DE60318316T2

DE60318316T2 - Oral anzuwendendes arzneimittel bestehend aus einer vielzahl von mikrokapseln für die verzögerte verabreichung von wirkstoffen

Info

Publication number: DE60318316T2
Application number: DE60318316T
Authority: DE
Inventors: Florence Guimberteau; Catherine Castan; Remi Meyrueix
Original assignee: Flamel Technologies SA
Current assignee: Flamel Technologies SA
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2023-07-29
Also published as: CN1678295A; CA2493453C; JP2006500332A; US20060165809A1; US8652523B2; PT1524968E; AU2003269067A1; ZA200500693B; CA2493453A1; MXPA05001077A; JP2014005289A; CN1678295B; DE60318316D1; JP5430815B2; WO2004010983A2; ES2298551T3; ATE381927T1; FR2842736B1; WO2004010983A3; FR2842736A1

Description

Das Gebiet der Erfindung betrifft die modifizierte Freisetzung pharmazeutischer Wirkprinzipien (principes actifs = PA) mit geringer Löslichkeit.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff "modifizierte Freisetzung" die Freisetzung des (oder der) Wirkprinzip(ien), die ihren Ausgang vom Kontakt der galenischen Form mit ihrem Lösungsmilieu (in-vivo oder in-vitro) nimmt, oder auch die Freisetzung des (oder der) Wirkprinzip(ien), die ihren Ausgang nur nach einer vorbestimmten Dauer nimmt, die z. B. von 0,5 bis zu einigen Stunden reicht. Somit entspricht im Sinne der Erfindung eine Verlängerung der Freisetzung einer Freisetzzeit von 50% des (oder der) Wirkprinzip(ien), die in typischer Weise mehrere Stunden dauert und sich z. B. von 0,25 bis 20 Stunden erstrecken kann.
Der Ausdruck "geringe Löslichkeit" bezieht sich auf Wirkprinzipien, deren Löslichkeit in Wasser weniger als 10 g/L bei 25°C beträgt.
Genauer gesagt, betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen mit verlängerter Freisetzung der Wirkprinzipien mit geringer Löslichkeit, wobei diese Formulierungen aus einer Vielzahl von Mikrokapseln zusammengesetzt sind, die ihrerseits wiederum aus einem Kern, der das Wirkprinzip mit schwacher Löslichkeit enthält, und einer Umhüllung aus einer Polymerschicht zusammengesetzt sind, die die Freisetzung des PA steuert.
Unter den verschiedenen Systemen mit modifizierter Freisetzung sind die galenischen Systeme mit modifizierter Freisetzung aus einer Vielzahl von Mikrokapseln vom Reservoir-Typ mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 1.000 μm besonders vorteilhaft. Tatsächlich verteilt sich in diesen Systemen die Dosis von Wirkprinzip(ien), die verabreicht wird, auf eine große Zahl von Mikrokapseln (in typischer Weise von 10.000 für eine Dosis von 500 mg mit einem Durchmesser von 400 μm), und dieser System-Typ zeigt und ergibt insofern die folgenden einhergehenden Vorteile:

– die Anwendung einer Mischung unterschiedlicher Mikrokapseln mit modifizierten Freisetzungsprofilen ermöglicht die Bewerkstelligung von Freisetzungsprofilen, die mehrere Freisetzungswellen ergeben oder eine angemessene Regulierung der unterschiedlichen Fraktionen bei konstantem Plasma-Konzentrationsspiegel des PA gewährleisten;
– die Empfindlichkeit gegenüber Schwankungen der Entleerung im Magen ist gering, weil die Entleerung, die hierbei über eine große Anzahl von Partikeln erfolgt, statistisch reproduzierbarer ist;
– man vermeidet den Kontakt von Gewebe mit einer erhöhten PA-Dosis, d. h. eines "Dosisdumping"; jede Kapsel enthält tatsächlich nur eine sehr verringerte Dosis an Wirkprinzip(ien); und man entledigt sich somit des Risiko einer Verschlechterung des Gewebes durch lokale Überkonzentrationen aggressiver Wirkprinzip(ien);
– es ist möglich, mehrere galenische Formen (mit sofortiger und/oder verzögerter und/oder verlängerter Freisetzung) zu kombinieren, welche ein oder mehrere Wirkprinzipien in diesen "Multimikrokapsel"-Systemen umfassen,
– es wird kein PA-Abbau induziert;
– die Verweilzeit der Mikrokapseln in den oberen Traktteilen kann verlängert werden, wodurch eine Erhöhung der Durchgangsdauer des (oder der) Wirkprinzip(ien) vor den Absorptionsfenstern gewährleistet und somit die Bioverfügbarkeit des (oder der) Wirkprinzipien) maximiert werden.

Indessen stößt im Fall einer geringen PA-Löslichkeit die Anwendung einer Mikroteilchenform mit modifizierter Freisetzung auf eine entscheidende Schwierigkeit.
Die Diffusion des Wirkprinzips durch den Umhüllungsfilm, der jede Mikrokapsel umgibt, erfolgt unter der Wirkung eines PA-Konzentrationsgradient, der zwischen dem Inneren und Äußeren der Mikrokapsel gelöst vorliegt. In anderen Worten, besteht eine Differenz beim osmotischen Druck des PA zwischen dem Inneren und Äußeren der Mikrokapsel, welche den Motor der Freisetzung darstellt. Die innere PA-Konzentration ist die Sättigungskonzentration. Die äußere PA-Konzentration ist gegenüber dieser vernachlässigbar, unter üblichen Bedingungen (der sogenannten "Senke"). Der Motor der Freisetzung steht somit in direktem Zusammenhang mit der Sättigungskonzentration des PA, d. h. seiner Löslichkeit.
Für weniger lösliche PA's ist die PA-Sättigungskonzentration nur wenig erhöht, und die PA-Diffusion nach außen ist daher a priori sehr langsam, sogar für weniger dicke Umhüllungsfilme.
Jedenfalls stößt man bei Umhüllungsfilmen mit nur geringer Dicke auf die folgenden Schwierigkeiten:

(a) die Abscheidung eines Umhüllungsfilms mit sehr geringer Dicke erfolgt nicht regelmäßig: es entstehen Lücken in Nachbarschaft zu Zonen mit erhöhter Dicke, und die PA-Freisetzung wird nicht verlängert;
(b) die Steuerung des Verfahrensablaufs einer Abscheidung mit sehr geringer Dicke wird im industriellen Maßstab sehr heikel und wenig reproduzierbar.

