DE60316454T2

DE60316454T2 - Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon

Info

Publication number: DE60316454T2
Application number: DE60316454T
Authority: DE
Inventors: Noymi V. Sunnyvale YAM; Iran San Jose REYES; Nipun Fremont DAVAR; Atul D. Palo Alto AYER; Julie Sunnyvale LEE
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2023-07-29
Also published as: WO2004010981A1; CN1684670A; TW200418524A; NZ570198A; PT1539115E; BR0313139A; CA2494234C; IL166489A; IL166489A0; PE20040132A1; KR100699516B1; CY1107096T1; JP2005535682A; NO20050956L; NO324821B1; ES2293039T3; RU2321391C2; HRP20050077A2; AU2003256844A1; KR20050044895A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die gesteuerte Abgabe von Arzneimitteln, Dosierungsformen und Vorrichtungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Dosierungsformen und Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe von Paliperidon mit einem reduzierten Abbau des Wirkstoffs.
Hintergrund der Erfindung
Das Fachgebiet ist übersättigt mit Beschreibungen für orale Dosierungsformen für die gesteuerte Freisetzung von Arzneimitteln. Während eine Vielfalt von Dosierungsformen mit Dauerfreisetzung zur Abgabe von bestimmten Arzneistoffen, die eine kurze Halbwertszeit zeigen, bekannt sein mag, kann möglicherweise nicht jeder Arzneistoff von diesen Dosierungsformen aufgrund der Löslichkeit, von Stoffwechselprozessen, der Absorption und anderen physikalischen, für den Arzneistoff und den Abgabemodus einzigartigen chemischen und physiologischen Parametern geeignet abgegeben werden. Beispiele für derartige Arzneistoffe, die wahrscheinlich keine Kandidaten für Dosierungsformen mit gesteuerter Freisetzung sind, sind diejenigen, die eine lange Halbwertszeit zeigen, wie Paliperidon. Es wurde auch gefunden, dass Paliperidon zu beträchtlichen Verunreinigungsmengen abgebaut wird. Die Hauptabbauprodukte schließen C-9-Keton, N-Oxide und verschiedene Dimere seiner Abbaustoffe ein.
Paliperidon ist vollständiger in der US-Patentschrift Nr. 4,804,663 beschrieben. Die Paliperidon-Verbindung unterscheidet sich von Risperidon und verwandten Verbindungen des Stands der Technik, die in den US-Patentschriften Nr. 4,352,811 und 4,458,076 beschrieben sind, durch seine Substitution an der 1-Position der Piperidin-Einheit.
Paliperidon ist praktisch in Wasser unlöslich, in Methylenchlorid frei löslich und in Methanol und 0,1 N_Salzsäure löslich. Zudem ist es kein typischer Kandidat für eine Langzeitabgabe, da Paliperidon eine lange Halbwertszeit von etwa einem Tag aufweist. Jedoch können Nebenwirkungen, wie Ängstlichkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Verstopfung, extrapyramidale Symptome, mit hohen Blutplasmakonzentrationsspiegeln verbunden sein, was das Vermögen, eine einmal tägliche Dosis mit sofortiger Freisetzung zu verabreichen, einschränkt.
Traditionelle Stabilitätsverbesserungen für Arzneimittel wurden untersucht, die die Verwendung von Antioxidationsmitteln (erhöhte BHT-Siegel) und die Einbringung von Chelatbildnern einschlossen. Diese traditionellen Verfahren zum Reduzieren des Abbaus erwiesen sich als unzureichend.
Es ist zu erwarten, dass die Nebenwirkungen wahrscheinlich infolge entweder der Zunahmerate und/oder der tatsächlichen Arzneistoff-Blutplasmakonzentrationen, die eine maximal tolerierbare Grenzwertkonzentration (maximum tolerable concentration, MTC) übersteigen, auftreten. Zum Erhalt jedoch einer therapeutischen Wirkung müssen Konzentrationen über einer pharmakodynamischen Mindestkonzentration (minimum pharmacodynamic concentration, MPC) aufrechterhalten werden.
Ein anderer Aspekt der Abgabe von Paliperidon liegt darin, dass die Verabreichung eine geringe Arzneistoffbeladung in der Dosierungsform erfordern kann. Möglicherweise müssen Dosierungsformen einen Arzneistoff im Bereich von 5% bis 20% des Gesamtgewichts der Dosierungsform enthalten. Die Notwendigkeit der niedrigen Arzneistoffbeladung stellt Probleme beim Formulieren von Zusammensetzungen und Fertigen von Dosierungsformen dar, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, die mit der gewünschten Freisetzungsrate für eine längere Zeitdauer abgeben.
Osmotische Dosierungsformen des Stands der Technik erwähnen die Abgabe von Risperidon aus einer flüssigen Gelatinekapsel ohne Erwähnung der Abgabe von Paliperidon oder einer bevorzugten Abgaberate oder Identifikation einer festen Kapseldosierungsform. Die veröffentlichte Patentanmeldung von ALZA Corporation, WO 00/35419 .
Andere Arbeiten offenbaren die Abgabe von Risperidon durch transdermale Verfahren mit Pflastern, ohne irgendeine Freisetzungsrate oder ein gewünschtes Plasmakonzentrationsprofil geltend zu machen. Die veröffentlichte Patentanmeldung von Janssen, WO 96/31201 . Weiterhin identifizieren diese Arbeiten nicht die Abgabe von Paliperidon, geschweige denn die Abgabe von Paliperidon durch eine orale Abgabe mit gesteuerter Freisetzung.
Es gibt auch Arbeiten, die die Abgabe von Risperidon und/oder Paliperidon durch injizierbare Implantate zur langzeitlichen, mehrmals täglichen Abgabe offenbart. Diese Arbeiten schließen die veröffentlichte Patentanmeldung von Alkermes WO 01/34120 und die US-Patentschriften Nr. 5,654,008 ; 5,650,173 ; 5,770,231 ; 6,077,843 ; 6,368,632 ; 6,110,923 ; 5,965,168 ; und 5,692,477 von Alkermes ein. US-Patentschriften, die injizierbare Dosierungsformen zum Bereitstellen einer Abgabe in der Ordnung von nahezu Null geltend machen, schließen die US-Patentschriften Nr. 5,871,778 und 5,656,299 von Yoishitomi Pharmaceutical Industries ein.
Dieses Arbeiten offenbaren keine bevorzugten Freisetzungsraten und lehren oder begründen keine ansteigende Freisetzungsrate, geschweige denn eine derartige Freisetzung durch ein orales Abgabesystem.
Der Stand der Technik für eine orale Abgabe befasst sich nicht mit der Abgabe von Paliperidon mit gesteuerter Langzeitfreisetzung.
Orale Dosierungsformen mit gesteuerter Freisetzung schließen die US-Patentschrift Nr. 5,536,507 ein, die eine pharmazeutische Dreikomponentenformulierung beschreibt, die u.a. ein pH-empfindliches Polymer und wahlweise ein osmotisches Mittel einsetzt, das in den höheren pH-Bereichen des unteren Teils des Dünndarms und des Dickdarms zur Freisetzung des Arzneistoffs in diesen Umgebungen quillt. Zusätzliche Komponenten der Dosierungsform schließen eine Beschichtung zur verzögerten Freisetzung und eine magensaftresistente Beschichtung zum Bereitstellen einer Dosierungsform ein, die sehr wenig, wenn überhaupt, des Arzneistoffs im Magen, eine relativ minimale Menge im Dünndarm und angeblich etwa 85% oder mehr im Dickdarm freisetzt. Eine derartige Dosierungsform stellt eine breit variierende zeitliche Freisetzung des Arzneistoffs nach Verabreichung bereit, die erst nach 1–3 Stunden beginnen kann, wenn die Dosierungsform aus dem Magen gelangt ist und weitere 3 Stunden oder mehr benötigt, bis die Dosierungsform in den Dickdarm gelangt ist.
Beispielhafte Paliperidon-Dosierungsformen mit Dauerfreisetzung, Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen und Verfahren der Verwendung derartiger Dosierungsformen, die hier beschrieben sind, betreffen osmotische Dosierungsformen zur oralen Verabreichung.
Zusätzlich zu wie hier beschriebenen osmotischen Systemen gibt es jedoch viele andere Vorgehensweisen zum Erzielen einer Dauerfreisetzung von Arzneistoffen aus oralen Dosierungsformen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Diese unterschiedlichen Vorgehensweisen schließen z. B. Diffusionssysteme, wie Speichervorrichtungen und Matrixvorrichtungen, Auflösungssysteme, wie eingekapselte Auflösungssysteme (einschließlich z. B. „winzige Zeitpillen"), und Matrixauflösungssysteme, kombinatorische Diffusions-/Auflösungssysteme und Ionenaustauschharzsysteme, wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical Science, Ausg. 1990, S. 1682–1685, ein. Paliperidon-Dosierungsformen, die gemäß diesen anderen Vorgehensweisen arbeiten, sind im Umfang der Offenbarung hier bis zu dem Grad umfasst, dass die Arzneifreisetzungseigenschaften und/oder die Eigenschaften der Blutplasma-Paliperidonkonzentration, wie hier und in den Ansprüchen genannt, diese Dosierungsformen entweder buchstäblich oder äquivalent beschreiben.
Osmotische Dosierungsformen machen sich im Allgemeinen den osmotischen Druck zunutze, um eine Triebkraft zum Aufnehmen von Flüssigkeit in einer Abteilung, die zumindest teilweise durch eine halbdurchlässige Membran gebildet wird, die eine freie Diffusion von Flüssigkeit, jedoch nicht von Arzneistoff oder osmotischem Mittel bzw. osmotischen Mitteln, falls vorliegend, gewährt, zu erzeugen. Ein deutlicher Vorteil gegenüber osmotischen Systemen liegt darin, dass der Vorgang pH-unabhängig ist und sich folglich bei der osmotisch bestimmten Rate über eine längere Zeitdauer fortsetzt, selbst wenn die Dosierungsform den gastrointestinalen Trakt durchquert und unterschiedliche Mikroumgebungen mit deutlich unterschiedlichen pH-Werten antrifft. Ein Überblick über derartige Dosierungsformen ist in Santus und Baker, „Osmotic drug delivery: a review of the patent litature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1–21, hier in ihrer Vollständigkeit unter Bezugnahme eingebracht, zu finden. Insbesondere sind die folgenden US-Patentschriften, die dem Patentinhaber der vorliegenden Anmeldung, ALZA Corporation, gehören, die osmotische Dosierungsformen betreffen, jeweils in ihrer Vollständigkeit hier eingebracht: Nr. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; und 5,156,850.
Vorrichtungen, in welchen eine Arzneistoffzusammensetzung als Aufschlämmung, Suspension oder Lösung aus einer kleinen Austrittsöffnung durch die Wirkung einer dehnbaren Schicht abgegeben wird, sind in den US-Patentschriften Nr. 5,633,011 ; 5,190,765 ; 5,252,338 ; 5,620,705 ; 4,931,285 ; 5,006,346 ; 5,024,842 ; und 5,160,743 , die hier unter Bezugnahme eingebracht sind, beschrieben. Typische Vorrichtungen schließen eine dehnbare Druckschicht und eine Arzneistoffschicht, die von einer halbdurchlässigen Membran umgeben ist, ein. In bestimmten Fällen ist die Arzneistoffschicht mit einer Grundschicht versehen, um die Freisetzung der Arzneistoffzusammensetzung in die Verwendungsumgebung zu verzögern oder eine ausgeheilte Beschichtung zusammen mit der halbdurchlässigen Membran zu bilden.
Vorrichtungen, in welchen eine Arzneistoffzusammensetzung in trockenem Zustand aus einer großen Austrittsöffnung durch die Wirkung einer dehnbaren Schicht abgegeben wird, sind in den US-Patentschriften Nr. 4,892,778 , 4,915,949 und 4,940,465 beschrieben. Diese Quelltexte beschreiben einen Spender zur Abgabe eines nützlichen zuträglichen Mittels in die Verwendungsumgebung, der eine halbdurchlässige Wand einschließt, die eine Schicht aus dehnbarem Material enthält, die eine trockene Arzneistoffschicht aus der durch die Wand gebildeten Abteilung drückt. Die Austrittsöffnung in der Vor richtung weist im Wesentlichen denselben Durchmesser wie der Innendurchmesser der durch die Wand gebildeten Abteilung auf.
Während Dosierungsformen, die die Arzneistoffzusammensetzung in die Verwendungsumgebung im trockenen Zustand abgeben, eine geeignete Freisetzung des Arzneistoffs mit verschiedenen Arzneistoffbeladungen über eine längere Zeitdauer bereitstellen können, kann die Aussetzung der Arzneistoffschicht an die Verwendungsumgebung zu einer bewegungsabhängigen Freisetzung des Arzneistoffs führen, die unter manchen Umständen schwierig zu steuern ist. Demzufolge kann es vorteilhaft sein, den Arzneistoff als Aufschlämmung oder Suspension freizusetzen, die durch die Steuerung der Ausdehnungsrate der Druckschicht und der Größe der Austrittsöffnung in der wie erfindungsgemäßen Dosierungsform abgemessen werden kann.
Die US-Patentschrift 5,169,638 beschreibt eine aufnahmefähige pharmazeutische Pulverformulierung mit gesteuerter Freisetzung, die in Kapseln zu füllen ist, die ein pH-abhängiges Polymer verwendet, das aus Alginsäure und Hydroxypropylmethylcellulose gebildet ist, um Arzneimittel mit einer gesteuerten Rate freizusetzen. Es scheint, dass diese Kapselformulierung zum Nachahmen der Eigenschaften einer tablettierten Formulierung vorgesehen war.
Keine Beschreibung ist über eine Formulierung bereitgestellt, die die gleichförmigen Freisetzungseigenschaften der Dosierungsformen, die Paliperidon und verwandte Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, bereitstellt.
Die US-Patentschriften Nr. 4,892,778 und 4,940,465 beschreiben einen Spender zur Abgabe eines zuträglichen Mittels an die Verwendungsumgebung, das eine halbdurchlässige Wand einschließt, die eine Schicht aus dehnbarem Material enthält, die eine Arzneistoffschicht aus der durch die Wand gebildeten Abteilung drückt. Die Austrittsöffnung in der Vorrichtung weist im Wesentlichen denselben Durchmesser wie der Innendurchmesser der durch die Wand gebildeten Abteilung auf.
Die US-Patentschrift Nr. 4,915,949 beschreibt einen Spender zur Abgabe eines zuträglichen Mittels an die Verwendungsumgebung, das eine halbdurchlässige Wand einschließt, die eine Schicht aus dehnbarem Material enthält, die eine Arzneistoffschicht aus der durch die Wand gebildeten Abteilung drückt, einschließt. Die Arzneistoffschicht enthält gesonderte winzige Pillen, die in einem Träger dispergiert sind. Die Austrittsöffnung in der Vorrichtung weist im Wesentlichen denselben Durchmesser wie der Innendurchmesser der durch die Wand gebildeten Abteilung auf.
Die US-Patentschrift Nr. 5,126,142 beschreibt eine Vorrichtung zur Abgabe eines Ionophors an Vieh, die ein halbdurchlässiges Gehäuse, in welchem sich eine ein Ionophor und einen Träger und eine dehnbare hyrophile Schicht enthaltende Zusammensetzung, befindet, zusammen mit einem zusätzlichen Element, das der Vorrichtung eine ausreichende Dichte verleiht, um sie in dem Pansennetzsack eines Wiederkäuers festzuhalten, einschließt. Das Ionophor und der Träger liegen während der Lagerung im trockenen Zustand vor, und die Zusammensetzung wechselt zu einem spenderfähigen, flüssigartigen Zustand, wenn sie mit der flüssigen Verwendungsumgebung in Kontakt ist. Eine Anzahl von unterschiedlichen Austrittsanordnungen ist beschrieben, die eine Vielzahl von Löchern am Ende der Vorrichtung und einen einzelnen Austritt mit variierendem Durchmesser zum Steuern der pro Zeiteinheit aufgrund der Diffusion und des osmotischen Pumpvorgangs freigesetzten Menge des Arzneistoffs einschließen.
Vor dieser Erfindung wurde die mit Paliperidon verwandte Verbindung Risperidon in herkömmlichen Formen, wie einer nicht die Rate steuernden, die Dosis ausschüttenden Tablette mit sofortiger Freisetzung, oder durch eine Dosis ausschüttende Kapsel und gewöhnlich in mehrfachen, wiederholten Dosierungsintervallen über den Tag verteilt verabreicht. Das Produkt wird als Risperdal^® von Janssen Pharmaceutica Products, L.P. Physicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56. Aufl., S. 1796–1800 (2002) vertrieben.
Der Risperdal^®-Therapiemodus führt jedoch weiterhin zu einer anfänglichen hohen Dosis von Risperidon im Blutplasma nach der Verabreichung, gefolgt von einem verminderten Risperidonspiegel im Blutplasma. Darüber hinaus tritt dieser Spitzen- und Talwert aufgrund der Mehrfachdosierungskur zweibis dreimal während einer 24-ständigen Dauer auf. Die Konzentrationsunterschiede in den Dosierungsmustern sind mit der Gegenwart oder Abwesenheit von verabreichtem Arzneistoff verbunden, was einen Hauptnachteil darstellt, der mit dieser Dosierungsform und diesem Verabreichungsmodus des Stands der Technik einhergeht.
Herkömmliche Dosierungsformen und ihre Betriebsmodi, einschließlich Dosisspitzen- und -talwerte, sind in Pharmaceutical Sciences, Remington, 18. Aufl., S. 1676–1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3. Auf 1. S. 1–28 (1984), Lea und Febreger, Philadelphia; und in den US-Patentschriften Nr. 3,598,122 und 3,598,123 , beide erteilt an Zaffaroni, erörtert.
Eine Dosierungsform, die ein im Wesentlichen ansteigendes Freisetzungsratenprofil zeigt, ist Concerta^®, vertrieben von McNeil Consumer Healthcare und ALZA Pharmaceuticals. Physician's Desk Reference, Thompson Healthcare, 56. Auf 1., S. 1998–2001 (2002). Das Concerta^®-Produkt, das jedoch für eine einmal tägliche Verabreichung angezeigt ist, gibt nur mit einer im Wesentlichen ansteigenden Freisetzungsrate für eine Dauer von bis zu etwa 8 Stunden ab.
Die Patentanmeldungen, die Concerta^® betreffen, schließen die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung Nr. WO99/62496A1 ein. Diese Patentanmeldung offenbart das im Wesentlichen ansteigende Freisetzungsratenprofil, das mit Concerta^® verbunden ist, zur Abgabe über eine Dauer von etwa 8 Stunden für eine einmal tägliche Dosierung.
Verwandte Patentanmeldungen schließen die PCT-Patentanmeldungen Nr. WO98/14168 ; WO98/23263 ; WO98/06380A2 und US 2001/0012847A1 ein.
Noch andere Anmeldungen, die die Bereitstellung eines Abgabeprofils mit ansteigender Freisetzungsrate betreffen, schließen US 2002/0035357A1 ; WO01/52819A1 und WO01/37813A2 & A3 ein.
US 2002/0051807A offenbart eine osmotische Vorrichtung, die Alprazolam mit gesteuerter Freisetzung im Kern, wahlweise in Kombination mit einem antipsychotischen Mittel in einem externen Überzug mit schneller Freisetzung enthält.
WO-A-9744039 offenbart ein Arzneimittel, das als Depotformulierung zur Verabreichung über intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignet ist, umfassend 9-Hyydroxyrisperidon oder ein Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Es besteht immer noch Bedarf nach wirksamen Dosierungsverfahren, Dosierungsformen und -vorrichtungen, die die gesteuerte Freisetzung von Paliperidon und verwandten Verbindungen über eine längere Zeitdauer mit im Wesentlichen ansteigender Freisetzungsrate zum Reduzieren der Menge des Wirkstoffs, welcher der Patient zu einer beliebigen bestimmten Zeit ausgesetzt ist, und zum Erhöhen der Zeit zwischen der Dosierung, vorzugsweise zum Erhalt einer einmal täglichen Dosierungskur ermöglichen, während die damit verbundenen Nebenwirkungen reduziert werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist zur einmal täglichen Verabreichung einer oralen Dosierungsform zum Abgeben von Paliperidon für eine Dauer von mehr als etwa 22 Stunden unter Einsatz einer kapselförmigen Tablette vorgesehen. Diese etwa 22-stündige Freisetzung erfolgt mit im Wesentlichen ansteigender Freisetzungsrate aus dem Kern wobei eine etwa 90%ige Abgabe nach etwa 20 Stunden eintritt. Dieses neue Profil stellt eine therapeutische Abgabe über der MPC bereit, während die Plasmaspiegel unter der MTC und niedrig genug gehalten werden, dass die Nebenwirkungen reduziert werden und die Entwicklung von Toleranz erhöht wird. Dieses Abgabeprofil stellt eine 24-stündige Wirksamkeit ohne hohe Plasmaspiegel bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt eine im Wesentlichen ansteigende Freisetzungsrate bereit. Es wurde überraschend entdeckt, dass das vorliegende Profil am besten eine wirksame Therapie über eine Dauer von 24 Stunden bereitstellt, während negative Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung des Arzneistoffs verbunden sind, möglicherweise reduziert werden.
Die vorliegende Erfindung macht sich eine langsame, jedoch im Wesentlichen ansteigende Freisetzungsrate zu nutze, wenn die Dosierungsform voraussichtlich in der Dickdarmregion des gastrointestinalen (GI) Trakts vorliegt. Das Profil wurde zuvor zum Abgeben eines Arzneistoffs nicht verwendet, ist jedoch dazu vorgesehen, den therapeutischen Paliperidon-Index zu erhöhen.
Es wurde überraschend gefunden, dass die beschriebene ansteigende Freisetzungsrate eine im Wesentlichen ansteigende Blutplasmakonzentration des Arzneistoffs mit einer Spitzenkonzentration, die später als etwa 16 Stunden nach der Verabreichung eintritt, bereitstellen kann. Diese ansteigende Blutplasmakonzentration reduziert die im Tagesverlauf entwickelte Toleranzwirkung.
Es wurde ferner überraschend entdeckt, dass die Zugabe eines Osmagens, Salzes, in die erste Arzneistoffschicht, aber nicht in die zweite Arzneistoffschicht, das Abgabeprofil derart beeinflusst, dass eine im Wesentlichen ansteigende Freisetzungsrate erhalten wird.
Es wurde ferner überraschend entdeckt, dass das Aufrechterhalten des Verhältnisses der Arzneistoffkonzentration in der ersten Arzneistoffschicht und der Arzneistoffkonzentration in der zweiten Arzneistoffschicht das Abgabeprofil derart beeinflusst, dass die gewünschte, im Wesentlichen ansteigende Freisetzungsrate erhalten wird.
Erfindungsgemäß ist eine Dosierungsform, umfassend zwei oder mehr Schichten, wobei die zwei oder mehr Schichten eine erste Schicht und eine zweite Schicht umfassen, wobei die erste Schicht Paliperidon, Risperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, wobei die zweite Schicht ein Polymer umfasst; eine Außenwand, die die zwei oder mehr Schichten umgibt; und eine Öffnung in der Außenwand, bereitgestellt.
Die Dosierungsform macht sich vorzugsweise eine halbdurchlässige Membran zu Nutze, die einen dreischichtigen Kern umgibt: In diesen Ausführungsformen wird die erste Schicht als erste Arzneistoffschicht bezeichnet und enthält geringe Arzneistoffmengen und ein osmotisches Mittel, wie Salz; enthält die Mittelschicht, die als die zweite Arzneistoffschicht bezeichnet wird, höhere Arzneistoffmengen, Exzipienten und kein Salz; und enthält die dritte Schicht, die als Druckschicht bezeichnet wird, osmotische Mittel und keinen Arzneistoff. Mindestens eine Öffnung ist durch die Membran am Ende der ersten Arzneistoffschicht der kapselförmigen Tablette gebohrt.
In der wässrigen Umgebung des GI-Trakts wird Wasser durch die halbdurchlässige Membran mit einer durch die Eigenschaften der Membran und die Osmolalität der Kernbestandteile bestimmten gesteuerten Rate aufgenommen. Dies verursacht, dass die Druckschicht quillt und die Arzneistoffschichten hydrieren und viskose, aber verformbare Massen bilden. Die Druckschicht dehnt sich gegen die zweite Arzneistoffschicht aus, die wiederum gegen die hydrierte erste Arzneistoffschicht drückt. Die erste Arzneistoffschicht, gefolgt von der zweiten Arzneistoffschicht, verlässt das System durch die Öffnung(en) in der Membran mit derselben Rate, wie Wasser im Kern aufgenommen wird. Die biologisch inerten Komponenten der Tablette bleiben während des GI-Durchgangs intakt und werden als Schale zusammen mit unlöslichen Kernkomponenten eliminiert.
Die Dosierungsform, die die vorliegende Erfindung einbringt, ist als einmal tägliche Dosierungsform vorgesehen, die therapeutisch wirksam ist, während eine erhöhte Stabilität bereitgestellt wird.
Die Dosierungsform kann eine eine Abteilung definierende Membran, wobei die Membran eine innere Schutzgrundschicht umgibt, mindestens eine Austrittsöffnung, die darin gebildet ist oder gebildet werden kann, aufweist und mindestens ein Teil der Membran halbdurchlässig ist; eine dehnbare Schicht, die sich in der Abteilung fern von der Austrittsöffnung befindet und in Flüssigkeitskommunikation mit dem halbdurchlässigen Teil der Membran steht; eine erste Arzneistoffschicht, die sich neben der Austrittsöffnung befindet; und eine zweite Arzneistoffschicht, die sich in der Abteilung zwischen der ersten Arzneistoffschicht und der dehnbaren Schicht befindet, umfassen; wobei die Arzneistoffschichten die Verbindung Paliperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umfassen.
Da der Arzneistoff relativ unlöslich ist, weist die erste Arzneistoffschicht eine Tendenz auf, sich nicht mit der zweiten Arzneistoffschicht zu vermischen. Je nach der jeweiligen Viskosität der ersten Arzneistoffschicht und der zweiten Arzneistoffschicht werden unterschiedliche Freisetzungsprofile erhalten. Es ist zwingend erforderlich, die optimale Viskosität für jede Schicht zu identifizieren. In der vorliegenden Erfindung wird die Viskosität durch die Zugabe von Salz, Natriumchlorid, moduliert.
Das Abgabeprofil vom Kern hängt vom Gewicht, der Formulierung und der Dicke von jeder der Arzneistoffschichten ab.
Das Verhältnis von Kerndurchmesser zu Kernlänge ist ebenfalls ein wichtiger Faktor. Die Form des Systems als kap selförmige Tablette ist ein wichtiges Merkmal, das zu dem im Wesentlichen ansteigenden Profil aus dem Kern beiträgt.
Das Abgabesystem ist dazu bestimmt, maximale Blutplasmakonzentrationen zwischen 14 und 22 Stunden und vorzugsweise zwischen 18 und 21 Stunden nach der Dosierung zu erzielen. Spitzenkonzentrationen treten besonders bevorzugt in etwa zwischen der 18. und der 20. Stunde auf.
Die vorliegende Erfindung ist als einmal tägliche Dosierungsform vorgesehen, die therapeutisch wirksam ist, während sie weniger Nebenwirkungen als eine mehrmals täglich verabreichte Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung, erzeugt. Die vorliegende Erfindung stellt zwei Schlüsselmerkmale bereit: eine im Wesentlichen ansteigende Abgabe, die die Pharmakodynamik und Entwicklung von Toleranz beeinflusst, und die im Wesentlichen ansteigende Abgabe stellt angemessene Plasmakonzentrationen für die pharmakologische Wirkung bereit. Die Entwicklung von Toleranz ist mit den Sedierungswirkungen (unter Verwendung einer repräsentativen Maßnahme, wie Impulseaktionsbereitschaft) verbunden.
In einem Aspekt stellt die Erfindung eine Dosierungsform mit Dauerfreisetzung bereit, die zum Freisetzen der Paliperidon-Verbindung über eine längere Zeitdauer mit im Wesentlichen ansteigender Freisetzungsrate angepasst ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge von Paliperidon, Risperidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bei der Herstellung der vorstehend beschriebenen Dosierungsform zum Reduzieren der mit einer hohen Blutplasmakonzentration von antipsychotischen Mitteln verbundenen Nebenwirkungen bereit, wobei die Dosierungsform eine ansteigende Freisetzungsrate des Paliperidons, Risperidons oder pharmazeutisch verträglichen Salzes davon über eine längere Zeitdauer aufrechterhält. Besonders bevorzugt wird die Dosierungsform einmal täglich oral verabreicht.
Die Dosierungsform der Erfindung kann eine eine Abteilung definierende Membran, wobei die Membran mindestens eine Austrittsöffnung, die darin gebildet ist oder gebildet werden kann, aufweist und mindestens ein Teil der Membran halbdurchlässig ist; eine dehnbare Schicht, die sich in der Abteilung fern von der Austrittsöffnung befindet und in Flüssigkeitskommunikation mit dem halbdurchlässigen Teil der Membran steht; eine erste Arzneistoffschicht, die sich neben der Austrittsöffnung befindet, und eine zweite Arzneistoffschicht, die sich in der Abteilung zwischen der ersten Arzneistoffschicht und der dehnbaren Schicht befindet, umfassen, wobei die Arzneistoffschichten die Verbindung Paliperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umfassen.
Die Dosierungsform der Erfindung kann eine eine Abteilung definierende Membran, wobei die Membran mindestens eine Austrittsöffnung, die darin gebildet ist oder gebildet werden kann, aufweist und mindestens ein Teil der Membran halbdurchlässig ist; eine dehnbare Schicht, die sich in der Abteilung fern von der Austrittsöffnung befindet und in Flüssigkeitskommunikation mit dem halbdurchlässigen Teil der Membran steht; eine erste Arzneistoffschicht, die sich neben der Austrittsöffnung befindet; und eine zweite Arzneistoffschicht, die sich in der Abteilung zwischen der ersten Arzneistoffschicht und der dehnbaren Schicht befindet, umfassen, wobei die Arzneistoffschichten die Verbindung Paliperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umfassen und die erste Arzneistoffschicht Salz umfasst und die zweite Arzneistoffschicht kein Salz enthält.
Die Dosierungsform kann wahlweise eine flussfördernde Schicht zwischen der Membran und den Arzneistoffschichten umfassen.
Die Erfindung kann zum Behandeln eines Zustands verwendet werden, der auf die Verabreichung von Paliperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon reagiert, indem die Verbindung zum Bereitstellen einer im Wesentlichen ansteigenden Plasmakonzentration der Verbindung verabreicht wird. Der C_max tritt zu einem Zeitpunkt, der größer als etwa 16 Stunden ist und vorzugsweise nach etwa 20 Stunden ein.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 veranschaulicht eine Ausführungsform mit zwei Öffnungen der vorliegenden Erfindung vor der Verabreichung an einen Probanden;
2 veranschaulicht das Modellabgabeprofil unter Bereitstellung einer im Wesentlichen ansteigenden Freisetzungsrate von Paliperidon, was die Wirkung von unterschiedlichen Typen an schmierenden Grundschichten zeigt;
3 veranschaulicht eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vor der Verabreichung an einen Probanden, mit einer optionalen schmierenden Grundschicht und Sperrschicht;
4 veranschaulicht das Modellabgabeprofil unter Bereitstellung einer im Wesentlichen ansteigenden Freisetzungsrate von Paliperidon, was die Wirkung von unterschiedli chen Natriumchloridmengen in der ersten Arzneistoffschicht zeigt;
5 veranschaulicht die Wirkung des Arzneistoffkonzentrationsverhältnisses zwischen der ersten Arzneistoffschicht und der zweiten Arzneistoffschicht auf die Freisetzungsrate von Paliperidon;
die 6A, 6B, 6C und 6D veranschaulichen die Wirkung des Membrangewichts auf die Freisetzungsrate von Paliperidon;
7 veranschaulicht potenzielle Abbauwege für Paliperidon unter Stressbedingungen;
8 veranschaulicht einen tabellarischen Vergleich der Dosierungsformstabilität mit und ohne die Verwendung der Schutzgrundschicht der vorliegenden Erfindun
die 9A und 9B veranschaulichen einen grafischen Vergleich von/der Dosierungsformstabilität mit und ohne die Verwendung der Schutzgrundschicht der vorliegenden Erfindung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird am besten in Bezug auf die folgenden Definitionen, die Zeichnungen und die hier bereitgestellte beispielhafte Offenbarung verständlich.
Definitionen
Mit „Dosierungsform" ist ein Arzneimittel oder eine Vorrichtung gemeint, die einen pharmazeutischen Wirkstoff, wie Paliperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon umfasst, wobei das Arzneimittel oder die Vorrichtung wahlweise inaktive Inhaltsstoffe, d. h. pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, wie Suspensionsmittel, oberflächenaktive Mittel, Sprengmittel, Bindemittel, Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, osmotische Mittel, Farbmittel, Weichmacher, Beschichtungen und dergleichen, enthält, die zur Herstellung und Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden.
Mit „Wirkstoff", „Arzneistoff" oder „Verbindung" ist ein Mittel, Arzneistoff oder eine Verbindung mit den Eigenschaften von Paliperidon oder Risperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon gemeint.
Mit „pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" oder „pharmazeutisch verträgliches Salz", die hier austauschbar verwendet werden, sind diejenigen Salze gemeint, in welchen das Anion nicht merklich zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt, und die als solche die pharmakologischen Äquivalente der Basen der Paliperidon-Verbindung sind. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säuren, die für die Zwecke der Salzbildung nützlich sind, schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Zitronen, Essig-, Benzoe-, Mandel-, Phosphor-, Salpeter-, Schleim-, Isethion-, Palmitinsäure und andere ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Die Ausdrücke „Austritt", „Austrittsöffnung", „Abgabeöffnung" oder „Arzneistoffabgabeöffnung" und andere ähnliche Ausdrücke schließen, wie sie hier verwendet werden können, einen Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Durchgangsweg; einer Blende; einer Öffnung und einer Bohrung ein. Der Ausdruck schließt auch eine Öffnung ein, die aus einer Substanz oder einem Polymer gebildet ist oder gebildet werden kann, die/das aus der Außenwand erodiert wird, sich daraus herauslöst oder heraussickert, um dadurch eine Austrittsöffnung zu bilden. Der Ausdruck schließt einen oder mehrere Durchgangswege, Blenden, Öffnungen, Bohrungen oder Poren ein.
Eine Arzneistoff-„Freisetzungsrate” bedeutet die Menge an Arzneistoff, die aus einer Dosierungsform pro Zeiteinheit freigesetzt wird, z. B. Milligramm Arzneistoff, freigesetzt pro Stunde (mg/h). Arzneistofffreisetzungsraten für Arzneistoffdosierungsformen werden typischerweise als invitro-Auflösungsrate, d. h. als eine Arzneistoffmenge, die aus der Dosierungsform pro Zeiteinheit freigesetzt wird, gemessen unter geeigneten Bedingungen und in einer geeigneten Flüssigkeit, gemessen. Die hier beschriebenen Auflösungstests wurden an Dosierungsformen durchgeführt, die in Metallspulen-Probenhalter gegeben wurden, die an einem Bad-Indexer des Typs USP Type VII in einem Wasserbad bei konstanter Temperatur von 37°C gehalten wurden. Aliquote Teile der Freisetzungsraten-Lösungen wurden in ein chromatographisches System eingespritzt, um die während der Testintervalle freigesetzten Arzneistoffmengen zu quantifizieren.
Mit „Freisetzungsraten-Assay" ist ein standardisierter Assay zur Bestimmung der Freisetzungsrate einer Verbindung aus einer Dosierungsform bemeint, die unter Verwendung einer Intervallfreisetzungsapparatur des Typs USP Type VII getestet wird. Es ist klar, das Reagenzien von gleichwertiger Qualität gemäß allgemein akzeptierten Vorgehensweisen in dem Assay ersetzt werden können.
Zur Klarheit und Bequemlichkeit wird hier das Übereinkommen verwendet, in welchem die Zeit der Arzneistoffverabreichung als null Stunden (t = 0 Stunden) bezeichnet wird und die Zeitpunkte nach der Verabreichung in geeigneten Zeiteinheiten, z. B. t = 30 Minuten oder t = 2 Stunden usw., bezeichnet werden.
Wie hier verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine Arzneistofffreisetzungsrate, die zu einem spezifizierten Zeitpunkt „nach der Verabreichung" erhalten wird, die in-vitro-Arzneistofffreisetzungsrate, die zu einem spezifizierten Zeitpunkt nach der Durchführung eines geeigneten Auflösungstests erhalten wird. Der Zeitpunkt, zu welchem ein spezifizierter Prozentanteil des Arzneistoffs in einer Dosierungsform freigesetzt worden ist, kann als der „T_x"-Wert angegeben werden, wobei „x" der Prozentanteil Arzneistoff ist, der freigesetzt worden ist. Zum Beispiel ist eine üblicherweise verwendete Bezugsmessung zum Bewerten einer Arzneistofffreisetzung aus Dosierungsformen derjenige Zeitpunkt, zu welchem 70% oder 90% des Arzneistoffs in der Dosierungsform freigesetzt worden sind. Diese Messung wird als der „T₇₀" oder „T₉₀" für die Dosierungsform bezeichnet.
Mit „Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung" ist eine Dosierungsform gemeint, die den Arzneistoff innerhalb einer kurzen Zeitdauer nach der Verabreichung, d. h. im Allgemeinen innerhalb weniger Minuten bis etwa 1 Stunde, im Wesentlichen vollständig freisetzt.
Mit „Dosierungsform mit Langzeitfreisetzung" oder „Dosierungsform mit gesteuerter Freisetzung" ist eine Dosierungsform gemeint, die den Arzneistoff in einer im Wesentlichen übereinstimmenden vorher bestimmten Rate für eine Dauer von vielen Stunden freisetzt. Die erfindungsgemäßen Dosie rungsformen mit gesteuerter Freisetzung zeigen T₉₀-Werte von mindestens etwa 18 Stunden oder mehr und vorzugsweise etwa 20 Stunden oder mehr. Die Dosierungsformen setzen den Arzneistoff über Zeitdauern von mindestens etwa 16 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden oder mehr und stärker bevorzugt 20 Stunden oder mehr frei.
Mit „Dosierungsform mit Dauerfreisetzung" ist eine Dosierungsform gemeint, die den Arzneistoff im Wesentlichen kontinuierlich für eine Dauer von vielen Stunden freisetzt. Dosierungsformen mit Dauerfreisetzung der vorliegenden Erfindung setzen den Arzneistoff über Zeitdauern von mindestens etwa 16 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden oder mehr und stärker bevorzugt etwa 20 Stunden oder mehr frei.
Erfindungsgemäße Dosierungsformen zeigen gesteuerte Freisetzungsraten von Paliperidon für eine längere Zeitdauer.
Mit „Dauerfreisetzung" ist eine vorherbestimmte kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs in eine Umgebung über eine längere Zeitdauer gemeint.
Mit „gleichförmige Freisetzungsrate" ist eine mittlere stündliche Freisetzungsrate aus dem Kern gemeint, die positiv oder negativ um nicht mehr als etwa 30% und vorzugsweise nicht mehr als etwa 25%, besonders bevorzugt nicht mehr als etwa 10% von entweder der vorangehenden oder der anschließenden mittleren stündlichen Freisetzungsrate variiert, wie bestimmt in einer Intervallfreisetzungsapparatur des Typs USP Type VII, wo die kumulative Freisetzung zwischen 25% und 75% liegt.
Mit „längerer Zeitdauer" ist eine kontinuierliche Zeitdauer von mindestens etwa 8 Stunden, vorzugsweise 10–14 Stunden oder mehr und stärker bevorzugt 16 Stunden oder mehr gemeint. Zum Beispiel beginnen die hier beschriebenen beispielhaften osmotischen Dosierungsformen im Allgemeinen mit dem Freisetzen von Paliperidon etwa eine Stunde nach der Verabreichung und wird die wie vorstehend definierte gleichförmige Freisetzungsrate für eine längere Zeitdauer von etwa 25% fortgesetzt, bis mindestens etwa 75% und vorzugsweise mindestens etwa 85% des Arzneistoffs aus der Dosierungsform freigesetzt wurden. Die Freisetzung von Paliperidon setzt sich anschließend für einige Stunden mehr fort, wenngleich die Freisetzungsrate im Allgemeinen gegenüber der gleichförmigen Freisetzungsrate etwas verlangsamt ist.
Mit „C" ist die Arzneistoffkonzentration im Blutplasma eines Probanden gemeint, die im Allgemeinen als Masse pro Volumeneinheit gemeint, typischerweise Nanogramm pro Milliliter, ausgedrückt wird. Bequemlichkeitshalber kann diese Konzentration hier als „Plasma-Arzneistoffkonzentration" oder „Plasmakonzentration" bezeichnet werden, was die in einer beliebigen geeigneten Körperflüssigkeit oder ebensolchem Körpergewebe gemessene Arzneistoffkonzentration einschließen soll. Die Plasma-Arzneistoffkonzentration zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Arzneistoffverabreichung wird als C_Zeit, wie in C_9h oder C_24h usw., bezeichnet.
Mit „stationärer Zustand" ist der Zustand gemeint, in welchem die Arzneistoffmenge, die im Blutplasma eines Probanden vorliegt, über einen längeren Zeitraum nicht erheblich variiert. Ein Muster der Arzneistoffanhäufung nach einer kontinuierlichen Verabreichung einer konstanten Dosis und Dosierungsform zu konstanten Dosierungsintervallen erzielt letztlich einen „stationären Zustand", bei dem die Plasmakonzentrationsspitzen und die Plasmakonzentrationstäler im Wesentlichen in jedem Dosierungsintervall identisch sind. Wie hier verwendet, wird die maximale (Spitzen-)Plasma-Arzneistoffkonzentration im stationären Zustand als C_max bezeichnet und die Mindest-(Tal-)Plasma-Arzneistoffkonzentration als C_min bezeichnet. Die Zeitpunkte nach der Arzneistoffverabreichung, zu welchen die Spitzen- und die Tal-Plasma-Arzneistoffkonzentrationen im stationären Zustand eintreten, werden als T_max bzw. T_min bezeichnet.
Der Fachmann erkennt, dass die in den einzelnen Probanden erhaltenen Plasma-Arzneistoffkonzentrationen aufgrund einer Variierbarkeit von Patient zu Patient in den vielen Parametern, die die Arzneistoffabsorption, -verteilung, den Arzneistoffstoffwechsel und die Arzneistoffausscheidung beeinflussen, variieren. Aus diesem Grund werden, wenn nicht anders angegeben, von Probandengruppen erhaltene Mittelwerte hier zum Zwecke des Vergleichens von Plasma-Arzneistoffkonzentrationsdaten und zum Analysieren von Beziehungen zwischen in-vitro-Dosierungsform-Auflösungsraten und in-vivo-Plasma-Arzneistoffkonzentrationen verwendet.
Eine Beziehung zwischen einer verabreichten Paliperidondosis und der Größenordnung der nach einer Dosisverabreichung erhaltenen Plasma-Paliperidonspitzenkonzentration wird hier zum Veranschaulichen von deutlichen Unterschieden zwischen den Dosierungsformen und Verfahren der vorliegenden Erfindung und Dosierungsformen des Stands der Technik verwendet. Zum Beispiel wird, wie nachstehend detaillierter beschrieben, durch Berechnen des Verhältnisses des numerischen Werts des mittleren C_max (ng/ml) zu dem numerischen Wert der Dosis (mg), d. h. C_max/Dosis, ein einheitsloser numerischer Wert erhalten. Der Unterschied in den Werten der erhaltenen Verhältnisse charakterisiert die Reduktion der Größenordnung der Plasma-Paliperidonspitzenkonzentrationen nach der Verabreichung der Paliperidon-Dosierungsformen mit Dauerfreiset zung der vorliegenden Erfindung, verglichen mit Plasma-Paliperidonspitzenkonzentrationen nach der Verabreichung von herkömmlichen Paliperidon-Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung. Eine Verabreichung von erfindungsgemäßen Dosierungsformen stellt vorzugsweise C_max/Dosis-Verhältnisse im stationären Zustand von weniger als etwa 30 und stärker bevorzugt weniger als etwa 25 bereit.
Es wurde überraschend entdeckt, dass Paliperidon-Dosierungsformen mit Dauerfreisetzung, die T₉₀-Werte von etwa 16 Stunden oder mehr und stärker bevorzugt etwa 20 Stunden oder mehr zeigen und die Paliperidon mit einer gesteuerten Freisetzungsrate für eine längere Zeitdauer freisetzen, hergestellt werden können. Eine einmal tägliche Verabreichung derartiger Dosierungsformen stellt therapeutisch wirksame, mittlere Plasma-Paliperidonkonzentrationen im stationären Zustand bereit.
Die beispielhaften Paliperidon-Dosierungsformen mit Dauerfreisetzung, Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen und Verfahren zur Verwendung derartiger Dosierungsformen, die hier beschrieben sind, betreffen osmotische Dosierungsformen zur oralen Verabreichung. Zusätzlich zu wie hier beschriebenen osmotischen Systemen gibt es jedoch viele andere Vorgehensweisen zum Erzielen einer Dauerfreisetzung von Arzneistoffen aus auf dem Fachgebiet bekannten oralen Dosierungsformen. Diese unterschiedlichen Vorgehensweisen können z. B. Diffusionssysteme, wie Speichervorrichtungen und Matrixvorrichtungen, Auflösungssysteme, wie eingekapselte Auflösungssysteme (einschließlich z. B. „winzige Zeitpillen") und Matrixauflösungssysteme, kombinatorische Diffusions-/Auflösungssysteme und Ionenaustauschharzsysteme, wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Ausg. 1990, S. 1682–1685, einschließen. Paliperidon-Dosierungsformen, die gemäß diesen anderen Vorgehensweisen arbeiten, sind im Umfang der nachstehenden Ansprüche zu dem Grad eingeschlossen, dass die Arzneistofffreisetzungseigenschaften und/oder die Plasma-Paliperidonkonzentrationseigenschaften, wie in den Ansprüchen genannt, diese Dosierungsformen entweder buchstäblich oder äquivalent beschreiben.
Osmotische Dosierungsformen machen sich im Allgemeinen den osmotischen Druck zunutze, um eine Antriebskraft zum Aufnehmen von Flüssigkeit in einer Abteilung, die zumindest teilweise durch eine halbdurchlässige Wand gebildet ist, die eine freie Diffusion von Flüssigkeit, jedoch nicht von Arzneistoff oder osmotischem Mittel bzw. osmotischen Mitteln, falls vorliegend, gewährt, erzeugt. Ein deutlicher Vorteil gegenüber osmotischen Systemen liegt darin, dass der Vorgang pH-unabhängig ist und sich folglich bei der osmotisch bestimmten Rate über eine längere Zeitdauer fortsetzt, selbst wenn die Dosierungsform den gastrointestinalen Trakt durchquert und unterschiedliche Mikroumgebungen mit deutlich unterschiedlichen pH-Werten antrifft. Ein Überblick über derartige Dosierungsformen ist in Santus und Baker, „Osmotic drug delivery: a review of the patent litersture", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1–21, zu finden. Insbesonderesind die folgenden US-Patentschriften, die dem Patentinhaber der vorliegenden Anmeldung, ALZA Corporation, gehören und osmotische Dosierungsformen betreffen, jeweils in ihrer Vollständigkeit hier eingebracht: Nr. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; und 5,156,850.
1 ist eine Schnittansicht einer erfindungsgemäßen Ausführungsform der Dosierungsform 10. In dieser Ausführungsform enthält die durch die Membran 20 definierte innere Abteilung einen mehrschichtigen, gepressten Kern mit ei ner ersten Arzneistoffschicht-Komponente 30, einer zweiten Arzneistoffschicht-Komponente 40 und einer dritten Druckschicht-Komponente 50.
Während die bevorzugte Ausführungsform in 1 eine kapselförmige Tablette veranschaulicht, kann die Tablettengeometrie andere Formen, einschließlich einer standardmäßigen Bikonvexform, annehmen. Eine derartige bevorzugte Form sowie andere alternative Formen beeinflussen und verändern die Freisetzungsraten.
Bei Betrieb verursacht der osmotische Aktivitätsgradient über die Wand 20 nach einer oralen Einnahme der Dosierungsform 10, dass Magenflüssigkeit durch die Wand 20 aufgenommen wird, wodurch die erste Arzneistoffschicht 30 und die zweite Arzneistoffschicht 40 zu abgebbaren Zusammensetzungen, d. h. Lösungen oder Suspensionen, umgewandelt werden und gleichzeitig das (die) Osmopolymer(e) in der Druckschicht 50 aufquillt (aufquellen). Die abgebbare erste Arzneistoffschicht 30 und zweite Arzneistoffschicht 40 werden durch die Austritte 60 freigesetzt, während Flüssigkeit weiter in die innere Abteilung eintritt und die Druckschicht 50 weiter quillt. Wenn die Freisetzung der ersten Arzneistoffschicht 30 und der zweiten Arzneistoffschicht 40 eintritt, wird Flüssigkeit weiter aufgenommen und die Druckschicht 50 quillt weiter, wodurch eine fortgesetzte Freisetzung angetrieben wird. Auf diese Weise wird Arzneistoff in einer kontinuierlichen Weise über eine längere Zeitdauer freigesetzt.
Wie nachstehend detaillierter beschrieben, umfasst die dritte Druckschicht-Komponente 50 (eine) osmotische Wirkkomponente(n), enthält jedoch keinen Arzneiwirkstoff. Die osmotische(n) Wirkkomponente(n) in der Druckschicht 50 umfasst (umfassen) typischerweise ein Osmagens und ein oder mehrere Osmopolymer(e) mit relativ großen Molekulargewichten, die ein Aufquellen zeigen, während die Flüssigkeit aufgenommen wird, so dass keine erhebliche Freisetzung dieser Osmopolymere durch die Austritte 60 eintritt. Zusätzliche Exzipienten, wie Bindemittel, Schmiermittel, Antioxidationsmittel und Farbmittel, können ebenfalls in der Druckschicht 50 eingeschlossen sein. Die Schicht als dritte Komponente wird hier als dehnbare oder Druckschicht bezeichnet, da, während der Aufnahme von Flüssigkeit das (die) Osmopolymer(e) quillt (quellen) und gegen die abgebbare Arzneistoffformulierung der zweiten Arzneistoffschicht-Komponente drückt, um dadurch die Freisetzung der Arzneistoffformulierung aus der Dosierungsform zu erleichtern.
Wie nachstehend detaillierter beschrieben, umfasst die erste Arzneistoffschicht-Komponente 30 osmotische Wirkkomponenten und eine geringere Menge an Arzneiwirkstoff als in der zweiten Arzneistoffschicht-Komponente 40. Die osmotisch wirkenden Komponente(n) in der ersten Arzneistoffschicht-Komponente umfasst (umfassen) ein Osmagens, wie Salz, und ein oder mehrere Osmopolymer(e) mit relativ kleinen Molekulargewichten, die ein Aufquellen zeigen, während Flüssigkeit aufgenommen wird, so dass die Freisetzung dieser Osmopolymere durch Austritt 60 ähnlich wie diejenige der Arzneistoffschicht 40 eintritt. Zusätzliche Exzipienten, wie Bindemittel, Schmiermittel, Antioxidationsmittel und Farbmittel, können ebenfalls der ersten Arzneistoffschicht 30 eingeschlossen sein.
Die zweite Arzneistoffschicht 40 umfasst Paliperidon in einem Gemisch mit ausgewählten Exzipienten, die zum Bereitstellen eines Gefälles in der osmotischen Aktivität zum Antreiben von Flüssigkeit aus einer Außenumgebung durch Membran 20 und zum Bilden einer abgebbaren Arzneistoffformulie rung durch Aufnehmen von Flüssigkeit angepasst sind. Die Exzipienten können ein geeignetes Suspensionsmittel, hier auch als Arzneistoffträger bezeichnet, jedoch kein osmotisch wirkendes Mittel, „Osmagens", wie Salz, Natriumchlorid, einschließen. Es wurde überraschend entdeckt, dass das Weglassen von Salz aus dieser zweiten Arzneistoffschicht, die einen höheren Anteil des Gesamtarzneistoffs in der Dosierungsform enthält, in Kombination mit dem Salz in der ersten Arzneistoffschicht-Komponente, eine verbesserte ansteigende Freisetzungsrate bereitstellt, wodurch eine längere Dauer der Anstiegsrate erzeugt wird.
Die Arzneistoffschicht 40 weist eine höhere Konzentration des Arzneistoffs als Arzneistoffschicht 30 auf. Das Verhältnis der Konzentration von Arzneistoff in der ersten Arzneistoffschicht 30 zur Konzentration von Arzneistoff in der zweiten Arzneistoffschicht 40 wird bei weniger als 1 und vorzugsweise weniger als 0,33 gehalten, um die gewünschte, im Wesentlichen ansteigende Freisetzungsrate bereitzustellen.
Die Arzneistoffschicht 40 kann auch andere Exzipienten, wie Schmiermittel, Bindemittel usw., umfassen.
Die Arzneistoffschicht 40 umfasst, wie die Arzneistoffschicht 30, ferner einen hydrophilen polymeren Träger. Das hydrophile Polymer stellt ein Teilchen in der Arzneistoffzusammensetzung bereit, das zu der gesteuerten Abgabe des Arzneiwirkstoffs beiträgt. Repräsentative Beispiele für diese Polymere sind Poly(alkylenoxid) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100 000 bis 750 000, einschließlich Poly(ethylenoxid), Poly(methylenoxid), Poly(butylenoxid) und Poly(hexylenoxid); und eine Poly(carboxymethylcellulose) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 40 000 bis 400 000, dargestellt durch Po ly(alkalicarboxymethylcellulose), Poly(natriumcarboxymethylcellulose), Poly(kaliumcarboxymethylcellulose) und Poly(lithiumcarboxymethylcellulose). Die Arzneistoffschicht 40 kann ferner eine Hydroxypropylalkylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 9 200 bis 125 000 zum Verbessern der Abgabeeigenschaften der Dosierungsform, wie dargestellt durch Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose; und ein Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 7 000 bis 75 000 zum Verbessern der Fließeigenschaften der Dosierungsform umfassen. Bevorzugt unter diesen Polymeren ist das Poly(ethylenoxid) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100 000–300 000. Träger, die in der Magenumgebung erodiert werden, d. h. bioerodierbare Träger, sind besonders bevorzugt.
Andere Träger, die in die Arzneistoffschicht 40 und/oder Arzneistoffschicht 30 eingebracht werden können, schließen Kohlenhydrate ein, die eine derart ausreichende osmotische Aktivität zeigen, dass sie allein oder mit anderen Osmagenzien verwendet werden können. Derartige Kohlenhydrate umfassen Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide. Repräsentative Beispiele schließen Maltodextrine (d. h. durch die Hydrolyse von Maisstärke hergestellte Glucosepolymere) und die Zuckerarten, die Laktose, Glukose, Raffinose, Saccharose, Mannit, Sorbit und dergleichen umfassen, ein. Bevorzugte Maltodextrine sind diejenigen mit einer Dextrose-Äquivalenz (dextrose equivalence; DE) von 20 oder weniger, vorzugsweise mit einer DE im Bereich von etwa 4 bis etwa 20, und häufig 9–20. Maltodextrin mit einer DE von 9–12 wurde als nützlich befunden.
Bei der Arzneistoffschicht 40 und der Arzneistoffschicht 30 handelt es sich typischerweise um eine im Wesentlichen trockene Zusammensetzung mit < 1 Gew.-% Wasser, die durch Pressen des Trägers, des Arzneistoffs und anderer Exzipienten als eine Schicht bebildet wird.
Die Arzneistoffschicht 40 kann gemäß dem Modus und der Weise der Erfindung aus Teilchen durch Pulverisieren, wodurch die Größe des Arzneistoffs und die Größe des damit einhergehenden bei der Fertigung der Arzneistoffschicht verwendeten Polymers erzeugt wird typischerweise als die Verbindung enthaltender Kern, gebildet werden. Die Mittel zum Herstellen der Teilchen zur Herstellung der beabsichtigten Teilchengröße im Mikrobereich schließen Granulierung, Sprühtrocknen, Sieben, Lyophilisierung, Zerreiben, Mahlen, Strahlmahlen, Mikronisieren und Zerkleinern ein. Das Verfahren kann durch Größenreduktionsanlagen, wie eine Mikropulverisatormühle, eine Strahlmühle, ein Mahlwerk, eine Walzenmühle, eine Hammermühle, eine Reibmühle, eine Mischmühle, eine Kugelmühle, eine Schwingkugelmühle, eine Stoßmühle, einen Schleudermühle, einen Grobbrecher und einen Feinbrecher, durchgeführt werden. Die Größe der Teilchen kann durch Sieben, einschließlich eines Grausiebs, eines Flachsiebs, eines Schwingsiebs, eines Trommelsiebs, eines Schüttelsiebs, eines Vibratorsiebs und eines Planrätters, ermittelt werden. Die Verfahren und Anlagen zur Herstellung von Arzneistoff- und Trägerteilchen sind in Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. Auf 1., S. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6. Auf 1., S. 21–13 bis 21–19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Bd. 61, Nr. 6, S. 813–829 (1974); und Chemical Engineer, Hixon, S. 94–103 (1990), offenbart.
Die erste Arzneistoffschicht 30 umfasst Paliperidon in Gemisch mit ausgewählten Exzipienten, die zum Bereitstel len eines Gefälles in der osmotischen Aktivität zum Austreiben von Flüssigkeit aus einer Außenumgebung durch eine Membran 20 und zum Bilden einer abgebbaren Arzneistoffformulierung durch Aufnahme von Flüssigkeit angepasst sind. Die Exzipienten können ein geeignetes Suspensionsmittel, hier auch als Arzneistoffträger bezeichnet, und einen osmotischen Wirkstoff, d. h. ein „Osmagens", wie Salz, einschließen. Andere Exzipienten, wie Schmiermittel, Bindemittel usw., können ebenfalls eingeschlossen sein. Es wurde überraschend gefunden, dass, wenn die erste Arzneistoffschicht-Komponente 30 eine osmotisch wirksame Komponente umfasst und eine geringere Arzneiwirkstoffmenge als in der zweiten Arzneistoffschicht-Komponente 40 umfasst, eine verbesserte ansteigende Freisetzungsgeschwindigkeit erzeugt werden kann, die eine längere Dauer der ansteigenden Rate bereitstellt. Zudem wurde gefunden, das mit den niedrigen Paliperidon-Dosen, die aus einer Dosierungsform abgegeben werden, und der niedrigen Menge dieses Gesamten in der ersten Arzneistoffschicht 30, die Zugabe von Salz eine übereinstimmende, vorher bestimmte Freisetzungsrate unter Bereitstellung einer im Wesentlichen ansteigenden Freisetzungsrate über eine Dauer von 20 Stunden bereitstellt.
Die osmotische Wirkkomponente in der ersten Arzneistoffschicht umfasst typischerweise ein Osmagens und ein oder mehrere Osmopolymer(e) mit relativ kleinen Molekulargewichten, die ein Aufquellen zeigen, während Flüssigkeit aufgenommen wird, so dass die Freisetzung dieser Osmopolymere durch den Austritt 60 in ähnlicher Weise eintritt wie diejenige von Arzneistoffschicht 40.
Die erste Arzneistoffschicht 30 kann auch zusätzliche Exzipienten, wie Bindemittel, Schmiermittel, Antioxidationsmittel und Farbmittel, umfassen.
Es wurde überraschend entdeckt, dass das Verhältnis der Arzneistoffkonzentration zwischen der ersten Arzneistoffschicht und der zweiten Arzneistoffschicht das Freisetzungsratenprofil abändert. Das Freisetzungsratenprofil wird als der Unterschied zwischen der maximalen Freisetzungsrate und der Freisetzungsrate, die zum ersten Zeitpunkt nach Anlauf (z. B. nach 6 Stunden) erzielt wird, dividiert durch die mittlere Freisetzungsraten zwischen den beiden Datenpunkten, berechnet.
Zum Beispiel beträgt in Beispiel 1 die Arzneistoffkonzentration in der ersten Arzneistoffschicht 30 0,8% und die Arzneistoffkonzentration in der zweiten Arzneistoffschicht 40 2,5%, was zu einem Verhältnis von 0,33 zwischen den beiden Schichten führt, was ein Freisetzungsratenprofil von 60% bereitstellt. Es wurde gefunden, dass ein niedrigeres Arzneistoffkonzentrationsverhältnis einen verbesserten Kurvenanstieg der Freisetzungsrate bereitstellt. Ein hohes Arzneistoffkonzentrationsverhältnis erzeugt, wie in 5 dargestellt, weniger ansteigende Freisetzungsraten. Das Arzneistoffkonzentrationsverhältnis zum Herstellen eines mehr als 50%igen Kurvenanstiegs der Freisetzungsrate beträgt weniger als 0,44.
Gleichermaßen wurde gefunden, dass reduziertes Salz in der ersten Arzneistoffschicht 30 auch den Kurvenanstieg der Freisetzungsrate reduziert. Wird z. B. kein Salz zugesetzt, beträgt der Kurvenanstieg der Freisetzungsrate etwa 57. Werden 20% Salz zugesetzt, erhöht sich der Kurvenanstieg der Freisetzungsrate auf 80%. Siehe 4. Die zum Bereitstellen des bevorzugten ansteigenden Freisetzungsratenprofils erforderliche Salzmenge beträgt mindestens 20%.
Es wurde überraschend entdeckt, dass die ansteigende Freisetzungsrate von Paliperidon eine überragende Bioverfügbarkeit, Absorption und Wirksamkeit gegenüber Mehrfachdosierungen von Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung sowie über längere Zeitdauern Freisetzungsraten in der Ordnung von im Wesentlichen null bereitstellen.
Die Arzneistoffschicht 30 und die Arzneistoffschicht 40 können wahlweise oberflächenaktive Mittel und Sprengmittel in beiden Arzneistoffschichten enthalten. Beispielhaft für die oberflächenaktiven Mittel sind diejenigen mit einem HLB-Wert zwischen etwa 10–25, wie Polyethylenglycol-400-Monostearat, Polyoxyethylen-4-sorbitmonolaurat, Polyoxyethylen-20-sorbitmonooleat, Polyoxyethylen-20-sorbitmonopalmitat, Polyoxyethylen-20-monolaurat, Polyoxyethylen-40-stearat, Natriumoleat und dergleichen. Sprengmittel können ausgewählt werden aus Stärken, Tonen, Cellulosen, Alginen und Gummis und vernetzten Stärken, Cellulosen und Polymeren. Repräsentative Sprengmittel schließen Maisstärke, Kartoffelstärke, Croscarmelose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Veegum HV, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Guargummi und dergleichen ein.
Eine repräsentative Paliperidon-Verbindung mit antipsychotischer Wirkung ist Risperidon mit sofortiger Freisetzung, Risperdal^®.
Blutplasmakonzentrationen in einem Probanden können durch einen klinischen Assay zum Bestimmen der Beziehung zwischen Tolerierbarkeit und der klinischen Wirkung und der Blutplasmakonzentrationen des Arzneistoffs bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung stellt eine Abgabedauer unter Ausnutzung eines im Wesentlichen ansteigenden Blutplasmakonzentationsprofils bereit.
Die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung weisen T₉₀-Werte der Kernarzneistofffreisetzung von größer als 12 Stunden, vorzugsweise größer als 16 Stunden und besonders bevorzugt größer als 20 Stunden auf, und setzen Paliperidon für eine kontinuierliche Zeitdauer von etwa 22 Stunden frei. Etwa eine Stunde nach Verabreichung beginnt die Dosierungsform mit einer im Wesentlichen ansteigenden Freisetzungsrate Paliperidon aus dem Kern freizusetzen, was über eine längere Zeitdauer von etwa 16 Stunden oder mehr anhält.
Die Wand 20 wird derart gebildet, dass sie für den Durchgang einer externen Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig und im Wesentlichen für den Durchgang von Paliperidon, Osmagens, Osmopolymer und dergleichen undurchlässig ist. Als solche ist sie halbdurchlässig. Die selektiv halbdurchlässigen Zusammensetzungen, die zum Bilden der Wand 20 verwendet werden, sind hauptsächlich nicht erodierbar und in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensdauer der Dosierungsform im Wesentlichen unlöslich.
Repräsentative Polymere zum Bilden der Wand 20 umfassen halbdurchlässige Homopolymere, halbdurchlässige Copolymere und dergleichen. Derartige Materialien umfassen Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Die Cellulosepolymere weisen einen Substitutionsgrad (degree of substitution; DS) ihrer Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3 auf. Der Substitutionsgrad (DS) bedeutet die durchschnittliche Anzahl an ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorliegenden Hydroxygruppen, die durch eine Substitutionsgruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder vollständig durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat, halbdurchlässige polymerbildende Gruppen und dergleichen substituiert sein, wobei die organischen Einheiten ein bis zwölf Kohlenstoffatome und vorzugsweise ein bis acht Kohlenstoffatome enthalten.
Die halbdurchlässigen Zusammensetzungen schließen typischerweise einen Vertreter ein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tricellulosealkanylaten, Mono-Di- und Trialkenylaten, Mono-, Di- und Triaroylaten und dergleichen. Beispielhafte Polymere schließen Celluloseacetat mit einem DS von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Cellulosediacetat mit einem DS von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8%; und dergleichen ein. Spezifischere Cellulosepolymere schließen Cellulosepropionat mit einem DS von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxygehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem DS von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxygehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem DS von 2,6 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilamat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem DS von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat und dergleichen; und gemischte Celluloseester, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptanoat und dergleichen ein. Halbdurchlässige Polymere sind aus der US-Patentschrift Nr. 4,077,407 bekannt und können durch Vorgehensweisen synthetisiert werden, die in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc. New York, NY, beschrieben sind.
Zusätzliche halbdurchlässige Polymere zum Bilden der Wand 20 umfassen Celluloseacetaldehyddimethylacetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetatmethylcarbamat; Celllulosedimethylaminoacetat; halbdurchlässiges Polyamid; halbdurchlässige Polyurethane; halbdurchlässige sulfonierte Polystyrole; vernetzte, selektiv halbdurchlässige Polymere, gebildet durch die gemeinsame Ausfällung eines Anions und eines Kations, wie offenbart in den US-Patentschriften Nr. 3,173,876 ; 3,276,586 ; 3,541,005 ; 3,541,006 und 3,546,142 ; halbdurchlässige Polymere, wie offenbart von Loeb, et al., in der US-Patentschrift Nr. 3,133,132 ; halbdurchlässige Polystyrolderivate; halbdurchlässiges Poly(natriumstyrolsulfonat); halbdurchlässiges Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid); und halbdurchlässige Polymere, die eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 10^–5 bis 10^–2 (cc. mil/cm h.atm) zeigen, ausgedrückt als pro Atmosphäre von hydrostatischen oder osmotischen Druckunterschieden durch eine halbdurchlässige Wand. Die Polymere sind auf dem Fachgebiet aus den US-Patentschriften Nr. 3,845,770 ; 3,916,899 und 4,160,020 ; und dem Handbook of Common Polymers, Scott und Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OH, bekannt.
Die Wand 20 kann auch ein Flussregulationsmittel umfassen. Das Flussregulationsmittel ist eine Verbindung, die zum Unterstützen beim Regulieren der Flüssigkeitsdurchlässigkeit oder des Flusses durch die Wand 20 zugesetzt wird. Bei dem flussregulierenden Mittel kann es sich um ein flussverbesserndes Mittel oder ein flussverminderndes Mittel handeln. Das Mittel kann vorausgewählt werden, um den Flüssigkeitsfluss zu erhöhen oder zu vermindern. Mittel, die eine deutliche Zunahme in der Durchlässigkeit für Flüssigkeiten wie Wasser erzeugen, sind häufig im Wesentlichen hydrophil, während diejenigen, die eine deutliche Verminderung für Flüssigkeiten wie Wasser erzeugen, im Wesentlichen hydrophob sind. Die Menge an Regulator in der Wand, falls darin eingebracht, beträgt im Allgemeinen etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr. Die Flussregulatormittel können mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglycolen und dergleichen einschließen. Typische Flussverbesserer schließen Polyethyenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 und dergleichen; Glycole mit niedrigem Molekulargewicht, wie Polypropylenglycol, Polybutylenglycol und Polyamylenglycol; die Polyalkylendiole, wie Poly(1,3-propandiol), Poly(1,4-butandiol), Poly(1,6-hexandiol) und dergleichen; aliphatische Diole, wie 1,3-Butylenglycol, 1,4-Pentamethylenglycol, 1,4-Hexamethylenglycol und dergleichen; Alkylentriole, wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und dergleichen; Ester, wie Ethylenglycoldipropionat, Ethylenglycolbutyrat, Butylenglycoldipropionat, Glycerolacetatester und dergleichen, ein. Gegenwärtig bevorzugte Flussverbesserer schließen die Gruppe von difunktionellen Blockcopolymer-Polyoxyalkylen-Derivaten von Propylenglycol, bekannt als Pluronics (BASF), ein. Repräsentative Flussverminderungsmittel schließen Phthalate, substituiert mit einer Alkyl- oder Alkoxy- oder mit sowohl einer Alkyl- als auch einer Alkoxygruppe, wie Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat, Dimethylphthalat und [Di(2-ethylhexyl)phthalat], Arylphthalate, wie Triphenylphthalat, und Butylbenzylphthalat; unlösliche Salze, wie Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und dergleichen; unlösliche Oxide, wie Titanoxid; Polymere in Pulver-, Granu lat- und ähnlicher Form, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat und Polysulfon; Ester, wie Zitronensäureester, verestert mit langkettigen Alkylgruppen; inerte und im Wesentlichen wasserundurchlässige Füllstoffe; Harze, die mit wandbildenden Materialien auf Cellulosebasis verträglich sind, und dergleichen ein.
Andere Materialien können zum Verleihen von Flexibilität und Dehnungseigenschaften in der Zusammensetzung der halbdurchlässigen Wand eingeschlossen sein, um die Wand 20 weniger brüchig zu machen und Reißfestigkeit zu verleihen. Geeignete Materialien schließen Phthalatweichmacher, wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, geradkettige Phthalate mit sechs bis elf Kohlenstoffatomen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat und dergleichen, ein. Die Weichmacher schließen Nicht-Phthalate, wie Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Triisononyltrimellitat, Saccharoseacetatisobutyrat, epoxidiertes Sojabohnenöl und dergleichen, ein. Die Menge an Weichmacher in einer Wand, falls darin eingebracht, beträgt etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.
Die Druckschicht 50, die dritte Komponente, umfasst eine dehnbare Zusammensetzung in kontaktgeschichteter Anordnung mit der zweiten Arzneistoffschicht-Komponente 40, wie in 1 veranschaulicht, oder in kontaktgeschichteter Anordnung mit der Sperrschicht 55, wie in 3 veranschaulicht. Die Druckschicht 50 umfasst ein Polymer, das eine wässrige oder biologische Flüssigkeit aufnimmt, und quillt, um die Arzneistoffzusammensetzung durch den Austritt der Vorrichtung zu drücken. Ein Polymer mit geeigneten Aufnahmeeigenschaften kann hier als Osmopolymer bezeichnet werden. Die Osmopolymere sind quellbare, hydrophile Polymere, die mit Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten Wechselwirken und auf einen hohen Grad, der typischerweise eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme zeigt, quellen oder sich ausdehnen. Die Osmopolymere können unvernetzt oder vernetzt sein, sind jedoch in einer bevorzugten Ausführungsform zumindest leicht vernetzt, um ein Polymernetzwerk zu bilden, das zu groß und zu verwickelt ist, um aus der Dosierungsform austreten zu können. Folglich wird in einer bevorzugten Ausführungsform die dehnbare Zusammensetzung in der Dosierungsform während ihrer Betriebslebenszeit zurückgehalten.
Repräsentative flüssigkeitsaufnehmende Verdrängungspolymere umfassen Vertreter, ausgewählt aus Poly(alkylenoxid) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 1 Million bis 15 Millionen, wie repräsentiert durch Poly(ethylenoxid), und Poly(alkalicarboxymethylcellulose) mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 500 000 bis 3 500 000, wobei das Alkali Natrium, Kalium oder Lithium ist. Beispiele für zusätzliche Polymere zur Formulierung der Druckschichtzusammensetzung umfassen Osmopolymere, die Hydrogele bilden, wie Säurecarboxypolymer mit der Bezeichnung Carbopol^®, ein Acrylpolymer, vernetzt mit einer Polyallylsaccharose, auch bekannt als Carboxypolymethylen, und Carboxyvinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 250 000 bis 4 000 000; Polyacrylamide mit der Bezeichnung Cyanamer^®; vernetzte, wasserquellbare Indenmaleinsäureanhydridpolymere; Polyacrylsäure mit der Bezeichnung Good-rite^® mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000; Acrylatpolymerpolysaccharide mit der Bezeichnung Aqua-Keeps^®, zusammengesetzt aus kondensierten Glucoseeinheiten, wie diestervernetztes Polygluran; und dergleichen. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind auf dem Fachgebiet aus der US-Patentschrift Nr. 3,865,108 , erteilt an Hartop; der US-Patentschrift Nr. 4,002,173 , erteilt an Manning; der US-Patentschrift Nr. 4,207,893 , erteilt an Micha els; und dem Handbook of Common Polymers, Scott und Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH, bekannt.
Geeignete Osmagenzien, auch bekannt als osmotische gelöste Stoffe und osmotisch wirksame Mittel, die in der ersten Arzneistoffschicht und in der Druckschicht in der Dosierungsform zu finden sind, sind diejenigen, die über die Wand 20 ein Gefälle in der osmotischen Aktivität zeigen. Geeignete Osmagenzien umfassen einen Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saurem Kaliumphosphat, Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Raffinose, Saccharose, Glukose, Laktose, Sorbit, anorganischen Salzen, organischen Salzen und Kohlenhydraten.
Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Fertigung der Dosierungsformkomponenten geeignet sind, umfassen wässrige oder inerte organische Lösungsmittel, die die im System verwendeten Materialien nicht nachteilig schädigen. Die Lösungsmittel schließen allgemein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen Verbindungen, aromatischen Verbindungen, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen davon, ein. Typische Lösungsmittel schließen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachloridnitroethan, Nitropropantetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydro furan, Diglyme, Wasser, wässrige Lösungsmittel, enthaltend anorganische Salze, wie Natriumchlorid, Calciumchlorid und dergleichen, und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, und Ethylendichlorid und Methanol, ein.
3 veranschaulicht eine andere Ausführungsform, die eine optionale dritte Sperrschicht-Komponente 55 einschließt, die die zweite Arzneistoffschicht-Komponente 40 von der Druckschicht 50 trennt. 3 veranschaulicht auch eine Dosierungsform 10, die eine Innenwand 90 einschließt.
3 veranschaulicht die bevorzugte Ausführungsform der Dosierungsform 10, die eine Schutzinnenwand oder Grundschicht 90 und eine optionale dritte Sperrschicht-Komponente 55, die die zweite Arzneistoffschicht-Komponente 40 von der Druckschicht 50 trennt, einschließt.
Die Zusammensetzung der Sperrschicht 55 ist in Bezug auf die Zusammensetzung der zweiten Arzneistoffschicht-Komponente 40 inert und im Wesentlichen derart undurchlässig; derart, dass der Arzneistoff aus der Arzneistoffschicht 40 und die Komponenten der Druckschicht 50 am Mischen gehindert werden. Geeignete Materialien schließen wasserunlösliche Polymere, Fette, Fettsäuren und Fettsäureester, die bei Umgebungs- und Körpertemperatur Feststoffe sind, und Wachse ein. Repräsentative wasserunlösliche Polymere schließen Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyvinylchlorid, Copolymere von Polyethylen und Vinylacetat, Poly(methylmethacrylat), Acrylpolymere wie Edragit^® L oder Eudragit^® R, Polycaprolacton, Poly(milch-co-glycol)säure-Polymere(poly(lactic-co-glycolic) acid polymers; PLGA), Polyethylen mit hoher Dichte, Kautschuk, Styrolbutadien, Polysilicon, Nylon, Polystyrol, Polytetrafluorethylen und halogenierte Polymere ein. Repräsenta tive Wachse schließen Paraffinwachs und Bienenwachs ein. Repräsentative Fette, Fettsäuren und Fettsäureester schließen langkettige C₁₆-C₂₄-Fettsäuren, Ester von derartigen langkettigen Fettsäuren, wie Stearinsäure und Ölsäure, und Gemische der Vorstehenden, ein. Gemische der vorstehend beschriebenen Materialien können verwendet werden, z. B. ein Gemisch aus Ethylcellulose und Stearinsäure, was gegenwärtig bevorzugt ist.
Die Schutzgrundschicht 90 ist für den Durchgang von Magenflüssigkeit, der in die durch die Wand 20 definierte Abteilung eintritt, durchlässig und stellt eine Schutzfunktion bereit, die den Abbau von Paliperidon unter Stressbedingungen reduziert.
Die Innenwand 90 stellt ferner eine Schmierfunktion bereit, die die Bewegung der ersten Arzneistoffschicht 30, der zweiten Arzneistoffschicht 40 und der Druckschicht 50 zum Austritt 60 erleichtert. Die Innenwand 90 kann aus hydrophilen Materialien und Exzipienten gebildet sein. Die Außenwand 20 ist halbdurchlässig, wodurch es ermöglicht wird, dass Magenflüssigkeit in die Abteilung eintritt, jedoch der Durchgang der Materialien, die den Kern in der Abteilung umfassen, verhindert wird. Die abgebbare Arzneistoffformulierung wird, wie vorstehend in Bezug auf die Ausführungsform von 3 beschrieben, aus Austritt 60 freigesetzt.
7 veranschaulicht potenzielle Abbauwege für Paliperidon unter Stressbedingungen. Die Grundschicht 90 stellt ein Mittel zum Reduzieren dieses potenziellen Abbaus bereit.
Die Innenwand 90 kann aus hydrophilen Materialien und Exzipienten gebildet sein. Die Wand 20 ist halbdurchläs sig, wodurch ermöglicht wird, dass Magebflüssigkeit in die Abteilung eintritt, ist jedoch im Wesentlichen für den Durchgang von Materialien, die den Kern in der Abteilung umfassen, undurchlässig. Die abgebbare Arzneistoffformulierung wird, wie vorstehend in Bezug auf die Ausführungsform von 3 beschrieben, aus Austritt 60 freigesetzt.
Die Innenwand 90 befindet sich zumindest zwischen den Arzneistoffschichten 30 und 40 und der Wand 20, um den Abbau des Wirkstoffs der Arzneistoffschicht 30 und der Arzneistoffschicht 40 zu reduzieren. Die Innenwand 90 fördert die Stabilität der Arzneistoffzusammensetzung.
Die Innenwand 90 reduziert auch die Reibung zwischen der äußeren Oberfläche der Arzneistoffschicht 30 und der Arzneistoffschicht 40, und der inneren Oberfläche der Wand 20. Die Innenwand 90 fördert die Freisetzung der Arzneistoffzusammensetzung aus der Abteilung und reduziert die Menge an restlicher Arzneistoffzusammensetzung, die in der Abteilung am Ende der Abgabedauer zurückbleibt, insbesondere, wenn die Aufschlämmung, Suspension oder Lösung der Arzneistoffzusammensetzung, die abgegeben wird, während der Zeitdauer, in welcher sie abgegeben wird, hochviskos ist. In Dosierungsformen, in welchen eine hohe Arzneistoffbeladung, d. h. 40% oder mehr Wirkstoff in der Arzneistoffschicht auf der Basis des Gesamtgewichts der Arzneistoffschicht, und keine Innenwand vorliegt, wurde beobachtet, dass beträchtliche Restmengen an Arzneistoff in der Vorrichtung nach Beendigung der Abgabedauer zurückbleiben können. In einigen Fällen können Mengen von 20% oder mehr in der Dosierungsform am Ende einer vierundzwanzigstündigen Dauer beim Testen in einem Freisetzungsraten-Assay zurückbleiben.
Die Innenwand 90 ist als Innenschicht aus einem flussfördernden Mittel, d. h. einem Mittel, das die Reibungskraft zwischen der Außenwand 20 und der äußeren Oberfläche der Arzneistoffschicht 40 senkt, gebildet. Die Innenwand 90 scheint die Reibungskräfte zwischen der Außenwand 20 und der äußeren Oberfläche der Arzneistoffschicht 30 und der Arzneistoffschicht 40 zu reduzieren, wodurch eine vollständigere Abgabe des Arzneistoffs aus der Vorrichtung ermöglicht wird. Besonders im Falle von Wirkverbindungen mit hohen Kosten, stellt eine derartige Verbesserung wesentliche wirtschaftliche Vorteile dar, da es nicht nötig ist, die Arzneistoffschicht mit überschüssigem Arzneistoff zu beladen, um zu gewährleisten, dass die erforderliche Mindestmenge an Arzneistoff abgegeben wird. Die Innenwand 90 kann als Beschichtung gebildet werden, die über den gepressten Kern aufgebracht wird.
Die Innenwand 90 ist ferner durch ein Schutzmittel, d. h. ein Mittel, das den Abbau von Paliperidon in der Arzneistoffschicht 30 und der Arzneistoffschicht 40 reduziert, gekennzeichnet. Besonders im Falle von Wirkverbindungen mit hohen Kosten stellt eine derartige Verbesserung wesentliche wirtschaftliche Vorteile dar. Die Innenwand 90 kann als Beschichtung gebildet werden, die über den gepressten Kern aufgebracht ist.
Die Innenwand 90 kann typischerweise 0,01 bis 5 mm dick, typischer 0,5 bis 5 mm dick sein, und sie umfasst einen Vertreter, ausgewählt aus Hydrogelen, Gelatine, Polyethylenoxiden mit niedrigem Molekulargewicht, z. B. einem MG von weniger als 100 000, Hydroxyalkylcellulosen, z. B. Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, und Hydroxyphenylcellulose, und Hydroxyalkylalkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, und Gemischen davon. Die Hydroxyalkylcellulosen umfassen Polymere mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 9 500 bis 1 250 000. Zum Beispiel sind Hydroxypropylcellulosen mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts zwischen 80 000 und 850 000 nützlich. Die Innenwand kann aus herkömmlichen Lösungen oder Suspensionen der vorstehend erwähnten Materialien in wässrigen Lösungsmitteln oder inerten organischen Lösungsmitteln hergestellt werden.
Bevorzugte Materialien für die Innenwand schließen Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon[poly(vinylpyrrolidon)], Polyethylenglycol und Gemische davon ein.
Besonders bevorzugt sind Gemische von Hydroxypropylcellulose und Povidon, die in organischen Lösungsmitteln, insbesondere organischen polaren Lösungsmitteln, wie Niedalkanolen mit 1–8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethanol hergestellt werden, Gemische von Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, die in wässriger Lösung hergestellt werden, und Gemische von Hydroxyethylcellulose und Polyethylenglycol, die in wässriger Lösung hergestellt werden. Besonders bevorzugt umfasst die Innenwand ein Gemisch aus Hydroxypropylcellulose und Providon, das in Ethanol hergestellt wird.
Es ist bevorzugt, dass die Innenwand 90 zwischen etwa 50% und etwa 90% Hydroxypropylcellulose, bezeichnet als EF mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 80 000, und zwischen 10% und etwa 50% Polyvinylpyrrolidon, bezeichnet als K29-32, umfasst.
Günstigerweise kann das Gewicht der Innenwand, die auf den gepressten Kern aufgebracht ist, mit der Dicke der Innenwand und dem restlichen Arzneistoff, der in der Dosierungsform in einem wie hier beschriebenen Freisetzungsraten-Assay übrig geblieben ist, in Beziehung gesetzt werden. Als solche kann die Dicke der Innenwand während der Fertigungsvorgänge durch Steuern des Gewichts der Innenwand, das beim Beschichtungsvorgang aufgenommen wird, gesteuert werden.
Wird die Innenwand 90 als Grundschicht, d. h. durch Auftragen auf das tablettierte Komposit, einschließlich einer oder aller der ersten Arzneistoffschicht, der zweiten Arzneistoffschicht und der Druckschicht, gebildet, kann die Innenwand Oberflächenunregelmäßigkeiten, die auf dem Kern durch den Tablettiervorgang gebildet werden, auffüllen. Die erhaltene glatte äußere Oberfläche erleichtert ein Gleiten zwischen dem beschichteten Kompositkern und der halbdurchlässigen Wand während des Abgebens des Arzneistoffs, was zu einer geringeren Menge an restlicher Arzneistoffzusammensetzung, die in der Vorrichtung am Ende der Dosierungsdauer zurückbleibt, führt. Wird die Innenwand 90 aus einem gelbildenden Material gefertigt, erleichtert ein Kontakt mit Wasser in der Verwendungsumgebung die Bildung des Gels oder der gelartigen Innenschicht mit einer Viskosität, die ein Gleiten zwischen der Außenwand 20 und der Arzneistoffschicht 30 und der Arzneistoffschicht 40 fördern und verbessern kann.
Es zeigte sich auch, dass die Grundschicht 90 den Abbau des Paliperidons während des Stabilitätstestens reduziert und die Lagerzeit der erhaltenen Formulierung verbessern und verlängern könnte.
Die 8, 9A und 9B veranschaulichen die erhöhte Stabilität von Paliperidon in den Dosierungsformen, die die Schutzgrundschicht einbeziehen, verglichen mit Dosierungsformen, die keine Schutzgrundschicht einbeziehen.
Pfannenbeschichten kann günstigerweise verwendet werden, um die fertige Dosierungsform, mit Ausnahme der Austrittsöffnung, bereitzustellen. Im Pfannenbeschichtungssystem wird die wandbildende Zusammensetzung für die Innenwand oder die Außenwand, je nachdem, durch aufeinander folgendes Sprühen der entsprechenden Wandzusammensetzung auf den gepressten dreischichtigen oder mehrschichtigen Kern, der die Arzneischichten, die optionale Sperrschicht und Druckschicht umfasst, begleitet von Umwirbeln in einer sich drehenden Pfanne, abgeschieden. Ein Pfannenbeschichter wird aufgrund seiner Verfügbarkeit im kommerziellen Maßstab verwendet. Andere Techniken können zum Beschichten des gepressten Kerns verwendet werden. Nach dem Beschichten wird die Wand in einem Gebläseofen oder in einem temperatur- und feuchtigkeitsgesteuerten Ofen getrocknet, um die Dosierungsform von Lösungsmittel(n), das (die) bei der Fertigung verwendet wurde(n), zu befreien. Die Trocknungsbedingungen werden günstigerweise auf der Basis der verfügbaren Anlagen, Umgebungsbedingungen, Lösungsmittel, Beschichtungen, Beschichtungsdicken und dergleichen ausgewählt.
Andere Beschichtungstechniken können ebenfalls eingesetzt werden. Zum Beispiel kann die Wand oder können die Wände der Dosierungsform in einer Technik unter Verwendung einer Luftsuspensionsvorgehensweise gebildet werden. Diese Vorgehensweise besteht aus dem Suspendieren und Umwirbeln des gepressten Kerns in einem Luftstrom und der halbdurchlässigen wandbildenden Zusammensetzung, bis die Wand auf den Kern aufgebracht ist. Die Luftsuspensionsvorgehensweise ist zum unabhängigen Bilden der Wand der Dosierungsform gut geeignet. Die Luftsuspensionsvorgehensweise ist in der US-Patentschrift Nr. 2,799,241 ; in J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451-459 (1959); und ebenso, Bd. 49, S. 82–84 (1960), beschrieben. Die Dosierungsform kann auch mit einem Wurster^®-Luftsuspensionsbeschichter unter Verwendung z. B. von Methylendichloridmethanol als Verschnittmittel für das wandbildende Material beschichtet werden. Ein Luftsuspensionsbeschichter mit der Bezeichnung Aeromatic^® kann unter Einsatz eines Verschnittmittels verwendet werden.
Erfindungsgemäße Dosierungsformen werden durch Standardtechniken gefertigt. Zum Beispiel kann die Dosierungsform durch die Nassgranulierungstechnik gefertigt werden. Bei der Nassgranulierungstechnik werden der Arzneistoff und der Träger unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie von denaturiertem wasserfreiem Ethanol, als Granulierungsflüssigkeit gemischt. Die übrigen Inhaltsstoffe können in einem Teil der Granulierungsflüssigkeit, wie des vorstehend beschriebenen Lösungsmittels, gelöst werden, und diese letztere vorbereitete Nassmischung wird langsam der Arzneistoffmischung unter kontinuierlichem Mischen im Mischer zugesetzt. Die Granulierungsflüssigkeit wird zugesetzt, bis eine Nassmischung hergestellt ist, wobei die Nassmischungsmasse dann durch ein vorbestimmtes Sieb auf Ofenblechen gezwängt wird. Die Mischung wird für eine Dauer von 18 bis 24 Stunden bei 24°C bis 35°C in einem Gebläseofen getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann nach Größe getrennt. Als Nächstes wird Magnesiumstearat oder ein anderes geeignetes Schmiermittel der Arzneistoffgranulierung zugesetzt, und die Granulierung wird in Mahlkugeln gegeben und auf einer Kugelmühle für eine Dauer von 10 Minuten gemischt. Die Zusammensetzung wird z. B. in einer Manesty^®-Presse oder einer Korsch-LCT-Presse zu einer Schicht gepresst. Für einen dreischichtigen Kern wird Granulat oder Pulver der Arzneistoffschichtzusammensetzungen und Druckschichtzusammensetzung aufeinander folgend in ein geeignet bemessenes Formwerkzeug gegeben, wobei Zwischenpressschritte auf jede der ersten zwei Schichten angewandt werden, gefolgt von einem Endpressschritt, nach Zugabe der letzten Schicht zu der Matrize unter Bildung des dreischichtigen Kerns. Die Zwischenpressung findet typischerweise unter einer Kraft von etwa 50–100 Newton statt. Die Endstufenpressung findet typischerweise bei einer Kraft von 3500 Newton oder mehr, häufig 3500–5000 Newton, statt. Die gepressten Kerne werden einer Trockenbeschichtungspresse, z. B. einer Trockenbeschichtungspresse mit der Bezeichnung Kilian^® zugeführt und anschließend mit den wie vorstehend beschriebenen Wandmaterialien beschichtet.
Eine oder mehrere Austrittsöffnungen werden in das Arzneistoffschichtende der Dosierungsform gebohrt, und wahlweise können wasserlösliche Überzüge, die gefärbt (z. B. gefärbte Opadry-Beschichtungen) oder klar (z. B. Opadry Clear) sein können, auf die Dosierungsform aufgetragen werden, um die fertige Dosierungsform bereitzustellen.
Bei einer anderen Fertigung werden der Arzneistoff und andere die Arzneistoffschicht umfassende Inhaltsstoffe gemischt und zu einer festen Schicht gepresst. Die Schicht weist Maße auf, die den Innenmaßen der Fläche, die die Schicht in der Dosierungsform einnehmen soll, entsprechen, und weist auch Maße auf, die der Druckschicht, falls eingeschlossen, zum Bilden einer Kontaktierungsanordnung damit entsprechen. Der Arzneistoff und andere Inhaltsstoffe können auch mit einem Lösungsmittel gemischt werden und in eine feste oder halbfeste Form durch herkömmliche Verfahren, wie Kugelmahlen, Kalandrieren, Rühren oder Walzen, gemischt werden und dann zu einer vorher ausgewählten Gestalt gepresst werden. Als Nächstes wird, falls eingeschlossen, eine Schicht aus einer Osmopolymerzusammensetzung mit der Arzneistoffschicht in einer ähnlichen Weise in Kontakt gebracht. Der Schichtaufbau der Arzneistoffformulierung und der Osmopoly merschicht kann durch herkömmliche Zweischicht-Presstechniken gefertigt werden. Eine analoge Vorgehensweise verfolgt die Herstellung des dreischichtigen Kerns. Die gepressten Kerne können dann mit dem Innenwandmaterial und dem halbdurchlässigen Wandmaterial, wie vorstehend beschrieben, beschichtet werden.
Ein anderes Fertigungsverfahren, das verwendet werden kann, umfasst das Mischen der pulverförmigen Inhaltsstoffe für jede Schicht in einem Wirbelbettgranulator. Nachdem die pulverförmigen Inhaltsstoffe im Granulator trocken gemischt wurden, wird eine Granulierungsflüssigkeit, z. B. Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulver gesprüht. Die beschichteten Pulver werden dann im Granulator getrocknet. Dieses Verfahren granuliert sämtliche darin vorliegenden Inhaltsstoffe, während die Granulierungsflüssigkeit zugesetzt wird. Nachdem das Granulat trocken ist, wird ein Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, unter Verwendung eines Mischers, z. B. eines V-Mischers oder Tote-Mischers, in das Granulat gemischt. Das Granulat wird dann in der vorstehend beschriebenen Weise gepresst.
Die Dosierungsform der Erfindung wird mit mindestens einem Austritt 60 versehen. Der Austritt 60 arbeitet mit dem gepressten Kern für die gleichförmige Freisetzung des Arzneistoffs aus der Dosierungsform zusammen. Der Austritt kann während der Fertigung der Dosierungsform oder während der Arzneistoffabgabe durch die Dosierungsform in einer flüssigen Verwendungsumgebung bereitgestellt werden.
Der Austritt 60 kann eine Öffnung einschließen, die aus einer Substanz oder einem Polymer geformt wird oder geformt werden kann, das aus der Außenwand erodiert, sich daraus löst oder heraussickert, um dadurch eine Austrittsöffnung zu bilden. Die Substanz oder das Polymer kann z. B. eine erodierbare Poly(glycol)säure oder Poly(milch)säure; ein gelatinartiges Filament; einen wasserentfernbaren Poly(vinylalkohol); eine auslaugbare Verbindung, wie einen flüssigkeitsentfernbaren Porenbildner, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus anorganischem und organischem Salz, Oxid und Kohlenhydrat, in der halbdurchlässigen Wand einschließen.
Ein Austritt, oder eine Vielzahl an Austritten, kann durch Durchsickern eines Elements, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sorbit, Laktose, Fruktose, Glukose, Mannose, Galaktose, Talose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumcitrat und Mannit, zum Bereitstellen einer einer für eine gleichförmige Freisetzung bemessenen Porenaustrittsöffnung gebildet werden.
Der Austritt kann jede beliebige Form, wie rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und dergleichen, für die gleichförmig abgemessene Dosisfreisetzung eines Arzneistoffs aus der Dosierungsform aufweisen.
Die Dosierungsform kann mit einem oder mehreren Austritten in voneinander beabstandeter Beziehung oder in einer oder mehreren Oberflächen der Dosierungsform konstruiert sein.
Das Bohren, einschließend mechanisches und Laserbohren, durch die halbdurchlässige Wand kann zum Bilden der Austrittsöffnung verwendet werden. Derartige Austritte und Anlagen zum Bilden derartiger Austritte sind in der US-Patentschrift Nr. 3,916,899 , von Theeuwes und Higuchi, und in der US-Patentschrift Nr. 4,088,864 , von Theeuwes, et al., of fenbart. Es ist gegenwärtig bevorzugt, zwei Austritte mit gleichem Durchmesser zu verwenden.
Dosierungsformen dieser Erfindung zeigen eine Dauerfreisetzung des Arzneistoffs über eine kontinuierliche Zeitdauer, die eine längere Zeitdauer einschließt, in welcher der Arzneistoff mit einer ansteigenden Freisetzungsrate, wie bestimmt in einem wie hier beschriebenen Standardfreisetzungsraten-Assay, freigesetzt wird. Beim Verabreichen an einen Probanden stellen die Dosierungsformen der Erfindung im Wesentlichen ansteigende Blutplasmaarzneistoffkonzentrationen im Probanden bereit, die über eine längere Zeitdauer weniger schwankend sind, als diejenigen, die mit Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung erhalten werden. Werden die Dosierungsformen dieser Erfindung auf einer kontinuierlichen einmal täglichen Basis verabreicht, stellen die Dosierungsformen der Erfindung therapeutisch wirksame ansteigende Plasmaarzneistoffkonzentrationen bereit, während gleichzeitig Plasmaarzneistoffspitzenkonzentrationen im stationären Zustand bereitgestellt werden, die zu einem späteren Zeitpunkt nach der Dosisverabreichung eintreten und eine geringere Größenordnung als die Plasmaarzneistoffspitzenkonzentrationen im stationären Zustand aufweisen, die nach einer zwei- oder dreimal täglichen Verabreichung einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung eintreten.
Die Durchführung der vorstehenden Verfahren der einmal täglichen oralen Verabreichung einer Dosierungsform an einen Probanden ist bevorzugt. Andere Erkrankungszustände und Zustände, die sich dahin gehend manifestieren können oder diagnostiziert werden können, dass sie ein Antipsychotikum erfordern, können mit den Paliperidon-Dosierungsformen und Verfahren der Erfindung behandelt werden. Außerdem können andere Erkrankungszustände und Zustände, die sich in Verbindung mit Depression oder Ängstlichkeit manifestieren oder nicht manifestieren können, die aber auf eine Behandlung mit Paliperidon ansprechen können, ebenfalls mit den Dosierungsformen und Verfahren der Erfindung behandelt werden.
Bevorzugte Verfahren zur Fertigung von Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend allgemein beschrieben. Alle Prozentanteile beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
BEISPIEL 1
Kapselförmige Paliperidon-Tablette, dreischichtig, 1,9 mg System
Eine Dosierungsform, angepasst, vorgesehen und geformt als osmotische Arzneistoffabgabevorrichtung, wird wie folgt hergestellt: 100 g Paliperidon, 7345 g Polyethylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 000 und 200 g Natriumchlorid, USP, werden einer Wirbelbettgranulatorschüssel zugegeben. Als Nächstes wird eine Bindemittellösung durch Lösen von 800 g Hydroxypropylmethylcellulose, bezeichnet als 2910, mit einer mittleren Viskosität von 5 cps in 9 200 g Wasser hergestellt. Die trockenen Materialien werden durch Besprühen mit 6750 g Bindemittellösung im Wirbelbett granuliert. Als Nächstes wird die nasse Granulierung im Granulator auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter Verwendung des Leitens durch ein 7-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Als Nächstes wird die Granulierung in einen Mischer überführt und mit 5 g butyliertem Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel gemischt und mit 50 g Stearinsäure geschmiert.
Als Nächstes wird eine zweite Arzneistoffabteilungszusammensetzung wie folgt hergestellt: 280 g Paliperidon und 9165 g Polyethylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 000 werden einer Wirbelbettgranulatorschüssel zugesetzt. Als Nächstes wird eine Bindemittellösung durch Lösen von 800 g Hydroxypropylmethylcellulose, bezeichnet als 2910, mit einer mittleren Viskosität von 5 cps in 9200 g Wasser hergestellt. Die trockenen Materialien werden durch Besprühen mit 6750 g Bindemittellösung im Wirbelbett granuliert. Als Nächstes wird die nasse Granulierung im Granulator auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter Verwendung des Leitens durch ein 7-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Als Nächstes wird die Granulierung in einen Mischer überführt und mit 5 g butyliertem Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel gemischt und mit 50 g Stearinsäure geschmiert.
Als Nächstes wird eine Druckzusammensetzung wie folgt hergestellt: Zuerst wird eine Bindemittellösung hergestellt. 15,6 kg Polyvinylpyrrolidon, bezeichnet als K29-32, mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000, werden in 104,4 kg Wasser gelöst. Dann werden 24 kg Natriumchlorid und 1,2 kg Eisen(II)oxid unter Verwendung einer Quadro-Co-Mühle mit einem 21-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Dann werden die gesiebten Materialien und 88,44 kg Polyethylenoxid (Molekulargewicht ungefähr 7 000 000) einer Wirbelbettgranulatorschüssel zugesetzt. Die trockenen Materialien werden aufgewirbelt und gemischt, während 46,2 kg Bindemittellösung aus 3 Düsen auf das Pulver gesprüht werden. Die Granulierung wird in der Wirbelbettkammer auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet. Das beschichtete Granulat wird unter Verwendung einer Fluid-Air-Mühle mit einem 7-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Die Granulierung wird in einen Tote-Umwirbeler überführt, mit 15 g butyliertem Hydroxytoluol gemischt und mit 294 g Magnesiumstearat geschmiert.
Als Nächstes werden die Paliperidon-Arzneistoffzusammensetzungen für die erste und die zweite Abteilung und die Druckzusammensetzung zu dreischichtigen Tabletten gepresst. Zuerst werden 50 mg der Paliperidonzusammensetzung der Abteilung Eins zu dem Formwerkzeughohlraum zugesetzt und vorgepresst, dann werden 50 mg der Paliperidonzusammensetzung der Abteilung Zwei zu dem Formwerkzeughohlraum zugesetzt und vorgepresst, dann werden 110 mg der Druckzusammensetzung zugesetzt, und die Schichten werden zu einer länglichen, tief konkaven, dreischichtigen Anordnung mit einem Durchmesser von 3/16'' (4,8 mm) gepresst.
Die dreischichtigen Anordnungen werden mit einem Grundschichtlaminat beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 70% Hydroxypropylcellulose, bezeichnet als EF, mit einem mittleren Molekulargewicht von 80 000, und 30% Polyvinylpyrrolidon, bezeichnet als K29-32, mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000. Die wandbildende Zusammensetzung wird in wasserfreiem Ethylalkohol gelöst, um eine Lösung mit 8% Feststoffen herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wird auf und um die zweischichtigen Anordnungen in einem Pfannenbeschichter gesprüht, bis ungefähr 20 mg Laminat auf jede Tablette aufgebracht sind.
Die dreischichtigen Anordnungen werden mit einer halbdurchlässigen Wand beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 99% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 1% Polyethylenglycol, umfassend ein viskositätsgemitteltes Molekulargewicht von 3350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Verschnittmittel aus Aceton:Wasser (95:5 G/G) gelöst, um eine Lösung mit 5% Feststoffen herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wird auf und um die zweischichtigen Anordnungen in einem Pfannenbe schichter gesprüht, bis ungefähr 45 mg Membran auf jede Tablette aufgebracht sind.
Als Nächstes werden zwei Austrittsdurchgangswege mit 25 mil (0,6 mm) durch die halbdurchlässige Wand mittels eines Lasers gebohrt, um die Arzneistoffschicht mit dem Äußeren des Dosierungssystems zu verbinden. Das restliche Lösungsmittel wird durch Trocknen für eine Dauer von 144 Stunden bei 45°C und 45% Luftfeuchte entfernt. Nach dem Bohren werden die osmotischen Systeme für eine Dauer von 4 Stunden bei 45°C getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Die durch diese Fertigung hergestellte Dosierungsform ist dazu bestimmt, 1,9 mg Paliperidon in einem ansteigenden Abgabemuster aus zwei arzneistoffhaltigen Kernen abzugeben. Der erste Kern enthält 1% Paliperidon, 73,45% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 20% Natriumchlorid, USP, 5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Viskosität von 5 cps, 0,05% butyliertes Hydroxytoluol und 0,5% Stearinsäure. Der zweite Arzneistoffkern enthält 2,8% Paliperidon, 91,65% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Viskosität von 5 cps, 0,05% butyliertes Hydroxytoluol und 0,5% Stearinsäure. Die Druckzusammensetzung ist aus 73,7% Polyethylenoxid, umfassend ein Molekulargewicht von 7 000 000, 20% Natriumchlorid, 5% Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000, 1% Eisen(II)oxid, 0,05% butyliertem Hydroxytoluol und 0,25% Magnesiumstearat zusammengesetzt. Die halbdurchlässige Wand ist aus 99% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 1% Polyethylenglycol zusammengesetzt. Die Dosierungsform umfasst zwei Durchgangswege mit 25 mil (0,6 mm) von der Mitte der Arzneistoffseite.
BEISPIEL 2
Kapselförmige Paliperidon-Tablette, dreischichtig, 0,5 mg System
Eine Dosierungsform, angepasst, vorgesehen und geformt als osmotische Arzneistoffabgabevorrichtung, wird wie folgt hergestellt: 25 g Paliperidon, 7420 g Polyethylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 000 und 200 g Natriumchlorid, USP, werden einer Wirbelbettgranulatorschüssel zugegeben. Als Nächstes wird eine Bindemittellösung durch Lösen von 800 g Hydroxypropylmethylcellulose, bezeihnet als 2910, mit einer mittleren Viskosität von 5 cps in 9 200 g Wasser hergestellt. Die trockenen Materialien werden durch Besprühen mit 6750 g Bindemittellösung im Wirbelbett granuliert. Als Nächstes wird die nasse Granulierung im Granulator auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter Verwendung des Leitens durch ein 7-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Als Nächstes wird die Granulierung in einen Mischer überführt und mit 5 g butyliertem Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel gemischt und mit 50 g Stearinsäure geschmiert.
Als Nächstes wird eine zweite Arzneistoffabteilungszusammensetzung wie folgt hergestellt: 70 g Paliperidon und 9375 g Polyethylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 000 werden einer Wirbelbettgranulatorschüssel zugesetzt. Als Nächstes wird eine Bindemittellösung durch Lösen von 800 g Hydroxypropylmethylcellulose, bezeichnet als 2910, mit einer mittleren Viskosität von 5 cps in 9200 g Wasser hergestellt. Die trockenen Materialien werden durch Besprühen mit 6750 g Bindemittellösung im Wirbelbett granuliert. Als Nächstes wird die nasse Granulierung im Granulator auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter Verwen dung des Leitens durch ein 7-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Als Nächstes wird die Granulierung in einen Mischer überführt und mit 5 g butyliertem Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel gemischt und mit 50 g Stearinsäure geschmiert.
Als Nächstes wird eine Druckzusammensetzung wie folgt hergestellt: Zuerst wird eine Bindemittellösung hergestellt. 15,6 kg Polyvinylpyrrolidon, bezeichnet als K29-32, mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000, werden in 104,4 kg Wasser gelöst. Dann werden 24 kg Natriumchlorid und 1,2 kg Eisen(II)oxid unter Verwendung einer Quadro-Co-Mmühle mit einem 21-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Dann werden die gesiebten Materialien und 88,44 kg Polyethylenoxid (Molekulargewicht ungefähr 7 000 000) einer Wirbelbettgranulatorschüssel zugesetzt. Die trockenen Materialien werden aufgewirbelt und gemischt, während 46,2 kg Bindemittellösung aus 3 Düsen auf das Pulver gesprüht werden. Die Granulierung wird in der Wirbelbettkammer auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet. Das beschichtete Granulat wird unter Verwendung einer Fluid-Air-Mühle mit einem 7-Maschen-Sieb der Größe nach getrennt. Die Granulierung wird in einen Tote-Umwirbler überführt, mit 15 g butyliertem Hydroxytoluol gemischt und mit 294 g Magnesiumstearat geschmiert.
Als Nächstes werden die Paliperidon-Arzneistoffzusammensetzungen für die erste und die zweite Abteilung und die Druckzusammensetzung zu dreischichtigen Tabletten gepresst. Zuerst werden 50 mg der Paliperidonzusammensetzung der Abteilung Eins zu dem Formwerkzeughohlraum zugesetzt und vorgepresst, dann werden 50 mg der Paliperidonzusammensetzung der Abteilung Zwei zu dem Formwerkzeughohlraum zugesetzt und vorgepresst, dann werden 110 mg der Druckzusammensetzung zugesetzt, und die Schichten werden zu einer läng lichen, tief konkaven, dreischichtigen Anordnung mit einem Durchmesser von 3/16'' (4,8 mm) gepresst.
Die dreischichtigen Anordnungen werden mit einem Grundschichtlaminat beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 70% Hydroxypropylcellulose, bezeichnet als EF, mit einem mittleren Molekulargewicht von 80 000 und 30% Polyvinylpyrrolidon, bezeichnet als K29-32, mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000. Die wandbildende Zusammensetzung wird in wasserfreiem Ethylalkohol gelöst, um eine Lösung mit 8% Feststoffen herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wird auf und um die zweischichtigen Anordnungen in einem Pfannenbeschichter gesprüht, bis ungefähr 20 mg Laminat auf jede Tablette aufgebracht sind.
Die dreischichtigen Anordnungen werden mit einer halbdurchlässigen Wand beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfasst 99% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 1% Polyethylenglycol, umfassend ein viskositäts-gemitteltes Molekulargewicht von 3350. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem Verschnittmittel aus Aceton:Wasser (95:5 G/G) gelöst, um eine Lösung mit 5% Feststoffen herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wird auf und um die zweischichtigen Anordnungen in einem Pfannenbeschichter gesprüht, bis ungefähr 39 mg Membran auf jede Tablette aufgebracht sind.
Als Nächstes werden zwei Austrittsdurchgangswege mit 25 mil (0,6 mm) durch die halbdurchlässige Wand mittels eines Lasers gebohrt, um die Arzneistoffschicht mit dem Äußeren des Dosierungssystems zu verbinden. Das restliche Lösungsmittel wird durch Trocknen für eine Dauer von 144 Stunden bei 45°C und 45% Luftfeuchte entfernt. Nach dem Bohren werden die os motischen Systeme für eine Dauer von 4 Stunden bei 45°C getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
Die durch diese Fertigung hergestellte Dosierungsform ist dazu bestimmt, 0,25 mg Paliperidon in einem ansteigenden Abgabemuster aus zwei arzneistoffhaltigen Kernen abzugeben. Der erste Kern enthält 0,25% Paliperidon, 74,20% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 20% Natriumchlorid, USP, 5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Viskosität von 5 cps, 0,05% butyliertes Hydroxytoluol und 0,5% Stearinsäure. Der zweite Arzneistoffkern enthält 0,7% Paliperidon, 93,75% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Viskosität von 5 cps, 0,05% butyliertes Hydroxytoluol und 0,5% Stearinsäure. Die Druckzusammensetzung ist aus 73,7% Polyethylenoxid, umfassend ein Molekulargewicht von 7 000 000, 20% Natriumchlorid, 5% Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000, 1% Eisen(II)oxid, 0,05% butyliertem Hydroxytoluol und 0,25% Magnesiumstearat zusammengesetzt. Die halbdurchlässige Wand ist aus 99% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 1% Polyethylenglycol zusammengesetzt. Die Dosierungsform umfasst zwei Durchgangswege mit 25 mil (0,6 mm) von der Mitte der Arzneistoffseite.

Claims

Dosierungsform, umfassend zwei oder mehr Schichten, wobei die zwei oder mehr Schichten eine erste Schicht und eine zweite Schicht umfassen, wobei die erste Schicht Paliperidon, Risperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, wobei die zweite Schicht ein Polymer umfasst; eine die zwei oder mehr Schichten umgebende Außenwand; und eine Öffnung in der Außenwand.
Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die erste Schicht ein Osmagens umfasst.
Dosierungsform nach Anspruch 2, wobei das Osmagens Natriumchlorid ist.
Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Osmagens mit mindestens 20 Gew.-% in der ersten Schicht vorliegt.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die erste Schicht Paliperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und die zweite Schicht ferner Paliperidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst und wobei das Verhältnis der Menge an Paliperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in der ersten Schicht zu der Menge an Paliperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in der zweiten Schicht weniger als 1,0 beträgt.
Dosierungsform nach Anspruch 5, wobei das Verhältnis der Menge an Paliperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in der ersten Schicht zu der Menge an Paliperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in der zweiten Schicht weniger als 0,44 beträgt.
Dosierungsform nach Anspruch 5, wobei das Verhältnis der Menge an Paliperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in der ersten Schicht zu der Menge an Paliperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in der zweiten Schicht weniger als 0,33 beträgt.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, ferner umfassend eine Grundschicht, die die erste Schicht und die zweite Schicht umgibt und in der Außenwand vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 8, wobei die Grundschicht ein Hydroxyalkylcellulosepolymer mit einem Molekulargewicht von etwa 8.500 bis etwa 4.000.000 umfasst.
Verwendung einer pharmazeutisch wirksamen Menge Paliperidon, Risperidon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung einer Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zum Reduzieren der mit einer hohen Blutplasmakonzentration antipsychotischer Mittel verbundenen Nebenwirkungen, wobei die Dosierungsform eine ansteigende Freisetzungsrate des Paliperidons, Risperidons oder pharmazeutisch verträglichen Salzes davon über eine längere Zeitdauer aufrecht erhält.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Nebenwirkungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Beklemmung, Schläfrigkeit, Schwindel, Verstopfung und extrapyramidalen Symptomen.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei die ansteigende Freisetzungsrate für eine Dauer von 10 bis 24 Stunden nach Verabreichung aufrechterhalten wird.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei die ansteigende Freisetzungsrate für eine Dauer von 16 bis 22 Stunden nach Verabreichung aufrechterhalten wird.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, wobei die ansteigende Freisetzungsrate für eine Dauer von 18 bis 21 Stunden nach Verabreichung aufrechterhalten wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 oder 14, wobei C_max etwa 14 Stunden nach Verabreichung eintritt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 oder 14, wobei C_max zwischen 16 und 22 Stunden nach Verabreichung eintritt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 oder 14, wobei C_max zwischen 18 und 21 Stunden nach Verabreichung eintritt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei T₂₀ zwischen 18 und 22 Stunden nach Verabreichung eintritt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 18, wobei die Dosierungsform zur einmal täglichen Verabreichung geeignet ist.