DE60317487T2

DE60317487T2 - Verfahren zur herstellung von 2,6-dihalogenpurin

Info

Publication number: DE60317487T2
Application number: DE60317487T
Authority: DE
Inventors: Taketo c/o Sumitomo Chemical Co. HAYASHI; Hiroharu c/o Sumitomo Chemicla Co. KUMAZAWA; Takehiko c/o Sumitomo Chemical Co. KAWAKAMI
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2002-04-04
Filing date: 2003-04-03
Publication date: 2008-09-18
Anticipated expiration: 2023-04-04
Also published as: EP1490369B1; JP4223408B2; WO2003084958A1; DE60317487D1; CN1314685C; ES2292998T3; EP1490369A1; US7307167B2; AU2003226448A1; JP2005523911A; CN1646532A; US20050131229A1; KR20040099380A; ATE378340T1

Description

Fachgebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogenpurin. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogenpurin, das als Ausgangsmaterial für ein Nucleosid-Analogon und dergleichen brauchbar ist, welches als pharmazeutisches Produkt geeignet ist.
Stand der Technik
Es gibt verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogenpurin der Formel
wobei X¹ und X² gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Halogenatom sind. Bekannte Verfahren schließen z. B. die Folgenden ein: (A) ein Verfahren, das die Chlorierung von Xanthin mit Pyrophosphorylchlorid umfasst (Journal of American Chemical Society, 78, 3508–10 (1956)), (B) ein Verfahren, das die Chlorierung von Hipoxanthin-N-oxid oder 6-Chlorpurin-N-oxid mit Phosphoroxychlorid umfasst ( JP-B-45-11508 , US Patent Nr. 3,314,938 ), (C) ein Herstellungsverfahren, das vier Schritte unter Verwendung eines Barbitursäure-Derivats als Ausgangsmaterial umfasst (Journal of Organic Chemistry, 19, 930 (1954), Journal of American Chemical Society, 80, 404–8 (1958)), (D) ein Herstellungsverfahren, das die Cyclisierung von 2,4-Dichlor-5,6-diaminopyrimidin umfasst ( US Patent Nr. 2,844,576 ) und dergleichen.
Das zuvor erwähnte Verfahren (A) ist jedoch mit dahingehenden Nachteilen verbunden, dass bei ihm die Herstellung von Pyrophosphorylchlorid als Chlorierungsmittel aus Phosphoroxychlorid durch ein kompliziertes Verfahren sowie eine hohe Reaktionstemperatur von 165°C, die Verwendung eines korrosionsbeständigen Reaktionsgefäßes für die Umsetzung und eine lange Reaktionszeit von etwa 19 Stunden notwendig sind.
Die oben erwähnten Verfahren (A)–(D) leiden alle daran, dass sie lange Schritte und komplizierte Manipulationen benötigen.
Zusätzlich dazu wurde die Anwendung eines Verfahrens unter Verwendung eines Ausgangsmaterials in Betracht gezogen, in dem die 9-Position des Purinrings alkyliert ist; und die folgende Reaktion wurde z. B. in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3469–3475 berichtet:
In dieser Reaktion wurden Chlortrimethylsilan und Isoamylnitrit in Dichlormethan verwendet, um ein Dichlorpurin-Derivat in einer Ausbeute von 61% zu ergeben, in dem die 9-Position des Purinrings alkyliert war.
Zudem wird in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2207–2213 die folgende Reaktion berichtet:
In dieser Reaktion wurde Isoamylnitrit in Tetrachlorkohlenstoff verwendet, um ein Dichloropurin-Derivat in einer niedrigen Ausbeute von 40% zu ergeben, wobei die 9-Position des Purinrings alkyliert war. Zum Erhalten des beabsichtigten 2,6-Dihalogenpurins, in dem die 9-Position unsubstituiert ist, muss die Alkylgruppe in der 9-Position entfernt werden. Es ist jedoch kein Verfahren für diesen Zweck bekannt, und die Umwandlung in 2,6-Dihalogenpurin, in welchem die 9-Position unsubstituiert ist, ist schwierig. Somit stellt dies kein bevorzugtes Verfahren dar.