Im Übrigen läuft für dickere Umhüllungsfilme die PA-Freisetzung extrem langsam und sogar überhaupt nicht ab.
Die Schwierigkeiten der Modifizierung der Freisetzung eines weniger löslichen PA erklärt die nur kleine Zahl technischer Lösungen, die bisher vorgeschlagen worden sind.
Bezüglich galenischer Systeme aus Feststoff-Multimikrokapseln, kennt man diejenigen aus einer Vielzahl von Partikeln oder Mikrokapseln, von denen eine jede ein oder mehrere Wirkprinzipien) aufweist, das oder die mit einer Filmschicht auf Basis von z. B. Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und von Rizinusöl umhüllt ist oder sind. Ein derartiges galenisches System ist in PCT WO-96/11 675 beschrieben. Diese Mikrokapsel-Reservoirs beziehen aus ihrer Reichhaltigkeit den Vorteil, der auf einer regelmäßigeren und reproduzierbareren Magenentleerungszeit beruht. Außerdem ermöglichen ihre Größe zwischen 50 und 1.000 μm sowie die charakteristischen Eigenschaften ihrer Umhüllung, dass deren Durchgangszeit in die oberen Teile des Magen-Darm-Trakts ansteigt und als Folge davon die Absorption des oder der Wirkprinzipien) während der gesamten oder anteiligen Verweilzeit im Dünndarm beibehalten bleibt. Allerdings ist das galenische Multimikrokapsel-System gemäß der WO 96/11 675 bezüglich der gering löslichen oral verabreichbaren PA's noch verbesserungsfähig, denn es wird keine Lösung des Problems der Diffusion eines solchen geringer löslichen PA durch einen Umhüllungsfilm mit genügend guter Dicke, z. B. von einigen μm, vorgeschlagen.
Bezüglich des Standes der Technik auf dem Gebiet der Mikrokapseln zur modifizierten Freisetzung von gering löslichen Wirkprinzipien, ist zunächst die PCT WO/99/49 846 zu nennen, worin eine pharmazeutische Zubereitung aus submikronischen Partikeln (von 0,05 bis 10 μm) im Zusammenhang mit einem gering löslichen Wirkprinzip mit einer Phospholipidverbindung, einer Verbindung zur Modifizierung der Oberflächenladungen und ein Blockpolymer beschrieben ist. Diese Zubereitung hat die Aufgabe, die Bioverfügbarkeit und Stabilität des Wirkprinzips zu verbessern, und findet ihre Anwendungen in injizierbaren oder auch zur okularen oder nasalen Verabreichung vorgesehenen Formen. Eine Form zur verlängerten Freisetzung wird nur im Fall einer intramuskulären Injektion erhalten.
PCT WO 00/18 374 beschreibt eine Erfindung gleicher Natur wie die der vorgenannten: das Wirkprinzip in Form submikronischer Partikel (< 1.000 nm) wird durch eine Verbindung stabilisiert, die auf die Oberfläche der Partikel aufgebracht und mit einem Polymer vermischt wird. Diese Mischung kann somit zu Körnern oder Pellets und gegebenenfalls zu Tabletten geformt werden. Das Wirkprinzip wird schnell aufgelöst, und durch die dank der Größenverringerung erhaltene Bioverfügbarkeitssteigerung wird eine wirkungsvolle Plasma-Konzentration über eine verlängerte Zeitdauer ermöglicht.
GB 2 202 143 beschreibt kugelförmige Teilchen mit einem Durchmesser oberhalb 0,5 und bevorzugt oberhalb 0,8 mm, die das schwach lösliche Wirkprinzip in 70 bis 99,5% mikrokristalliner Cellulose dispergiert enthalten. Diese Matrixform benötigt keinerlei Umhüllung, die die Freisetzung des Wirkprinzips steuert.
JP 8 073 345 beschreibt ein System zur gesteuerten Freisetzung aus filmbildenden Granulaten. Die Granulate enthalten ein Wirkprinzip, das bei neutralem pH-Wert und bei pH-Werten anorganischer Säuren schwach löslich ist. Dieses System schlägt somit eine Lösung vor, die sich alleiniglich für den Fall basischer schwach löslicher Wirkprinzipien eignet.
Schließlich betrifft EP-B-0 249 587 eine Feststoff-Zubereitung zur langsamen Freisetzung einer Wirksubstanz, die schwach löslich ist (mit < 0,1 Gew.-%). Diese Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung kann in Form von Gelatinekapseln vorliegen, die Kapseln aus umhüllten Körnern umfassen. Die Körner umfassen das gering lösliche Wirkprinzip und ein Solubilisierungsmittel aus dem Handelsprodukt Cremophor^® RH 40 (hydriertes mit 40 Ethylenoxid-Einheiten polyoxethyliertes Rizinusöl) sowie weitere Additive, wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Stärke und Lactose. Diese Körner mit einer Größe zwischen 700 und 1120 μm sind mit einer Umhüllungsschicht aus Ethylcellulose überzogen, die die Steuerung der Freisetzung ermöglicht. Die Bestandteile der Körner, die durch Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Maisstärke und Lactose dargestellt sind, scheinen die Elemente des hydrophilen Gelsystems zu sein, das der galenischen Form gemäß EP-B-0 249 587 zukommt. Diese Kapseln umfassen somit einen einzigen Bestandteil (Ethylcellulose) in ihrer Umhüllungsschicht, was deren Kapazitäten zur materiellen Modifikation der Freisetzung des Wirkprinzips einschränkt. Insbesondere bestehen dahingehend Zweifel, dass eine Umhüllungsschicht aus alleiniglich Ethylcellulose (die zur Bildung undurchlässiger Filme bekannt ist) die Freisetzung eines gering löslichen PA ermöglicht, und zwar in einer gesteuerten und im industriellen Maßstab reproduzierbaren Weise über eine Zeitdauer von z. B. einigen Stunden.
Keine der Literaturstellen beschreibt Mikropartikel vom Reservoir-Typ oder Mikrokapseln, bei denen die verlängerte Freisetzung des gering löslichen Wirkprinzips durch dessen Diffusion durch eine Membran gesteuert wird, die eine hinreichende Dicke zur Gewährleistung einer gesteuerten und im industriellen Maßstab reproduzierbaren Durchlässigkeit aufweist. Sie enthalten auch nicht die technische Lehre, auf welche Weise man zu einem derartigen System gelangen könnte.
Gegenüber dieser Lücke im Stand der Technik ist es eine der wesentlichen Aufgaben der vorliegenden Erfindung eine modifizierte Freisetzungsform für ein gering lösliches PA aus einer Vielzahl von Mikrokapseln vorzuschlagen, von denen eine jede durch einen Kern gebildet ist, der das PA enthält und mit einem Umhüllungsfilm überzogen ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vielzahl von Mikrokapseln vom Reservoir-Typ eines PA mit schwacher Löslichkeit zur oralen Verabreichung des oder der letzteren bereitzustellen, wobei der Umhüllungsfilm dieser Mikrokapseln eine hinreichende Dicke zur Gewährleistung einer gesteuerten und im industriellen Maßstab reproduzierbaren Durchlässigkeit aufweist.
Eine weitere wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vielzahl von gering löslichen PA-Mikrokapseln mit einer Größe unterhalb 1.000 μm bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine orale galenische Form aus einer großen Anzahl (z. B. in der Größenordnung einiger 1.000) von Mikrokapseln vorzuschlagen, wobei diese Vielfältigkeit statistisch eine gute Reproduzierbarkeit der Durchgangskinetik des PA im gesamten Magen-Darm-Trakt gewährleistet, und zwar so, dass daraus eine bessere Steuerung der Bioverträglichkeit und somit eine bessere Wirksamkeit resultieren.
Eine weitere wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vielzahl von gering löslichen PA-Mikrokapseln zu deren oralen Verabreichung gemäß einem verlängerten und/oder gegebenenfalls verzögerten Freisetzungsprofil bereitzustellen, und zwar so, dass die Freisetzungshalbwertszeit t_1/2 zwischen 0,25 und 20 h liegt.
Eine weitere wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine orale Form zur modifizierten Freisetzung bereitzustellen, worin das (oder die) PA('s) in der Form von Partikeln vorlieg(t)(en), die einzeln zur Bildung von Mikrokapseln umhüllt sind, und worin es ermöglicht ist, mehrere Wirkprinzipien in Multimikrokapselform zu vermischen, die gemäß der jeweiligen unterschiedlichen Freisetzungszeiten freigesetzt werden.
Aufgrund aller obigen Aufgabenstellungen kommt den Erfindern u. a. das Verdienst zu, ein galenisches Multimikrokapselsystem zur verlängerten Freisetzung gering löslicher PA's anzugeben und zur Verfügung zu stellen:

– mit welchem es ermöglicht ist, die Freisetzungshalbwertszeit des PA zwischen 0,25 h und 20 h einzustellen,
– welches dank eines Verhältnisses der Filmumhüllungsmasse zur Partikelmasse von mehr als 3% Trocken-G/G, bevorzugt mehr als 5 und ganz besonders bevorzugt von 3 bis 40% Trocken-G/G reproduzierbar und in industriellen Maßstab leicht anzuwenden ist.

Diesbezüglich kommt den Erfindern das Verdienst zu, u. a. nach zahlreichen Versuchen mit Mikrokapseln eine besondere Struktur herausgefunden zu haben, mit der es ermöglicht ist, die oben aufgeführten Aufgaben zu lösen.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Mikrokapseln, mit denen die modifizierte Freisetzung mindestens eines gering löslichen PA zur oralen Verabreichung möglich ist, und zwar vom Typ, für den gilt:

– jede Kapsel ist aus einem Kern, der mindestens ein Wirkprinzip umfasst, und aus einem Umhüllungsfilm zusammengesetzt, der auf dem Kern aufgebracht vorliegt und die verlängerte Freisetzung des (oder der) PA('s) steuert,
– deren mittlerer Durchmesser beträgt weniger als 1.000 μm, bevorzugt zwischen 800 und 50 und ganz besonders bevorzugt zwischen 600 und 100 μm,
– der Umhüllungsfilm jeder Mikrokapsel enthält die folgenden Bestandteile: I. mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), das in den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Trakts unlöslich ist, II. mindestens ein wasserlösliches Polymer (P2), III. mindestens einen Weichmacher (PL) IV. und gegebenenfalls mindestens ein oberflächenaktives Schmiermittel (TA), dadurch gekennzeichnet, dass:
– der Umhüllungsfilm mindestens 3 und bevorzugt mindestens 5% Trocken-G/G von deren Gesamtmasse darstellt,
– ihr Kern mindestens ein PA und mindestens ein Solubilisierungsmittel enthält, das die Besonderheit, neben einer Wasserlöslichkeit mit einer Konzentration von 20% G/G bei 37%, aufweist, die Löslichkeit des PA um mehr als 50% zu steigern,
– das (oder die) Solubilisierungsmittel, die im Kern mit dem PA vorliegen, überträg(t)(en) auf den Kern, worin sie enthalten sind, solche Eigenschaften, dass der Gehalt des nackten (nicht umhüllten) Kerns in einem weiter unten in den Beispielen angegebenen und definierten Auflösungstest TD der folgende ist: Freisetzung von 80% PA in mindestens 2 h und bevorzugt in mindestens 1 h.

Es ist von Interesse anzumerken, dass diese Originalstruktur von Mikrokapseln mit einem Kern, der ein Solubilisierungsmittel und eine Umhüllung auf Basis von P1/P2/PL/(TA) umfasst, so konzipiert ist, dass die Löslichkeit des PA in wässriger Lösung signifikant verbessert ist. Um dies zu erreichen, werden die Mikrokapseln gemäß der Erfindung tatsächlich so hergestellt, dass sie die Befeuchtung der Oberfläche der PA-Kristalle mit dem Wasser erleichtern.
Die Löslichkeit des Wirkprinzips wird z. B. gemessen, indem das PA in eine wässrige Lösung eingebracht wird, die das Solubilisierungsmittel enthält. Die Lösung wird bei 37°C 6 h lang gerührt und dann durch ein Filter von 0,2 μm Porendurchmesser filtriert. Der Gehalt an solubilisiertem PA wird durch HPLC-Chromatografie oder jede andere geeignete technische Analytik ermittelt und bewertet.
Bevorzugt erfüllen die Bestandteile P1, P2 und PL des Umhüllungsfilms die folgenden charakteristischen Eigenschaften:

– der Trockengewichts-Massenanteil von 21 beträgt, bezogen auf die Gesamtmasse der Umhüllung, zwischen 40 und 90 und bevorzugt zwischen 50 und 80%;
– der Trockengewichts-Massenanteil von P2/P1 + P2 beträgt zwischen 15 und 80 und bevorzugt zwischen 15 und 55%;
– der Trockengewichts-Massenanteil von PL/P1 + PL beträgt zwischen 1 und 30 und bevorzugt zwischen 5 und 25%.

Gemäß einer vorteilhaften Variante enthält der Umhüllungsfilm den Bestandteil PA mit 2 bis 20 und bevorzugt mit 4 bis 15% der Gesamtmasse der trockenen Umhüllung.
Bevorzugt stellt der Umhüllungsfilm 30 bis 40 G/G auf Trockenbasis der Gesamtmasse der Mikrokapseln dar.
Gemäß bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung kann der Kern, der das PA und das Solubilisierungsmittel enthält, die eine oder andere der folgenden Strukturen aufweisen:
Struktur A
Der Kern ist aus einer Mikrokugel zur oralen chronischen Verabreichung aus z. B., ohne darauf eingeschränkt zu sein, Cellulosederivaten und/oder hydrophilen Verbindungen, die aus Succrose und/oder Dextrose usw. zusammengesetzt. Dieser neutrale Kern ist mit einer Schicht überzogen, die eine Mischung des PA und mindestens eines unten definierten Solubilisierungsmittels umfasst.
Struktur B
Der Kern ist aus einem PA-Monokristall zusammengesetzt, der mit einer Schicht umhüllt ist, die das unten definierte Solubilisierungsmittel enthält.
Struktur C
Der Kern ist ein Granulat aus einer Mischung des oder der PA('s), eines oder mehrerer den Fachleuten bekannter Granulationsexzipienten sowie eines oder mehrerer unten definierter Solubilisierungsmittel.
Neben der Tatsache der gelungenen Lösung des technischen Problems der vorliegenden Erfindung beruht eine der zahlreichen vorteilhaften Eigenschaften der Solubilisierungsmittel darauf, dass sie für die meisten kompetenten Autoritäten der Materie auf der Welt zur Familie pharmazeutischer Exzipienten zur oralen chronischen Verabreichung gehören.
Außerdem sind diese Solubilisierungsmittel so ausgewählt, dass sie keinen Abbau des PA verursachen.
Die Solubilisierungsmittel sind bevorzugt in nicht erschöpfender Weise aus den folgenden Familien ausgewählt:

(a) hydrophilen Polymeren und bevorzugt aus: – Polyvinylpyrrolidon, – Polyvinylalkohol, – hydrophilen Cellulosederivaten und bevorzugt aus Hydroxypropylcellulose und/oder Carboxymethylcellulose, – Maltodextrinen, – Polyethylenglycol (PEG);
(b) oberflächenaktiven Mitteln und bevorzugt aus: – Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymeren, – hydriertem polyoxethylierten Rizinusöl, – Natriumdodecylsulfat, – Saccharose- und Sorbitanestern, – Phospholipiden, – Polyethylenglycol(PEG)stearat, – Dinatriumpamoat, – polyoxethylenierten Ölen, – Polysorbaten;
(c) oder auch Sequestriermitteln und bevorzugt aus Cyclodextrinen;
(d) und aus deren Mischungen.

Gemäß einem bevorzugten Merkmal der Erfindung beträgt der Massenanteil [Solubilisierungsmittel] × 100/[Solubilisierungsmittel + PA] mehr als oder gleich 5% und bevorzugt zwischen 10 und 98%.
Bevorzugt ist P1 aus der Gruppe folgender Produkte ausgewählt:

– wasserunlöslichen Cellulosederivaten und bevorzugt aus Ethylcellulose und/oder Celluloseacetat,
– Acrylderivaten,
– Polyvinylacetaten,
– und aus deren Mischungen.

Bevorzugt ist 22 aus der Gruppe folgender Produkte ausgewählt:

– waserlöslichen Cellulosederivaten,
– Polyacrylamiden,
– Poly-N-vinylamiden,
– Poly-N-vinyllactamen,
– Polyvinylalkoholen (PVA),
– Polyoxyethylenen (POE),
– Polyvinylpyrrolidonen (PVP) (wobei die letzteren bevorzugt sind),
– und aus deren Mischungen.

Bevorzugt ist PL aus der Gruppe folgender Produkte ausgewählt:

– Glycerin und seinen Estern und bevorzugt aus der folgenden Untergruppe: acetylierten Glyceriden, Glycerylmonostearat, Glyceryltriacetat, Glyceryltributyrat,
– Phthalaten und bevorzugt aus der folgenden Untergruppe: Dibutyl-, Diethyl-, Dimethyl- und aus Dioctylphthalat,
– Zitraten und bevorzugt aus der folgenden Untergruppe: Acetyltributyl-, Acetyltriethyl-, Tributyl- und aus Triethylzitrat,
– Sebacaten und bevorzugt aus der folgenden Untergruppe: Diethyl- und Dibutylsebacat,
– Adipaten,
– Azelaten,
– Benzoaten,
– Pflanzenölen,
– Fumaraten und bevorzugt aus Diethylfumarat,
– Malaten und bevorzugt aus Diethylmalat,
– Oxalaten und bevorzugt aus Diethyloxalat,
– Succinaten und bevorzugt aus Dibutylsuccinat,
– Butyraten,
– Cetylalkoholestern,
– Salicylsäure,
– Triacetin,
– Malonaten und bevorzugt aus Diethylmalonat,
– Cutin,
– Rizinusöl (wobei dieses ganz besonders bevorzugt ist),
– und aus deren Mischungen.

Bevorzugt ist PA aus der Gruppe folgender Produkte ausgewählt:

– anionischen oberflächenaktiven Mitteln und bevorzugt aus der Untergruppe von Alkali- oder Erdalkalisalzen von Fettsäuren, wobei Stearin- und/oder Ölsäure bevorzugt sind,
– und/oder nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln und bevorzugt aus der folgenden Untergruppe: polyoxethylierten Ölen und bevorzugt aus hydriertem polyoxethylierten Rizinusöl,
– Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren,
– polyoxethylierten Sorbitanestern,
– polyoxethylierten Rizinusölderivaten,
– Stearaten und bevorzugt von Calcium, Magnesium, Aluminium oder von Zink,
– Stearylfumaraten und bevorzugt von Natrium,
– Glycerylbehenat,
– und aus deren Mischungen.

Mit dieser Zubereitung gemäß der Erfindung ist es ermöglicht, eine Multimikrokapselform zur modifizierten Freisetzung gering löslicher PA's herzustellen, wobei die Freisetzungshalbwertszeit des PA zwischen 0,25 und 20 h in reproduzierbarer Weise dank der Verwendung eines Umhüllungsfilms einstellbar ist, den man als hinreichend dicken Diffusionsumhüllungsfilm einstufen kann.
Im Übrigen zeigt und ergibt für gering lösliche PA's, deren Absorptionsfenster begrenzt ist, eine derartige Vielzahl von Mikrokapseln (in typischer Weise von 10.000 für eine Dosis von 500 mg mit einem mittleren Durchmesser von 400 μm) die folgenden damit zusammenhängenden Vorteile:

– durch den Einsatz einer Mikrokapselmischung mit unterschiedlichen verzögerten und gesteuerten Freisetzungsprofilen werden Freisetzungsprofile ermöglicht, die mehrere Freisetzungswellen ergeben oder durch eine angemessene Regelung unterschiedlicher Fraktionen einen konstanten PA-Plasma-Konzentrationsspiegel ergeben;
– die Schwankung der Entleerung in den Magen ist nur gering, weil die Entleerung, die hier über eine große Anzahl von Partikeln erfolgt, statistisch reproduzierbarer ist;
– man vermeidet den Gewebekontakt mit einer erhöhten PA-Dosis ("dose dumping"). Jede Mikrokapsel enthält tatsächlich nur eine sehr verringerte PA-Dosis; dadurch wird das Risiko einer Verschlechterung von Gewebe durch eine lokale Überkonzentration von aggressivem PA umgangen;
– die Verweilzeit der Mikrokapseln in den oberen Traktteilen lässt sich verlängern, wodurch eine Steigerung der Durchgangsdauer des PA vor den Absorptionsfenstern gewährleistet und somit die Bioverfügbarkeit des PA maximiert werden.

Die gering löslichen PA's zur Zubereitung der Mikrokapseln zur modifizierten und bevorzugt gesteuerten Freisetzung gemäß der Erfindung können aus mindestens einer der großen Vielzahlen folgender Wirksubstanzen ausgewählt werden:
Antiulcerativa, Antidiabetika, Antikoagulanzien, Antithrombotika, Hypo-Lipemianzien, Antiarythmika, Vasodilatatoren, Antianginamitteln, Anti-Hochdruckmitteln, Gefäßschutzmitteln, Fruchtbarkeitspromotoren, Induktoren und Inhibitoren der Gebärmutterarbeit, Kontrazeptiva, Antibiotika, Antifungika, antiviralen Mitteln, Antikrebsmitteln, Anti-Entzündungsmitteln, Analgetika, Antiepileptika, Anti-Parkinson-Mitteln, Neuroleptika, Hypnotika, Anxiolytika, Psychostimulanzien, Anti-Migränemitteln, Antidepressiva, Antitussiva, Antihistaminika oder aus Antiallergika.
Bevorzugt ist (sind) das (oder die) PA's aus den folgenden Verbindungen ausgewählt:
Prazosin, Acyclovir, Nifedipin, Naproxen, Ibuprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Indomethacin, Diclofenac, Sulpiridin, Terfenadin, Carbamazepin, Fluoxetin, Alprazolam, Famotidin, Ganciclovir, Spironolacton, Acetylsalicylsäure, Chinidin, Morphin, Amoxicillin, Paracetamol, Metoclopramid, Verapamil und aus deren Mischungen.
Betreffend die Herstellung der Mikrokapseln gemäß der Erfindung, wird auf Verfahrenstechniken zur Mikroverkapselung verwiesen, die für die Fachleute zugänglich sind, wobei deren Prinzipien im Artikel von C. Duverney und J. P. Benoit in "L'actualité chimique", Dezember 1986, zusammengefasst sind. Genauer gesagt, ist die betreffende Verfahrenstechnik eine Mikroverkapselung unter Filmbildung, die im Gegensatz zu Matrixsystemen zu vereinzelten "Reservoir"-Systemen führt. Bezüglich weiterer Details sei auf EP-3-0 053 359 verwiesen.
Die PA-Partikel mit der zur Herstellung der Mikrokapseln gemäß der Erfindung gewünschten und notwendigen Korngröße können Kristalle aus reinem PA und/oder aus einem solchen sein, das einer Vorbehandlung mit einer der auf dem einschlägigen Gebiet herkömmlichen Verfahrenstechniken, wie z. B. einer Granulierung, in der Gegenwart mindestens eines klassischen Schmiermittels und/oder eines Modifiziermittels der charakteristischen Eigenschaften der innewohnenden PA-Löslichkeit unterzogen worden ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Medikament, das die oben definierten Mikrokapseln umfasst.
Dieses Medikament kann in fester Form als Tablette, Gelatinekapsel oder Pulver usw. oder in flüssiger Form, z. B. als wässrige Suspension, vorliegen.
Gemäß der Erfindung wird als Lösung der am Anfang der vorliegenden Beschreibung dargelegten Probleme das Folgende ebenfalls vorgeschlagen, und zwar: die modifizierte und vorzugsweise verlängerte Freisetzung gering löslicher PA's in einer galenisch leicht schluckbaren Form, und zwar das Ganze in einer Perspektive zur therapeutisch langen, wirkungsvollen und sicheren Abdeckung unter Anwendung einer Vielzahl von Mikrokapseln:

– wobei eine jede aus einem Kern, der mindestens ein Wirkprinzip umfasst, und aus einem Umhüllungsfilm zusammengesetzt ist, mit dem der Kern überzogen ist, und welcher die verlängerte Freisetzung des (oder der) PA's regelt;
– deren mittlerer Durchmesser beträgt weniger als 1.000, bevorzugt zwischen 800 und 50 und ganz besonders bevorzugt zwischen 600 und 100 μm beträgt;
– der Umhüllungsfilm von jeder Mikrokapsel enthält die folgenden Bestandteile: I. mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), das in den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Trakts unlöslich ist; II. mindestens ein wasserlösliches Polymer (P2); III. mindestens einen Weichmacher (PL); IV. und gegebenenfalls mindestens ein oberflächenaktives Schmiermittel (TA), dadurch gekennzeichnet, dass
– der Umhüllungsfilm der Mikrokapseln mindestens 3 und bevorzugt mindestens 5 G/G auf Trockenbasis der Gesamtmasse darstellt,
– deren Kern mindestens ein PA und mindestens ein Solubilisierungsmittel enthält, das, neben seiner wässrigen Löslichkeit mit einer Konzentration von 20% G/G bei 37°C, die Besonderheit aufweist, die PA-Löslichkeit um mehr als 50% zu steigern,
– dass das (oder die) im Kern mit dem PA vorhandenen Solubilisierungsmittel auf den Kern, in welchen sie eingeschlossen sind, solche Eigenschaften übertragen, dass die Gehaltsmenge des nackten (nicht umhüllten) Kerns in einem unten in den Beispielen angegebenen definierten Auflösungstest TD die folgende ist: Freisetzung von 80% des PA in mindestens 2 h und bevorzugt in mindestens 1 h, zur Herstellung eines Medikaments auf Basis mindestens eines gering löslichen und oral, leicht schluckbar verabreichbaren PA, das in vivo gesteuert, verlängert und gegebenenfalls verzögert freigesetzt wird.

Gemäß noch einer weiteren Aufgabe betrifft die vorliegende Erfindung ein therapeutisches Behandlungsverfahren, wobei auf das oben definierte Medikament als Produkt per se oder als mit dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenes Produkt zurückgegriffen wird.
Die vorliegende Erfindung wird noch besser auf der Grundlage ihrer Zusammensetzung, ihrer Eigenschaften und ihrer Ausführung bei der Lektüre der nun folgenden Beispiele verständlich, die einzig und allein zur Erläuterung angegeben sind und es ermöglichen, weitere Ausführungsformen durchzuführen und die Vorteile der Erfindung zu bewerkstelligen.
Beschreibung der Figuren:
1 stellt den Prozentsatz von gelöstem PA (% D) als Funktion der Zeit (t) in Stunden (H) der Mikrokapseln des Beispiels 1 im Auflösungstest TD dar.
2 stellt den Prozentsatz von gelöstem PA (% D) als Funktion der Zeit (t) in Stunden (H) der Mikrokapseln des Beispiels 2 im Auflösungstest TD dar.
3 stellt den Prozentsatz von gelöstem PA (% D) als Funktion der Zeit (t) in Stunden (H) der Mikrokapseln des Beispiels 3 im Auflösungstest TD dar.
Beispiel 1
1.1. – Zubereitung von Spironolacton-Mikrokapseln:
Stufe 1: Granulat
180 g Spironolacton, 100 g hydriertes polyoxethyliertes (40 Ethylenoxid-Einheiten) Rizinusöl im Handel unter der Marke Cremophor^® RH 40 und 120 g Povidon (Plasdone^® K 29/32) werden vorab in einer Mischung aus Wasser/Aceton/Isopropanol (5/57/38 m/m) solubilisiert. Diese Lösung wird sodann auf 800 g Cellulosekugeln Celphere^® CP-305 (ASAHI KASEI; Durchmesser zwischen 300 und 500 μm) in einem GPC-G1-Apparat mit Luft-Fließbett pulverisiert.
Stufe 2: Umhüllung

50 g vorstehend erhaltene Granulate werden mit 1,60 g Ethylcellulose (Ethocel^® 7 Premium), 0,16 g Dibutylsebacat, 0,64 g hydriertem polyoxethylierten (40 Ethylenoxid-Einheiten) Rizinusöl im Handel unter der Marke Cremophor^® RH 40 und mit 0,80 g Providon (Plasdone^® K29/32), gelöst in einer Mischung aus Aceton/Isopropanol (60/40 m/m), in einem miniGlatt-Apparat mit Luft-Fließbett überzogen. 1.2. – Zusammensetzung der Mikrokapseln: Tabelle 1

Bestandteile	Masse-%	Herstellformel (in g)
Spirolacton-Granulate	94,00	50
– Cellulosekugeln	(62,7)
– Plastdone^® K29/32	(9,4)
– Cremophor^® RH 40	(7,8)
– Spironolacton	(14,1)
Umhüllung	6,00	3,2
– Ethocel^® 7 Premium	(3,0)
– Plasdone^® K29/32	(1,5)
– Cremophor^® RH 40	(1,2)
– Dibutylsebacat	(0,3)

1.3. – Steigerung der Löslichkeit
In einer wässrigen Lösung von pH = 6,8 mit 20 Gew.-% Cremophor^® RH 40 wird die Löslichkeit bei 25°C des Spironolactons, die ohne Solubilisierungsmittel in der Größenordnung von 38 mg/L liegt, um einen Faktor von 5 vervielfacht.
1.4. – Auflösungstest (TD):
Die Kinetik der Spironolacton-Freisetzung wird mit einem Auflösungstest bestimmt: (Apparat vom Typ II gemäß Europäischer Pharmacopeia, 3. Ausgabe: Phosphat-Puffermilieu mit pH = 6,8, Volumen: 1000 mL, Temperatur: 37°C, Rührpaletten: 100 U/min, UV-Nachweis: 240 nm).
Der Test TD wird zuerst an nicht umhüllten Granulaten und dann an Mikrokapseln durchgeführt, die die Granulate umfassen.
Ergebnis des TD:

– Nicht umhüllte Granulate: die Freisetzung ist vollständig (mehr als 97%ige Auflösung) bei t = 1 h.
– Mikrokapseln: das Ergebnis ist in der beigefügten 1 dargestellt.

Durch die Zusammensetzung der oben beschriebenen Mikrokapseln ist es ermöglicht, ein über 8 h modifiziertes Freisetzungsprofil von sehr schwach löslichem Spironolacton (0,02 g/L) zu erhalten. Die Membran stellt 6 Gew.-% der Mikrokapseln dar, was ein im industriellen Prozess reproduzierbares Freisetzungsprofil gewährleistet.
Beispiel 2
2.1. – Zubereitung von Spironolacton-Mikrokapseln
Stufe 1: Granulat
180 g Spironolacton, 100 g hydriertes polyoxethyliertes (40 Ethylenoxid-Einheiten) Rizinusöl im Handel unter der Marke Cremophor^® RH 40 und 120 g Povidon (Plasdone^® K29/32) werden vorab in einer Mischung aus Wasser/Aceton/Isopropanol (5/57/38 m/m) solubilisiert. Diese Lösung wird sodann auf 800 g Cellulosekugeln (mit einem Durchmesser zwischen 300 und 500 μm) in einem Glatt^® GPC-G1-Apparat mit Luft-Fließbett pulverisiert.
Stufe 2: Umhüllung

50 g vorstehend erhaltene Granulate werden mit 1,44 g Ethylcellulose (Ethocel^® 7 Premium), 0,16 g Rizinusöl, 0,64 g Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren (Lutrol^® F-68) und mit 0,96 g Povidon (Plasdone^® K29/32) in einer Mischung aus Aceton/Isopropanol (60/40 m/m) in einem miniGlatt^®-Apparat mit Luft-Fließbett überzogen. 2.2. – Zusammensetzung der Mikrokapseln: Tabelle 2

Bestandteile	Masse-%	Herstellformel (in g)
Spirolacton-Granulate	94,00	50
– Cellulosekugeln	(62,7)
– Plastdone^® K29/32	(9,4)
– Cremophor^® RH 40	(7,8)
– Spironolacton	(14,1)
Umhüllung	6,00	3,2
– Ethocel^® 7 Premium	(2,7)
– Plasdone^® K29/32	(1,8)
– Lutrol^® F-68	(1,2)
– Rizinusöl	(0,3)

2.3. – Test (TD):
Die Kinetik der Spironolacton-Freisetzung wird mit einem Auflösungstest bestimmt (Apparat vom Typ II gemäß Europäischer Pharmacopeia, 3. Ausgabe: Phosphat-Puffermilieu mit pH = 6,8, Volumen: 1000 mL, Temperatur: 37°C, Rührpaletten: 100 U/min, UV-Nachweis: 240 mn).
Ergebnis des TD:
Das Ergebnis ist in der beigefügten 2 dargestellt.
Durch die Zusammensetzung der oben beschriebenen Mikrokapseln ist es ermöglicht, ein über 8 h modifiziertes Freisetzungsprofil von sehr schwach löslichem Spironolacton (mit 0,02 g/L) zu erhalten. Die Membran stellt 6 Gew.-% der Mikrokapseln dar, wobei ein im industriellen Prozess reproduzierbares Freisetzungsprofil gewährleistet ist.
Beispiel 3:
3.1. – Zubereitung von Spironolacton-Mikrokapseln
Stufe 1: Granulat
35 g Spironolacton, 2,5 g hydriertes polyoxethyliertes (40 Ethylenoxid-Einheiten) Rizinusöl im Handel unter der Marke Cremophor^® RH 40 und 120 g Povidon (Plasdone^® K29/32) und 200 g Lactose werden vorab in der Trockene in einem Laborgranulator (Mi-PRO/Pro-C-ept) 5 min lang vermischt. Diese Pulvermischung wird sodann in Wasser (20 g) granuliert. Die Granulate werden bei 40°C an der Luft getrocknet und dann auf einem Sieb von 500 μm geeicht. Gemäß Siebung wird die Fraktion von 200 bis 500 μm ausgewählt.
Stufe 2: Umhüllung

50 g vorstehend erhaltene Granulate werden mit 1,88 g Ethylcellulose (Ethocel^® 7 Premium), 0,23 g Rizinusöl, 0,75 g hydriertem polyoxethylierten (40 Ethylenoxid-Einheiten) Rizinusöl im Handel unter der Marke Cremophor^® RH 40 und mit 0,90 g Povidon (Plasdone^® K29/32), gelöst in einer Mischung aus Aceton/Isopropanol (60/40 m/m), in einem miniGlatt^®-Apparat mit Luft-Fließbett überzogen. 3.2. – Zusammensetzung der Mikrokapseln: Tabelle 3

Bestandteile	Masse-%	Herstellformel (in g)
Spirolacton-Granulate	93,00	50
– Cellulosekugeln	(74,40)
– Plastdone^® K29/32	(4,65)
– Cremophor^® RH 40	(0,93)
– Spironolacton	(13,02)
Umhüllung	7,00	3,76
– Ethocel^® 7 Premium	(3,50)
– Plasdone^® K29/32	(1,68)
– Cremophor^® RH 40	(1,40)
– Rizinusöl	(0,42)

3.3. – Test (TD):
Die Kinetik der Spironolacton-Freisetzung wird mit einem Auflösungstest bestimmt (Apparat vom Typ II gemäß Europäischer Pharmacopeia, 3. Ausgabe: Phosphat-Puffermilieu mit pH = 6,8, Volumen: 1000 mL, Temperatur: 37°C, Rührpaletten: 100 U/min, UV-Nachweis: 240 mn).
Ergebnis des TD:
Das Ergebnis ist in der beigefügten 3 dargestellt.
Durch die Zusammensetzung der oben beschriebenen Mikrokapseln ist es ermöglicht, ein über 12 h modifiziertes Freisetzungsprofil von sehr schwach löslichem Spironolacton (mit 0,02 g/L) zu erhalten. Die Membran stellt 7 Gew.-% der Mikrokapseln dar, wobei ein im industriellen Prozess reproduzierbares Freisetzungsprofil gewährleistet ist.
Beispiel 4
Das Vermögen des Solubilisierungsmittels aus dem Cremophor^® RH 40 zur Solubilisierung eines Wirkprinzips aus dem Spironolacton wird gemäß dem folgenden Löslichkeitsmessverfahren getestet: das PA wird in eine wässrige Lösung eingebracht, die das Solubilisierungsmittel enthält. Die Lösung wird bei 37°C 6 h lang gerührt und dann durch ein Filter mit einem Porendurchmesser von 0,2 μm filtriert. Der solubilisierte PA-Gehalt wird mit HPLC ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 angegeben: Tabelle 4

Cremophor^® RH 40, % G/G bei 37°C (Spironolacton), gelöst in der Lösung mit mg/mL

0 < 0,1

1 0,1

2 0,2

5 0,4

10 0,8

20 1,4
In der Beschreibung zitierte Literaturstellen:
Die Liste der von den Anmeldern zitierten Literaturstellen soll lediglich dem Leser eine Hilfestellung bieten und stellt keinen Teil des Dokuments des Europäischen Patents dar. Auch wenn die größte Sorgfalt der vorliegenden Abfassung gewidmet worden ist, können Irrtümer oder Unterlassungen nicht ausgeschlossen werden, und das EPA lehnt diesbezüglich jede Verantwortlichkeit ab.
In der Beschreibung zitierte Patentdokumente:

– WO 96/11 675 A [0012] [0012]
– WO 99/49 846 [0013]
– WO 00/18 374 [0014]
– GB 2 202 143 A [0015]
– JP 8073345 B [0016]
– EP 0 249 587 [0017] [0017]
– EP 0 953 359 B [0049]

In der Beschreibung zitierte Nicht-Patentliteratur:

– C. Duverney; J. P. Benoit, L'actualité chimique, Dezember 1986 [0049]

Claims

Mikrokapseln, die eine modifizierte Freisetzung mindestens eines schlecht löslichen Wirkstoffs (PA), dessen Löslichkeit in Wasser unter 10 g/l bei 25°C liegt erlauben, darauf ausgerichtet, auf oralem Wege verabreicht zu werden, und folgender Art: – jeweils aus einem Kern bestehend, der mindestens einen Wirkstoff umfasst und mit einer Hüllschicht, die auf den Kern aufgetragen wird, und die modifizierte Freisetzung des (oder der) PA steuert, – deren mittlerer Durchmesser unter 1.000 μm liegt, vorzugsweise zwischen 800 und 50 μm liegt, und noch bevorzugter zwischen 600 und 100 μm liegt, wobei die Hüllschicht jeder Mikrokapsel die folgenden Bestandteile enthält: I. mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), das in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts unlöslich ist; II. mindestens ein wasserlösliches Polymer (P2); III. mindestens einen Weichmacher (PL); IV. und gegebenenfalls mindestens ein oberflächenaktives Schmiermittel (TA); dadurch gekennzeichnet, dass: – ihre Hüllschicht mindestens 3 Gew.-% Trockengewicht, vorzugsweise mindestens 5 Gew.-% Trockengewicht ihrer gesamten Masse darstellt, – ihr Kern mindestens einen PA und mindestens ein Lösungsmittel enthält, das die Eigenschaft besitzt, dass es, sofern es in eine wässrige Lösung in einer Konzentration von 20 Gew.-% bei 37°C gegeben wird, die Löslichkeit des PA um mehr als 50% erhöht, – das (oder die) Lösungsmittel, die in dem Kern zusammen mit dem PA vorhanden sind, dem Kern, in dem es/sie enthalten ist/sind, Eigenschaften, wie das Verhalten des nackten (nicht umhüllten) Kerns in einem gegebenen Auflösungstest TD verleihen, der wie folgt ist: Freisetzung von 80% des PA in weniger als zwei Stunden, vorzugsweise weniger als einer Stunde.
Mikrokapseln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile P1, P2, PL der Hüllschicht die folgenden Eigenschaften erfüllen: Anteil des Trockenmassegewichts von 21, bezogen auf die gesamte Masse der Hülle, zwischen 40 und 90% und bevorzugt zwischen 50 und 80%; Anteil der Trockenmassegewichts P2/P1 + P2 zwischen 15 und 60% und vorzugsweise zwischen 15 und 55%; Anteil des Trockenmassegewichts PL/P1 – PL zwischen 1 und 30% und vorzugsweise zwischen 5 und 25%.
Mikrokapseln gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hüllschicht den Bestandteil TA in einem Verhältnis von 2 bis 20% und vorzugsweise zwischen 4 und 15% der Gesamtmasse des Trockengewichts der Hüllschicht umfasst.
Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel aus den folgenden Familien ausgewählt ist: (a) hydrophilen Polymeren, vorzugsweise: Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, hydrophile Cellulosederivate, vorzugsweise der Hydroxypropylcellulose und/oder der Carboxymethylcellulose, Maltodextrine, Polyethylenglycol (PEG); (b) Tensiden, vorzugsweise: Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymeren, hydrogeniertes polyoxyethyleniertes Rizinöl, Natriumdodecylsulfat, Sorbitansaccharoseester, Phospholipide, Polyethylenglycol-(PEG)-stearat, Dinatriumpamoat, polyoxyethylenierte Öle, Polysorbate; (c) oder aus Komplexbildnern, vorzugsweise Cyclodextrin; (d) und ihren Gemischen.
Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Masseanteil (Lösungsmittel) × 100/(Lösungsmittel + PA) über oder gleich 5% ist und vorzugsweise zwischen 10 und 98% liegt.
Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass P1 aus der Gruppe der folgenden Produkte ausgewählt ist: wasserunlösliche Cellulosederivate, vorzugsweise Ethylcellulose und/oder Celluloseacetat, Acrylderivate, Polyvinylacetate, und deren Gemische.
Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass P2 aus der Gruppe der folgenden Produkte ausgewählt ist: wasserlöslichen Cellulosederivaten, Polyacrylamiden, Poly-N-vinylamiden, Poly-N-vinyllactamen, Polyvinylalkoholen (PVA), Polyoxyethylenen (POE), Polyvinylpyrrolidonen (PVP) (die letztgenannten sind bevorzugt), und deren Gemischen.
Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass PL ausgewählt ist aus der Gruppe der folgenden Produkte: Glycerol und dessen Estern, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: acetylierte Glyceride, Glycerolmonostearat, Glyceryltriacetat, Glyceroltributyrat, den Phthalaten, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Dioctylphthalat, den Citraten, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Triethylcitrat, den Sebacaten, vorzugsweise aus der folgenden Gruppe: Diethylsebacat, Dibutylsebacat, den Adipaten, den Azelaten, den Benzoaten, den Pflanzenölen, den Fumaraten, vorzugsweise Diethylfumarat, den Malaten, vorzugsweise Diethylmalat, den Oxalaten, vorzugsweise Diethyloxalat, den Succinaten, vorzugsweise Dibutylsuccinat, den Butyraten, den Cetylalkoholestern, der Salicylsäure, dem Triacetin, den Malonaten, vorzugsweise Diethylmalonat, dem Cutin, Rizinöl (dieses ist besonders bevorzugt), und ihren Gemischen.
Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass TA aus der folgenden Produktgruppe ausgewählt ist: den anionischen Tensiden, vorzugsweise aus der Untergruppe Alkalisalzen oder Erdalkalisalzen der Fettsäuren, wobei Stearinsäure und/oder Oleinsäure bevorzugt sind, und/oder den nichtionischen Tensiden, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: polyoxyethylenierten Ölen, vorzugsweise polyoxyethyliertem hydrogeniertem Rizinöl, den Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren, den Polyoxyethylensorbitanestern, den Derivaten des polyoxyethylenierten Rizinöls, den Stearaten, vorzugsweise von Calcium, Magnesium, Aluminium oder Zink, den Stearylfumaraten, vorzugsweise des Natriums, dem Glycerolbenenat, und deren Gemischen.
Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die schlecht löslichen PA ausgewählt sind aus mindestens einer der großen Anzahl an folgenden Wirkstoffen: Antiulcerativa, Antidiabetika, Antikoagulanzien, Antithrombotika, Fettsenkern, Antiarythmiemitteln, Vasodilatatoren, Mitteln gegen Angina, Mitteln gegen Hochdruck, gefäßschützenden Mitteln, Fertilitäts-fördernden Mitteln, Förderern oder Inhibitoren von Wehen, Kontrazeptiva, Antibiotika, Antifungiziden, Antivirusmitteln, Antikrebsmitteln, Anti-Entzündungsmitteln, Analgetika, Antiepileptika, Anti-Parkinson-Mitteln, Neuroleptika, Hypnotika, Anxiolytika, Psychostimulanzien, Anti-Migräne-Mittel, Antidepressiva, Antitussiva, Antihistaminika oder Antiallergika.
Mikrokapseln gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der (oder die) schwach löslichen) PA ausgewählt sind aus den folgenden Verbindungen: Prazosin, Acyclovir, Nifedipin, Naproxen, Ibuprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Indomethacin, Diclofenac, Sulpiridin, Terfenadin, Carbamazepin, Fluoxetin, Alprazolam, Famotidin, Gancyclovir, Spironolacton, Acetylsalicylsäure, Chinidin, Morphin, Amoxicillin, Paracetamol, Metoclopramid, Verapamil und ihren Gemischen.
Medikament, umfassend die Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11.
Medikament gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es in fester Form vorliegt, vorzugsweise: Tablette, Kapsel oder Pulver, oder in flüssiger Form, vorzugsweise in wässriger Suspension.
Verwendung von Mikrokapseln: jeweils aus einem Kern, der mindestens einen Wirkstoff umfasst, und einer Hüllschicht gebildet, die auf den Kern aufgetragen ist, und die verlängerte Freisetzung des (oder der) PAs reguliert, wobei der mittlere Durchmesser unter "1.000 μm liegt, vorzugsweise zwischen 800 und 50 μm liegt und noch bevorzugter zwischen 600 und 100 μm liegt, wobei die Hüllschicht jeder Mikrokapsel die folgenden Bestandteile enthält: I. mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), welches in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts unlöslich ist; II. mindestens ein wasserlösliches Polymer (P2); III. mindestens einen Weichmacher (PL); IV. und gegebenenfalls mindestens ein tensioaktives Schmiermittel (TA); dadurch gekennzeichnet, dass ihre Hüllschicht mindestens 4% des Trockengewichts ausmacht, vorzugsweise mindestens 5% des Trockengewichts ihrer gesamten Masse, ihr Kern mindestens ein PA und mindestens ein Lösungsmittel enthält, das die Eigenschaft besitzt, dass es, wenn es in eine wässrige Lösung in einer Konzentration von 20 Gew.-% bei 37°C gegeben wird, die Löslichkeit des PA um mehr als 50% erhöht, das (oder die) Lösungsmittel, das (die) in dem Kern mit dem PA vorhanden sind dem Kern, in dem er/sie enthalten ist/sind die Eigenschaften des nackten Kerns (nicht umhüllt) in einem gegebenen Auflösungstest verleihen, welcher wie folgt ist: Freisetzung von 80% des Wirkstoffs in weniger als zwei Stunden, vorzugsweise weniger als einer Stunde, zur Herstellung eines Medikaments auf Grundlage mindestens eines schlecht löslichen PA, dessen Löslichkeit in Wasser unter 10 g/l bei 25°C liegt, und auf oralem Wege verabreichbar ist, leicht schluckbar ist, und sich in vivo in kontrollierter Form, verlängerter Form und gegebenenfalls verzögerter Form freisetzt.