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DE19735800A1 - Triazine mit adenosinantagonistischer Wirkung - Google Patents

Triazine mit adenosinantagonistischer Wirkung

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Publication number
DE19735800A1
DE19735800A1 DE1997135800 DE19735800A DE19735800A1 DE 19735800 A1 DE19735800 A1 DE 19735800A1 DE 1997135800 DE1997135800 DE 1997135800 DE 19735800 A DE19735800 A DE 19735800A DE 19735800 A1 DE19735800 A1 DE 19735800A1
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DE
Germany
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phenyl
alkyl
hydrogen
pyridyl
furyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1997135800
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English (en)
Inventor
Ulrike Dr Kuefner-Muehl
Stefan Wolfgang Dr Scheuplein
Gerald Dr Pohl
Wolfgang Dr Gaida
Erich Dr Lehr
Joachim Dr Mierau
Christopher John Montagu Meade
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Priority to PCT/EP1998/005101 priority patent/WO1999011633A1/de
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Description

Die Erfindung betrifft neue Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung von Triazinen als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Triazine der allgemeinen Formel (I) eine Affinität zu Adenosin-Rezeptoren aufweisen und somit eine neue Klasse von Adenosin-Antagonisten darstellen.
Adenosin-Antagonisten können in den Fällen eine therapeutisch nutzbare Wirkung entfalten, in denen Krankheiten oder pathologische Situationen mit einer Aktivierung von Adenosin-Rezeptoren verbunden sind.
Adenosin ist ein endogener Neuromodulator mit überwiegend hemmenden (inhibitorischen) Wirkungen im ZNS, im Herzen, in den Nieren und anderen Organen. Die Effekte von Adenosin werden über mindestens drei Rezeptor- Subtypen vermittelt: Adenosin A1-, A2- und A3-Rezeptoren.
Im ZNS entfaltet Adenosin inhibitorische Wirkungen vorwiegend über die Aktivierung von A1-Rezeptoren: praesynaptisch durch Hemmung der synaptischen Übertragung (Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern wie Acetylcholin, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat u. a.), postsynaptisch durch Hemmung der neuronalen Aktivität.
A1-Antagonisten heben die inhibitorischen Wirkungen von Adenosin auf und fördern die neuronale Transmission und die neuronale Aktivität.
A1 Antagonisten sind deshalb von großem Interesse für die Therapie zentralnervöser degenerativer Erkrankungen wie senile Demenz vom Morbus Alzheimer Typ und altersassoziierte Störungen der Gedächtnis- und Lernleistungen.
Die Krankheit umfaßt neben der Vergeßlichkeit in der milden Form und der völligen Hilflosigkeit und absoluten Pflegebedürftigkeit bei der schwersten Form eine Reihe anderer Begleitsymptome wie Schlafstörungen, Moto-Koordinationsstörungen bis Bild eines Morbus Parkinson, ferner eine erhöhte Affektlabilität sowie auch depressive Symptome. Die Krankheit ist progredient und kann zum Tode führen.
Die bisherige Therapie ist unbefriedigend. Spezifische Therapeutika fehlen bis jetzt vollständig. Therapieversuche mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren zeigen nur bei einem geringen Teil der Patienten eine Wirkung, sind jedoch mit einer hohen Nebenwirkungsrate verbunden.
Die Pathophysiologie des M. Alzheimer und SDAT ist charakterisiert durch eine schwere Beeinträchtigung des cholinergen Systems, jedoch sind auch andere Transmittersysteme betroffen. Durch den Verlust praesynaptischer cholinerger und anderer Neurone und der daraus resultierenden mangelnden Bereitstellung von Neurotransmittern ist die neuronale Übertragung und die neuronale Aktivität in den für Lernen und Gedächtnis essentiellen Hirnarealen empfindlich vermindert.
Selektive Adenosin A1-Rezeptor Antagonisten fördern die neuronale Transmission durch vermehrte Bereitstellung von Neurotransmittern, erhöhen die Erregbarkeit postsynaptischer Neurone und können damit der Krankheit symptomatisch entgegenwirken.
Die hohe Rezeptoraffinität und -Selektivität einiger der beanspruchten Verbindungen sollte es erlauben, M. Alzheimer und SDAT mit niedrigen Dosen zu therapieren, so daß kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen ist, die nicht auf die Blockade von A1-Rezeptoren zurückzuführen sind.
Eine weitere Indikation für zentralwirksame Adenosin-A1-Antagonisten ist die Depression. Der Therapieerfolg antidepressiver Substanzen scheint mit einer Aufregulation von A1-Rezeptoren verbunden zu sein. A1-Antagonisten können zur Aufregulierung von Adenosin-A1-Rezeptoren führen und somit einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von depressiven Patienten bieten.
Weitere Einsatzgebiete insbesondere für A2-selektive Adenosinantagonisten sind neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson und darüberhinaus die Migräne. Adenosin hemmt die Freisetzung von Dopamin aus zentralen synaptischen Endigungen durch Interaktionen mit Dopamin-D2-Rezeptoren. A2 Antagonisten steigern die Freisetzung und die Verfügbarkeit von Dopamin und bieten damit ein neues therapeutisches Prinzip zur Behandlung des M. Parkinson.
Bei der Migräne scheint eine über A2-Rezeptoren mediierte Vasodilatation cerebraler Gefäße mitbeteiligt zu sein. Selektive A2-Antagonisten hemmen die Vasodilatation und können somit nützlich zur Behandlung der Migräne sein.
Auch zur Therapie peripherer Indikationen können Adenosinantagonisten Verwendung finden.
Beispielsweise kann die Aktivierung von A1-Rezeptoren in der Lunge zu einer Bronchokonstriktion führen. Selektive Adenosin A1-Antagonisten relaxieren die tracheale glatte Muskulatur, bewirken eine Bronchodilatation und können dadurch als Antiasthmamittel nützlich sein.
Über die Aktivierung von A2-Rezeptoren kann Adenosin unter anderem eine respiratorische Depression und Atemstillstand hervorrufen. A2-Antagonisten bewirken eine respiratorische Stimulation. Beispielsweise werden Adenpsin- Antagonisten (Theophyllin) zur Behandlung der Atemnot und zur Vorbeugung des "plötzlichen Kindstodes" bei Frühgeburten eingesetzt.
Wichtige Therapiefelder für Adenosin-Antagonisten sind ferner kardiovaskuläre Erkrankungen und Nierenerkrankungen.
Am Herzen entfaltet Adenosin über die Aktivierung von A1-Rezeptoren eine Hemmung der elektrischen und kontraktilen Aktivität. Verbunden mit einer über A2-Re­ zeptoren mediierten koronaren Vasodilatation wirkt Adenosin negativ chronotrop, -inotrop, -dromotrop, -bathmotrop, bradykard und erniedrigt das Herzminutenvolumen.
Adenosin A1-Rezeptor-Antagonisten vermögen durch Ischämie und nachfolgende Reperfusion bedingte Schädigungen am Herzen und an der Lunge zu verhindern. Deshalb könnten Adenosinantagonisten zur Prävention oder frühen Behandlung von Ischämie-Reperfusions bedingten Schädigungen des Herzenz z. B. nach coronar Bypass-Chirurgie, Herztransplantation, Angioplastie oder thrombolytischer Therapie des Herzens und ähnlicher Eingriffe eingesetzt werden. Entsprechendes gilt für die Lunge.
An den Nieren bewirkt die Aktivierung von A1-Rezeptoren eine Vasokonstriktion afferenter Arteriolen und dadurch bedingt einen Abfall des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtration.
A1 Antagonisten wirken an der Niere wie starke kaliumsparende Diuretika und können somit zur Nierenprotektion sowie zur Behandlung von Oedemen, Niereninsuffizienz und akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Aufgrund des Adenosin-Antagonismus am Herzen und der diuretischen Wirkung können A1-Antagonisten bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen therapeutisch wirksam eingesetzt werden wie z. B. bei Herzinsuffizienz, Arrhytmien (Bradyarrhytmien) assoziiert mit Hypoxie oder Ischämie, Überleitungsstörungen, Hypertonie, Ascites bei Leberversagen (hepato-renales Syndrom) und als Analgetikum bei Durchblutungsstörungen.
A3-Antagonisten hemmen die durch A3-Rezeptor-Aktivierung bedingte Degranulation von Mastzellen und sind daher therapeutisch nützlich bei allen Krankheiten und pathologischen Situationen, die in Zusammenhang mit Mastzellen- Degranulation stehen: z. B. als antiinflammatorische Substanzen, bei Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Asthma, allergischer Rhinitis, Urticaria, bei myocardialer reperfusion injury, Scleroderma, Arthritis, Autoimmun-Krankheiten, entzündlichen Darmkrankheiten u. a.
Die zystische Fibrose - auch als Mukoviszidose bekannt - ist eine erbliche Stoffwechselstörung, hervorgerufen durch einen genetischen Defekt eines bestimmten Chromosoms. Durch eine vermehrte Produktion und erhöhte Viskosität des Sekrets der mukösen Drüsen in den Bronchien kann es zu schweren Komplikationen im Bereich der Atemwege kommen. Erste Untersuchungen haben gezeigt, daß A1-Antagonisten den Efflux von Chloridionen z. B. bei CF PAC Zellen erhöhen. Ausgehend von diesen Befunden kann erwartet werden, daß bei Patienten, die an zystischer Fibrose (Mukovizidose) erkrankt sind, die erfindungsgemäßen Verbindungen den gestörten Elektrolythaushalt der Zellen regulieren und die Symptome der Erkrankung gemildert werden.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Triazinen der allgemeinen Formel (I)
als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 -COOH, COO-C1-C4-Alkyl oder CN;
R3 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R3 C6-C10-Aryl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen1 CN, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-brücke verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R3 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol;
R4 C1-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, NH2 oder CN;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 C6-C10-Aryl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, CN, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeuten können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Triazinen der allgemeinen Formel (I)
als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 C1-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, NH2 oder CN;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeuten können.
Von besonderem Interesse ist ferner die Verwendung von Triazinen der allgemeinen Formel (I)
als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 C3-C6-Cycloalkyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, CF3, CF3SO2-O-, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 C1-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, NH2 oder CN;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen mit adenosinantagonistischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R1, R2, R3 und R4 die zuvor genannte Bedeutung aufweisen.
Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließt die Verwendung der gegebenenfalls vorliegenden Enantiomere oder Diastereomere in optisch reiner Form oder als Gemische mit ein. Desweiteren können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze-mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Die für die Verbindungen der Formel (I) ermittelten A1-Rezeptorbindungswerte wurden in Analogie zu Ensinger et al. in "Cloning and functional characterisation of human A1 adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, Vol 187, No. 2, 919-926, 1992" bestimmt und sind in Tabelle 6 zusammengefaßt.
Die in Tabelle 7 zusammengefaßten A3-Rezeptorbindungswerte wurden in Analogie zu Salvatore et al. "Molecular cloning and characterization of the human A3-adenosine receptor" (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10 365-10 369, 1993) ermittelt.
Aus dem Stand der Technik sind 1,3,5-Triazin-Derivate bekannt. Die Verbindungen 2-Amino-4,6-bis(4-methylphenyl)-1,3,5-triazin, 2-Amino-4,6-bis(3-methoxyphe­ nyl)-1,3,5-triazin, 2-Amino-4,6-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3,5-triazin, 2-Amino-4,6-bis(4-di­ methylaminophenyl)-1,3,5-triazin und 2-Amino-4,6-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,5-tri­ azin werden beispielsweise durch die DE 12 12 547 beschrieben. Ein Verfahren zur Herstellung von u. a. 2-Amino-4,6-diphenyl-1,3,5-triazin ist durch die DE 1135477 bekannt. Die BE 667044 offenbart unsymmetrisch substituierte Triazine wie z. B. das 2-Amino-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-6-phenyl-1,3,5-triazin, das 2-Amino-4-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)-1,3,5-triazin, das 2-Ami­ no-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)-1,3,5-triazin oder das 2-Methylamino-4-(2,4-di­ hydroxyphenyl)-6-(4-chlorphenyl)-1,3,5-triazin. Aus der DE 20 13 424 ist u. a. das 2-Phenyloxy-4-amino-4,6-phenyl-1,3,5-triazin bekannt. Die DE 22 62 188 beschreibt das 2-Amino-4,6-bis(4-pyridyl)-1,3,5-triazin. Ferner sind beispielsweise bekannt die Amino-triazine 2-Amino-4,6-bis(2-hydroxyphenyl)-1,3,5-triazin (CH 419155) und 2-Amino-4,6-bis(2-furyl)-1,3,5-triazin (GB 1094858).
Die Erfindung betrifft ferner die neuen Triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 C3-C6-Cycloalkyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, CF3, CF3SO2-O-, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste Benzyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Brom-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 5-Methyl-2-furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 2-Pyridyl, 4-Ethyl-2-py­ ridyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichiorphenyl, 5-Methyl-2-furyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl sein können,
wenn R2 Methyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenyl-CH=CH- oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2,4-Dihydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-5-chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-5-chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl sein kann;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 C3-C6-Cycloalkyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, CF3, CF3SO2-O-, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrrolyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 Pyrimidinyl, Pyridyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste Halogen, C1-C4-Alkyl oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 Pyridyl-C1-C4-alkyl oder Pyridyl-C2-C4-alkenyl;
R4 Furyl, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2 oder Halogen substituiert sein kann;
R4 Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl;
R4 Thienyl, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, Halogen, Oxazolyl oder NO2 substituiert sein kann;
R4 Dithiolanyl, Thiolanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Chinolinyl, Benzo[b]furanyl, 3,4-Methylendioxophenyl oder 2,3-Methylendioxophenyl, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, NO2 oder Halogen, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Brom-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phehyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 5-Methyl-2-furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 2-Pyridyl, 4-Ethyl-2-pyridyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 5-Methyl-2-furyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl sein können,
wenn R2 Methyl und R3 Phenyl bedeutet
R4 nicht Phenyl oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenyl-CH=CH- oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2,4-Dihydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-5-chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-5-chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl sein kann
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Chlor, Fluor, NO2, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, N-Acetylamino, Dimethylamino, CF3, CF3SO2-O-, Acetoxy, Ethylcarbonyloxy, Phenylcarbonyloxy oder Phenyloxycarbonyloxy;
R3 Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrrolyl, die jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch Methyl substituiert sein können;
R4 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, =O, Methyl oder Methoxy substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste OH, Fluor, Chlor, Brom, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Acetyl, Phenylcarbonyl, Acetoxy, Ethylcarbonyloxy, Phenylcarbonyloxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, N-Acetylamino, Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy oder Phenyloxycarbonyloxy substituiert sein kann;
R4 Benzyl, Phenylethyl, Phenylethenyl, Phenylethinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Pyrimidinyl, Pyridyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder -S-Methyl;
R4 Pyridylmethyl oder Pyridylethenyl;
R4 Furyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Methoxymethyl, Phenyl, NO2, Fluor, Chlor oder Brom;
R4 Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl;
R4 Thienyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Oxazolyl oder NO2;
R4 Dithiolanyl, Thiolanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Chinolinyl, Benzo[b]furanyl, 3,4-Methylendioxophenyl oder 2,3-Methylendioxophenyl, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Propyl, NO2, Fluor, Chlor oder Brom, bedeutet
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Brom-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 5-Methyl-2-furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 2-Pyridyl, 4-Ethyl-2-pyridyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 5-Methyl-2-furyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl sein können,
wenn R2 Methyl und R3 Phenyl bedeutet
R4 nicht Phenyl oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenyl-CH=CH- oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2,4-Dihydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-5-chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-5-chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl sein kann;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder Ethyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, Methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Acetylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-Ethylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenoxycarbonyloxyphenyl, 3-Trifluormethansulfonyloxyphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, Pyridyl oder 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl;
R4 Cylopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Hydroxycyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3-Acetylphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-(1'-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Ethylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenoxycarbonyloxyphenyl, 3-Trifluormethansulfonyloxyphenyl, Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, Arninophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, Acetylaminophenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, Nitrophenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, Trifluormethylphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, Phenyl-CH=CH-, Phenyl-C∼C-, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy, 3,4-Methylendioxophenyl, 2,3-Methylendioxophenyl oder Phenylamino;
R4 gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Pyrimidinyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridyl-CH=CH-, 6-Chlor-3-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 2-Thiomethyl-pyridin-3-yl, 2-Benzo[b]furanyl, Furyl, 5-Methyl-2-furyl, 5-Methyl-3-furyl, 2-Methyl-3-furyl, 3-Methoxymethyl-2-fu­ ryl, 3-Methyl-2-furyl, 2,5-Dimethyl-3-furyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl, 5-t-Butyl-2-methyl-3-furyl, 5-Nitro-2-furyl, 2-Methyl-5-phenyl-3-furyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 2-Methyl-3-thienyl, 5-Chlor-3-thienyl, 2,5-Dichlor-3-thienyl, 5-Nitro-3-thienyl, 5-Nitro-2-thienyl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 5-(1,2-Oxazol-3-yl)-3-thienyl, Thiolan-2-yl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, 1-Methyl-pyrazol-4-yl, 1,5-Dimethyl-pyrazol-3-yl, 4,5-Dichlor-(1,2-thiazol)-3-yl, 2,4-Dimethyl-(1,3-thiazol)-5-yl, 4-Methyl-(1-thia-2,3-diazol)-5-yl, 1,2-Oxazol-5-yl, Chinolin-2-yl oder Chinolin-3-yl, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl sein können,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Von besonderem Interesse sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder Ethyl, bevorzugt Wasserstoff;
R3 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Acetylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Pyridyl, 2-Thienyl oder 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl;
R4 Phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-(1'-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-Acetylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, 3-Acetylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 3,4-Methylendioxophenyl oder 2,3-Methylendioxophenyl;
R4 1,3-Pyrimidin-2-yl, 1,3-Pyrimidin-5-yl, 6-Chlor-3-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 2-Benzo[b]furanyl, Furyl, 5-Methyl-2-furyl, 5-Methyl-3-furyl, 2-Methyl-3-furyl, 3-Methyl-2-furyl, 2,5-Dimethyl-3-furyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl, 5-t-Butyl-2-methyl-3-furyl, 5-Nitro-2-furyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 2-Methyl-3-thienyl, 5-Chlor-3-thienyl, 2,5-Dichlor-3-thienyl, 5-Nitro-3-thienyl, 5-Nitro-2-thienyl, 5-(1,2-Oxazol-3-yl)-3-thienyl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, 1-Methyl-pyrazol-4-yl, 1,5-Dimethyl-pyrazol-3-yl, 4,5-Dichlor-(1,2-thiazol)-3-yl, 2,4-Dimethyl-(1,3-thiazol)-5-yl, 4-Methyl-(1-thia-2,3-diazol)-5-yl, 1,2-Oxazol-5-yl, 4,5-Dichlor-1,2-thiazol-3-yl, Chinolin-2-yl oder Chinolin-3-yl, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 42859 00070 552 001000280000000200012000285914274800040 0002019735800 00004 42740 Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 2-Furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 4-Chlorphenyl sein können;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Ferner sind besonders bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 2-Thienyl oder 3-Pyridyl;
R4 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-(1'-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Methylamihophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Acetylaminophenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 3,4-Methylendioxophenyl, 2,3-Methylendioxophenyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 2-Benzo[b]furanyl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 5-Methyl-3-furyl, 3-Methyl-2-furyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl, 5-Methyl-2-thienyl, 5-Chlor-3-thienyl, 5-Nitro-2-thienyl oder 4,5-Dichlor-1,2-thiazol-3-yl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R3 3-Pyridyl bedeutet, R4 nicht Phenyl sein kann und
wenn R3 Phenyl bedeutet, R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl oder 3-Pyridyl;
R4 3-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Acetylaminophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 3-Methyl-2-furyl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl oder 4,5-Dichlor-1,2-thiazol-3-yl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 Phenyl bedeutet, R4 nicht 4-Methylphenyl sein kann.
Gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders beschrieben bevorzugt mit 1-4 Kohlenstoffatomen betrachtet beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Diese Bezeichnungen umfassen die jeweils möglichen Isomeren; sofern nicht anders beschrieben steht beispielsweise Propyl für n-Propyl, iso-Propyl, und Butyl steht für n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl etc.
Substituierte Alkylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 3 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Substituierte Alkenylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =O, -CHO, -COOH, COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgrupppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Substituierte Alkinylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-C6-Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =O, -CHO, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl.
Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die auch durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen oder wie zuvor definiert substituiert sein können.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, CF3, Cyano, Nitro, -CHO, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -S-C1-C6-Alkyl. Bevorzugter Arylrest ist Phenyl.
Als Beispiele für N-verknüpfte cyclische Reste der allgemeinen Formel NR8R9 werden genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(n-Propyl)-piperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, bevorzugt Morpholin, N-Benzylpiperazin, Piperazin, und Piperidin, wobei die genannten Heterocyclen auch durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder wie in den Definitionen angegeben substituiert sein können.
Als C-verknüpfte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die als Heteroatome 5 Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
"=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragées, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis.
Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Verfahren, die teilweise aus dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
Die Synthese von Triazinen der allgemeinen Formel (I), in denen R3=R4=R bedeutet, kann durch die Umsetzung von Nitrilen (1) mit den Guanidin-Derivaten (2) in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren erfolgen (Schema 1).
Schema 1
Hierzu wird ein Nitril mit einem Guanidin-Derivat in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylsulfoxid, gelöst und mit Base, bevorzugt Natriumhydrid versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion auf 50 bis 100°C, bevorzugt 70 bis 90°C, besonders bevorzugt 80°C erwärmt. Die Reaktion ist nach 2 bis 24 Stunden, bevorzugt 4 bis 12 Stunden vollständig.
Triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I), in denen R3≠R4, sind auf einem anderen Weg erhältlich. Hierzu werden zunächst die Nitrile (1) in die Imidoester (3) überführt. (Schema 2).
Schema 2
Zur Darstellung der Imidoester (3) werden die käuflich erhältlichen oder nach literaturbekannten Verfahren zugänglichen Nitrile (1) in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem etherischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Diethylether gelöst und mit dem entsprechenden Alkohol, bevorzugt Methanol versetzt. Anschließend wird trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet und der Ansatz unter Kühlung oder bei Raumtemperatur zwischen 8 und 24 Stunden, bevorzugt zwischen 12 und 20 Stunden, besonders bevorzugt 18 Stunden gerührt. Die Hydrochloride der Imidoester (3) werden durch Kristallisation erhalten. Die Imidate (3) lassen sich anschließend aus den so erhaltenen Hydrochloriden durch Behandeln mit Base freisetzen.
Eine alternative Vorgehensweise zur Synthese der Imidate (3) umfaßt die Umsetzung der Nitrile (1) mit Alkali- oder Erdalkali-alkoholaten. Geeignete Alkali- und Erdalkalimetalle sind beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calzium, bevorzugt Natrium. Als Base bevorzugt ist Natriummethanolat. Diese Umsetzung ist z. B. in Anlehnung an J. Org. Chem. 26 (1961) 417 durchführbar.
Die Imidoester (3) werden anschließend durch Umsetzung mit Carbonsäurechloriden (4) in die Acylimidate (5) überführt (Schema 3).
Schema 3
Hierzu werden die Iminoether (3) in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem schwach polaren Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Toluol, gelöst und mit einer organischen Base, bevorzugt einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin versetzt. Unter Kühlung auf -10 bis +10°C, besonders bevorzugt 0-5°C, wird das geeignet substituierte Säurechlorid, welches entweder käuflich oder nach literaturbekannten Verfahren darstellbar ist, langsam zugegeben und bis zum vollständigen Umsatz bei gleichbleibender Temperatur oder Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Eine weitergehende Reinigung der so erhaltenen Rohprodukte (5) ist im allgemeinen nicht erforderlich.
Durch Behandeln der rohen Acylimidate (5) mit den Guanidin-Derivaten (2) werden die unsymmetrisch substituierten Triazine der Formel (I) zugänglich (Schema 4).
Schema 4
Hierzu werden die Acylimidate (5) in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem alkoholischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in tert.-Butanol mit den Guanidin-Derivaten (2) unter Rühren umgesetzt. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, bevorzugt aber bei Raumtemperatur durchgeführt werden und ist nach 0,5 bis 24 Stunden beendet. Das freie Guanidin wird bevorzugt direkt vor der Umsetzung aus einem Säureadditionssalz, bevorzugt aus Guanidinhydrochlorid durch Einwirken von Base generiert. Hierzu sind Alkalialkoholate in alkoholischer Lösung besonders geeignet, bevorzugt ist die Verwendung von Natrium- oder Kaliummethanolat bzw. Natrium- oder Kalium-ethanolat, besonders bevorzugt ist Natriumethanolat.
Nach der oben beschriebenen Umsetzung gemäß Schema 4 werden die Triazine (I) je nach Löslichkeit durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Je nach Substitutionsmuster lassen sich die Triazine (I), in denen die Reste R1, R2, und R4 die zuvor genannten Bedeutungen haben können, nach literaturbekannten Verfahren weitergehend funktionalisieren. Diese Funktionalisierungen umfassen die dem Fachmann vertrauten Prozesse der Oxidation, Reduktion, Etherspaltung, Acylierungen, Alkylierungen, etc.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand beispielhafter Synthesevorschriften näher erläutert. Diese Beispiele dienen der Illustration, ohne die Erfindung auf deren Umfang zu beschränken.
I. Darstellung von Triazinen der allgemeinen Formel (I) mit R3=R4 und R1=R2=H Allgemeine Arbeitsvorschrift
Zu 0,1 mol Nitril (1) und 0,025 mol Guanidin-Carbonat in 100 ml DMSO werden bei Raumtemperatur 0,1 mol Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird weitere 4 bis 12 h bei 80°C gerührt. Nach vollständiger Reaktion wird der Ansatz mit 120 ml Wasser versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung der rohen Triazine (I) erfolgt je nach Löslichkeit durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel.
Nach diesem Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen erhalten.
Tabelle 1
II. Darstellung von Triazinen der allgemeinen Formel (I) mit R3=R4 und R2≠H Allgemeine Arbeitsvorschrift
In Anlehnung an literaturbekannte Verfahren (z. B. J. Heterocycl. Chem. 13, (1976) 917) werden zu 0105 mol Nitril (1) und 0,025 mol des entsprechend substituierten Guanidinhydrochlorids (oder 0,0125 mol Guanidincarbonat oder -Sulfat) in 50 ml DMSO 0,05 mol Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird weitere 20 bis 24 h bei 75°C gerührt. Nach vollständiger Reaktion wird der Ansatz auf 50 ml Eiswasser gegeben. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung der rohen Triazine (I) erfolgt durch Umkristallisieren aus einem Alkohol.
Nach diesem Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen hergestellt.
Tabelle 2
III. Darstellung von Triazinen der allgemeinen Formel (I) mit R3≠R4 A) Allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung der Imidoester (3) Variante 1
Zu 0,6 mol Nitril (1) werden in 550 ml Ether 1,2 mol Methanol gegeben. Anschließend wird bei 10-15°C solange HCl-Gas eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist und weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Imidoesterhydrochlorid wird kristallisiert, abgesaugt, mit Ether gewaschen und anschließend bei 10°C in eine Mischung aus 1,4 mol KOH in 700 ml Wasser und 1,7 l Dichlormethan eingetragen. Nach 10 bis 15 minütigem Rühren wird die organische Phase abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Variante B
In 5 ml wasserfreiem Methanol werden 52 mmol Natrium gelöst. Bei 10-15°C werden 52 mmol Nitril (1), gegebenenfalls in Methanol gelöst, zugetropft. Anschließend wird bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung werden 100 ml Dichlormethan zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben die Imidoester (3) als Öl oder Feststoff. Die Rohprodukte werden ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
B) Allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung der Acylimidate (5)
Zu 19,5 mol Imidoester (3) in 60 ml Toluol werden 21,5 mmol Triethylamin gegeben. Nach Kühlung auf 0-2°C werden 21,5 mmol des Säurechlorids (4) langsam zugetropft und anschließend solange bei Raumtemperatur gerührt bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum Lösungsmittel befreit. Die erhaltenen Rohprodukte werden ohne weitere Reinigung in die nächsten Stufe eingesetzt.
C) Allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung der Triazine (I)
Guanidinhydrochlorid (90,9 mmol) wird zur Darstellung der freien Base zu einer Lösung von Natriumethanolat (90,9 mmol) in 75 ml wasserfreiem Ethanol gegeben und bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das so erhaltene Guanidin in 30 ml wasserfreiem tert.-Butanol aufgenommen, bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer Lösung von Acylimidat (5) (43,6 mmol) in 150 ml tert.-Butanol versetzt und bis zum vollständigen Umsatz (1-17 h) bei gleichbleibender Temperatur gerührt. Die reinen Triazine (I) werden durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel erhalten.
Entsprechend dieser Arbeitsvorschrift wurden u. a. die folgenden Verbindungen erhalten.
Tabelle 3
IV. Derivatisierung geeignet substituierter Triazine der Formel (I) A) Etherspaltung Methoxyaryl-substituierter Triazine
Das Methoxyaryl-substituierte Triazin wird mit einem 10fachem Überschuß an Pyridiniumbromid gut vermischt und bei 180-190°C Ölbadtemperatur 1-2 h gerührt. Anschließend wird die Schmelze auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 4N HCl verrieben, abgesaugt, mit, Wasser gewaschen und anschließend mittels Säulenchromatographie gereinigt.
Nach diesem Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen hergestellt.
Tabelle 4a
B) Spaltung von Methoxyalkylethern
Es werden 7,0 mmol Triazin und 30,0 mmol Tetrabutylammoniumjodid in 20 ml Chloro­ form suspendiert. Bei Raumtemperatur werden anschließend 50,0 mmol BF3-Ethe­ rat zugesetzt und die entstandene braune Lösung 16 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit je 100 ml 5%iger NaHCO3 Lösung (aq.), 5%iger Natriumthiosulfat-Lösung (aq.) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in 300 ml Ether aufgenommen, 6 h lang kräftig verrührt, abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels Säulenchromatographie.
Nach diesem Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen hergestellt.
Tabelle 4b
C) Hydrierungen von Nitroverbindungen
In 30 ml Tetrahydrofuran werden 10 mmol Triazin aufgenommen und mit ca. 1 g Raney-Nickel (MeOH feucht) bei 24-30°C und 5,0 bar 5-7 h hydriert. Nach Abtrennung des Raney-Nickels wird der Ansatz über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Nach diesem Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen dargestellt.
Tabelle 4c
D) O- und N-Acylierungen
In 30-50 ml Dichlormethan werden 5,3 mmol Triazin suspendiert und mit 26,5 mmol Pyridin versetzt. Bei 5-7°C werden langsam 7,5 mmol Säurechlorid oder -anhydrid zugesetzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 1-5 h gerührt. Liegt eine Suspension vor, wird abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und gegebenenfalls ein alkoholisches Lösungsmittel zugesetzt. Liegt eine Lösung vor, wird mit Wasser und 1N HCl (aq.) gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Nach diesem Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen dargestellt.
Tabelle 4d
E) Oxidationen
In 25 ml Dichlormethan werden 1,9 mmol Triazin suspendiert. Anschließend werden 1,7 Äquivalente Pyridiniumchlorochromat zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, eingeengt und der verbleibende Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Nach diesem Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen hergestellt.
Tabelle 4e
Tabelle 5 faßt die in Analogie zu den zuvor beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen.
Die Strukturen der zuvor synthetisierten Beispiele der Verbindungen (I) wurden unter anderem durch NMR-Spektroskopie bestätigt. Im Folgenden werden NMR-spektroskopische Daten ausgewählter Verbindungen aufgeführt.
Beispiel (2)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.54-7.45 (10H, m, aryl-H); 7.65 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (4)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.57-7.50 (10H, m, aryl-H); 8.14 (1H, t, J = 5.5 Hz, NH); 3.55 (2H, m, N-CH2); 1.25 (3H, t, J = 6.5 Hz, CH3).
Beispiel (11)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50 (2H, s, broad, OH); 7.89-6.99 (8H, m, aryl-H); 7.57 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (13)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48 (4H, s, broad, OH); 7.44 (2H, s, broad, NH2); 7.34 (4H, d, J = 2.0 Hz, aryl-H); 6.40 (2H, t, J = 2.0 Hz, aryl-H).
Beispiel (20)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 7.71-6.69 (8H, m, aryl-H); 7.47 (2H, s, broad, NH2); 5.87 (2H, q, J = 5.5 Hz, NH); 2.75 (6H, d, J = 5.5 Hz, CH3).
Beispiel (36)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.60, 9.78, 9.00 (3H, 3s, broad, OH); 8.04, 7.91 (2H, 2s, broad, NH2); 7.88-6.72 (7H, m, aryl-H).
Beispiel (37)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 7.93-6.94 (4H, m, aryl-H); 7.34 (2H, d, J = 2.0 Hz, aryl-H); 6.45 (1 H, t, J = 2.0 Hz, aryl-H); 7,62 (2H, s, broad, NH2); 5.47 (3H, s, broad, OH).
Beispiel (39)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.70 (1 H, s, broad, OH); 8.45-6.94 (8H, m, aryl-H); 7.71 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (40)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.69 (1 H, s, broad, OH); 8.46, 7.64 (4H, 2m, aryl-H); 7.95-6.94 (4H, m, aryl-H); 7.68 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (42)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.70 (1 H, s, broad, OH); 8.62-6.94 (8H, m, aryl-H); 7.59 (2H, s, broad, NH2); 2.44 (3H, s, CH3).
Beispiel (43)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.62 (1H, s, broad, OH); 8.37, 7.38 (4H, 2m, aryl-H); 7.96-6.93 (4H, m, aryl-H); 7.57 (2H, s, broad, NH2); 2.40 (3H, s, CH3).
Beispiel (48)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.69 (1H, s, broad, OH); 8.46-6.99 (9H, m, aryl-H); 7.59 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (49)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.50-7.33 (9H, m, aryl-H); 7.71 (2H, s, broad, NH2); 2.33 (3H, s, CH3).
Beispiel (51)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.55 (2H, s, broad, OH); 8.46-7.45 (5H, m, aryl-H); 7.56 (2H, s, broad, NH2); 7.38 (2H, d, J = 2.0 Hz, aryl-H); 6.41 (1H, t, J = 2.0 Hz, aryl-H).
Beispiel (58)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.52-7.50 (9H, m, aryl-H); 7.69 (2H, s, broad, NH2); 4.53 (2H, s, CH2-O); 3.33 (3H, s, CH3).
Beispiel (59)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.52-7.43 (9H, m, aryl-H); 7.66 (2H, s, broad, NH2); 5.34 (1H, t, J = 5.0 Hz, OH); 4.62 (3H, s, CH3).
Beispiel (60)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.52-7.40 (9H, m, aryl-H); 7.66 (2H, s, broad, NH2); 5.31 (1H, d, J = 3.5 Hz, OH); 4.84 (1H, m, CH); 1.39 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3).
Beispiel (61)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.10-7.50 (9H, m, aryl-H); 7.80 (2H, s, broad, NH2); 2.68 (3H, s, CH3).
Beispiel (65)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.50-6.71 (9H, m, aryl-H); 7.52 (2H, s, broad, NH2); 528 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (66)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.19, 6.64 (4H, 2m, aryl-H); 8.47-7.47 (5H, m, aryl-H); 7.31 (2H, s, broad, NH2); 5.83 (2H, s, broad NH2).
Beispiel (67)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm]= 10.54 (1H, s, NHCO); 8.97-7.57 (9H, m, aryl-H); 7.90 (2H, s, broad, NH2); 2.06 (3H, s, CH3).
Beispiel (69)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.46-6.69 (8H, m, aryl-H); 7.31 (2H, s, broad, NH2); 5.61 (2H, s, broad, NH2); 2.14 (3H, s, CH3).
Beispiel (70)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.45-6.68 (8H, m, aryl-H); 7.32 (2H, s, broad, NH2); 5.61 (2H, s, broad, NH2); 2.14 (3H, s, CH3).
Beispiel (71)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.60 (1 H, s, NH); 8.51-7.33 (8H, m, aryl-H); 7.60 (2H, s, broad, NH2); 2.29, 2.08 (6H, 2s, CH3).
Beispiel (77)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.20-7.51 (9H, m, aryl-H); 7.84 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (82)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.59, 8.76, 8.72, 7.57 (4H, 4m, pyridyl); 8.47-7.50 (5H, m, aryl-H); 7.53 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (85)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.47, 8.63, 7.45 (3H, 3m, pyridyl-H); 8.52-7.50 (5H, m, aryl-H); 7.75 (2H, s, broad, NH2); 2.58 (3H, s, CH3).
Beispiel (102)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 8.50-7.47 (5H, m, aryl-H); 8.12, 7.91, 7.09 (3H, 3m, piperonyl-H); 7.57 (2H, s, broad, NH2); 6.18 (2H, s, CH2).
Beispiel (121)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.59, 8.78, 8.72, 7.59 (4H, 4m, pyridyl); 8.39-7.37 (4H, 2m, aryl-H); 7.75 (2H, s, broad, NH2); 2.42 (3H, s, CH3).
Beispiel (127)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56, 8.78, 8.72, 7.59 (4H, 4m, pyridyl-H); 8.43, 8.33, 7.55 (3H, 3m, aryl-H); 7.83 (2H, s, broad, NH2); 2.43 (3H, s, CH3).
Beispiel (128)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.60, 8.78, 8.74, 7.58 (4H, 4m, pyridyl-H); 8.44, 8.29, 7.59 (3H, 3m, aryl-H); 7.82 (2H, s, broad, NH2); 2.46 (3H, s, CH3).
Beispiel (130)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.67, 8.79, 8.74, 7.62 (4H, 4m, pyridyl); 8.47-7.52 (4H, m, aryl-H); 7.89 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (131)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.59, 8.78, 8.71, 7.64 (4H, 4m, pyridyl-H); 8.49, 7.63 (4H, 2m, aryl-H); 7.83 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (133)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50, 8.78, 8.66, 7.58 (4H, 4m, pyridyl); 8.19-7.26 (4H, 2m, aryl-H); 7.87 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (134)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.60, 8.79, 8.76, 7.62 (4H, 4m, pyridyl); 8.38-7.41 (4H, 2m, aryl-H); 7.89 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (136)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.60, 8.78, 8.74, 7.60 (4H, 4m, pyridyl-H); 8.47-7.55 (3H, m, aryl-H); 7.88 (2H, s, broad, NH2).
Beispiel (140)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.70 (1 H, s, broad, OH); 9.57, 8.72, 8.70, 7.60 (4H, 4m, pyridyl); 7.74 (2H, s, broad, NH2); 7.95-6.94 (4H, m, aryl-H).
Beispiel (161)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.56, 8.78, 8.70, 7.60 (4H, 4m, pyridyl-H); 8.00 (1H, s, furyl-H); 8.01, 7.90 (2H, 2s, broad, NH2); 7.85-7.28 (4H, m, benzofuranyl-H).
Beispiel (163)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.57, 8.77, 8.72, 7.57 (4H, 4m, pyridyl); 8.13, 7.93, 7.08 (3H, 3m, aryl-H); 7.69 (2H, s, broad, NH2); 6.15 (2H, s, CH2).
Beispiel (167)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50, 8.76, 8.62, 7.58 (4H, 4m, pyridyl); 7.83, 6.62 (2H, 2d, J = 2.0 Hz, furyl-H); 7.70 (2H, s, broad, NH2); 2.59 (3H, s, CH3).
Beispiel (177)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.52, 8.76, 8.65, 7.57 (4H, 4m, pyridyl-H); 8.38, 6.68 (2H, 2d, J = 1.0 Hz, furyl-H); 7.64 (2H, s, broad, NH2); 2.35 (3H, s, CH3).
Beispiel (181)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50, 8.77, 8.64, 7.52 (4H, 4m, pyridyl); 7.71 (2H, s, broad, NH2); 7.94, 6.99 (2H, 2d, J = 3.5 Hz, thienyl-H); 2.54 (3H, s, CH3).
Beispiel (186)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 9.51, 8.78, 8.66, 7.59 (4H, 4m, pyridyl-H); 8.17, 8.07 (2H, 2d, J = 4.0 Hz, thienyl-H); 8.07 (2H, s, broad, NH2).
Die nachfolgende Tabelle enthält KiA1 (human) Rezeptorbindungswerte.
Tabelle 6
Die nachfolgende Tabelle enthält KiA3 (human) Rezeptorbindungswerte.
Tabelle 7
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxyinethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgeinäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10-300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A)
Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B)
Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-car­ boxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C)
Dragées
pro Dragée
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Wachs poliert.
D)
Kapseln
pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E)
Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 mg
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F)
Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
G)
orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims (14)

1. Triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl;
R3 C3-C6-Cycloalkyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, CF3, CF3SO2-O-, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus1 der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste Benzyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Brom-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 5-Methyl-2-furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 2-Pyridyl, 4-Ethyl-2-pyridyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 5-Methyl-2-furyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl sein können,
wenn R2 Methyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenyl-CH=CH- oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2,4-Dihydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-5-chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-5-chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl sein kann;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl;
R3 C3-C6-Cycloalkyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, CF3, CF3SO2-O-, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrrolyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 Pyrimidinyl, Pyridyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste Halogen, C1-C4-Alkyl oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 Pyridyl-C1-C4-alkyl oder Pyridyl-C2-C4-alkenyl;
R4 Furyl, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2 oder Halogen substituiert sein kann;
R4 Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl;
R4 Thienyl, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, Halogen, Oxazolyl oder NO2 substituiert sein kann;
R4 Dithiolanyl, Thiolanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Chinolinyl, Benzo[b]furanyl, 3,4-Methylendioxophenyl oder 2,3-Methylendioxophenyl, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Brom-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 5-Methyl-2-furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl,
3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 2-Pyridyl, 4-Ethyl-2-pyridyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 5-Methyl-2-furyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl sein können,
wenn R2 Methyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenyl-CH=CH- oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2,4-Dihydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-5-chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-5-chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl sein kann;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2 worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R3 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Chlor, Fluor, NO2, Methyl, Methoxy, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, N-Acetylamino, Dimethylamino, CF3, CF3SO2-O-, Acetoxy, Ethylcarbonyloxy, Phenylcarbonyloxy oder Phenyloxycarbonyloxy;
R3 Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrrolyl, die jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch Methyl substituiert sein können;
R4 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, =O, Methyl oder Methoxy substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste OH, Fluor, Chlor, Brom, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Acetyl, Phenylcarbonyl, Acetoxy, Ethylcarbonyloxy, Phenylcarbonyloxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, N-Acetylamino, Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy oder Phenyloxycarbonyloxy substituiert sein kann;
R4 Benzyl, Phenylethyl, Phenylethenyl, Phenylethinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Pyrimidinyl, Pyridyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder -S-Methyl;
R4 Pyridylmethyl oder Pyridylethenyl;
R4 Furyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Methoxymethyl, Phenyl, NO2, Fluor, Chlor oder Brom;
R4 Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl;
R4 Thienyl, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Oxazolyl oder NO2;
R4 Dithiolanyl, Thiolanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Chinolinyl, Benzo[b]furanyl, 3,4-Methylendioxophenyl oder 2,3-Methylendioxophenyl, die gegebenenfalls ein- oder-mehrfach substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Propyl, NO2, Fluor, Chlor oder Brom, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl, 5-Brom-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl,
4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl oder 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 5-Methyl-2-furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 2-Pyridyl, 4-Ethyl-2-pyridyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 5-Methyl-2-furyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl sein können,
wenn R2 Methyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenyl-CH=CH- oder 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 2,4-Dihydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Methyl und R3 4-Chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2,4-Dihydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-5-chlorphenyl sein kann;
wenn R2 Ethyl und R3 2-Hydroxy-5-chlorphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxy-4,6-dimethylphenyl sein kann;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder Ethyl;
R3 Cyclohexyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, Methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Acetylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 3-Methyl,aminophenyl, 4-Methylaminophenyl 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, 3-Chlor4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-Ethylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenoxycarbonyloxyphenyl, 3-Trifluormethansulfonyloxyphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, Pyridyl oder 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl;
R4 Cylopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Hydroxycyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3-Acetylphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-(1'-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Ethylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenylcarbonyloxyphenyl, 3-Phenoxycarbonyloxyphenyl, 3-Trifluormethansulfonyloxyphenyl, Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, Aminophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, Acetylaminophenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, Nitrophenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, Trifluormethylphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, Phenyl-CH=CH-, Phenyl-C∼C- Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy, 3,4-Methylendioxophenyl, 2,3-Methylendioxophenyl oder Phenylamino;
R4 gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Pyrimidinyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridyl-CH=CH-, 6-Chlor-3-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 2-Thiomethyl-pyridin-3-yl, 2-Benzo[b]furanyl, Furyl, 5-Methyl-2-furyl, 5-Methyl-3-furyl, 2-Methyl-3-furyl, 3-Methoxyme­ thyl-2-furyl, 3-Methyl-2-furyl, 2,5-Dimethyl-3-furyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl, 5-t-Butyl-2-methyl-3-furyl, 5-Nitro-2-furyl, 2-Methyl-5-phenyl-3-furyl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 2-Methyl-3-thienyl, 5-Chlor-3-thienyl, 2,5-Dichlor-3-thienyl, 5-Nitro-3-thienyl, 5-Nitro-2-thienyl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 5-(1,2-Oxazol-3-yl)-3-thienyl, Thiolan-2-yl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, 1-Methyl-pyrazol-4-yl, 1,5-Dimethyl-2-pyrazol-3-yl, 4,5-Dichlor-(1,2-thiazol)-3-yl, 2,4-Dimethyl-(1,3-thiazol)-5-yl, 4-Methyl-(1-thia-2,3-diazol)-5-yl, 1,2-Oxazol-5-yl, Chinolin-2-yl oder Chinolin-3-yl, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, Phenylamino, Phenyloxy, 2-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder Phenyl-CH=CH- sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Hydroxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Methoxyphenyl bedeutet,
R4 nicht 2-Hydroxyphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 2-Furyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Furyl oder 3-Pyridyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl sein können,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder Ethyl;
R3 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Acetylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Pyridyl, 2-Thienyl oder 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl;
R4 Phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-(1'-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-Acetylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Methylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 3-Ethylaminophenyl, 4-Ethylaminophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-3-methylphenyl, 3-Acetylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 4-Acetylamino-3-methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Nitro-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 3,4-Methylendioxophenyl oder 2,3-Methylendioxophenyl;
R4 1,3-Pyrimidin-2-yl, 1,3-Pyrimidin-5-yl, 6-Chlor-3-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 2-Benzo[b]furanyl, Furyl, 5-Methyl-2-furyl, 5-Methyl-3-furyl, 2-Methyl-3-furyl, 3-Methyl-2-furyl, 2,5-Dimethyl-3-furyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl, 5-t-Butyl-2-methyl-3-furyl, 5-Nitro-2-furyl, Tetrnhydropyrnn4-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 2-Methyl-3-thienyl, 5-Chlor-3-thienyl, 2,5-Dichlor-3-thienyl, 5-Nitro-3-thienyl, 5-Nitro-2-thienyl, 5-(1,2-Oxazol-3-yl)-3-thienyl, 1,3-Dithiolan-2-yl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, 1-Methyl-pyrazol-4-yl, 1,5-Dimethyl-pyrazol-3-yl, 4,5-Dichlor-(1,2-thiazol)-3-yl, 2,4-Dimethyl-(1,3-thiazol)-5-yl, 4-Methyl-(1-thia-2,3-diazol)-5-yl, 1,2-Oxazol-5-yl, 4,5-Dichlor-1,2-thiazol-3-yl, Chinolin-2-yl oder Chinolin-3-yl, bedeutet,
mit der Maßgabe, daß,
wenn R2 Wasserstoff und R3 Phenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Furyl, 5-Nitro-2-furyl oder 5-Methyl-2-furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Methylphenyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 4-Nitrophenyl bedeutet,R nicht Phenyl oder 3-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Nitrophenyl bedeutet,
R4 nicht 4-Nitrophenyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff und R3 3-Pyridyl bedeutet,
R4 nicht Phenyl oder 2-Furyl sein kann;
wenn R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 und R4 nicht gleichzeitig 4-Chlorphenyl sein können;
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 2-Thienyl oder 3-Pyridyl;
R4 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Acetoxyphenyl, 3-(1'-Hydroxyethyl)phenyl, 3-Methylaminophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Acetylaminophenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 3,4-Methylendioxophenyl, 2,3-Methylendioxophenyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 2-Benzo[b]furanyl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 5-Methyl-3-furyl, 3-Methyl-2-furyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl, 5-Methyl-2-thienyl, 5-Chlor-3-thienyl, 5-Nitro-2-thienyl oder 4,5-Dichlor-1,2-thiazol-3-yl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß
wenn R3 3-Pyridyl bedeutet, R4 nicht Phenyl sein kann und
wenn R3 Phenyl bedeutet, R4 nicht Phenyl oder 4-Methylphenyl sein kann,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff;
R3 Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl oder 3-Pyridyl;
R4 3-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3-Methylaminophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphehyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Acetylaminophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 3-Acetylamino-4-methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Nitro-4-methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Methoxymethylphenyl, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 3-Methyl-2-furyl, 4,5-Dimethyl-2-furyl oder 4,5-Dichlor-1,2-thiazol-3-yl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn R3 Phenyl bedeutet, R4 nicht 4-Methylphenyl sein kann,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
8. Verwendung von Triazinen der allgemeinen Formel (I)
als Arzneimittel, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl;
R3 -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl oder CN;
R3 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R3 C6-C10-Aryl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, CN, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-brücke verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R3 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol;
R4 C1-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, NH2 oder CN;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 C6-C10-Aryl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, CN, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine über eine Einfachbindung oder über eine C1-C4-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeuten können,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
9. Verwendung von Triazinen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 8 als Arzneimittel, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl;
R3 C3-C6-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann,
R4 C1-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, NH2 oder CN;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer der bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen, bedeuten können,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
10. Verwendung von Triazinen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9 als Arzneimittel, worin
R1 Wasserstoff;
R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl;
R3 C3-C6-Cycloalkyl;
R3 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, CF3, CF3SO2-O-, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R3 ein 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste Benzyl oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
R4 C1-C4-Alkyl, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, NH2 oder CN;
R4 C3-C7-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch CH, =O, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyloxy;
R4 Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl;
R4 Phenyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere der Reste OH, Halogen, NO2, CF3, CF3-SO2-O-, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Arylcarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyloxy, C6-C10-Arylcarbonyloxy, HO-C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, C1-C4-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkyloxycarbonyloxy oder C6-C10-Aryloxycarbonyloxy;
R4 Benzyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, Phenyl-C2-C4-alkenyl, Phenyl-C2-C4-alkinyl, Biphenyl, 4-N-Pyrrolyl-phenyl, Naphthyl, Phenyloxy oder Phenylamino;
R4 ein über eine über eine Einfachbindung oder über eine C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinyl-Kette verknüpfter 5, 6 oder 7-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Atome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und gegebenenfalls substituiert dem kann durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxy-C1-C4-alkyl, Phenyl, NO2, Oxazolyl, Halogen oder -S-C1-C4-Alkyl;
R4 einer bicyclischen Heterocyclen Chinolin, Isochinolin, Benzo[b]furan, Isobenzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzodiazin oder 1,2-Methylendioxobenzol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, NO2 oder Halogen bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
11. Verwendung von Triazinen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneimittel.
12. Verwendung von Triazinen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.
13. Verwendung von Triazinen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels mit adenosinantagonistischer Wirkung.
14. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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