Zusätzlich dazu wird in Tetrahedron Letters, Band 38, Nr. 7,1997, Seite 1161–1164 ein Verfahren für die kombinatorische Synthese von in den 2- und 9-Positionen substituierten Purinen offenbart, wobei man zum Alkylieren der N-9-Position eine Mitsunobu-Reaktion verwendet und zum Einfügen von Aminen in der C-2-Position eine Aminierungsreaktion verwendet.
In WO-A-02/081472 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dihalogenpurin offenbart, umfassend die Behandlung eines 2-Amino-6-halogenopurins, das eine Schutzgruppe in den 7- oder 9-Positionen aufweist, mit einem Diazotierungsmittel und einer Halogenquelle. Indessen wird in EP-A-1172365 ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlorpurin offenbart, das den Schritt der Chlorierung von 2-Amino-6-chlorpurin mit einer Chlorquelle in Gegenwart eines Diazotierungsmittels umfasst.
In Anbetracht des Obigen ist die Entwicklung eines zweckmäßigen Herstellungsverfahrens zum Erhalten des beabsichtigten 2,6-Dihalogenpurins in einer hohen Ausbeute erwünscht, welches eine leichte Isolierung desselben ermöglicht.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein Verfahren zur bequemen Herstellung des beabsichtigten 2,6-Dihalogenpurins in hoher Ausbeute bereitzustellen, das die leichte Isolierung desselben ermöglicht.
Offenbarung der Erfindung
Als Ergebnis der intensiven Untersuchungen wurde bei dem Versuch zum Lösen der oben erwähnten Aufgabe gefunden, dass durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [Ia] oder [Ib]
wobei X¹ ein Halogenatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist (die beide nachstehend als Verbindung [I] abgekürzt werden sollen), mit einer Halogensilanverbindung und einem Agens für eine Diazoreaktion 2,6-Dihalogenpurin der Formel (II)
wobei X¹ und X² identisch oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Halogenatom sind (nachstehend als 2,6-Dihalogenpurin abgekürzt), in hoher Ausbeute bequem hergestellt werden kann und das beabsichtigte Produkt leicht isoliert werden kann.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit:

(1) Ein Herstellungsverfahren für 2,6-Dihalogenpurin, das die Umsetzung der Verbindung [I] mit einer Halogensilanverbindung und einem Agens für eine Diazoreaktion umfasst.
(2) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (1), wobei das Agens für die Diazoreaktion ein Salpetrigsäureester ist.
(3) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (2), wobei es sich bei dem Salpetrigsäureester um Isoamylnitrit handelt.
(4) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (1), wobei die Reaktion in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes durchgeführt wird.
(5) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (4), wobei es sich bei dem quartären Ammoniumsalz um Tetraethylammoniumchlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid handelt.
(6) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (1), wobei R eine Acylgruppe ist.
(7) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (6), wobei die Acylgruppe für R eine Acetylgruppe ist.
(8) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (1), wobei es sich bei der Halogensilanverbindung um Chlortrimethylsilan oder Dichlordimethylsilan handelt.
(9) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (1), wobei es sich bei der Halogensilanverbindung um Bromtrimethylsilan handelt.
(10) Das Herstellungsverfahren gemäß dem obigen Punkt (1), wobei nach der Einführung einer Acylgruppe in die 9-Position oder 7-Position der Verbindung [I], wobei R ein Wasserstoffatom ist, die erhaltene Verbindung [I], wobei R eine Acylgruppe ist, mit der Halogensilanverbindung und dem Agens für die Diazoreaktion umgesetzt wird.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Das 2,6-Dihalogenpurin der vorliegenden Erfindung umfasst Tautomere.
Die "Acylgruppe" für R ist eine durch -C(=O)-R' dargestellte Gruppe, wobei R' z. B. eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet. Die Kohlenwasserstoffgruppe schließt lineare, verzweigtkettige oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die aliphatisch oder aromatisch sein können. Vorzugsweise schließt die Acylgruppe eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Acetyl-, Propionyl-, Butanoylgruppe und dergleichen), eine Benzoylgruppe und dergleichen ein. Vom Gesichtspunkt der Verbesserung der Reaktivität und vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus gesehen wird eine Acetylgruppe besonders bevorzugt. Da die Acetylgruppe charakteristischerweise durch Hydrolyse leicht freigesetzt werden kann, kann die Verbindung [I], in der R die Acetylgruppe ist, leicht in 2,6-Dihalogenpurin überführt werden.
Das "Halogenatom" für X¹ und X² ist ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom, und X¹ und X² können das gleiche Halogenatom oder unterschiedliche Halogenatome sein.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlicher erklärt.
Durch ein Verfahren, umfassend den Schritt der Umsetzung von Verbindung [I] mit einer Halogensilanverbindung und einem Agens für die Diazoreaktion kann 2,6-Dihalogenpurin bequem und in einer hohen Ausbeute hergestellt werden, und das erhaltene 2,6-Dihalogenpurin kann leicht isoliert werden. R ist in der Verbindung [I] wegen der Reaktivität und der Freisetzungsfähigkeit vorzugsweise eine Acylgruppe, besonders bevorzugt eine Acetylgruppe. Zusätzlich dazu erhöht diese Reaktion in Gegenwart eines Phasenübertragungskatalysators vorzugsweise die Reaktionsgeschwindigkeit. Als Phasenübertragungskatalysator können in der vorliegenden Erfindung z. B. quartäres Ammoniumsalz, Kronenether (z. B. 12-Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6 usw.), Alkylsulfat (z. B. Natriumoctylsulfat usw.), Alkylsulfonat (z. B. Natriumoctylsulfonat) und dergleichen eingeschlossen sein, wobei ein quartäres Ammoniumsalz bevorzugt wird. Die zu verwendende Menge des Phasenübertragungskatalysators beträgt 0,005 bis 0,2 mol, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 mol pro 1 mol der Verbindung [I].
Das "quartäre Ammoniumsalz" in der vorliegenden Erfindung ist nicht speziell eingeschränkt, und es können z. B. Tetraethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Trioctylmethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und dergleichen verwendet werden, wobei Tetraethylammoniumchlorid und Benzyltriethylammoniumchlorid bevorzugt werden. Wenn ein quartäres Ammoniumsalz verwendet wird, ist die Verwendung einer Katalysatormenge von z. B. 0,01 bis 1 mol, vorzugsweise von 0,05 bis 0,1 mol, pro 1 mol der Verbindung [I], ausreichend.
In der in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Halogensilanverbindung ist wenigstens ein Halogenatom an ein Siliciumatom gebunden, oder eine Alkylgruppe kann neben dem Halogenatom daran gebunden sein. Beispiele dafür umfassen Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Monoalkyltrihalogensilan und Tetrahalogensilan. Die Alkylgruppe ist hierbei eine lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen. Das Halogenatom schließt hierin ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom ein.
Spezielle Beispiele für die Halogensilanverbindung sind Chlortrimethylsilan, Dichlordimethylsilan, Trichlormethylsilan, Tetrachlorsilan, Bromtrimethylsilan und dergleichen. Bevorzugt werden Chlortrimethylsilan, Dichlordimethylsilan und Bromtrimethylsilan, und besonders bevorzugt werden Chlortrimethylsilan und Dichlordimethylsilan. Die Halogensilanverbindung kann auch als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Die anzuwendende Menge derselben beträgt 1,5 bis 30 mol, vorzugsweise 8 bis 20 mol, pro 1 mol der Verbindung [I]. Es braucht nicht darauf hingewiesen zu werden, dass, wenn ein von der Halogensilanverbindung verschiedenes organisches Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, die zu verwendende Menge an Halogensilanverbindung gegenüber dem oben angegebenen Bereich reduziert werden kann. Die zu verwendende Menge an Halogensilanverbindung beträgt 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1,5 bis 6 mol, pro 1 mol der Verbindung [I].
Als Agens für die Diazoreaktion in der vorliegenden Erfindung können z. B. Salpetrigsäureester, Nitrosylchlorid, Nitrosylsulfat, Stickstoffoxid, ein Salz der salpetrigen Säure (z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen) und dergleichen verwendet werden, wobei ein Salpetrigsäureester bevorzugt wird. Als Salpetrigsäureester können z. B. C_1-5-Alkylnitrit (z. B. Methylnitrit, Ethylnitrit, Propylnitrit, Isobutylnitrit, tert-Butylnitrit, Isoamylnitrit und dergleichen) und dergleichen verwendet werden. Von diesen wird Isoamylnitrit bevorzugt. Die zu verwendende Menge des Agens für die Diazoreaktion beträgt 1 bis 3 mol, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 mol, pro 1 mol der Verbindung [I].
Die Reaktion der vorliegenden Erfindung kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, und das zu verwendende organische Lösungsmittel ist nicht speziell eingeschränkt. Von den Gesichtspunkten der Reaktionsgeschwindigkeit und der Unterdrückung von Nebenprodukt aus gesehen, werden Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan, Heptan und dergleichen, halogenierte Lösungsmittel, wie Monochlorbenzol, Dichlorbenzol und dergleichen, und Tetrahydrofuran bevorzugt. Von diesen werden die Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Hexan, Heptan und dergleichen, oder halogenierte Lösungsmittel, wie Monochlorbenzol, Dichlorbenzol und dergleichen, besonders bevorzugt. Die zu verwendende Menge an organischem Lösungsmittel beträgt 1 bis 100 ml, vorzugsweise 2 bis 10 ml, pro 1 g der Verbindung [I].
Die Umsetzung der Verbindung [I] mit der Halogensilanverbindung und einem Agens für die Diazoreaktion ist im Allgemeinen nach 5 bis 20 Stunden bei im Allgemeinen 0 bis 60°C, vorzugsweise 20 bis 60°C beendet.
Wenn R eine Acylgruppe ist, kann 2,6-Dihalogenpurin durch Einstellen des pH-Werts der Reaktionsmischung auf 2–5, vorzugsweise 4–5, nach der Vervollständigung der Umsetzung erhalten werden. Als Verfahren zum Einstellen des pH-Werts der Reaktionsmischung können z. B. die Folgenden erwähnt werden: ein Verfahren, umfassend die Zugabe einer wässrigen Alkalilösung (z. B. wässrige Natriumhydroxid-Lösung usw.) zur Reaktionsmischung; ein Verfahren, umfassend die Zugabe einer wässrigen Alkalilösung zur Reaktionsmischung und die Zugabe einer wässrigen Säure-Lösung (z. B. Salzsäure usw.) und dergleichen.
Das erhaltene 2,6-Dihalogenpurin kann durch ein konventionelles Verfahren isoliert und gereinigt werden. Z. B. wird die erhaltene Reaktionsmischung gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und getrocknet. Die gewonnenen Kristalle werden gewaschen oder umkristallisiert, um Kristall mit einer höheren Reinheit zu ergeben.
Das erhaltene 2,6-Dihalogenpurin kann in ein als pharmazeutisches Produkt brauchbares Nucleosid-Analogon gemäß dem Verfahren, das z. B. in EP 656778 beschrieben ist, überführt werden.
Die Verbindung [I] als Ausgangsmaterial kann durch das folgendene Verfahren erhalten werden.
Die Verbindung [I], in der R ein Wasserstoffatom ist, ist im Handel erhältlich, und eine im Handel erhältliche Verbindung [I] kann für die Reaktion verwendet werden. Es muss nicht darauf hingewiesen werden, dass eine Verbindung [I], die durch ein bekanntes Verfahren hergestellt wird (z. B. EP 543095 ), verwendet werden kann.
Die Verbindung [I], in der R eine Acylgruppe ist, kann z. B. durch Einführen einer Acylgruppe in die 7-Position oder 9-Position der Verbindung [I], wobei R ein Wasserstoffatom ist, gemäß einem konventionellen Verfahren erhalten werden. Eine Acylgruppe kann im Allgemeinen auf die gleiche Weise wie beim Schutz einer Aminogruppe mit einer Acylgruppe eingeführt werden. Z. B. wird die Verbindung [I], in der R ein Wasserstoffatom ist, mit R'-C(=O)OH, wobei R' eine oben definierte Kohlenwasserstoffgruppe ist, oder einem reaktiven Derivat desselben (z. B. Ester, Säurehalogenid, Säureanhydrid usw.) umgesetzt, um Verbindung [I] zu ergeben, in der R eine Acylgruppe ist.
Das Einführen der Acylgruppe wird im Folgenden erklärt.
Wenn die Verbindung [I], in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Säurehalogenid umgesetzt wird, wird wegen der verbesserten Reaktivität und vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus gesehen vorzugsweise gleichzeitig eine Base verwendet. Zu den Beispielen für die Base gehören eine organische Base (z. B. Triethylamin und dergleichen) und eine anorganische Base (z. B. Carbonat, Hydrogencarbonat und dergleichen). Die zu verwendende Menge an Base beträgt 1 bis 3 mol, vorzugsweise 1,1 bis 2 mol, pro 1 mol der Verbindung [I], in der R ein Wasserstoffatom ist.
Die zu verwendende Menge an R'-C(=O)OH und eines reaktiven Derivats desselben zum Einführen der Acylgruppe beträgt im Allgemeinen 1 bis 3 mol, vorzugsweise 1,1 bis 2 mol, pro 1 mol, der Verbindung [I], in der R ein Wasserstoffatom ist.
Die Acylgruppe kann ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel eingeführt werden, und das Einführen ohne Lösungsmittel ist wirtschaftlich und zweckmäßig, weil das Lösungsmittel nicht verdampft werden muss. Wenn sie in einem organischen Lösungsmittel eingeführt wird, kann als organisches Lösungsmittel das gleiche Lösungsmittel verwendet werden wie das organische Lösungsmittel, das für die oben erwähnte Reaktion der Verbindung [I] mit einer Halogensilanverbindung und einem Agens für die Diazoreaktion verwendet wird. Davon abgesehen können N,N-Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat und dergleichen verwendet werden. Vom Gesichtspunkt der Reaktivität aus gesehen wird die Verwendung von N,N-Dimethylacetamid bevorzugt. Die Verwendung des gleichen Lösungsmittels wie des organischen Lösungsmittels, das für die oben erwähnte Reaktion der Verbindung [I] mit einer Halogensilanverbindung und einem Agens für die Diazoreaktion verwendet wird, wird bevorzugt, weil das Lösungsmittel nicht verdampft werden muss und nach der Bildung der Verbindung [I] kann die Verbindung [I] mit der Halogensilanverbindung und einem Agens für die Diazoreaktion ohne Isolierung in einem Topf umgesetzt werden. Wenn die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, beträgt die zu verwendende Menge an organischem Lösungsmittel 1 bis 20 Gewichtsteile, vorzugsweise 2 bis 5 Gewichtsteile, pro 1 Gewichtsteil der Verbindung [I], in der R ein Wasserstoffatom ist.
Obwohl das Einführen der Acylgruppe in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und dergleichen variiert, ist es im Allgemeinen nach 1–10 Stunden, vorzugsweise 3–6 Stunden bei im Allgemeinen 1–100°C, vorzugsweise 40 bis 60°C beendet.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf Beispiele detailliert erklärt. Die vorliegende Erfindung wird durch diese Beispiele nicht eingeschränkt.
Beispiel 1
(1) Synthese von 9-Acetyl-2-amino-6-chlorpurin
2-Amino-6-chlorpurin (150 g, 0,89 mol) und Essigsäureanhydrid (108 g, 1,06 mol) wurden zu N,N-Dimethylacetamid (350 ml) gegeben, und das Gemisch wurde auf 50–60°C erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und filtriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Isopropanol (400 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck bei 80°C getrocknet, um 9-Acetyl-2-amino-6-chlorpurin in Form eines blassgelben Pulvers (187 g, Ausbeute 99,0%) zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,83 (s, 3H), 7,26 (brs, 2H), 8,55 (s, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ = 24,65, 124,02, 139,73, 150,09, 152,89, 160,13, 167,69.
(2) Synthese von 2,6-Dichlorpurin
9-Acetyl-2-amino-6-chlorpurin (0,50 g, 2,36 mmol), Dichlordimethylsilan (1,01 g, 7,80 mmol), Tetraethylammoniumchlorid (0,025 g, 0,15 mmol) und Isoamylnitrit (0,42 g, 3,54 mmol) wurden zu Heptan (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde auf 50–60°C erwärmt und 14 Stunden lang gerührt. Nach der Vervollständigung der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser (4,0 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde mit 2 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von 4–5 eingestellt. Nach einem einstündigen Altern unter Eiskühlung wurde das Gemisch filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck bei 80°C getrocknet, um ein weißes Pulver (0,31 g, Ausbeute 73,8%) von 2,6-Dichlorpurin zu ergeben. Schmelzpunkt 184–186°C.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8,74 (s, 1H), 14,15 (s, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ = 128,35, 147,16, 150,58, 155,93.
Beispiel 2
Synthese von 2,6-Dichlorpurin
9-Acetyl-2-amino-6-chlorpurin (0,50 g, 2,36 mmol), Tetraethylammoniumchlorid (0,025 g, 0,15 mmol) und Isoamylnitrit (0,42 g, 3,54 mmol) wurden zu Chlortrimethylsilan (4,0 g, 36,8 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde auf 50–60°C erwärmt und 10 Stunden lang gerührt. Nach der Beendigung der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser (4,0 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde mit einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von 4 bis 5 eingestellt. Nach dem einstündigen Altern unter Eiskühlung wurde das Gemisch filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden unter einem reduzierten Druck bei 80°C getrocknet, um 2,6-Dichlorpurin in Form eines weißen Pulvers (0,35 g, Ausbeute 78,3%) zu ergeben. Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren mit denjenigen des Beispiels 1 (2) identisch.
Beispiel 3
Synthese von 2,6-Dichlorpurin
9-Acetyl-2-amino-6-chlorpurin (2,50 g, 11,8 mmol), Dichlordimethylsilan (4,57 g, 35,4 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,16 g, 0,70 mmol) und Isoamyl nitrit (2,07 g, 17,7 mmol) wurden zu o-Dichlorbenzol (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde auf 25–30°C erwärmt und 8 Stunden lang gerührt. Nach der Beendigung der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser (4,0 ml) verdünnt, und die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) gegeben und partioniert. Die wässrige Schicht wurde mit 35%iger Salzsäure auf einen pH von 4 bis 5 eingestellt. Nach dem einstündigen Altern unter Eiskühlung wurde das Gemisch filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden unter einem reduzierten Druck bei 80°C getrocknet, um 2,6-Dichlorpurin in Form eines weißen Pulvers (1,62 g, Ausbeute 72,6%) zu ergeben. Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren mit denjenigen des Beispiels 1 (2) identisch.
Beispiel 4
Synthese von 2,6-Dichlorpurin
2-Amino-6-chlorpurin (5,00 g, 29,5 mmol), Dichlordimethylsilan (11,42 g, 88,5 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,40 g, 1,8 mmol) und Isoamylnitrit (5,18 g, 44,2 mmol) wurden zu Heptan (25 ml) gegeben, und das Gemisch auf 50–60°C erwärmt und 17 Stunden lang gerührt. Nach der Beendigung der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit einer 2 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von 4 bis 5 eingestellt. Nach dem einstündigen Altern unter Eiskühlung wurde das Gemisch filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Das Gemisch wurde unter einem reduzierten Druck bei 60°C getrocknet, um 2,6-Dichlorpurin in Form eines weißen Pulvers (3,68 g, Ausbeute 66,1%) zu ergeben. Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren mit denjenigen des Beispiels 1 (2) identisch.
Beispiel 5
(1) Synthese von 9-Acetyl-2-amino-6-iodpurin
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1, außer dass 2-Amino-6-iodpurin anstelle von 2-Amino-6-chlorpurin verwendet wurde, wurde das Gemisch 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 einer Nachbehandlung unterzogen, um 9-Acetyl-2-amino-6-iodpurin in Form eines weißen Pulvers (Ausbeute 94,6%) zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 2,82 (s, 3H), 7,18 (brs, 2H), 8,51 (s, 1H)
¹³C-NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ = 24,80, 124,02, 131,04, 138,82, 149,02, 159,88, 167,90
(2) Synthese von 2-Brom-6-iodpurin
9-Acetyl-2-amino-6-iodpurin (1,44 g, 4,72 mmol), Bromtrimethylsilan (2,17 g, 14,2 mmol) und Isoamylnitrit (0,83 g, 5,67 mmol) wurden zu Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 19 Stunden lang bei 20–25°C gerührt, um 2-Brom-6-iodpurin zu ergeben.
LC/MS(-c ESI) m/z 323, 325 (M^–1)
Beispiel 6
Synthese von 2-Brom-6-chlorpurin
9-Acetyl-2-amino-6-chlorpurin (1,00 g, 4,72 mmol), Bromtrimethylsilan (2,17 g, 14,2 mmol) und Isoamylnitrit (0,83 g, 5,67 mmol) wurden zu Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 19 Stunden lang bei 20–25°C gerührt, um 2-Brom-6-chlorpurin zu ergeben.
LC/MS(-c ESI) m/z 231, 233, 235 (M^–1)
Gewerbliche Anwendbarkeit
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das beabsichtigte 2,6-Dihalogenpurin bequem und in einer hohen Ausbeute hergestellt und leicht isoliert werden.
Diese Anmeldung basiert auf der Patentanmeldung Nr. 2002-102456, die in Japan eingereicht wurde, wobei auf dieselbe hierin ausdrücklich Bezug genommen wird.

Claims

Herstellungsverfahren für 2,6-Dihalogenpurin der Formel [II]
wobei X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom sind, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel [Ia] oder [Ib]
wobei X¹ ein Halogenatom ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist, mit einer Halogensilanverbindung und einem Agens für eine Diazoreaktion.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Agens für die Diazoreaktion ein Salpetrigsäureester ist.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 2, wobei es sich bei dem Salpetrigsäureester um Isoamylnitrit handelt.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes durchgeführt wird.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 4, wobei es sich bei dem quartären Ammoniumsalz um Tetraethylammoniumchlorid oder Benzyltriethylammoniumchlorid handelt.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei R eine Acylgruppe ist.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Acylgruppe für R eine Acetylgruppe ist.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Halogensilanverbindung um Chlortrimethylsilan oder Dichlordimethylsilan handelt.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei nach der Einführung einer Acylgruppe in die 9-Position oder 7-Position der Verbindung der Formel [Ia] oder [Ib], wobei R ein Wasserstoffatom ist, die erhaltene Verbindung der Formel [Ia] oder [Ib], wobei R eine Acylgruppe ist, mit der Halogensilanverbindung und dem Agens für die Diazoreaktion umgesetzt wird.