DE60316410T2

DE60316410T2 - N-substituierte 3-hydroxy-4-pyridinone und diese enthaltende pharmazeutika

Info

Publication number: DE60316410T2
Application number: DE60316410T
Authority: DE
Inventors: Shuang Chelmsford LIU
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-02-05
Filing date: 2003-02-05
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2023-02-06
Also published as: WO2003065991A2; PL371746A1; US6825204B2; US20040176326A1; JP2005516987A; AU2003210850A1; DE60316410D1; ATE373644T1; EP1474396B9; EP1474396A4; AU2003210850A8; EP1474396A2; US20030170174A1; EP1474396B1; WO2003065991A3; US6932960B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinone und Metallchelate, Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen und Metallchelaten, und Arzneimittel, welche neue N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinone und/oder ihre Metallchelate enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen und ihren Metallchelaten als Arzneimittel, welche zur Behandlung von Krankheiten, wie parasitäre und virale Infektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehende Zustände und durch Zellproliferation oder Kollagenbildung vermittelte Zustände, nützlich sind. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinone als Chelatbildner zur Chelierungstherapie von Eisenüberladung. Die vorliegende Anmeldung beschreibt ferner die Verwendung von Metallchelaten von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen als NMR-Kontrastmittel oder Radiopharmaka.
Es gibt eine Anzahl von ererbten Krankheiten, welche mit der allmählichen Speicherung von Eisen im Zusammenhang stehen. Diese Krankheiten schließen die β-Thalassämie major und die Thalassämie intermedia ein. Durch seine leichte Redoxchemie hat ein Überschuss an Eisen im menschlichen Körper oft einen irreversiblen Schaden der endokrinen Organe und eine tödliche Herztoxizität zur Folge. Bei Menschen kann ein solcher Überschuss an Eisen nicht auf normalem Wege, wie durch Urin und die Gallenflüssigkeit, ausgeschieden werden und deshalb ist eine Chelierungstherapie erforderlich (J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Inorg. Chem. Acta 1999, 291: 238-246).
Die Ziele der Eisen-Chelierungstherapie bei der Eisenüberladung sind zweifach: Erstens, die Herstellung einer negativen Eisenbilanz durch Entfernen des Überschusses an Eisen im Körper; und zweitens, das Entgiften des Eisenüberschusses während des ersten Zieles und bis das erste Ziel erreicht ist (Drug Safety 1997, 17: 407-421). Um als harmlos betrachtet zu werden, muss Eisen voll koordiniert sein. Wenn eine seiner sechs Koordinationsstellen unkoordiniert bleibt, wird Eisen an Fenton-Reaktionen teilnehmen, wobei eine Lipidperoxidation mit Organell- und Zellschäden durch Hydroxylradikale eintreten (Baillieres Clin. Haematol. 1989, 2: 195-256). Deshalb muss der Eisenchelatbildner in der Lage sein, den Eisenkomplex mit sehr großer Stabilität zu bilden. Eine spezifische Eisenbindung im Vergleich zu anderen Metallen (z. B. Zink und Kupfer) ist auch erforderlich, um die Chelierung dieser Metalle zu vermeiden, die für normale physiologische Wirkungen benötigt werden.
Im Idealfall sollte ein Eisenchelatbildner einen niedrigen Grad des Penetrierens in das Zentralnervensystem haben und er sollte ein hohes Maß der Extraktion von Eisen aus Leberzellen bewirken, in denen Eisen in hohem Maße vorliegt (Drug Safety 1997, 17: 407-421; Acta Haematol. 1996, 95: 6-12). Eine zweite Notwendigkeit für einen vorgesehenen Chelatbildner besteht darin, dass Eisen nicht aus der Leber in andere Teile des Körpers (z. B. Herz und Gelenke) zurückverteilt wird, wo es schädlich sein kann. Dazu ist es erforderlich, dass der Eisenkomplex äußerst stabil ist. Wenn ein Chelatbildner gut wirksam aus dem Darm absorbiert werden soll, muss das Molekulargewicht des Chelatbildners etwa 400 Dalton sein.
Es bestand während der letzten beiden Dekaden ein beträchtliches Interesse zur Erzeugung von oral wirksamen Eisenchelatbildnern und es wurden viele Eisenchelatbildner mit hoher Affinität hergestellt (J. Med. Chem. 1990, 33: 1749-1755; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1994, 37: 461-466; J. Med. Chem. 1994, 37: 93-98; J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Eur. J. Med. Chem. 1999, 34: 475-485; J. Med. Chem. 2000, 43: 1467-1475; J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52: 263-272; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 563-573; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 3041-3047; Tetrahedron 2001, 57: 3479-3486). Als ein Ergebnis wurde 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyridin-4-on (DMHP, CP20, Deferipron) als klinischer Kandidat zur Behandlung der Eisenüberladung ausgewählt. Eines der Probleme mit einem solchen N-Alkyl-3-hydroxypyridin-4-on ist die Fähigkeit des freien Liganden und des erhaltenen Eisenkomplexes schnell durch Zellmembranen und andere biologische Sperren zu penetrieren (Drug Met. Disp. 1992, 20: 256-261). Ein zweites Problem besteht darin, dass N-Alkyl-3-hydroxypyridin-4-one durch Glyceronidierung der 3-Hydroxygruppe schnell metabolisiert werden, was zum Verschwinden der Eigenschaften des Eisenchelierens des Moleküls führen wird. Trotz neuerer Entwicklungen besteht ein anhaltender Bedarf für neue Eisenchelatbildner, welche eine starke Bindungsaffinität für Eisen besitzen und die fähig sind, sich in der Leber, dem größten Speicherorgan bei Zuständen von Eisenüberladung, anzureichern.
Viele Jahre wurden Antioxidantien als Radikalfänger zum Schutz von synthetischem Material und Lebensmitteln vor dem Abbauprozess durch Oxidation erfolgreich verwendet (Cosmet. Sci. Technol. Ser. 1997, 16: 159-179). Radikalfänger wurden als neuroprotektive Mittel zur Behandlung von Störungen vorgeschlagen, welche bekannt sind, oxidativen Stress, wie Anfall, traumatische Gehirnschädigung, Rückenmarkschäden, Gehirntumor, subharrchnoide Hämorrhagie/cerebralen Gefäßkrampf, cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Friedrich-Ataxie, Motoneuron-Krankheit oder Multiple Sklerose einzuschließen. Jedoch wird die Wirksamkeit von Radikalfängern bei der Verminderung von oxidativem Stress im lebenden biologischen Milieu oft durch die kontinuierliche Produktion von freien Radikalen, welche durch Eisen vermittelt wird, allmählich zerstört. Da Fe an der Produktion von toxischen freien Radikalen beteiligt ist, wurden verschiedene konjugierte Radikalfänger-3-Hydroxy-4-pyridinone hergestellt und als starke Hemmstoffe für die Lipidperoxidation und Zelltoxizität untersucht (J. Med. Chem. 2000, 43: 2779-2782). Einige entfalten eine hervorragende neuroprotektive Wirkung, verglichen mit der dualen Verabreichung des Radikalfängers, Di-tert-Butylphenol, und des Eisenchelatbildners Deferipron, wobei die synergistische Wirkung zwischen dem Radikalfänger und dem Eisenchelatbildner nachgewiesen wurde.
Vanadiumverbindungen stimulieren in vitro die Glucoseaufnahme und hemmen den Lipidabbau in einer bemerkenswert an die Insulinwirkung erinnernden Weise. Vanadiumchelate mit organischen Chelatbildnern bieten Wege, um die Wirkung von Vanadium gut einzustellen, wobei jegliche nachteilige Wirkungen, ohne den Verlust von wichtigem therapeutischen Nutzen, auf ein Minimum zurückgeführt werden. Es wurden viele Verbindungen als "Insulinmimetika" vorgeschlagen. Diese Verbindungen schließen Vanadiumkomplexe von Pyronaten (J. Med. Chem. 1992, 35: 1489-1491; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117: 12759-12770; Can. J. Physiol. Pharmacol. 1995, 73: 55-64; Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996, 74: 1001-1009; J. Inorg. Biochem. 1997, 68: 109-116, und Pyridinaten (Transition Metal Chem. 2001, 26: 219-223), Picolinaten (Inorg. Chem. 1999, 38: 2288-2297) und Cysteinestern (Inorg. Chim. Acta 1980, 46: 2288-L119-L125) ein und sie wurden kürzlich besprochen (J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2000, 2885-2892; Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221; 1033-1053).
Damit Vanadium als ein oral verfügbares Insulinmimetikum nützlich sein kann, muss es in der Lage sein, biologische Membranen, sowohl für das anfängliche Absorptionsverfahren als auch für die intrazelluläre Aufnahme, zu durchqueren. Deshalb muss das Metallchelat ein niederes Molekulargewicht, eine neutrale Ladung und einen beträchtlichen Grad von Beständigkeit gegen Hydrolyse aufweisen. Die Lipophilizität der Metallchelate muss mit ihrer Hydrophilizität ausgewogen sein und eine genügende thermodynamische Stabilität besitzen. Beispiele für bidentale Chelatbildner für die Erzeugung von Vanadiumchelaten, welche als Insulin steigernde Mittel nützlich sind, sind 3-Hydroxy-4-pyrone und 3-Hydroxy-4-pyridinone. Sowohl 3-Hydroxy-4-pyrone als auch 3-Hydroxy-4-pyridinone bilden stabile und neutral geladene Vanadiumchelate, welche eine optimale Kombination von Löslichkeit in Wasser, einer angemessenen Stabilität gegen Hydrolyse und einer signifikanten Lipophilizität aufweisen (J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2000, 2885-2892; Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221: 1033-1053).
N-Alkyl-3-hydroxy-4-pyridinone bilden sehr stabile sechskoordinierte Gadoliniumchelate (Inorg. Chim. Acta 1992, 191: 57-63) und sind potentiell nützliche MRI-Kontrastmittel. Sie bilden auch sehr stabile Zn(II)- und Sn(II)-Komplexe, welche in Dentalbehandlungsformulierungen nützlich sind (Polyhedron 2000, 19, 129-135; Inorg. Chem. 2001, 40, 4384-4388). Außerdem wurden ⁶⁷Ga-, ¹¹¹In- und ^99mTc-Komplexe von N-Alkyl-3-hydroxy-4-pyridinonen als potentielle Radiopharmaka entweder für bildgebende Systeme oder zum radioaktiven Markieren von weißen Blutzellen untersucht (Nucl. Med. Biol. 1992, 19: 327-335; Nucl. Med. Biol. 1993, 20, 857-863; Inorg. Chem. 1994, 33, 5607-5679; J. Med. Chem. 1996, 39: 3659-3670; Eur. J. Nucl. Med. 1999, 26: 1400-1406). Andere mögliche Anwendungen für substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinone schließen auch ihre Verwendung zur Behandlung von Überladung durch andere Metalle (z. B. Kupfer, Zink, Aluminium und Plutonium), welche im Körper in schädlichen Mengen vorliegen können, Entzündungskrankheiten (J. Biol. Chem. 1996, 271: 7965-7972; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 2573-2575), arteriosklerotische Erkrankung (Neuroreport 1999, 10: 717-725), neoplastische Erkrankung und Thrombose ein.
Das U.K. Patent Nr. 2136807 offenbart die Verwendung von 3-Hydroxy-4-pyridinonen zur Behandlung von Eisenüberladung, welche durch verschiedene Ursachen, insbesondere welche durch pathologische Zustände, wie Thalassämie, Sichelzellanämie, aplastische Anämie und idiopathische Hämochromatose, oft durch die Behandlung der ersten drei Krankheiten durch regelmäßige Bluttransfusionen, entsteht. Außerdem sind 3-Hydroxy-4-pyridinone von Interesse zur Behandlung von pathologischen Zuständen, wobei es ein Übermaß an Eisen geben kann, welches sich an bestimmten Stellen ablagert, auch wenn Patienten keine allgemeine Eisenüberladung aufweisen.
Das EP-Patent Nr. EP 0335745 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen. Das EP-Patent Nr. EP 0768302 A2 und das UK-Patent Nr. GB2269589A offenbaren auch eine Synthese von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen und Arzneimittel, welche diese enthalten. Der Substituent am N-Atom ist ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.
Das U.S. Patent Nr. 5,256,676 offenbart eine Synthese von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit einem Zustand, welcher durch einen von Eisen abhängigen Parasiten verursacht wird, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen an den Patienten.
In dem EP Patent Nr. EP 0316279 A2 wurden Vorschläge gemacht, die 3-Hydroxygruppe von 3-Hydroxy-4-pyridinonen zu modifizieren, um eine Prodrugform bereitzustellen, d. h. eine Form eines Arzneistoffs, welche selbst nicht die gewünschte biologische Wirkung besitzt, aber welche in vivo zu einem Arzneistoff umgewandelt wird, welcher eine Wirkung besitzt. Das U.K. Patent Nr. 2269589 offenbart speziell die Verwendung von substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen als Chelatbildner zur Behandlung von Eisenüberladung.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 98/54138 offenbart die Herstellung von 3-Hydroxy-4-pyridinonen als oral wirksame Chelatbildner und ihre pharmazeutischen Formulierungen. Der Substituent am N-Atom enthält einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher durch eine Hydroxygruppe oder einen Carbonsäureester, Sulfonsäureester oder einen C₁-C₆-Alkoxyrest oder einen C₇-C₁₀-Aralkoxyether substituiert ist. Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 98/01458 offenbart auch die Herstellung von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen als Eisen(III)-Chelatbildner. Die N-Substituenten sind aus Polyhydroxykohlenwasserstoffen, wie Sacchariden, ausgewählt.
Das U.K. Patent Nr. GB2345058A , die internationale Veröffentlichung Nr. WO 99/23075 und die europäischen Patentanmeldungen EP 1006108 A1 und EP 1006112 A1 offenbaren die Herstellung von N-substituierten Hydroxypyridinonderivaten als reaktive Fänger von Sauerstoff-Spezies. Die N-substituierten Hydroxypyridinonderivate enthalten sowohl funktionelle ortho-Hydroxypyridinon- als auch funktionelle sauerstoffhaltige Aryl (einschließlich Heteroaryl)-Reste, welche die zweifache Fähigkeit besitzen, Eisen in Chelaten zu binden und reaktive Sauerstoff- Spezies zu fangen. Die N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinon-Derivate sind besonders nützlich zur Behandlung von mit oxidativem Stress in Zusammenhang stehenden Zuständen, wie eine oxidative Schädigung des zentralen Nervensystems oder eine akute oder chronische neurologische Störung, wie eine traumatische Gehirnverletzung, Rückenmarkschädigung, Gehirntumor, subharrchnoide Hämorrhagie/cerebraler Gefäßkrampf, cerebrale Ischämie, Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch), Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Friedrichsche Ataxie, Motoneuron-Krankheit oder Multiple Sklerose.
Das U.S. Patent Nr. 6,046,219 und die internationalen Veröffentlichungen Nrs. WO 96/22021 , WO 96/41639 und WO 99/30562 offenbaren die Verwendung von Hydroxypyridinonderivaten als nützliche Substanzen zur Behandlung von fibroproliferativen Störungen durch Hemmung der Proteinhydroxylierung. Hemmstoffe von Proteinhydroxylasen (einschließlich Aspartyl/Asparaginylhydroxylase, Prolyl-4-hydroxylase und Desoxyhypusinhydroxylase) blockieren die biochemischen Abläufe, welche zur Bildung von überschüssigen fibrozellulärem Narbengewebe erforderlich sind und sie weisen deshalb antifibroproliferative Eigenschaften von klinischer Bedeutung auf.
Das U.S. Patent Nr. 5,877,210 offenbart ein Konjugat, umfassend einen Hemmstoff von Phosphotyrosinphosphatase, welcher an einen bestimmten Bindungspartner für einen Zelloberflächenrezeptor, welcher an B-Zellen gefunden wurde, kovalent konjugiert ist, wobei der Hemmstoff von Phosphotyrosinphosphatase eine Verbindung ist, umfassend ein Metallchelat eines organischen Chelatbildners, ausgewählt aus (a) Keto-Enol-Tautomeren mit den Keto- und Enolgruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen, welche einen 5-gliedrigen Chelatring bilden, oder (b) beta-Diketonen, in welchen die beiden Keto-Gruppen durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind, welche einen 6-gliedrigen Chelatring bilden. Die offenbarten Metallchelate schließen V(IV)-, Cu(II)- und Ga(III)-Komplexe von Hydroxypyridinonen, Hydroxamaten und Acetylaceton ein. Über die hemmende Wirkung von 3-Hydroxy-4-pyridinonen auf Säugetier-Tyrosinhydroxylase wurde in jüngerer Zeit auch berichtet (Biochem. Pharmacol. 2001, 61: 285-290).
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 01/12168 offenbart ein Arzneimittel, umfassend einen Eisenchelatbildner und eine andere Viren hemmende Verbindung zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere der menschlichen Immunschwäche (HIV). Der Eisenchelatbildner ist aus Hydroxamaten oder Hydroxypyridinonen ausgewählt, während die Viren hemmende Verbindung aus Proteasehemmstoffen oder revers Transkriptasehemmstoffen ausgewählt ist.
Das U.S. Patent Nr. 6,294,152 offenbart Fe(III)-Komplexe von 3-Hydroxy-4-pyridinonen, welche als MRI-Kontrastmittel nützlich sind. In allen Fällen ist der N-Substituent ein einfacher oder substituierter Alkyl- oder Arylrest.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/12822 offenbart die Herstellung von Fe(III)- und Mn(II)-Komplexen von 3-Hydroxy-4-pyridinonen, welche als MRI-Kontrastmittel nützlich sind. Die Substituenten am Pyridinonring sind einfache Alkylreste, welche mit Phosphonat- oder Sulfonatgruppen substituiert sind.
Die U.S. Patente Nrs. 5,527,790 und 5,866,563 offenbaren Vanadiumzusammensetzungen zur Behandlung von erhöhtem Blutzucker. Die offenbarten Vanadiumchelate schließen Verbindungen, enthaltend Hydroxamate, O-heterocyclisch substituierte Phenolate, 3-Hydroxypyrone und N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinate, ein. In allen Fällen ist der N-Substituent ein einfacher oder substituierter Alkyl- oder Arylrest.
Das U.S. Patent Nr. 6,232,340 offenbart Organovanadiumkomplexe und Arzneimittel, enthaltend Hydroxyoxovanadium(V)-, μ-oxo-dimere Vanadium(V)- und cis-Dioxovanadium(V)-Komplexe zur Behandlung von Krankheiten oder Krankheitszuständen, einschließlich der Verwendung als antiproliferative und/oder antimetastatische Mittel.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 93/10822 offenbart kationische ^99mTc(IV)-Komplexe mit N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen als diagnostische scintigraphische Bildaufzeichnungsmittel. Das N-Atom ist direkt an ein Kohlenstoffatom von einem einfachen oder substituierten Alkyl- oder Arylrest gebunden.
Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 00/16736 offenbart eine orale Behandlungszusammensetzung, welche Antiplaquemittel enthält. Die Antiplaquemittel sind Metallkomplexe von Cu(II), Zn(II), Sn(II), Fe(II) oder Fe(III) mit einer bestimmten Klasse von cyclischen α-Hydroxylketonen, einschließlich 3-Hydroxy-4-pyronen.
Es bleibt jedoch ein Bedarf für therapeutische Mittel mit erhöhter Wirksamkeit, Lösungsstabilität und optimaler Kombination von Lipophilizität und Hydrophilizität. Die vorliegende Erfindung ist auf das Befriedigen dieses Bedarfs gerichtet.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen und Arzneimitteln, enthaltend die neuen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone, welche zur Behandlung von Überladung mit Eisen und anderen Metallen (zum Beispiel Kupfer, Zink, Aluminium und Plutonium) nützlich sind, die im Körper in schädlichen Mengen vorhanden sind.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer N-substituierter 3-Hydroxy-4-pyridinone.
Die vorliegende Anmeldung beschreibt außerdem die Verwendung von Arzneimitteln, enthaltend neue N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinone zur Behandlung von Krankheiten, wie parasitäre und virale Infektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehende Zustände und durch Kollagenbildung vermittelte Zustände.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Metallchelate von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen und Verfahren zur Herstellung von Metallchelaten aus neuen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen.
Eine andere Ausführungsform der Erfindung ist die Bereitstellung von Pharmazeutika oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend Metallchelate aus neuen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen, die zur Behandlung von Krankheiten, wie viralen Infektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehenden Zuständen und durch Zellvermehrung oder Kollagenbildung vermittelten Zuständen nützlich sind.
Die vorliegende Anmeldung beschreibt außerdem die Verwendung von Metallchelaten aus neuen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen als NMR-Kontrastmittel.
Die vorliegende Anmeldung beschreibt außerdem die Verwendung von Metallchelaten aus neuen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen als diagnostische oder therapeutische Radiopharmaka.
In den letzten zwei Dekaden wurde eine große Anzahl von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen synthetisiert und als Eisenchelatbildner zur Behandlung von Eisenüberladung untersucht (J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Inorg. Chem. Acta 1999, 291: 238-246; Drug Safety 1997, 17: 407-421; J. Med. Chem. 1990, 33: 1749-1755; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1993, 36: 2448-2458; J. Med. Chem. 1994, 37: 461-466; J. Med. Chem. 1994, 37: 93-98; J. Med. Chem. 1998, 41: 3347-3359; Eur. J. Med. Chem. 1999, 34: 475-485; J. Med. Chem. 2000, 43: 1467-1475; J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52: 263-272; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 563-573; Bioorg. Med. Chem. 2001, 9: 3041-3047; Tetrahedron 2001, 57: 3479-3486). Die erfindungsgemäßen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone sind dadurch einzigartig, dass das N-Atom des Pyridinonrings direkt an das N-Atom eines Dialkylamino- oder Acylamido-N- oder Sulfonylamido-N-Restes, statt an einen einfachen oder substituierten Alkylrest, gebunden ist. Als Ergebnis verleiht der Dialkylamino-, Acylamido-N- und Sulfonylamido-N-Rest eine erhöhte Hydrophilie. Da das Molekulargewicht dieser neuen Chelatbildner im Allgemeinen < 400 Dalton ist, kann angenommen werden, dass sie wirkungsvoll vom Darm absorbiert werden. Die von den aromatischen Substituenten der Dialkylamino- oder Acylamido-N- oder Sulfonylamido-N-Reste stammende Lipophilie sollte eine Speicherung des neuen Chelatbildners in Leberzellen zur Folge haben, wo Eisen in hohem Maße vorhanden ist. Wie andere früher offenbarte 3-Hydroxy-4-pyridinone bilden die neuen Chelatbildner Eisenkomplexe mit hoher Stabilität. Deshalb haben die neuen erfindungsgemäßen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone das Potential als pharmazeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Eisenüberladung und Überladung mit anderen Metallen (z. B. Kupfer, Zink, Aluminium und Plutonium), welche im Körper in schädlichen Mengen vorhanden sind, verwendet zu werden.
Die erfindungsgemäßen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone haben auch das Potential in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen zur Behandlung von Krankheiten verwendet zu werden. Es ist, zum Beispiel, bekannt, dass die Chelatbildung von Eisen die HIV-Reproduktion durch Hemmung der DNA-Synthese über die Inaktivierung der von Eisen abhängigen Ribonucleotidreduktase beeinflussen kann. Es wurde gezeigt, dass die Verwendung der Kombination eines Hemmstoffs für Viren (wie eines Protease-Hemmstoffs oder eines revers Transcriptase-Hemmstoffs) mit einem Eisenchelatbildner eine synergistische Wirkung für die Behandlung einer viralen Infektion, insbesondere von HIV, ergibt (Internationale Veröffentlichung Nr. WO 01/12168 ).
In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone an einen Protease-Hemmstoff oder einen revers Transkriptase-Hemmstoff über eine direkte kovalente Bindung oder durch eine metabolisch spaltbare Verkettung konjugiert werden. Auf diese Weise ist das Biokonjugat bifunktional: die Inaktivierung der von Eisen abhängigen Ribonucleotidreduktase und die Hemmung von Protease oder revers Transcriptase ergibt eine synergistische Wirkung bei der Behandlung von viralen Infektionen.
Die von Übergangsmetallionen abhängige Bildung von Hydroxylradikalen aus Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Superoxid oder Ascorbat, bei niederer Konzentration ist ein wichtiger Mechanismus bei "oxidativem Stress", welcher zu irreversiblem Zell- und Gewebeschaden führt (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 2573-2575). Dem durch Metallionen vermittelten oxidativen Stress wurde eine Rolle bei Entzündung, Atherosklerose und der Alzheimer-Krankheit zugeschrieben. Es wurde berichtet, dass Eisenchelatbildner als Antioxidantien wirken, wobei die Plaque- und Aggregatbildung bei neurodegenerativen Krankheiten und bei Atherosklerose abnimmt (J. Surg. Res. 1997, 73: 35-42; Neuroreport 1999, 10: 77-85). Eisenchelatbildner mit der Fähigkeit des Fangens von Radikalen besitzen ein großes Potential zur Behandlung von Störungen, welche bekannt sind, oxidativen Stress, wie einen Anfall, traumatische Gehirnverletzungen, Rückenmarkschäden, Gehirntumor, subharrchnoide Hämorrhagie/cerebralen Gefäßkrampf, cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder Multiple Sklerose, einzuschließen.
Die erfindungsgemäßen N-Arylsulfonylamido- und N-Arylcarboxylamido substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone sind mit der 3-Hydroxy-4-pyridinon-Einheit zur Eisenchelatbildung bifunktionell, wobei die durch Fe vermittelte Bildung von freien Radikalen gehemmt wird und der Arylrest (wie Benzol, Pyridin und Thiophen) zum Fangen von Radikalen durch Umsetzung mit Hydroxylradikalen dient. Aromatische Verbindungen, wie Phenylalanin und Phenole, reagieren schnell mit Hydroxylradikalen (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11: 2573-2575). Eine synergistische neuroprotektive Wirkung wurde für konjugierte 3-Hydroxy-4-pyridinone als Radikalfänger berichtet (J. Med. Chem. 2000, 43: 2779-2782).
Zink und Eisen enthaltende Metallproteine wurden als mögliche Zielsubstanzen für eine Therapie gegen Viren und gegen Krebs untersucht (Anticancer Res. 2001, 21, 931-958; Exp. Biol. Med. 2001, 226, 665-673). Virale und zelluläre Zinkfingerproteine und Eisen enthaltende Proteine sind an der Zellproliferation, Neovaskularisierung, Apoptose und viralen Infektionen beteiligt. Matrixmetallproteinasen sind Zinkmetallenzyme, welche bei dem Umbilden der extrazellulären Matrix beteiligt sind und eine wichtige Rolle sowohl bei Krebs als auch bei zahlreichen anderen Krankheiten spielen (Drug Discovery Today 2001, 6: 478-482; Pathol. Oncol. Res. 2001, 7; 14-23; Molecular Medicine Today 2000, 6: 149-156). Es wurde festgestellt, dass die Spaltung von Metallproteinen durch Eisen- und Zinkchelatbildner ein Schlüsselfaktor bei dem Bekämpfen von viralen und proliferativen Krankheiten ist (Anticancer Res. 2001, 21, 931-958).
Verschiedene Hydroxamate wurden synthetisiert und als Hemmstoffe für Metallproteinase (MMPIs) zur Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten untersucht (Chem. Rev. 1999, 99: 2735-2776; Oncology 2001, 15 (7, suppl.): 39-46; J. National Can. Res. 2001, 93: 178-193; Current Med. Chem. 2001, 8: 425-474; Expert Opin. Ther. Patents 2002, 12: 29-43). Ein neueres U.S. Patent ( U.S. Patent Nr. 6,232,340 ) offenbart Vanadium(V)-Komplexe von 3-Hydroxy-4-pyronen und N-Alkyl 3-Hydroxy-4-pyridinonen als antiproliferative und antimetastatische Mittel. Es ist nicht klar, ob die antiproliferative und antimetastatische Wirkung den Vanadium(V)-Komplexen oder dem dissoziierten Chelatbildner (3-Hydroxy-4-pyrone oder 3-Hydroxy-4-pyridinone) zuzuschreiben ist. Es ist jedoch bekannt, dass Deferipron(1,2-Dimethyl-3-hydroxy-4-pyridinon) mit hoher Affinität mit Log K_ZnL/[Zn][L] = 7,19 Zn(II) bindet (Inorg. Chem. Acta 1992, 191, 57-63) und sehr stabile bis-Liganden Zn(II)-Komplexe bildet (Polyhedron 2000, 19, 129-135; Inorg. Chem. 2001, 40, 4384-4388). Der Log K_ZnL/[Zn][L] ist etwa 100-fach höher als der von N-Hydroxyacetamid (Log K_ZnL/[Zn][L] < 5), dem zweitkleinsten Hydroxamat. Wegen der Ähnlichkeit von 3-Hydroxy-4-pyronen und 3-Hydroxy-4-pyridinonen zu Hydroxamaten kann man annehmen, dass die antiproliferative und antimetastatische Wirkung der beschriebenen Vanadium(V)-Komplexe tatsächlich durch die MMP-Hemmung durch die dissoziierten 3-Hydroxy-4-pyrone und 3-Hydroxy-4-pyridinone zustande kommt. In diesem Zusammenhang haben die erfindungsgemäßen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone das Potential als MMP-Hemmstoffe zur Behandlung von Krebs und vielen anderen Krankheiten nützlich zu sein.
Erfindungsgemäße bidental N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinone haben ein niederes Molekulargewicht (< 400 Dalton) und es ist anzunehmen, dass sie neutrale Vanadiumchelate mit guter Beständigkeit gegen Hydrolyse bilden. Die Lipophilie der Vanadiumchelate kann durch Veränderung der Substituenten sowohl an dem Pyridinonring als auch an dem Arylsulfonamido- oder Arylcarboxylamidorest eingestellt werden. Wie früher beschriebene Vanadiumkomplexe (J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2000, 2885-2892; Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221: 1033-1053) haben Vanadiumkomplexe der erfindungsgemäßen neuen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone das Potential als Insulin verstärkende Mittel verwendet zu werden.
Die magnetische Kernresonanz (NMR) basiert auf der Absorption von Hochfrequenzenergie durch das magnetische Moment von Atomkernen in Proben, welche in ein starkes Magnetfeld gebracht wurden. Die Bildaufzeichnung des menschlichen Körpers durch die magnetische Resonanz (MRI) beruht hauptsächlich auf der Detektierung von reichlichsten Kerntypen, dem Wasserstoff in Wasser (und in gewissem Maße Fett). Zur Unterscheidung von gesundem und erkranktem Gewebe ist ein genügender Kontrast wesentlich. Ein solcher Kontrast hängt nicht nur von Unterschieden in der Wasserkonzentration, sondern auch von den NMR-Entspannungszeiten T₁ und T₂ ab, welche wiederum mit der örtlichen Mobilität und den Wechselwirkungen in Beziehung stehen. Die MRI wurde eine breit anerkannte Bildaufzeichnungsart für eine Anzahl von Krankheiten. Die Verfügbarkeit von NMR-Geräten hat zur Verwendung von MRI zur Diagnose von Krankheitsstadien und anderen inneren Abnormalitäten geführt. Verglichen mit anderen Bildaufzeichnungsarten stellt das MRI überlegene räumliche Rasterungen in Geweben bereit und es ist sicher, da es kein Aussetzen gegenüber Röntgen- oder Gammastrahlung gibt.
Die stetige Verwendung und die schnelle Entwicklung des MRI hat das Interesse an der Entwicklung von MRI-Kontrastmitteln angeregt. MRI-Kontrastmittel erhöhen sowohl 1/T₁ und 1/T₂ auf verschiedene Grade, abhängig von ihrer Art, als auch dem angewendeten, magnetischen Feld, und sie werden zur Verbesserung der Diagnose von Krankheiten durch Veränderung der Gewebesignalintensität verwendet. Die meisten im Handel erhältlichen oder unter klinischen Untersuchungen stehenden MRI-Kontrastmittel sind Metallchelate, enthaltend paramagnetische Metallionen, wie Fe³⁺, Gd³⁺ und Mn²⁺. Mittel, wie die Gadoliniumchelate werden am besten unter Verwendung von T₁-bewerteten Bildern aufgezeichnet, da die prozentuelle Veränderung bei 1/T₁ im Gewebe viel größer ist, als die bei 1/T₂ (P. Caravan et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352). Eisenoxidteilchen führen im Allgemeinen zu einer viel größeren Erhöhung von 1/T₂ als von 1/T₁ und sie werden am besten in T₂-bewerteten Rastern gesehen. Die Metallchelate haben bewiesen, dass sie eine außergewöhnlich gut verträgliche Klasse von Kontrastmitteln sind. Insbesondere zeigen die Gadolinium-MRI-Kontrastmittel keine Nephrotoxizität im Gegensatz zu iodierten Kontrastmitteln für CT (V.M. Runge, J. Magn. Reson. Imaging 2000, 12, 205-213).
Es gibt drei grundlegende Wechselwirkungen zwischen dem Metallion und Wassermolekülen ( U.S. Patent Nr. 6,294,152 ). Bei einer Wechselwirkung der inneren Sphäre binden sich Wassermoleküle mit dem Metallion und tauschen sich mit dem Metallion für einen sehr wirksamen Kontakt aus. Bei einer Wechselwirkung der äußeren Sphäre sind alle Koordinationsstellen des Metallions durch (einen) Chelatbildner besetzt, so dass die Wassermoleküle nur durch Translationsdiffusion über das paramagnetische Metallzentrum beeinflusst werden. Bei der Wechselwirkung der zweiten Sphäre wird das Metallion mit einem Satz von Donoratomen eines Chelatbildners oder von Chelatbildner umhüllt, die eine starke Wasserstoffbindung mit umgebenden Wassermolekülen bilden.
Mn²⁺-Ionen, die geeigneterweise in Form ihrer Salze oder Chelate verwendet werden können, wurden wegen der fünf ungepaarten Elektronen in ihren d-Orbitalen als MRI-Kontrastmittel vorgeschlagen. Manganchelate, wie Mn(DPDP) (Teslascan^®, Nycomed Amersham PL) Mn(DTPA), Mn(EDTA), Mn(TPPS₄) und die Derivate davon wurden als MRI-Kontrastmittel zur Feststellung von Leberkrankheiten, Krebs und cardiovaskulären Krankheiten verwendet. Die paramagnetischen Metallchelate sind wegen des begrenzten Vorliegens von freien Metallionen im Blutstrom als MRI-Kontrastmittel sicher in der Verwendung. Leider zeigen Metallchelate auch eine verminderte Lösungsentspannung, bezogen auf freie Metallionen, durch den Austausch von koordinierten Wassermolekülen durch einen Chelatbildner. Anders als bei den freien Metallionen ist es nicht bekannt, dass diese Manganchelate endogene Makromoleküle, wie Albumin, binden. Daher ist die Dosis für Metallchelate viel höher als die für die freien Mn²⁺-Ionen.
Mangan(II)-chlorid wurde als MRI-Kontrastmittel bei Verwendung einer intravenösen Injektion vorgeschlagen. Tatsächlich wurde gefunden, dass Mangan auch bei sehr niedrigen i.v. Dosierungen (5-10 μM/kg) besonders wirksam als Kontrastmittel für Leberabbildungen ist. Jedoch können Mangansalze, wenn sie intravenös als Kontrastmittel verabreicht werden, in klinischen Dosierungen teratogen wirken und es ist bekannt, dass sie die normale Tätigkeit des Herzens durch Austausch von Calcium in der Calciumpumpe des Herzens beeinträchtigen.
Um die direkte Wirkung auf das Herz zu vermindern, wurde eine orale Verabreichung von Mangan(II)-chlorid als Bildaufzeichnungsmittel für die Leber vorgeschlagen ( U.S. Patente Nrs. 5,525,326 und 5,716,598 ). Das stellt den Durchlauf des Kontrastmittels durch die Leber sicher, bevor es in das Herz eintritt. Obwohl das oral verabreichte Mangan(II)-chlorid nicht teratogen ist, ist die Absorption von Mangan(II)-chlorid durch den Darm mangelhaft. Deshalb ist die für die klinische Wirksamkeit erforderliche Dosis in der Größenordnung von 200 μM/kg. Eine solche hohe Dosis wird nachteilige Wirkungen auf das Herz zur Folge haben.
Die internationalen Veröffentlichungen Nrs. WO 96/05867 und WO 97/02842 und die U.S. Patente Nrs. 5,525,326 und 5,716,598 offenbaren ein Kontrastmittel, umfassend eine physiologisch tolerierbare Manganverbindung, einen Aufnahmeförderer und einen physiologisch tolerierbaren Träger oder Exzipienten, mit einer Mangankonzentration von mindestens 0,3 mM oder in einer Dosierungseinheit, enthaltend mindestens 0,3 mM Mangan. Der Aufnahmeförderer kann den Mangantransport quer durch die Membranen des Magen-Darm-Trakts (GI) steigern. Verbindungen, welche als geeignet zur Verwendung als Aufnahmeförderer gefunden wurden, schließen reduzierende Substanzen, welche eine α-Hydroxyketongruppe (-C(OH)-CO-) enthalten, Säuren, welche α- und/oder β-Hydroxy- oder Aminogruppen enthalten, sowie Vitamin D, ein. Die bevorzugten α-Hydroxyketone schließen Ascorbinsäure, Kojisäure, Gluconsäure und Salicylsäure ein. Die Aufnahmeförderer wirken sehr wahrscheinlich als schwache Chelatbildner für Mn²⁺, wobei ein Spektrum von Mn²⁺ enthaltenden Arten gebildet wird, welche eine bessere GI-Aufnahme aufweisen, wenn sie oral verabreicht werden. Die offenbarten Kontrastmittel sind besonders zum Abbilden der Leber geeignet.
Mn²⁺ hat einen Innenradius ähnlich dem von Ca²⁺ und es wird in manchen biologischen Systemen ähnlich geleitet (Circ. Res. 1980, 47: 721-727). Mn²⁺ ist, zum Beispiel, dafür bekannt, in Herzmyocyten durch spannungsgesperrte Calciumkanäle einzutreten (Brain Res. 1990, 510: 289-295; Cell Calcium 1993, 14: 33-44). Deshalb wurde vorgeschlagen, Mn²⁺ enthaltende Kontrastmittel zu verwenden, um das Herz abzubilden (Magnetic Resonance in Medicine 2001, 46: 884-890; Internationale Veröffentlichung Nr. WO 96/05867 , U.S. Patente Nrs. 5,525,326 und 5,716,598 ). Jedoch bewirkt die Verwendung einer hohen Dosierung von Mn²⁺ oft durch den Austausch von Calcium durch Mangan eine Herztoxizität. Um das Problem zu vermeiden, wurde ein Mn²⁺ enthaltendes Kontrastmittel vorgeschlagen, umfassend ein Gemisch von Mn²⁺/Ca²⁺-Salzen ( U.S. Patent Nr. 5,980,863 ). Die offenbarten Gegenanionen schließen Acetat, Gluconat, Gluceptat oder Lactat ein. Ascorbinsäure wurde als Antioxidans zum Stabilisieren von Mn²⁺ in biologischen Systemen verwendet.
Fe³⁺ hat auch fünf ungepaarte Elektronen in den d-Orbitalen. Fe³⁺-Metallionen, die mit Wassermolekülen durch einen Innensphärenmechanismus aufeinander wirken, sind zur Erhöhung der Entspannungsgeschwindigkeit sehr wirksam; aber eine hohe Dosis der freien Metallionen verursacht oft durch Eisenüberladung eine toxische Wirkung. Die Verwendung von Eisenchelaten vermindert die Toxizität; aber die Wechselwirkung in der äußeren Sphäre ist weniger wirksam zur Bereitstellung einer erhöhten Entspannungsgeschwindigkeit. Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/12822 offenbart die Herstellung von Fe³⁺- und Mn²⁺-Komplexen von 3-Hydroxy-4-pyridinonen, welche als MRI-Kontrastmittel nützlich sind. Das U.S. Patent Nr. 6,294,152 offenbart Fe³⁺-Komplexe von 3-Hydroxy-4-pyridinonen, welche als MRI-Kontrastmittel nützlich sind. In allen Fällen enthalten die Substituenten an dem Pyridinonring verschiedene Funktionen der Wasserstoffbindung, welche für wirksame Wechselwirkungen in der zweiten Sphäre mit umgebenden Wassermolekülen erforderlich sind und dabei die Entspannungsgeschwingigkeit erhöhen.
Die Synthese von Lanthanidkomplexen von 3-Hydroxy-4-pyronen, einschließlich Maltol und Kojisäure, wurde früher beschrieben (J. Inorg. Nucl. Chem. 1975, 37: 1801-1802). Die Lanthanid-, besonders Gd³⁺-, Chelate der erfindungsgemäßen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone sind als MRI-Kontrastmittel über den Innensphärenmechanismus nützlich. Wegen ihres großen Umfangs sind die Koordinationszahlen von Lanthanidmetallionen typischerweise 8 und 9. In Lösung sind sechs Koordinationsstellen von Gd³⁺ durch drei bidentale N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinone besetzt, während die verbleibenden Stellen für Wassermoleküle verfügbar sind, wobei eine Entspannungsverstärkung bereitgestellt wird. Fe³⁺- und Mn²⁺-Chelate von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen sind als MRI-Kontrastmittel über den Außensphären- oder zweiten Sphärenmechanismus nützlich, da sie einen Dialkylamino- oder Acylamido- oder Sulfonylamidorest enthalten, wobei die Stickstoff- oder Sauerstoffheteroatome davon zur Bildung von starken Wasserstoffbindungen mit umgebenden Wassermolekülen verwendet werden können. Andererseits können Fe³⁺- und Mn²⁺-Chelate in biologischen Systemen teilweise dissoziiert sein, wobei Fe³⁺ und Mn²⁺ enthaltende Arten gebildet werden, welche mit Wassermolekülen über den Innensphärenmechanismus aufeinander wirken können.
Die Ga-67-, Tc-99m- und In-111-Chelate der erfindungsgemäßen N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinone sind als diagnostische Radiopharmaka zur scintigraphischen Bilderzeugung verwendbar. Tc-99m-Komplexe von N-Alkyl-3-hydroxypyridin-4-onen wurden als potentielle Radiopharmaka zur Nierenabbildung untersucht (Nucl. Med. Biol. 1993, 20, 857-863; Inorg. Chem. 1994, 33, 5607-5679), während Ga-67-Komplexe zur Herzabbildung untersucht wurden (Nucl. Med. Biol. 1992, 19: 327-335). In-111-Komplexe von N-Alkyl-3-hydroxypyridin-4-onen wurden zur Markierung von weißen Blutzellen verwendet (J. Med. Chem. 1996, 39: 3659-3670; Eur. J. Nucl. Med. 1999, 26: 1400-1406).
Gemäß einer Ausführungsform (1) der Erfindung wird eine N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinon-Verbindung mit der nachstehenden Formel
und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitgestellt, wobei:
X ausgewählt ist aus: CH₂, C(O), C(S), P(O)R³R⁴, SO₂, C(=NH)NH, C(O)NH und C(S)NH;
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H, C₁-C₁₀-Alkyl, substituiert mit 0-5 R⁵, C₂-C₁₀-Alkenyl, substituiert mit 0-5 R⁵, Aryl, substituiert mit 0-3 R⁵, und Heteroaryl, substituiert mit 0-3 R⁵;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C₁-C₁₀-Alkyl, substituiert mit 0-5 R⁵, C₂-C₁₀-Alkenyl, substituiert mit 0-5 R⁵, Aryl, substituiert mit 0-3 R⁵, Heteroaryl, substituiert mit 0-3 R⁵, oder R³ und R⁴ zusammen einen cyclischen C₅-C₇-Alkylrest, welcher gegebenenfalls durch O oder NR⁶ unterbrochen ist, bilden:
R⁵ ausgewählt ist aus: OH, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, C(=O)NR⁶R⁷, PO(OR⁶)(OR⁷), S(O)₂OR⁶;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H, C₁-C₁₀-Alkyl oder Aryl.
Eine andere Ausführungsform (2) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß der Ausführungsform (1), wobei:
X ausgewählt ist aus: CH₂, C(O) und SO₂;
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H, C₁-C₃-Alkyl, substituiert mit 0-2 R⁵, und C₂-C₃-Alkenyl, substituiert mit 0-2 R⁵;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C₁-C₆-Alkyl, substituiert mit 0-3 R⁵, C₂-C₆-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R⁵, Aryl, substituiert mit 0-3 R⁵, Heteroaryl, substituiert mit 0-3 R⁵, oder R³ und R⁴ zusammen einen cyclischen C₅-C₇-Alkylrest, welcher gegebenenfalls durch O oder NR⁶ unterbrochen ist, bilden;
R⁵ ausgewählt ist aus: OH, C(=O)OH und C(=O)NR⁶R⁷;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H und C₁-C₆-Alkyl.
Eine andere Ausführungsform (3) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X ausgewählt ist aus: CH₂, C(O) und SO₂;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² eine Methyl- oder Ethylgruppe ist;
R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Aryl, Heteroaryl, oder R³ und R⁴ zusammen ein 5-7-gliedriges Cycloalkyl bilden.
Eine andere Ausführungsform (4) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung CH₂ hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Methyl hat;
R³ und R⁴ zusammen einen 6-gliedrigen, cyclischen Piperidinring bilden.
Eine andere Ausführungsform (5) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung CH₂ hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Methyl hat;
R³ und R⁴ zusammen einen 6-gliedrigen, cyclischen Morphinring bilden.
Eine andere Ausführungsform (6) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung CH₂ hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Ethyl hat;
R³ und R⁴ zusammen einen 6-gliedrigen, cyclischen Morphinring bilden.
Eine andere Ausführungsform (7) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung C(O) hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Methyl hat;
R³ die Bedeutung H hat;
R⁴ die Bedeutung Phenyl hat.
Eine andere Ausführungsform (8) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung C(O) hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Ethyl hat;
R³ die Bedeutung H hat;
R⁴ die Bedeutung Phenyl hat.
Eine andere Ausführungsform (9) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung C(O) hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Methyl hat;
R³ die Bedeutung H hat;
R⁴ die Bedeutung 3-Pyridin hat.
Eine andere Ausführungsform (10) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung C(O) hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Methyl hat;
R³ die Bedeutung H hat;
R⁴ die Bedeutung 4-Pyridin hat.
Eine andere Ausführungsform (11) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung C(O) hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Ethyl hat;
R³ die Bedeutung H hat;
R⁴ die Bedeutung 2-Thiophen hat.
Eine andere Ausführungsform (12) der Erfindung ist eine Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (2), wobei:
X die Bedeutung SO₂ hat;
R¹ die Bedeutung H hat;
R² die Bedeutung Methyl hat;
R³ die Bedeutung H hat;
R⁴ die Bedeutung Phenyl hat.
Eine andere Ausführungsform (13) der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinon-Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (12).
Eine andere Ausführungsform (14) der Erfindung ist ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinons gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) zur Behandlung von Eisenüberladung.
Eine andere Ausführungsform (15) der Erfindung ist ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinon-Verbindung gemäß einer der Ausführungsformen (1) bis (12) und ein therapeutisches Metall zur Behandlung von Krankheiten, wie parasitäre und virale Infektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehende Zustände und durch Kollagenbildung vermittelte Zustände.
Eine andere Ausführungsform (16) der Erfindung ist ein Radiopharmakon der Formel: M(C_h)_n, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
M ein Radionuklid ist, ausgewählt aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re;
n die Bedeutung 2 oder 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (17) der Erfindung ist ein Radiopharmakon gemäß der Ausführungsform (16), wobei:
M ein Radionuklid ist, ausgewählt aus: ⁶⁷Ga, ⁶⁷Ga, ^99mTc und ¹¹¹In;
n die Bedeutung 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (18) der Erfindung ist ein Radiopharmakon gemäß der Ausführungsform (16), wobei:
M die Bedeutung ¹¹¹In hat;
n die Bedeutung 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (19) der Erfindung ist ein Radiopharmakon gemäß der Ausführungsform (16), wobei:
M die Bedeutung ¹¹¹In hat;
n die Bedeutung 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß der Ausführungsform (4) ist.
Eine andere Ausführungsform (20) der Erfindung ist ein Radiopharmakon gemäß der Ausführungsform (16), wobei:
M die Bedeutung ¹¹¹In hat;
n die Bedeutung 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß der Ausführungsform (5) ist.
Eine andere Ausführungsform (21) der Erfindung ist ein MRI-Kontrastmittel der Formel: M(C_h)_n oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
M ein paramagnetisches Metallion der Ordnungszahl 21-29, 42-44 oder 58-70 ist;
n die Bedeutung 2 oder 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (22) der Erfindung ist ein MRI-Kontrastmittel gemäß der Ausführungsform (21), wobei:
M ausgewählt ist aus: Fe³⁺ oder Mn²⁺ oder Gd³⁺;
n die Bedeutung 2 oder 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (23) der Erfindung ist ein MRI-Kontrastmittel gemäß der Ausführungsform (21), wobei:
M die Bedeutung Fe³⁺ oder Mn²⁺ hat;
n die Bedeutung 2 oder 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (24) der Erfindung ist ein MRI-Kontrastmittel gemäß der Ausführungsform (21), wobei:
M die Bedeutung Fe³⁺ hat;
n die Bedeutung 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (25) der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons einer der Ausführungsformen (16) bis (20).
Eine andere Ausführungsform (26) der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines MRI-Kontrastmittels einer der Ausführungsformen (21) bis (24).
Eine andere Ausführungsform (27) der Erfindung ist ein Arzneimittel, umfassend ein Metallchelat der Formel: M(C_h)_n oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
M ein Metallion oder ein Metall enthaltender Kern ist, ausgewählt aus: Ca²⁺, Sn²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺,
V³⁺, V⁵⁺(O) oder V⁵⁺(O)-O-V⁵⁺(O);
n die Bedeutung 2 oder 3 hat;
C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ausführungsformen (1)-(12) ist.
Eine andere Ausführungsform (28) der Erfindung ist eine Verwendung eines Arzneimittels gemäß der Ausführungsform (27) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, wie Virusinfektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehende Zustände, und durch Zellproliferation oder Kollagenbildung vermittelte Zustände.
Die hier beschriebenen Verbindungen können asymmetrische Zentren haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Es ist im Stand der Technik gut bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden, und zwar durch Trennung racemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. In den hier beschriebenen Verbindungen können auch viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N Doppelbindungen und dergleichen vorhanden sein und alle diese stabilen Isomere sind in der Erfindung eingeschlossen. Geometrische cis- und frans-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beschrieben und sie können als ein Gemisch von Isomeren oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind gemeint, wenn nicht die spezifische Stereochemie oder die isomere Form besonders bezeichnet ist. Alle zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verfahren und der darin hergestellten Zwischenprodukte werden als Teil der Erfindung betrachtet.
Der Ausdruck "Chelatbildner", wie er hier verwendet wird, bedeutet jede organische Verbindung, welche mindestens zwei Donoratome (z. B. Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Phosphor) enthält. Donoratome werden zur Bildung von Koordinationsbindungen mit Metallionen verwendet. Der Chelatbildner kann, abhängig von der Anzahl der Donoratome, welche an das Metallion binden, zweizähnig, dreizähnig, vierzähnig, fünfzähnig, sechszähnig, siebenzähnig oder achtzähnig sein.
Der Ausdruck "Chelat", wie er hier verwendet wird, bedeutet jeden Metallkomplex, umfassend ein Metallion und mindestens einen organischen Chelatbildner. Das Metallchelat kann ein oder mehrere identische Chelatbildner enthalten, und es kann auch zwei (binäres Ligandensystem) oder drei (temäres Ligandensystem) verschiedene Chelatbildner enthalten.
Die Lösungsstabilität eines Metallchelats hängt von der Art der Metallionen, der Art der Donoratome und der Struktur des Chelatbildners oder der Chelatbildner ab. Der Ausdruck "stabil" bedeutet die Aussage, dass ein Metallchelat genügend stabil ist, um ohne wesentliche Dissoziation des (der) Chelatbildners) in Lösung zu bleiben.
Die Synthese von Metallchelaten kann gemäß den Literaturangaben ausgeführt werden. Zum Beispiel werden Vanadium(V)-chelate von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen nach dem in dem U.S. Patent Nr. 6,232,340 offenbarten Verfahren, Oxovanadium(IV)-chelate unter Verwendung des in den U.S. Patenten Nrs. 5,866,563 und 5,527,790 offenbarten Verfahrens hergestellt; und Vanadium(III)-chelate nach dem in der internationalen Veröffentlichung Nr. WO 00/24730 offenbarten Verfahren hergestellt. Zn(II)-, Cu(II)-, Sn(II)-chelate von N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonen werden nach dem offenbarten Verfahren (internationale Veröffentlichung Nr. WO 00/16736 ; Polyhedron 2000, 19, 129-135; Inorg. Chem. 2001, 40, 4384-4388) hergestellt. Lanthanidchelate von N-substituierten 3-Hydroxypyridin-4-onen werden gemäß dem veröffentlichten Verfahren (J. Inorg. Nucl. Chem. 1975, 37: 1801-1802) synthetisiert; Fe(III)-chelate unter Verwendung des in dem U.S. Patent Nr. 6,294,152 offenbarten Verfahrens; ^99mTc-Chelate durch Verfahren, die in veröffentlichten Literaturangaben (Nucl. Med. Biol. 1993, 20, 857-863; Inorg. Chem. 1994, 33, 5607-5679) beschrieben sind; und ¹¹¹In-Chelate unter Verwendung von Verfahren, die in veröffentlichten Literaturangaben beschrieben sind (J. Med. Chem. 1996, 39: 3659-3670; Eur. J. Nucl. Med. 1999, 26: 1400-1406), hergestellt. Mn²⁺ enthaltende Kontrastmittel können gemäß den in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 96/05867 , den U.S. Patenten Nrs. 5,525,326 und 5,716,598 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im Allgemeinen wird ein Metallchelat M(C_h)_n eines N-substituierten 3-Hydroxypridin-4-ons durch Umsetzen des Metallsalzes mit einem Überschuss des Chelatbildners in Gegenwart einer Base, zum Beispiel, Natriumhydroxid, in einem wässrigen Medium oder Triethylamin in einem nicht wässrigen Medium, wie Ether, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, hergestellt. Das M:C_h-Verhältnis kann von 1:2 bis 1:10 variieren. Das bevorzugte M:C_h-Verhältnis ist 1:2 für das Metallchelat M(C_h)₂ und 1:3 für das Metallchelat M(C_h)₃. Das Metallchelat wird gewöhnlich aus dem Reaktionsgemisch in fester Form isoliert und es wird durch eine Reihe von analytischen Verfahren (HPLC; LC-MS, IR, NMR und Röntgenstrahlenkristallographie) bestimmt. Das Metallchelat sollte für pharmazeutische Anwendungen eine genügende chemische Reinheit haben und genügend beständig sein, um ohne wesentliche Dissoziation des Chelatbildners in Lösung zu bleiben. Für MRI-Kontrastmittel auf Basis von Mn²⁺ muss es nicht erforderlich sein, das Mn-Chelat aus dem Gemisch zu isolieren. Zuzüglich zu einem großen Überschuss an dem Chelatbildner wird oft ein Calciumsalz des Chelatbildners zugegeben, um die Herztoxizität zu vermindern. Das Mn²⁺:C_h-Verhältnis beträgt bis zu 1:20, während das Mn²⁺:Ca²⁺-Verhältnis bis zu 1:10 beträgt. Außerdem kann das Arzneimittel und das Kontrastmittel eine Lyophilisierungshilfe, einschließlich Mannit, Lactose, Sorbit, Dextran, Ficoll oder Polyvinylpyrrolidin (PVP), eine Solubilisierungshilfe, wie Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol oder Pluronics, und ein bakteriostatisches Mittel, wie Benzylalkohol oder Benzalkoniumchlorid, enthalten, aber es ist nicht darauf eingeschränkt.
Der Ausdruck "substituiert", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus den bezeichneten Resten ersetzt wird, mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution eine stabile Verbindung ergibt. Wenn ein Substituent eine Ketogruppe (d. h. = O) ist, dann werden 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt. Ketosubstituenten sind an aromatischen Einheiten nicht vorhanden. Wenn ein Ringsystem (z. B. ein carbocyclisches oder heterocyclisches) mit einer Carbonylgruppe oder einer Doppelbindung substituiert ist, dann ist die Carbonylgruppe oder die Doppelbindung Teil (d. h. innerhalb) des Ringes.
In der Erfindung sind alle Isotope von Atomen eingeschlossen, welche in den vorliegenden Verbindungen vorliegen. Isotope schließen die Atome mit der gleichen Atomzahl, aber verschiedenen Massezahlen ein. Als allgemeines Beispiel und ohne Einschränkung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
Wenn ein veränderliches Symbol (z. B. R⁵) mehr als einmal in einem Bestandteil oder einer Formel einer Verbindung vorkommt, ist seine Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von der Definition bei jedem anderen Vorkommen. Wenn deshalb, zum Beispiel, ein Rest als mit 0-2 R⁵ substituiert bezeichnet ist, dann kann der Rest gegebenenfalls mit bis zu zwei R⁵-Resten substituiert sein. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn diese Kombinationen stabile Verbindungen liefern.
Wenn eine Bindung an einen Substituenten bezeichnet ist, welche eine Bindung durchkreuzt, bei der zwei Atome in einem Ring verbunden werden, dann kann ein solcher Substituent an jedes Atom an dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms aufgeführt wird, über welches dieser Substituent an den Rest der Verbindung mit einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann dieser Substituent über jedes Atom in diesem Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn diese Kombinationen stabile Verbindungen liefern.
Wie hier verwendet, soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige Ketten von gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffresten mit der bezeichneten Zahl von Kohlenstoffatomen einschließen. Beispiele für Alkylreste schließen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- und s-Pentylgruppe ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. "Haloalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der bezeichneten Anzahl von Kohlenstoffatomen, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einschließen (zum Beispiel, -C_v-F_w, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)). Beispiele für Haloalkylreste schließen eine Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, Pentafluorethyl- und Pentachlorethylgruppe ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. "Alkoxy" bedeutet einen wie vorstehend definierten Alkylrest mit der bezeichneten Zahl von Kohlenstoffatomen, welcher über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist. Beispiele für Alkoxyreste schließen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentoxy- und s-Pentoxygruppe ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. "Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe einschließen. "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geradkettigen oder verzweigten Konfiguration und mit einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, welche an einer stabilen Stelle entlang der Kette vorliegen, wie eine Ethenyl- oder Propenylgruppe, einschließen. "Alkinyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer geradkettigen oder verzweigten Konfiguration und mit einer oder mehreren dreifachen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, welche an einer stabilen Stelle entlang der Kette vorliegen, wie eine Ethinyl- oder Propinylgruppe, einschließen.
"Halo" oder "Halogen", wie hier verwendet, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" wird verwendet, um einen kleinen negativ geladenen Rest, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat, zu bezeichnen.
Wie hier verwendet, soll "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" jeden stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Rest bedeuten, welcher gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann.
Beispiele für solche Carbocyclen schließen eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Adamantyl-, Cyclooctyl-, [3.3.0]Bicyclooctan-, [4.3.0]Bicyclononan-, [4.4.0]Bicyclodecan-, [2.2.2]Bicyclooctan-, Fluorenyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl- und Tetrahydronaphthylgruppe ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, welcher gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist, und welcher aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4-Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, O und S, besteht und wobei jeder bicyclische Rest eingeschlossen ist, in welchem einer der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann mit seinem Seitenrest an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, wobei eine stabile Struktur erhalten wird. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die erhaltene Verbindung stabil ist. Ein Stickstoffatom in dem Heterocyclus kann gegebenenfalls quaternisiert sein. Es wird bevorzugt, wenn die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer als 1 ist, dass dann diese Heteroatome nicht zueinander benachbart sind. Es wird bevorzugt, dass die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht mehr als 1 ist. Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "aromatisches heterocyclisches System" oder "heteroaryl" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, welcher aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, O und S, besteht. Es wird bevorzugt, dass die Gesamtzahl an S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus nicht größer als 1 ist.
Beispiele für Heterocyclen schließen eine Acridinyl-, Azocinyl-, Benzimidazolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiofuranyl-, Benzothiophenyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benztriazolyl-, Benztetrazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzisothiazolyl-, Benzimidazolinyl-, Carbazolyl-, 4aH-Carbazolyl-, Carbolinyl-, Chromanyl-, Chromenyl-, Cinnolinyl-, Decahydrochinolinyl-, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl-, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran-, Furanyl-, Furazanyl-, Imidazolidinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolyl-, 1H-Indazolyl-, Indolenyl-, Indolinyl-, Indolizinyl-, Indolyl-, 3H-Indolyl-, Isobenzofuranyl-, Isochromanyl-, Isoindazolyl-, Isoindolinyl-, Isoindolyl-, Isochinolinyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Methylendioxyphenyl-, Morpholinyl-, Naphthyridinyl-, Octahydroisochinolinyl-, Oxadiazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,2,4-Oxadiazolyl-, 1,2,5-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, Oxazolidinyl-, Oxazolyl-, Oxazolidinyl-, Pyrimidinyl-, Phenanthridinyl-, Phenanthrolinyl-, Phenazinyl-, Phenothiazinyl-, Phenoxathiinyl-, Phenoxazinyl-, Phthalazinyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pteridinyl-, Purinyl-, Pyranyl-, Pyrazinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyridooxazol-, Pyridoimidazol-, Pyridothiazol-, Pyridinyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, 2H-Pyrrolyl-, Pyrrolyl-, Chinazolinyl-, Chinolinyl-, 4H-Chinolizinyl-, Chinoxalinyl-, Chinuclidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl-, 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thiadiazolyl-, 1,2,5-Thiadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Thianthrenyl-, Thiazolyl-, Thienyl-, Thienothiazolyl-, Thienooxazolyl-, Thienoimidazolyl-, Thiophenyl-, Triazinyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,5-Triazolyl-, 1,3,4-Triazolyl- und Xanthenylgruppe ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. Bevorzugte Heterocyclen schließen eine Pyridinyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, 1H-Indazolyl-, Oxazolidinyl-, Benzotriazolyl-, Benzisoxazolyl-, Oxindolyl-, Benzoxazolinyl- und Isatinoylgruppe ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. Auch eingeschlossen sind kondensierte Ring- und Spiroverbindungen, enthaltend, zum Beispiel, die vorstehenden Heterocyclen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" wird hier angewendet, um auf die Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen hinzuweisen, welche in dem Bereich von einwandfreiem medizinischen Verständnis geeignet zur Verwendung in Kontakt mit Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktionen oder andere Probleme oder Komplikationen im Einklang mit einem annehmbaren Nutzen/Risiko-Verhältnis sind.
Wie hier verwendet, bezieht sich "pharmazeutisch verträgliche Salze" auf Derivate von offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung durch Herstellen von Säure- oder Basesalzen davon modifiziert ist. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren von basischen Resten, wie Aminen; und Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren, ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen die üblichen nicht toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Stammverbindung, gebildet, zum Beispiel, aus nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren, ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. Die üblichen nicht toxischen Salze schließen, zum Beispiel, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure hergestellten; und die Salze, hergestellt aus organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamosäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure und Isethionsäure ein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze können aus der Stammverbindung, welche eine basische oder saure Einheit enthält, durch übliche chemische Verfahren synthetisiert werden. Im Allgemeinen können diese Salze durch Umsetzen der freien Säure oder freien Base dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden hergestellt werden; im Allgemeinen werden nicht wässrige Medien, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, bevorzugt. Verzeichnisse von geeigneten Salzen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Esston, PA, 1985, S. 1418 aufgelistet, die Offenbarung davon wird hier durch die Bezugnahme aufgenommen.
"Therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge, die nötig ist, einem Patienten verabreicht zu werden, um eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Krankheiten, wie parasitäre und virale Infektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehende Zustände und durch Kollagenbildung vermittelte Zustände, zu erzielen. Verfahren zum Bestimmen von therapeutisch wirksamen Mengen sind Fachleuten im Fachgebiet gut bekannt.
"Stabile Verbindung" und "stabile Struktur" bedeuten, dass eine Verbindung genügend stabil ist, um eine Isolierung auf einen verwendbaren Grad von Reinheit aus einem Reaktionsgemisch und eine Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.
Lyophilisierungshilfen, die zur Herstellung von diagnostischen Ausstattungen nützlich sind, welche für die Herstellung von Radiopharmaka nützlich sind, schließen Mannit, Lactose, Sorbit, Dextran, Ficoll und Polyvinylpyrrolidin (PVP) ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Solubilisierungshilfen, die zur Herstellung von Radiopharmaka nützlich sind und in diagnostischen Ausstattungen zur Herstellung der Radiopharmaka nützlich sind, schließen Ethanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Sorbitanmonooleat, Polysorbate, Poly(oxyethylen)poly(oxypropylen)poly(oxyethylen)-Blockcopolymere (Pluronics) und Lecithin ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt. Bevorzugte Solubilisierungshilfen sind Polyethylenglykol und Pluronics.
Bakteriostatische Mittel, welche zur Herstellung von Radiopharmaka nützlich sind und die in diagnostischen Ausstattungen zur Herstellung der Radiopharmaka nützlich sind, schließen Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol und Methyl-, Propyl- oder Butylparaben ein, sie sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Beispiele
Materialien. 4-Aminomorphin, 1-Aminopiperidin, Ammoniumchlorid, Benzoylhydrazin, Ethylmaltol, Isonikotinsäurehydrazid, Maltol, Nikotinsäurehydrazid, Phenylsulfonylhydrazid, Natriumascorbat und Thiophencarboxylhydrazid wurden von Aldrich gekauft und verwendet, wie sie erhalten wurden. ¹¹¹InCl₃ (in 0,05 N HCl) wurde von NEN^®, N. Billerica, MA gekauft.
Geräte. Die ¹H NMR-Spektren wurden auf einem 600 MHz Bruker-Spektrometer aufgezeichnet. Die ¹H NMR-Daten wurden als δ (ppm) bezogen auf TMS aufgezeichnet. Die LC-MS-Spektren wurden unter Verwendung eines HP1100LC/MSD-Systems mit API-Elektrosprühschnittstelle gesammelt. Das ITLC-Verfahren verwendete Gelman Sciences Silikagelpapierstreifen und ein Gemisch aus Aceton und einer Salzlösung (1:1 = v:v) als Elutionsmittel. Nach diesem Verfahren wandert die radioaktiv markierte Verbindung zu der Lösungsmittelfront, während nicht cheliertes ¹¹¹In am Ausgangspunkt bleibt.
Beispiel I – Synthese von N-(1-Piperidinyl)-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon (PMHP)
Maltol (3,6 g, 30 mMol) und 1-Aminopiperidin (4,5 g, 45 mMol) wurden in 100 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei eine dunkelbraune Flüssigkeit erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Nacht stehen gelassen und es bildete sich ein Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und dann in Wasser umkristallisiert, wobei bräunliche Mikrokristalle erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,64 g (~10,2%). LC-MS:M/z = 209,3 für [C₁₁H₁₆N₂O₂]⁺. ¹H NMR (600 MHz; in CD₃OD, chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 1,34 (m, 1H, CH₂); 1,81 (m, 5H, CH₂); 2,40 (s, 3H, CH₃); 3,00 (m, 4H, CH₂); 6,43 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH₂/Pyridinon); und 7,99 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon).
Beispiel II – Synthese von N-(1-Morphinyl)-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon (MMHP)
Maltol (3,6 g, 30 mMol) und 1-Aminomorphin (4,5 g, 45 mMol) wurden in 100 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluss erwärmt, wobei eine dunkelbraune Lösung erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein schwarzer Rückstand erhalten wurde. Beim Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde ein Feststoff gebildet. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und dann aus einem Gemisch von Wasser/Methanol (2:1 = v:v) umkristallisiert, wobei ein bräunlicher Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,60 g (~9,5%). LC-MS:M/z = 211,2 für [C₁₀H₁₄N₂O₃]⁺. ¹H NMR (600 MHz; in CD₃OD, chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 2,50 (s, 3H, CH₃); 3,00 (d, 2H, J_HH = 10,9 mHz, CH₂/Morphin); 3,29 (m, 2H, CH₂/Morphin); 3,79 (m, 2H, CH₂/Morphin); 4,00 (d, 2H, CH₂/Morphin); 6,53 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH₂/Pyridinon); und 8,09 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon).
Beispiel III – Synthese von N-(1-Morphinyl)-2-ethyl-3-hydroxy-4-pyridinon (MEHP)
Zu einem Rundkolben wurden Ethylmaltol (3,2 g, 24 mMol), 1-Aminomorphin (4,0 g, 40 mMol) und 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluss erwärmt, wobei eine dunkelbraune Lösung erhalten wurde. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der dunkle Rückstand in einem Gemisch von heißem Wasser/Methanol (50%:50% = v:v) in Gegenwart von Holzkohle wieder gelöst. Das Gemisch wurde noch heiß filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, wobei ein schwarzer Rückstand erhalten wurde. Nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde ein Feststoff gebildet. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und dann aus einem Gemisch von Wasser/Methanol (2:1 = v:v) umkristallisiert, wobei bräunliche Mikrokristalle erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,48 g (~8,9%). LC-MS:M/z = 225,3 für [C₁₁H₁₆N₂O₃]⁺. ¹H NMR (600 MHz; in CD₃OD, chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 1,26 (t, 3H, CH₃); 2,95 (m, 4H, J_HH = CH₂/Ethyl und Morphin); 3,33 (m, 2H, CH₂/Morphin); 3,80 (m, 2H, CH₂/Morphin); 4,00 (m, 2H, CH₂/Morphin); 6,49 (d, 1H, JHH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon); und 8,05 (d, 1H, JHH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon).
Beispiel IV – Synthese von N-(Benzoylamido)-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon (BMHP)
Maltol (12,5 g, 100 mMol) und Benzoylhydrazin (14,5 g, 110 mMol) wurden in 75 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde 4 Tage unter Rückfluss erwärmt, wobei in dieser Zeit ein gelblicher Feststoff gebildet wurde. Das Gemisch wurde noch warm filtriert, wobei 8,8 g des Produkts erhalten wurden. Der Feststoff wurde gesammelt und mit warmem Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit warmer Methanol gewaschen, wobei zusätzlich 3,5 g des Produkts erhalten wurden. Die gesamte Ausbeute betrug 12,3 g (~50%). LC-MS:M/z = 245,2 für [C₁₃H₁₂N₂O₃]⁺. ¹H NMR (600 MHz; in CD₃OD/CD₂Cl₂ (2:1), chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 2,37 (s, 3H, CH₃); 6,47 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon); 7,55-8,00 (m, 5H, Benzoyl); und 7,96 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon).
Beispielel V – Synthese von N-(Isonikotinylamido)-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon (IMHP)
Maltol (3,6 g, 30 mMol) und Isonikotinsäurehydrazid (4,35 g, 32 mMol) wurden in 50 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der hellgelbe Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Das rohe Produkt wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert. Die gesamte Ausbeute betrug 2,75 g (~37%). LC-MS:M/z = 246,3 für [C₁₂H₁₁N₃O₃]⁺. ¹H NMR (600 MHz; in D₂O/NaOD, chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 2,30 (s, 3H, CH₃); 6,51 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon); 7,25 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon); 7,88 (d, 2H, J_HH = 16,5 mHz, CH/Pyridin); und 8,69 (d, 1H, J_HH = 16,5 mHz, CH/Pyridin).
Beispiel VI – Synthese von N-(Nikotinylamido)-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon (NMHP)
Maltol (12,1 g, 100 mMol) und Nikotinsäurehydrazid (14,2 g, 100 mMol) wurden in 50 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückfluss erwärmt. Beim Kühlen auf Raumtemperatur wurde ein hellgelber Feststoff gebildet. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Das rohe Produkt wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert. Das gereinigte Produkt wurde unter Vakuum getrocknet. Die gesamte Ausbeute betrug 15,0 g (~61%). LC-MS:M/z = 246,3 für [C₁₂H₁₁N₃O₃]+. ¹H NMR (600 MHz; in D₂O/NaOD, chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 2,32 (s, 3H, CH₃); 6,52 (d, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon); 7,28 (d, 1H, CH/Pyridinon); 7,62 (m, 1H, CH/Pyridin); 8,35 (m, 1H, CH/Pyridin); 8,70 (d, 1H, J_HH = 5,0 mHz, CH/Pyridin); und 8,69 (s, 1H, CH/Pyridin).
Beispiel VII – Synthese von N-(Thiophencarboxylamido)-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon (TMHP)
Maltol (3,6 g, 30 mMol) und Thiophencarboxylhydrazid (4,26 g, 30 mMol) wurden in 50 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde 7 Tage unter Rückfluss erwärmt, wobei während dieser Zeit ein hellgelber Feststoff gebildet wurde. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit warmem Methanol gewaschen. Das rohe Produkt wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert. Das gereinigte Produkt wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,95 g (~26%). LC-MS:M/z = 251,3 für [C₁₁H₁₀N₂O₃S]⁺. ¹H NMR (600 MHz; in D₂O/NaOD, chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 2,28 (s, 3H, CH₃); 6,48 (m, 1H, J_HH = 7,5 mHz, CH/Pyridinon); 7,26 (m, 2H, CH/Pyridinon und Thiophen); 7,64 (d, 1H, J_HH = 5,0 mHz, CH/Thiophen); und 7,71 (d, 1H, J_HH = 3,7 mHz, CH/Thiophen).
Beispiel VIII – Synthese von N-(Phenylsulfonylamido)-2-methyl-3-hydroxy-4-pyridinon (PSMHP)
Maltol (12,1 g, 100 mMol) und Phenylsulfonylhydrazin (17,2 g, 100 mMol) wurden in 100 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der halbfeste Rückstand abgetrennt und mit warmem Methanol gewaschen. Der weiße Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das rohe Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Das gereinigte Produkt wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,15 g (~7,7%). LC-MS:M/z = 281,2 für [C₁₂H₁₂N₂O₄S]⁺. ¹H NMR (600 MHz; in D₂O/NaOD, chemische Verschiebung in ppm bezogen auf TMS): 2,11 (s, 3H, CH₃); 6,26 (d, 1H, J_HH = 7,1 mHz, CH/Pyridinon); 7,08 (d, 1H, J_HH = 7,1 mHz, CH/Pyridinon); und 7,60-7,90 (m, 5H, Phenyl).
Beispiel IX – Synthese von ¹¹¹In (PMHP)₃
In ein sauberes 5 ml Fläschchen wurden 5 mg PMHP, 1,5 ml 0,5 M NH₄OAc (pH = 6,0), 0,5 ml Ethanol und 4 μl ¹¹¹InCl₃-Lösung (~0,5 mCi) in 0,05 N HCl eingebracht. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wurde nach einem ITLC-Verfahren unter Verwendung von Gelman Sciences Silikagelpapierstreifen und eines 50:50-Gemisches einer Salzlösung und Aceton als mobiler Phase analysiert. Unter Verwendung dieses Verfahrens bleibt ¹¹¹InCl₃ und [¹¹¹In]acetat am Ausgangspunkt, während das radioaktiv markierte ¹¹¹In(PMHP)₃ zu der Lösungsmittelfront wandert. Die Ausbeute betrug 98%.
Beispiel X – Synthese von ¹¹¹In (MMHP)₃
In ein sauberes 5 ml Fläschchen wurden 5 mg MMHP, 1,5 ml 0,5 M NH₄OAc (pH = 6,0), 0,5 ml Ethanol und 4 μl ¹¹¹InCl₃-Lösung (~0,5 mCi) in 0,05 N HCl eingebracht. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wurde nach einem ITLC-Verfahren unter Verwendung von Gelman Sciences Silikagelpapierstreifen und eines 50:50-Gemisches einer Salzlösung und Aceton als mobiler Phase analysiert. Unter Verwendung dieses Verfahrens bleibt ¹¹¹InCl₃ und [¹¹¹In]acetat am Ausgangspunkt, während das radioaktiv markierte ¹¹¹In(MMHP)₃ zu der Lösungsmittelfront wandert. Die Ausbeute betrug 99%.
Die diagnostisch verwendbaren Radiopharmaka müssen durch intravenöse Injektion, gewöhnlich in einer Salzlösung, mit einer Dosis von 1 bis 100 mCi pro 70 kg Körpergewicht oder vorzugsweise mit einer Dosis von 5 bis 50 mCi verabreicht werden. Die Bildaufzeichnung wird unter Verwendung bekannter Verfahren durchgeführt.
Die therapeutisch verwendbaren Radiopharmaka müssen durch intravenöse Injektion, gewöhnlich in einer Salzlösung, mit einer Dosis von 0,1 bis 100 mCi pro 70 kg Körpergewicht oder vorzugsweise mit einer Dosis von 0,5 bis 5 mCi pro 70 kg Körpergewicht verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel für die Bildaufzeichnung durch magnetische Resonanz können auf ähnliche Weise wie andere MRI-Mittel, wie in U.S. Patent Nr. 5,155,215 ; U.S. Patent Nr. 5,087,440 ; Margerstadt et al., Magn. Reson. Med., 1986, 3, 808; Runge et al., Radiology, 1988, 166, 835; und Bousquet et al., Radiology, 1988, 166, 693 beschrieben, verwendet werden. Im Allgemeinen werden sterile wässrige Lösungen des Kontrastmittels einem Patienten intravenös in Dosierungen von 0,01 bis 1,0 mMol pro kg Körpergewicht verabreicht.
Oncomouse^®-Bildaufzeichnung
Die Untersuchung schließt die Verwendung der c-Neu Oncomouse^® und gleichzeitig von FVB-Mäusen als Kontrollen ein. Die Mäuse werden mit Natriumpentabarbital betäubt und etwa 0,5 mCi eines Radiopharmakons injiziert. Vor der Injektion werden die Stellen des Tumors an jeder Oncomouse^® erfasst und die Größe des Tumors wird unter Verwendung eines Tastzirkels gemessen. Die Tiere werden auf dem Kamerakopf so in Stellung gebracht, dass der Vorder- oder Hinterteil der Tiere im Bild aufgezeichnet werden kann. Innerhalb von 2 Stunden werden dynamische 5 Minuten-Bilder serienweise unter Verwendung einer 256×256 Matrix und eines Zooms von 2× erhalten. Nach der Beendigung der Untersuchung werden die Bilder durch Begrenzen des Tumors als der interessierenden Zielregion (ROI) und einer Hintergrundseite an der Halsfläche unter den Speicheldrüsen an der Halsschlagader ausgewertet.
Dieses Modell kann verwendet werden, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Radiopharmaka, umfassend ein Beta-, Alfa- oder ein Auger-Elektron emittierendes Isotop, zu bewerten. Die Radiopharmaka werden in geeigneten Mengen verabreicht und die Aufnahme in die Tumore kann entweder nicht eingreifend durch Aufzeichnen eines Bildes für diese Isotope mit einer zusammentreffenden bildfähigen Gammaemission oder durch Ausschneiden der Tumore und Zählen der Menge der Radioaktivität, welche durch die Standardverfahren vorhanden ist, quantifiziert werden. Die therapeutische Wirkung von Radiopharmaka kann durch Überprüfen der Wachstumsgeschwindigkeit der Tumore bei den Kontrollmäusen gegenüber der bei Mäusen, welchen erfindungsgemäße Radiopharmaka verabreicht wurden, bewertet werden.
Kaninchen Matrigel-Modell
Das Modell wurde einem Matrigel-Modell angepasst, welches zur Untersuchung der Angiogenese bei Mäusen bestimmt ist. Matrigel (Becton & Dickinson, USA) ist eine Grundmembran, welche reich an Laminin, Kollagen IV, Entactin, HSPG und anderen Wachstumsfaktoren ist. Wenn es mit Wachstumsfaktoren, wie bFGF (500 ng/ml) oder VEGF [2 μg/ml], kombiniert und subkutan in die mittlere Unterleibsregion der Mäuse injiziert wird, verfestigt es sich zu einem Gel und stimuliert innerhalb von 4-8 Tagen die Angiogenese an der Seite der Injektion. In dem Kaninchen-Modell wurde New Zealand White-Kaninchen (2,5-3,0 kg) 2,0 ml Matrigel plus 1 μg bFGF und 4 μg VEGF injiziert. Dann wurde 7 Tage später das Radiopharmakon injiziert und die Bilder wurden erhalten.
Das Modell kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Radiopharmaka zu bewerten, welche ein Beta-, Alfa- oder Auger-Elektron emittierendes Isotop umfassen. Die Radiopharmaka werden in geeigneten Mengen verabreicht und die Aufnahme an den angiogenen Seiten kann entweder nicht eingreifend durch Aufzeichnen eines Bildes für die Isotope mit einer zusammentreffenden bildgebenden Gammaemission oder durch Ausschneiden der angiogenen Seiten und Zählen der Menge der Radioaktivität, welche vorhanden ist, durch Standardverfahren quantifiziert werden. Die therapeutische Wirkung von Radiopharmaka kann durch Überprüfen der Wachstumsgeschwindigkeit der angiogenen Seiten bei den Kontrollkaninchen gegenüber den Kaninchen, welchen erfindungsgemäße Radiopharmaka verabreicht wurden, bewertet werden.
Die Bildaufzeichnung der Seiten erfolgte innerhalb von 2 Stunden mit einer 256 × 256 Matrix, ohne Zoom, mit dynamischen 5 Minuten-Bildern. Eine bekannte Quelle wurde in das Bildfeld (20-90 μCi) gestellt, um die Aufnahme im Bereich des Interesses (ROI) auszuwerten. Bilder wurden auch 24 Stunden nach der Injektion erhalten, um das Zurückhalten der Verbindung im Tumor zu bestimmen. Die Aufnahme wurde durch Verwenden der Fraktion der gesamten Zählungen in einem eingeprägten Gebiet für ROI/Quelle und Multiplizieren der bekannten μCi bestimmt.
Das Modell kann auch verwendet werden, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Radiopharmaka, welche ein Beta-, Alfa- oder Auger-Elektron emittierendes Isotop umfassen, zu bewerten. Die Radiopharmaka werden in geeigneten Mengen verabreicht und die Aufnahme in die Tumore kann entweder nicht eingreifend durch Aufzeichnen eines Bildes für die Isotope mit einer zusammentreffenden bildgebenden Gammaemission oder durch Ausschneiden der Tumore und Zählen der Menge der Radioaktivität, welche vorhanden ist, durch Standardverfahren quantifiziert werden. Die therapeutische Wirkung der Radiopharmaka kann durch Überprüfen der Größe der Tumore während eines Zeitraums bewertet werden.

Claims

N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: X ausgewählt ist aus: CH₂, C(O), C(S), P(O)R³R⁴, SO₂, C(=NH)NH, C(O)NH und C(S)NH; R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H, C₁-C₁₀-Alkyl, substituiert mit 0-5 R⁵, C₂-C₁₀-Alkenyl, substituiert mit 0-5 R⁵, Aryl, substituiert mit 0-3 R⁵, und Heteroaryl, substituiert mit 0-3 R⁵; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C₁-C₁₀-Alkyl, substituiert mit 0-5 R⁵, C₂-C₁₀-Alkenyl, substituiert mit 0-5 R⁵, Aryl, substituiert mit 0-3 R⁵, Heteroaryl, substituiert mit 0-3 R⁵, oder R³ und R⁴ zusammen einen cyclischen C₅-C₇-Alkylrest, welcher gegebenenfalls durch O oder NR⁶ unterbrochen ist, bilden; R⁵ ausgewählt ist aus: OH, C(=O)R⁶, C(=O)OR⁶, C(=O)NR⁶R⁷, PO(OR⁶)(OR⁷), S(O)₂OR⁶; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H, C₁-C₁₀-Alkyl oder Aryl.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X ausgewählt ist aus: CH₂, C(O) und SO₂; R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H, C₁-C₃-Alkyl, substituiert mit 0-2 R⁵, und C₂-C₃-Alkenyl, substituiert mit 0-2 R⁵; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: C₁-C₆-Alkyl, substituiert mit 0-3 R⁵, C₂-C₆-Alkenyl, substituiert mit 0-3 R⁵, Aryl, substituiert mit 0-3 R⁵, Heteroaryl, substituiert mit 0-3 R⁵, oder R³ und R⁴ zusammen einen cyclischen C₅-C₇-Alkylrest, welcher gegebenenfalls durch O oder NR⁶ unterbrochen ist, bilden; R⁵ ausgewählt ist aus: OH, C(=O)OH und C(=O)NR⁶R⁷; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: H und C₁-C₆-Alkyl.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X ausgewählt ist aus CH₂, C(O) und SO₂; R¹ die Bedeutung H hat; R² eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; R³ und R⁴ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: Aryl, Heteroaryl, oder R³ und R⁴ zusammen ein 5-7-gliedriges Cycloalkyl bilden.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X die Bedeutung CH₂ hat; R¹ die Bedeutung H hat; R² die Bedeutung Methyl hat; R³ und R⁴ zusammen einen 6-gliedrigen, cyclischen Piperidinring oder einen 6-gliedrgen cyclischen Morphinring bilden.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X die Bedeutung CH₂ hat; R¹ die Bedeutung H hat; R² die Bedeutung Ethyl hat; R³ und R⁴ zusammen einen 6-gliedrigen, cyclischen Morphinring bilden.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X die Bedeutung C(O) hat; R¹ die Bedeutung H hat; R² die Bedeutung Methyl oder Ethyl hat; R³ die Bedeutung H hat; R⁴ die Bedeutung Phenyl hat.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X die Bedeutung C(O) hat; R¹ die Bedeutung H hat; R² die Bedeutung Methyl hat; R³ die Bedeutung H hat; R⁴ die Bedeutung 3-Pyridin oder 4-Pyridin hat.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X die Bedeutung C(O) hat; R¹ die Bedeutung H hat; R² die Bedeutung Ethyl hat; R³ die Bedeutung H hat; R⁴ die Bedeutung 2-Thiophen hat.
N-substituierte 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß Anspruch 1, wobei: X die Bedeutung SO₂ hat; R¹ die Bedeutung H hat; R² die Bedeutung Methyl hat; R³ die Bedeutung H hat; R⁴ die Bedeutung Phenyl hat.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinons gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung von Eisenüberladung.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer N-substituierten 3-Hydroxy-4-pyridinonverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und ein therapeutisches Metall zur Behandlung von Krankheiten, wie parasitäre und virale Infektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehende Zustände und durch Kollagenbildung vermittelte Zustände.
Radiopharmakon der Formel: M(C_h)_n oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: M ein Radionuklid ist, ausgewählt aus: ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ^99mTc, ¹¹¹IN, ⁹⁰Y, ¹⁴⁹Pr, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re und ¹⁸⁸Re; n die Bedeutung 2 oder 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Radiopharmakon gemäß Anspruch 12, wobei: M ein Radionuklid ist, ausgewählt aus: ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ^99mTc und ¹¹¹In; n die Bedeutung 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Radiopharmakon gemäß Anspruch 12, wobei: M die Bedeutung ¹¹¹In hat; n die Bedeutung 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Radiopharmakon gemäß Anspruch 12, wobei: M die Bedeutung ¹¹¹In hat; n die Bedeutung 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß Anspruch 4 ist.
Kontrastmittel für die Kernspinresonanztomographie der Formel: M(C_h)_n oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: M ein paramagnetisches Metallion der Ordnungszahl 21-29, 42-44 oder 58-70 ist; n die Bedeutung 2 oder 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Kontrastmittel für die Kernspinresonanztomographie gemäß Anspruch 16, wobei: M ausgewählt ist aus: Fe³⁺ oder Mn²⁺ oder Gd³⁺; n die Bedeutung 2 oder 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Kontrastmittel für die Kernspinresonanztomographie gemäß Anspruch 16, wobei: M die Bedeutung Fe³⁺ oder Mn²⁺ hat; n die Bedeutung 2 oder 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Kontrastmittel für die Kernspinresonanztomographie gemäß Anspruch 16, wobei: M die Bedeutung Fe³⁺ hat; n die Bedeutung 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Verfahren zur Herstellung eines Radiopharmakons gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15.
Verfahren zur Herstellung eines Kontrastmittels für die Kernspinresonanztomographie gemäß einem der Ansprüche 16 bis 19.
Arzneimittel, umfassend ein Metallchelat der Formel: M(C_h)_n oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: M ein Metallion oder ein Metall enthaltendes Zentrum ist, ausgewählt aus: Ca²⁺, Sn²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, V³⁺, V⁵⁺(O) oder V⁵⁺(O)-O-V⁵⁺(O); n die Bedeutung 2 oder 3 hat; C_h ein N-substituiertes 3-Hydroxy-4-pyridinon gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 ist.
Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, wie Virusinfektionen, mit Entzündung und Infektion in Zusammenhang stehende Zustände, und durch Zellproliferation oder Kollagenbildung vermittelte Zustände.