24 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
EA028626B1 (ru) * 2012-06-11 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
US8901304B1 (en) 2013-11-05 2014-12-02 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Benzo[D]imidazole derivatives of piperidine and piperazine
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
WO2018036470A1 (zh) * 2016-08-22 2018-03-01 南京明德新药研发股份有限公司 作为pde4抑制剂的并环类化合物
KR20200067170A (ko) 2017-10-05 2020-06-11 풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
GB201820165D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW203049B (de) * 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5281714A (en) * 1990-08-16 1994-01-25 American Home Products Corporation N,N',N'-trisubstituted-5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione inhibitors of acyl-CoA: cholesterol-acyl transferase
US5200422A (en) * 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
TW284688B (de) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
US5354865A (en) 1992-09-10 1994-10-11 Abbott Laboratories Phenylmethyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
AU675484B2 (en) 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
WO1998032439A1 (en) * 1997-01-23 1998-07-30 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
EP1140840B1 (de) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituierte diphenyl harnstoffe als raf kinase inhibitoren
DE19907813A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2000344757A (ja) 1999-03-18 2000-12-12 Clariant Internatl Ltd チアジン−インジゴ化合物およびその新規中間体の製造方法
CN1374952A (zh) 1999-07-21 2002-10-16 藤泽药品工业株式会社 苯并咪唑酮衍生物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2297265T3 (es) 2008-05-01
DE60318320D1 (de) 2008-02-07
US7115644B2 (en) 2006-10-03
CA2498754C (en) 2012-03-06
ATE382039T1 (de) 2008-01-15
EP1539708B1 (de) 2007-12-26
JP4551765B2 (ja) 2010-09-29
EP1539708A1 (de) 2005-06-15
CA2498754A1 (en) 2004-03-25
WO2004024699A1 (en) 2004-03-25
US20040192748A1 (en) 2004-09-30
JP2006503033A (ja) 2006-01-26
AU2003265924A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60036726T2 (de) Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel
DE60219793T2 (de) Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
DE60319066T2 (de) 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
DE60214392T2 (de) 1,4-Disubstituierte Benzo-kondensierte Cycloalkyl-Harnstoffverbindungen
DE60023853T2 (de) Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
CA2518774C (en) Heterocyclic n-aryl carboxamides as cytokine inhibitors
US6825184B2 (en) 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds
US6743788B2 (en) Carbamate and oxamide compounds
AU770581B2 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
US6242453B1 (en) Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
US20030008868A1 (en) Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2006504667A (ja) 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
DE60306193T2 (de) 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren
EP1497278B1 (de) Heterocyclische amid-derivate als cytokin-inhibitoren
DE60318320T2 (de) Benzimidazolone und ihre verwendung als cytokininhibitoren
CA2563466A1 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
EP1786801B1 (de) 2-arylcarbamoyl-indole als zytokinhemmer
EP1867646A1 (de) Cytokin-Inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition