DE60315322T2

DE60315322T2 - Zusammensetzungen mit verbesserter antimikrobieller wirksamkeit gegen acanthamoebae

Info

Publication number: DE60315322T2
Application number: DE60315322T
Authority: DE
Inventors: Roya Ft. Worth BORAZJANI; Erning Penfield XIA; Daniel M. Penfield AMMON; Joseph C. Fairport SALAMONE; Zhenze Pittsford HU; Alyce K. Williamson DOBIE
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2023-09-23
Also published as: ATE368481T1; US20080031846A1; DE60315322D1; JP2006501301A; CA2500537A1; AU2003275223A1; TW200410730A; BR0314951A; WO2004030710A1; KR20050083693A; EP1545635B1; KR100675720B1; EP1545635A1; US20040063591A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verfahren und/oder Zusammensetzungen, insbesondere ophthalmische Zusammensetzungen wie Augentropfen und Kontaktlinsen-Behandlungslösungen mit einem polykationischen Material um die antimikrobielle Wirksamkeit gegen Protozoen wie Acanthamoeben zu verbessern. Eine bevorzugte Klasse von polykationischen Materialien sind kationische Cellulosederivate. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ophthalmische Zusammensetzungen mit niedrigeren Konzentrationen an antimikrobiellen Agenzien, aber mit dennoch ausreichend konservierender und/oder desinfizierender Wirksamkeit, welche Irritationsgrade reduzieren können, die bei höheren Konzentrationen an Konservierungsstoffen in ophthalmischen Zusammensetzungen beobachtet werden.
HINTERGRUND
Der Kontakt von Augengewebe mit Bakterien wie E. coli kann zu verschiedenen Augeninfektionen, wie mikrobieller Hornhautentzündung führen. Der Kontakt von Augengewebe mit Bakterien kann sich ergeben, wenn eine ophthalmische Lösung, die mit Bakterien kontaminiert ist, direkt in das Auge eingeträufelt wird. Beispiele solcher ophthalmischer Lösungen, die direkt ins Auge eingeträufelt werden, sind Augentropfenlösungen (z. B. zum Behandeln trockener Augen) oder Kontaktlinsen-Tropflösungen (z. B. zum Befeuchten einer Kontaktlinse, während sie getragen wird). Zusätzlich kann das Augengewebe mit Bakterien durch das Platzieren einer Kontaktlinse auf das Auge in Kontakt kommen, wenn die Kontaktlinse mit Bakterien kontaminiert ist. Das Risiko von Augeninfektionen ist erhöht, wenn Bakterien an einer Kontaktlinse anhaften, da die Bakterien für einen verlängerten Zeitraum mit dem Augengewebe in Kontakt bleiben können.
Aus diesem Grunde, beinhalten ophthalmische Zusammensetzungen, wie Augentropfen und Kontaktlinsen-Behandlungslösungen üblicherweise eine antimikrobielle Substanz, die als ein Konservierungsmittel agiert, d. h. das Konservierungsmittel inhibiert das Wachstum von Bakterien genauso wie andere infektiöse Organismen, falls die Lösung mit solchen Organismen kontaminiert wird. Für Kontaktlinsen-Behandlungslösungen können die antimikrobiellen Substanzen, die zum Konservieren der Lösung verwendet werden, auch zum Desinfizieren der Kontaktlinsen dienen, wenn sie mit der Lösung gespült oder eingetaucht werden. Alternativ können ophthalmische Zusammensetzungen keine Konservierungsstoffe beinhalten, aber in solchen Fällen sind die Zusammensetzungen in einem speziellen Behältnis, das die Kontamination des Inhalts des Behältnisses verhindert, verpackt, wobei ein Beispiel einzelne Einheitsdosisverpackungen sind, worin jede Dosierung separat verpackt ist.
Verschiedene antimikrobielle Substanzen sind für die Verwendung als Konservierungsstoffe in ophthalmischen Zusammensetzungen bekannt. Solche antimikrobiellen Substanzen sollten ein breites Spektrum an antimikrobieller Aktivität aufweisen und nicht irritierend für das Auge sein. Viele antimikrobielle Substanzen haben jedoch die Tendenz das Augengewebe zu irritieren, speziell bei höheren Konzentrationen. Daher ist es generell vorteilhaft, die Konzentration der antimikrobiellen Substanz so niedrig wie möglich zu halten, um das Risiko einer Augenirritation zu vermeiden.
Generell sind Acanthamoebae-Organismen allgegenwärtige, freilebende Protozoen die in zwei ausgeprägten morphologischen Formen existieren: Der Trophozoit und die Zyste. Die trophozoite Form ist eine freischwimmende Form, die relativ leicht abzutöten ist. Der Organismus kapselt sich in einer ungünstigen Umgebung ein, wobei er eine dicke Schutzschicht erzeugt, die das Abtöten schwierig macht. Die Zystenform ist eine überwinternde Form des Organismusses. Der Organismus kehrt in einem günstigen Umfeld in die Trophozoitenform zurück. Acanthamoebae sind in der Erde, Luft, Swimmingpools, Whirlpools, Leitungswasser und Kontaktlinsenpflegeprodukten vorhanden. Individuen die empfänglich sind für opportunistische Pathogene wie Acanthamoebae beinhalten solche, die chronisch krank sind, ein geschwächtes Immunsystem haben, schwanger oder zuckerkrank sind oder an einer Lebererkrankung oder Alkoholismus leiden. Individuen mit geschwächtem Immunsystem beinhalten solche Patienten mit Lymphknotenerkrankungen, Leukämie oder Aids und solche, die immun-suppressive Medikation nehmen wie Organtransplantationspatienten. Acanthamoebae-Infektionen schließen granulomatöse amöbische Encephalitis und Hautläsionen ein.
Acanthamoebae-Hornhautentzündung wurde das erste Mal 1974 beschrieben und blieb eine seltene Erkrankung bis sie in Zusammenhang mit dem Tragen von Kontaktlinsen gebracht wurde. Hornhautentzündung, die durch Acanthamoebae ausgelöst wird, ist die ernsthafteste Komplikation beim Tragen von Kontaktlinsen. Acanthamoebae-Hornhautentzündungen, die durch freilebende Amöben Acanthamoebae ausgelöst werden, können zu ernsthaften Augeninfektionen führen, die durch einen schmerzhaften, langwierigen, klinischen Verlauf, der durch häufige Behandlungsfehler gekennzeichnet ist, charakterisiert sind. Symptome der Infektion beinhalten einen merklichen Schmerz und Fotophobie, mit einer parazentralen, ringförmigen Bindegewebsinfiltration, die in den fortgeschrittenen Stadien der Krankheit auftritt.
Acanthamoebae verwenden Bakterien und Pilze als eine Nahrungsquelle. Co-Kontaminationen des Kontaktlinsen-Pflegesystems mit Bakterien und Pilzen fördern das Wachstum der Acanthamoebae in dem Kontaktlinsen-Pflegesystem und wird somit als ein Risikofaktor für acanthamoebische Hornhautentzündungen angesehen. In immunkompetenten Individuen verursachen Acanthamoebae eine Sehkraft-bedrohende Hornhautinfektion, die als Acanthamoebae-Hornhautentzündung bekannt ist. Viele Patienten mit Acanthamoebae-Hornhautentzündung sind Kontaktlinsenträger. Derzeitige Therapien beinhalten die Verwendung von Brolene und Neomycin oder Clotrimazol.
In Bezug auf das Auftreten von Keratitis ulcerosa unter den weichen Kontaktlinsenträgern in den Vereinigten Staaten wurde festgestellt, dass sie vom Kontaktlinsen-Tragemodus abhängt. Ein Auftreten von jährlich 4,1 Infektionen pro 10.000 Patienten, die Eintages-Kontaktlinsen tragen und jährlich 20,9 pro 10.000 Patienten, die Kontaktlinsen mit verlängerter Tragedauer tragen wurde festgestellt. Somit treten bei den ca. 20 Millionen Kontaktlinsenträgern in den Vereinigten Staaten über 12.000 Infektionen (von allen Fällen) jährlich auf. Acanthamoebische Hornhautentzündungen wurden bei Kontaktlinsenträgern ohne Rücksicht auf den Linsentyp beobachtet.
Da Acanthamoebae in der Umwelt weit verbreitet sind, können solche Organismen auch in Kontaktlinsen-Aufbewahrungsgefäßen gefunden werden. Acanthamoebae-Zysten und Trophozoiten können sich an alle Typen von Kontaktlinsen und den korrespondierenden Aufbewahrungsgefäßen nach einer kurzen Einwirkzeit anlagern. Acanthamoebae-Hornhautentzündungen kann man sich aus Quellen zuziehen, die beinhalten können: Kontaminiertes Leitungswasser, zuhause hergestellte Salz- und chemische Desinfektionslösungen und kleinere korneale Verletzungen. Die relative Wirksamkeit der derzeitigen Kontaktlinsen-Desinfektionslösungen gegen Acanthamoebae ist eingeschränkt, woraus eine reale Bedrohung in Bezug auf Acanthamoebae-Hornhautentzündungen resultiert.
Bei in vitro-Tests wurden eine Reihe von Verbindungen identifiziert, die bei der Behandlung von Acanthamoebae-Hornhautentzündungen wirksam sein könnten, einschließlich Propamidinisothionat, die Aminoglycoside Neomycin und Paromomycin und Imidazolderivate Miconazol, Clotrimazol, Ketoconazol und Itraconazol. Es wurde außerdem beschrieben, dass Polyhexamethylenbiguanid wirksam gegen Acanthamoebae ist. Larkin et al., Ophthalmology 1992; 99:185-191.
Daher ist die Entwicklung einer Kontaktlinsenlösung die wirksam gegen Acanthamoebae ist von entscheidender Bedeutung.
Die Erfindung betrifft außerdem Zusammensetzungen die mikrobielle Infektionen inhibieren. Mikroben beinhalten Parasiten wie Acanthamoeba castellanii, A. culbertsoni, A. hatchetti, A. polyphagia, A. rhysodes, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Leishmania amazomen und Trypanosoma cruzi und Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa.
In U.S.-Patent Nr. 5,382,599 von Rupp et al., ist offenbart, dass verschiedene polyvalente kation-chelatisierende Substanzen wie EDTA, per se wirksam sind beim Inhibieren des Wachstums von Protozoen, einschließlich Amöben wie Acanthamoebae. Eine wirksame Protozoen-Wachstums-inhibierende Menge an chelatisierender Substanz wird direkt in ein Augenpflegeprodukt wie beispielsweise einer Kontaktlinsen-Pflegelösung gegeben.
U.S.-Patent Nr. 6,323,165 von Heiler offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zum Blockieren proteinöser Ablagerungen auf hydrophilen Kontaktlinsen. Die vorgenannten Zusammensetzungen beinhalten Polyquaternium-Polymere die selektiv an Linsen binden und solche Ablagerungen blockieren.
U.S.-Patent Nr. 6,274,133 von Hu et al., offenbart Zusammensetzungen zum Behandeln einer Silikonhydrogel-Kontaktlinse während sie im Auge getragen wird. Die ophthalmische Lösung beinhaltet ein kationisches Cellulosepolymer, das an die Linse bindet und die Ansammlung von Lipiden, Proteinen und anderen Produkten an der Linse verhindert, speziell bei längeren Tragezeiten.
US-Patent Nr. 4,168,112 von Ellis offenbart speziell für starre gasdurchlässige (RGP) Linsen, angepasste Kontaktlinsenlösungen, welche kationische Polymere enthalten, die einen hydrophilen polyelektrolytischen Komplex auf der Linsenoberfläche auftragen oder bilden. Ellis lehrt einen Ansatz zum Lösen des Problems von Proteinablagerungen durch den Versuch, Proteine von vornherein am Anhaften an der Kontaktlinsenoberfläche zu hindern. So ein Komplex wirkt als ein Hydrogel"kissen", das gedacht ist, die Benetzbarkeit, den hydrophilen Charakter und/oder Komfort der Linse zu erhöhen, während die Tendenz für Mucoproteine, sich an die Linsenoberfläche anzulagern, reduziert ist.
U.S.-Patent Nr. 4,443,429 von Smith et al., offenbart die Verwendung von einem Dimethyldiallylammoniumchlorid-Homopolymer, kommerziell bekannt als Merquat^TM100 (d. h. dieses hat ein Molekulargewicht von ca. 10.000 bis ca. 1.000.000) in einer Kontaktlinsen-Desinfektionslösung. Bevorzugte Desinfektionslösungs-Konzentrationen werden darin zitiert mit 0,0004 Gew.-% bis ca. 0,02 Gew.-% (4 ppm bis 200 ppm).
WO 02/34308 offenbart das Inhibieren von Anhaftungen von Bakterien auf der Oberfläche von einer biomedizinischen Vorrichtung wie einer Kontaktlinse, durch das Binden eines kationischen Polysaccharids an die Oberfläche der Vorrichtung.
WO 97/36487 offenbart eine Kontaktlinsen-Reinigungslösung die Polyhexanid als eine antimikrobielle Substanz beinhaltet, die besonders nützlich ist im Abtöten von Acanthamoebae.
Silvany et al., veröffentlichten in ihrer Veröffentlichung „Disinfecting solutions and Acanthamoebae" (Ophthalmology 1990; 97:286-290) eine Studie, worin Kontaktlinsen-Desinfektionssysteme auf ihre Effektivität beim Abtöten von Acanthamoebae castellanii und Acanthamoebae polyphaga untersucht wurden. Sie konnten zeigen, dass Lösungen die Chlorhexidin beinhalteten bei kurzen Einwirkzeiten wirksam waren.
Außerdem gibt es trotz all der Sorgen mit amoebischen Hornhautentzündungen zur Zeit keine ISO-Standardregularien oder Richtlinien um eine spezifische Wirksamkeit (% log Reduktion) in, auf dem Markt erhältlichen ophthalmischen Lösungen zu erforderlich zu machen.
Somit besteht weiterhin die Notwendigkeit für zusätzliche Verfahren und/oder Zusammensetzungen wie ophthalmische Lösungen zum Inhibieren des Wachstums von Protozoen wie Acanthamoebae in oder auf Augenpflegeprodukten wie Kontaktlinsen, Kontaktlinsenlösungen und Kontaktlinsengefäßen, um das Auftreten von acanthamoebischen Hornhautentzündungen und anderen ophthalmischen Pathologien aufgrund des Auftretens von Protozoen zu reduzieren.
Es ist wünschenswert eine ophthalmische Zusammensetzung mit verbesserter antimikrobieller konservierender Wirksamkeit bereit zu stellen, die sicher, bequem und ökonomisch zu verwenden und nicht irritierend für das Augengewebe ist. Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die Probleme, die in der Vergangenheit aufgetreten sind, zu überwinden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren, die ophthalmische Lösungen beinhalten, welche in Tropfenform vorliegen können und ein kationisches Cellulosepolymer beinhalten können, das eine verlängerte Verweildauer im Auge aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren, die ein Polykation-Material beinhalten, um die antimikrobielle Wirksamkeit gegen Protozoen wie Acantamoebae zu verbessern. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue Formulierungen mit niedrigeren Konzentrationen an antimikrobiellen Substanzen innerhalb eines breiteren pH-Bereichs (bis zu 7,0), welche den Grad der Irritation reduzieren kann, die bei höheren Konzentrationen an antimikrobiellen Substanzen in Zusammensetzungen wie Augentropfen oder anderen Lösungen, die in das Auge eingetropft werden, beobachtet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugterweise Verfahren, die ophthalmische Lösungen beinhalten, die kationische Cellulosematerialien enthalten, um den amoebiziden Effekt gegen Acanthamoebae zu verbessern.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine amoebizide Kontaktlinsenlösung, die ein Polykationmaterial in einer wässrigen Lösung umfasst.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „ophthalmische Zusammensetzung" eine Zusammensetzung, die für die Anwendung am Auge vorgesehen ist oder zur Behandlung einer medizinischen Vorrichtung, die in Kontakt mit dem Auge platziert wird, wie z.B. eine Kontaktlinse. Ophthalmische Zusammensetzungen beinhalten speziell Zusammensetzungen für das direkte Einbringen in das Auge, einschließlich Augentropfenlösungen, wie z.B. zum Behandeln von trockenem Auge und Kontaktlinsen-Behandlungslösungen, die direkt in das Auge eingetropft werden, wie z.B. zum erneuten Anfeuchten einer Kontaktlinse, während sie getragen wird. Ophthalmische Zusammensetzungen beinhalten ebenso Zusammensetzungen, die indirekt in das Auge eingetropft werden, wie Kontaktlinsen-Behandlungslösungen zum Behandeln der Kontaktlinsen bevor die Linse in das Auge eingesetzt wird.
Der Begriff „Konservierungsmittel" oder ähnliche Begriffe bezeichnen Substanzen, die in der ophthalmischen Zusammensetzung zum Zwecke des Inhibierens des Wachstums von Mikroorganismen in dem Produkt beinhaltet sind und die dabei mithelfen die Sterilität der Zusammensetzung aufrecht zu erhalten. Der Begriff „antimikrobielle Substanz" bezeichnet die spezifische aktive Substanz, die die antimikrobielle Wirksamkeit liefert. Der Begriff „desinfizierende Substanz" oder ähnliche Begriffe bezeichnen eine Substanz in einer Menge, die die antimikrobielle Ausbreitung auf einer Kontaktlinse um zwei Log-Ordnungen in vier Stunden und noch bevorzugter um eine Log-Ordnung in einer Stunde reduziert. Die am meisten bevorzugte desinfizierende Menge ist eine Menge, die die mikrobielle Belastung auf einer Kontaktlinse unterbinden wird, wenn sie in einer Kur für die empfohlene Einwirkzeit (FDA Chemical Disinfection Efficacy Test – Juli, 1985, Contact Lens Solution Draft Guidelines) verwendet wird.
Im Falle der Kontaktlinsen-Behandlungslösungen, können die Verfahren und/oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf die konventionellen Kontaktlinsenkategorien angewendet werden: (1) harte Linsen, die aus Materialien gebildet werden, die durch die Polymerisation von Acrylestern, wie Polymethylmethacrylat (PMMA) hergestellt werden, (2) starre gasdurchlässige (RGP)Linsen, die aus Silikonacrylaten und Fluorsilikonmethacrylaten gebildet werden, (3) weiche Hydrogellinsen und (4) Nicht-Hydrogel-Elastomerlinsen.
Als Beispiel werden weiche Hydrogel-Kontaktlinsen aus einem Hydrogel-Polymermaterial hergestellt, worin ein Hydrogel definiert ist als ein quervernetztes polymeres System, das im Gleichgewichtszustand Wasser enthält. Generell zeigen Hydrogele exzellente Biokompatibilitätseigenschaften, d. h. sie besitzen die Eigenschaft biologisch oder biochemisch kompatibel zu sein, durch das Nichtproduzieren von toxischen, verletzenden oder immunologischen Antworten in einem lebenden Gewebe. Repräsentative konventionelle Hydrogel-Kontaktlinsenmaterialien werden durch die Polymerisierung einer Monomermischung hergestellt, die mindestens ein hydrophiles Monomer wie (Meth)acrylsäure, 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Glycerylmethacrylat, N,N- Dimethacrylamid und N-Vinylpyrrolidon (NVP) umfassen. Im Falle der Silikonhydrogele, beinhaltet die Monomermischung aus der das Copolymer hergestellt wird, weiter ein Silikon-enthaltendes Polymer zusätzlich zu dem hydrophilen Monomer. Allgemein wird die Monomermischung ein quervernetzendes Monomer beinhalten, d. h. ein Monomer das mindestens zwei polymerisierbare Radikale aufweist, wie Ethylenglykoldimethacrylat, Tetraethylenglykoldimethacrylat und Methacryloxyethylvinylcarbonat. Alternativ, kann entweder das Silikon-enthaltende Monomer oder das hydrophile Monomer als eine quervernetzende Substanz wirken.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren, welche ophthalmische Lösungen beinhalten, die in der Form von Augentropfen vorliegen können und die ein kationisches Cellulosepolymer beinhalten können, welche verlängerte Verweildauern im Auge aufweisen.
Die vorliegende Erfindung kann auch als ein Bestandteil einer Kontaktlinsenreinigungs-, Desinfektions- oder Spülzusammensetzung, welche solche Materialien beinhaltet, geeignet sein. Daher sind Beispiele von Materialbestandteilen, die passend und geeignet für die Verwendung sein können, die abhängig sind von Charakteristika, die für eine bestimmte erfindungsgemäße Anwendung benötigt werden, unten beschrieben.
In Protozoenzellen, insbesondere Acanthamoebae-Zellen, dienen polyvalente Kationen wie Calcium, Magnesium, Eisen, Mangan und Zink als Co-Faktoren für Enzyme, die für den Metabolismus benötigt werden. Diese polyvalenten Kationen beeinflussen auch die Funktion und Struktur der Trophozoiten durch das Beeinflussen der Tonizität der Umgebung. Es wurde in der Literatur gezeigt, dass Calcium und Magnesium essentiell für Acanthamoebae-Zysten sind. Siehe Neff et al., „Induction of Synchronous Encystment (Differentiation) in Acanthamoebae, "Methods in Cell Physiology, Vol. 1, ch. 4, pp. 55-83 (D. M. Prescott, ed., Academic Press, New York 1977). Es wurde auch gezeigt, dass Calciumsalze die amöbische Fortbewegungs- und Anbindungsfähigkeit von Acanthamoebae beeinflussen.
Die Anmelder haben somit herausgefunden, dass die Verwendung von Polymeren, die polyvalente Kation-chelatierende Einheiten beinhalten, effektiv die Protozoenzellfunktion inhibieren, insbesondere das Zellwachstum, das solche Kationen benötigt. Wie hierin verwendet, ist ein „polyvalentes Kation-chelatierendes Polymer" ein Polymer, das mindestens eine Einheit beinhaltet, die in der Lage ist, Koordinationsbindungen mit einem Kation zu bilden, das eine positive Ladung von mindestens 2 aufweist. Solche Kationen beinhalten, z. B. Ca²⁺, Mg²⁺, Fe² ⁺, Fe³ ⁺, Mn² ⁺, Cu²⁺ und Ni² ⁺. Polymere, die Zusammensetzungen von zwei oder mehr solcher Einheiten beinhalten, sind ebenfalls in dem Umfang dieses Begriffes beinhaltet.
Wie hierin verwendet, wird das Protozoenwachstum durch ein polyvalentes Kation-chelatierendes Polymer „effektiv inhibiert", wenn die Einwirkung des Polymers auf eine Lösung, die eine bekannte Anfangsanzahl von Protozoen beinhaltet, über einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen, in einer konstanten oder reduzierten Anzahl von Protozoen resultiert. Inhibierung des Protozoenwachstums beinhaltet insbesondere die Verhinderung der Entkapselung der Protozoen.
Die Erfindung ist wirksam im Inhibieren des Protozoenwachstums einschließlich, ist aber nicht darauf reduziert, Acanthamoebae z. B. A. polyphaga, A. castellanii, A. lenticulata, A. hatchetti, A. astronyxis, A. culbertsoni, und A. rhysodes. Die Erfindung ist ebenso wirksam im Inhibieren des Wachstums von anderen Protozoen, wie Amöben des Genus Naegleria.
Neben den Protozoen benötigen viele andere Augenpathogene ein oder mehr der vorstehenden polyvalenten Kationen zum Wachstum. Siehe z. B. Griffin, D., Fungial Physiology (John Wiley & Sons, Inc. 1981), Seite 138 (essentielle Mineralstoffe von Pilzen); Gottschalk, G., Bacterial Metabolism (Springer Verlag New York, Inc. 1979, 1986) Seiten 1-3 (minerals essential for bacterial nutrition). Daher kann die gegenständliche erfinderische Zusammensetzung das Wachstum von gefährlichen Bakterien und Pilzen genauso wie Protozoen inhibieren. Beispielhafte Augenpathogene, deren Wachstum durch das Zurückgreifen auf die vorliegende Erfindung inhibiert werden können, beinhalten P. aeruginosa, C. albicans und S. marcescens.
Die Zusammensetzungen beinhalten ein Polykation-Material. Der Begriff „Polykation"-Material bezeichnet ein Material, das mehrere kationische Einheiten, wie quartäre Ammoniumradikale, im gleichen Molekül aufweist. Viele der Polykation-Materialien haben selbst keine ausreichende antimikrobielle Aktivität um eine ophthalmische Zusammensetzung angemessen gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen zu schützen, aber überraschenderweise wurde festgestellt, dass das Polykation-Material die konservierende Wirksamkeit gegen E. coli verbessern kann, wenn es in Verbindung mit einer konventionellen ersten antimikrobiellen Substanz verwendet wird. Typische Polykation-Materialien beinhalten kationische Polysaccharide, kationische Proteine, kationische Polynukleotide, kationische Glykoproteine, kationische Glykosaminoglycane und ionische Polymere, die mehrere kationische Moleküle im gleichen Molekül aufweisen. Es ist selbstverständlich, dass das Polykation-Material verschieden von der ersten antimikrobiellen Substanz ist und sie sich gegenseitig ausschließen. Mit anderen Worten, einige primäre antimikrobielle Substanzen enthalten mehrere kationische Radikale; wenn eine Zusammensetzung eine solche primäre antimikrobielle Substanz beinhaltet, dann würde sie ein zusätzliches separates Polykation-Material beinhalten, um die konservierende Wirksamkeit zu verbessern.
Generell, sind die Polyquaternium-Polymere, die geeignet sind für die erfindungsgemäße Verwendung, eine wohlbekannte Klasse von Polymeren, von denen viele Variationen kommerziell erhältlich sind. Das Polyquaternium-Polymer beinhaltet bevorzugterweise ein ophthalmologisch geeignetes anionisches, organisches oder anorganisches Gegenion. Ein bevorzugtes Gegenion kann Fluorid, Chlorid, Bromid und ähnliche beinhalten, ist aber nicht darauf beschränkt.
Zum Beispiel, beinhalten die Polyquaterniums, die als Polyquaternium-2 bis Polyquaternium-44 (CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary) bezeichnet werden, beinhalten eine Anzahl von Materialien, die, basierend auf der vorliegenden Lehre, nützlich sind für die vorliegende Erfindung. Die Polymerisierungstechniken für die Herstellung solcher Materialien sind dem Fachmann ähnlich gut bekannt und viele Variationen solcher Techniken werden gleichermaßen im Handel praktiziert.
Allgemien, weisen die Polyquaternium-Polymere, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, ein Gewicht mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 5.000 bis 5.000.000, bevorzugterweise ca. 10.000 bis 500.000, noch bevorzugter ca. 20.000 bis 200.000 auf. Eine bevorzugte Klasse von Polykation-Materialien sind kationische Polysaccharide und speziell kationische Cellulosederivate. Spezifische Beispiele beinhalten Cellulosepolymere, die N,N-Dimethylaminoethylgruppen (entweder protoniert oder quaternisiert) beinhalten und Cellulosepolymere, die N,N-Dimethylamino-2- hydroxypropylgruppen (entweder protoniert oder quaternisiert) beinhalten. Kationische Cellulosepolymere sind kommerziell erhältlich oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Als ein Beispiel, können quaternäre Stickstoff-haltige ethoxylierte Glukoside durch Reaktion von Hydroxyethylcellulose mit einem Trimethylammonium-substituierten Epoxid hergestellt werden.
Verschiedene bevorzugte kationische Cellulosepolymere sind kommerziell erhältlich, z. B. wasserlösliche Polymere die unter der CTFA-(Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) Bezeichnung als Polyquaternium-10 erhältlich sind. Solche Polymere sind kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen UCARE^® Polymer von Amerchol Corp., Edison, N. J., USA. Diese Polymere beinhalten quaternisierte N,N-Dimethylaminogruppen entlang der Cellulosepolymerkette. Geeignete kationische Cellulosematerialien haben die folgende Formel:
Worin R₁, R₂ und R₃ ausgewählt werden aus Wasserstoff, Derivate von C₁-C₂₀-Carbonsäuren, C₁-C₂₀-Alkylgruppen, C₁-C₃ monohydrische und dihydrische Alkanole, Hydroxyethylgruppen, Hydroxypropylgruppen, Ethylenoxidgruppen, Propylenoxidgruppen, Phenylgruppen, „Z"-Gruppen und Kombinationen davon. Mindestens eine von R₁, R₂ und R₃ ist eine Z-Gruppe.
Die Natur der „Z"-Gruppe ist:
worin: R', R'' und R''' H, CH₃, C₂H₅, CH₂CH₂OH und CH₂CH(OH)CH₂OH sein können
x = 0-5, y = 0-4 und z = 0-5
X = Cl^-, Br^-, I^-, HSO₄ ^-, CHSO₄ ^-, H₂PO₄ ^-, NO₃ ^-
Verschiedene kommerziell erhältliche Grade des UCARE^® Polyquaternium-10 sind unten zusammengefasst:

JR-125 JR-400 JR-30 M

Brookfield-Viskosität bei 25°C, Centipoise, 2,0 Gewichts-% (1,7-2,2) wässrige Lösung Prozent Stickstoff 110-120 cps 400-440 cps 12.000-13.000 cps
Im Falle der Augentropfenlösung bieten die kationischen Polysaccharide den zusätzlichen Vorteil, dass sie als Wirkstoff bei der Behandlung des trockenen Auges wirken. Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, kann es sein, dass die Polymere nach dem Binden an das Schleimhautgewebe des Auges, wiederum das Muzin im Auge fördern, entweder durch Ersetzen des Muzins und/oder durch das Helfen zum Binden und Aufrechterhalten des Muzins auf der Oberfläche des Auges. Muzine sind Proteine, die mit Glycosamin-basierten Einheiten stark glykosyliert sind. Es wurde gezeigt, dass Muzine durch verschiedene Vesikel abgesondert werden und auf der Oberfläche des Bindehautepithels des Auges entladen werden. Siehe z. B. Greiner et al., „Muscus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses," Archives of Ophthalmology, Vol. 98, Seiten 1843-1846 (1980). Muzine sorgen für die Benetzung und ziehen und halten zusätzlich die Feuchtigkeit und Talg-Material für die Benetzung.
Wie erwähnt, können andere Polykation-Materialien neben dem kationischen Polysaccharid in dieser Erfindung verwendet werden. Beispiele beinhalten: Polyquaternium-28, ein polyquaternäres Ammoniumsalz, das auf Vinylpyrrolidon und Dimethylaminopropylmethacrylamid-Monomeren (erhältlich unter dem Handelsnamen Gafquat HS-100, GAF Chemicals, Wayne, New Jersey, USA basieren) basiert; Hexadimethrinbromid, ein Polymer aus N,N,N',N'-Tetramethylhexamethylendiamin und Trimethylenbromid; Hydroxypropylguartriammoniumchlorid, ein quaternäres Ammoniumderivat des Guarkernmehls (erhältlich von Carbomer, Inc., Westborough, Massachusetts, USA); Co-Polymere aus Vinylcaprolactam/PVP/Dimethylaminoethylmethacrylat (wie solche, die unter dem Handelsnamen Gaffix VC-713, GAF Chemicals, Wayne, New Jersey, USA erhältlich sind).
Andere Beispiele sind Polymere die quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten enthalten, die als Wiederholungseinheiten, mit jeweils einer quaternären Aminogruppe, in der ein positiv geladenes Stickstoffatom kovalent an vier Radikale (kein Wasserstoffatom) gebunden ist und ionisch an ein negativ geladenes Gegenion wie Chlorid gebunden ist, definiert ist.
Der Begriff „moderat geladenes Polyquaternium-Polymer" wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, kann anzeigen, dass ein Polymer nicht mehr als ca. 45 Mol-% net quaternäre aminofunktionale-Wiederholungseinheiten umfasst, worin die Mol-% net quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten die Mol-Prozente der quaternären aminofunktionalen (positiv geladenen) Wiederholungseinheiten minus der Mol-Prozente der anionischen (negativ geladenen) Wiederholungseinheiten in dem Polymer sind.
Geeignete quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten beinhalten ebenso solche die in polymeren Ionen vorkommen und ähnliche, die durch eine Polykondensationsreaktion gebildet werden; in solchen Wiederholungseinheiten sind die Stickstoffe der quaternären Amine in das polymere Grundgerüst integriert und zwischen Alkylen, Oxyalkylen oder anderen Segmenten positioniert.
Quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten können auch als ein Reaktionsprodukt aus zwei oder mehr Verbindungen erhalten werden, wie z. B. durch die Verwendung eines stark alkylierenden Agens wie 1,4-Dichlor-2-buten, welches z. B. mit 1,4-bis[Dimethylaminol]-2-buten und Triethanolamin umgesetzt werden kann, um eine polymere polyquaternäre Ammoniumverbindung herzustellen. Quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten können auch von anderen Polymeren hergestellt werden, wie durch die Reaktion eines Trimethylamin-substituierten Epoxids mit der Hydroxygruppe einer Hydroxyethylcellulose.
Die Stickstoffe in den quaternären aminofunktionalen-Wiederholungseinheiten können Bestandteil eines gesättigten oder ungesättigten heterozyklischen Rings, insbesondere eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes sein. Ganz besonders bevorzugt ist das polyquaternäre Polymer ein Co-Polymer aus einem Vinylimidazoliumsalz oder eines Dimethyldiallylammoniumsalzes. Bis zu 90%, bevorzugterweise 40 bis 90 Mol-% des co-polymerisationskompatiblen Co-Monomers das keine quaternäre Aminofunktionalität aufweist, kann mit dem quaternären-aminofunktionalen Co-Monomer copolymerisiert werden. Geeignete Co-Monomere beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Vinylpyrrolidon, Acrylsäure, Alkylmethacrylat, Amide und Amine wie Acrylamid und N,N-Dialkylaminoalkylacrylat und Methacrylat, Hydroxyethylcellulose und co-polymerisationskompatible Mischungen daraus. Eine bevorzugte Alkylgruppe weist 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Am meisten bevorzugt sind Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl und/oder Butyl.
Spezifische Polyquaternium-Polymere, die als ein erfindungsgemäßes Polykation-Material nützlich sind, können beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Co-Polymere, in denen die quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheit von einer oder mehr der folgenden Monomerarten abgeleitet wird: N,N-Dimethyl-N-ethyl-aminoethylacrylat und Methacrylat, 2-Methacryloxyethyltrimethylammonium, N-(3-Methacrylamidopropyl)-N,N,N-Trimethylammonium, 1-Vinyl und 3-Methyl-1-vinylimidazol, N-(3-Acrylamido-3-methylbutyl)-N,N,N-trimethylammonium, N-(3-Methacryloyloxy-2-hydroxypropyl)-N,N,N-trimethylammonium, Diallyldimethylammonium, Diallyldiethylammonium, Vinylbenzyltrimethylammonium, deren Halide oder andere Salzformen und Derivate davon, z. B. die die Substitution, Addition oder das Entfernen von Alkylgruppen einbeziehen, bevorzugterweise die die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Ein spezifisches Beispiel eines Polyquaternium-Co-Polymers ist Luviquat^TM FC370 Polymer (CTFA International Cosmetic Ingredients Dictionary Bezeichnung Polyquaternium-16 kommerziell erhältlich von BASF, Ludwigshafen, Deutschland), das das Polymerisationsprodukt einer Mischung von Co-Monomeren ist, von denen 70% Vinylpyrrolidon und 30% Vinylimidazoliummethylchlorid sind, das als eine Zusammensetzung mit einem Feststoffgehalt von ca. 40 Gew.-% in Wasser kommerziell erhältlich ist.
Der Polykation-Bestandteil kann in den Zusammensetzungen mit ca. 0,001 bis ca. 10 Gew.-% der Zusammensetzung eingesetzt werden, bevorzugt sind ca. 0,005 bis ca. 5 Gew.-%, ca. 0,01 bis ca. 1 Gew.-% werden insbesondere bevorzugt.
Wie erwähnt, beinhalten die Zusammensetzungen allgemein eine primäre antimikrobielle Substanz. Antimikrobielle Substanzen, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, beinhalten Chemikalien, die ihre antimikrobielle Aktivität durch eine chemische oder physiochemische Wechselwirkung mit dem mikrobiellen Organismus erreichen. Diese Substanzen können alleine oder in Kombination verwendet werden.
Eine besonders bevorzugte antimikrobielle Substanz ist Sorbinsäure (0,15%). Andere bekannte mikrobielle Substanzen beinhalten bekannte organische stickstoffhaltige Substanzen wie Biguanide. Die Biguanide beinhalten die freien Basen oder Salze von Alexidin, Chlorhexidin, Hexamethylenbiguanid und deren Polymere und/oder Kombinationen der vorstehenden. Die Biguanidsalze sind typische Glukonate, Nitrate, Acetate, Phosphate, Sulfate und Halide und ähnliches. Ein bevorzugtes Biguanid ist das Hexamethylenbiguanid, kommerziell erhältlich von Zeneca, Wilmington, DE unter dem Handelsnamen Cosmocil^TM CQ. Allgemein weisen die Hexamethylenbiguanid-Polymere, die auch als Polyhexamethylenbiguanid (PHMB) und Polyaminopropylbiguanid (PAPB) bezeichnet werden, Molekulargewichte von bis zu ca. 100.000 auf. Ein anderes Beispiel für eine bekannte primäre antimikrobielle Substanz sind verschiedene Materialien, die als Polyquaternium-1 erhältlich sind.
Die Menge der primären antimikrobiellen Substanz kann, abhängig von der spezifischen Substanz die eingesetzt wird, variieren. Für solche zuvor erwähnten organischen stickstoffhaltigen Substanzen, liegen die Konzentrationen dieser Substanzen typischerweise in einem Bereich von ca. 0,00001 bis ca. 0,5 Gew.-% vor und noch mehr bevorzugt von ca. 0,00003% bis ca. 0,05 Gew.-%. Für Sorbinsäure können höhere Mengen benötigt werden, typischerweise 0,01 bis 1 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew.-%. Es wird bevorzugt, dass die antimikrobielle Substanz in einer Menge verwendet wird, die zumindest teilweise die vorhandene Mikroorganismenpopulation in der Formulierung reduziert. Falls erwünscht, kann die antimikrobielle Substanz in einer desinfizierenden Menge eingesetzt werden, die die mikrobielle Belastung durch mindestens zwei Log-Ordnungen in vier Stunden und noch mehr bevorzugt durch eine Log-Ordnung in einer Stunde reduziert. Ganz besonders bevorzugt ist eine desinfizierende Menge einer Menge, die die mikrobielle Belastung auf einer Kontaktlinse unterbindet, wenn sie in der Anordnung für die empfohlene Einwirkzeit (FDA Chemical Disinfection Efficacy Test-July, 1985 Contact Lens Solution Draft Guidelines) verwendet wird.
Die wässrigen Lösungen, die in der vorliegenden Erfindung eingeführt werden, können zusätzlich zu dem aktiven Inhaltsstoff, der oben beschrieben wurde, ein oder mehr Bestandteile beinhalten, die gewöhnlich in ophthalmischen Lösungen vorhanden sind, z. B. tonizitätsregulierende Substanzen; Puffersubstanzen; chelatierende Substanzen; pH-einstellende Substanzen, viskositätsmodifizierende Substanzen und reizmindernde Arzneimittel und ähnliches, die dazu beitragen, dass ophthalmische Zusammensetzungen für den Verwender angenehmer und/oder für den beabsichtigten Zweck wirksamer sind.
Die wässrigen Lösungen der vorliegenden Erfindung werden typischerweise mit einer tonischen Substanz eingestellt, um sich der Tonizität von normalen Tränenflüssigkeiten (ungefähr äquivalent zu einer 0,9%-Lösung von Natriumchlorid oder 2,8% Glyzerinlösung) anzunähern. Die Lösungen sind im Wesentlichen isotonisch mit physiologischer Kochsalzlösung hergestellt, die alleine oder in Kombination mit anderen regulierenden Substanzen verwendet werden. Die ophthalmischen Zusammensetzungen weisen bevorzugterweise eine Osmolalität von ca. 225 mOsm/kg bis 400 mOsm/kg, noch bevorzugter 280 mOsm/kg bis 320 mOsm/kg auf.
Die Zusammensetzungen können chelatierende oder sequestrierende Substanzen beinhalten, um Metallionen zu chelatieren oder zu binden, die ansonsten mit der Linse und/oder Proteinablagerungen reagieren und sich auf der Linse ansammeln. Beispiele für solche bevorzugten Materialien können beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Ethylendiamintetraessigäure (EDTA) und seine Salze (Dinatrium), die üblicherweise in einem Mengenbereich von 0,1 Gew.-% bis ca. 0,2 Gew.-% hinzugegeben werden.
Zusammensetzungen, wie wässrige Lösungen, für die erfindungsgemäße Verwendung können als Linsen-Spüllösungen oder Augentropfen formuliert werden und in einer weiten Bandbreite von kleinvolumigen Behältern von 1 ml bis 30 ml Größen verkauft werden. Solche Behälter können aus HDPE (Polyethylen mit hoher Dichte), LDPE (Polyethylen mit niedriger Dichte), Polypropylen, Poly(ethylenterephthalate) und ähnlichen hergestellt werden. Für Augentropfen sind flexible Flaschen mit konventionellen Abgabeaufsätzen besonders geeignet für die erfindungsgemäße Verwendung. Die Augentropfenformulierung gemäß der Erfindung wird durch Eintropfen verwendet, z. B. von einem (1) oder drei (3) Tropfen in das Auge (die Augen) je nach Bedarf.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Lösungen und/oder Zusammensetzungen kann innerhalb des Bereiches von pH = 5,0 bis 8,0 aufrechterhalten werden, bevorzugterweise zwischen pH = 6,0 bis 8,0, noch mehr bevorzugt ca. pH 6,5 bis 7,5, ganz besonders bevorzugt sind pH-Werte größer als oder gleich 7; geeignete Puffer wie Borat, Citrat, Bicarbonat, Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS-Base) und verschiedene gemischte Phosphatpuffer (die Kombinationen von Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, und KH₂PO₄ beinhalten können) und Mischungen davon können hinzugefügt werden. Boratpuffer werden bevorzugt, wenn die primäre antimikrobielle Substanz PAPB ist. Im Allgemeinen werden Puffer in einem Mengenbereich von ca. 0,05 Gew.-% bis 2,5 Gew.-% und bevorzugt von 0,1 Gew.-% bis 1,5 Gew.-% verwendet.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von Techniken hergestellt werden, die konventionell verwendet werden. Ein Verfahren beinhaltet ein Zwei-Phasenverbundverfahren. In der ersten Phase wird ca. 30% des destillierten Wassers verwendet, um die polymeren Bestandteile (wie die kationischen Cellulosepolymere) durch Mischen für ca. 30 Minuten bei ca. 50°C zu lösen. Die Lösung der ersten Phase wird dann bei ca. 120°C für 30 Minuten autoklaviert. In einer zweiten Phase werden andere Bestandteile wie Alkalimetallchloride, sequestrierende Substanzen, Konservierungsstoffe und Puffersubstanzen in ca. 60% des destillierten Wassers durch Rühren gelöst, gefolgt durch die Hinzugabe des destillierten Wasserrestes. Die Lösung der zweiten Phase kann dann steril in die erste Phasenlösung durch Treiben dieser Lösung durch einen 0,22 Mikronfilter mit Druck hinzugefügt werden, gefolgt vom Verpacken in sterilen Plastikcontainern.
Die Materialien, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, können außerdem als ein Bestandteil einer Reinigungs-, Desinfektions- oder Spüllösung und/oder Zusammensetzung nützlich sein. Solche Lösungen und/oder Zusammensetzungen können ebenfalls antimikrobielle Substanzen, Tenside, toxizitätsregulierende Substanzen, Puffer und ähnliches beinhalten, die als verwendbare Bestandteile von Spülung- und/oder Reinigungslösungen für Kontaktlinsen bekannt sind. Beispiele von geeigneten Formulierungen für Reinigungs- und/oder Desinfektionslösungen werden in US-Patent 5,858,937 von Richard et al., gelehrt. Vorzugsweise können erfindungsgemäße Zusammensetzungen und/oder Lösungen als eine „Vielzwecklösung" formuliert werden, was bedeutet, dass solche Zusammensetzungen und/oder Lösungen für die Reinigung, chemische Desinfektion, Lagerung und Spülen einer Kontaktlinse verwendet werden können. Eine Vielzwecklösung hat vorzugsweise eine Viskosität von weniger als 75 cps, vorzugsweise 1 bis 50 cps und ganz besonders bevorzugt 1 bis 25 cps und ist vorzugsweise mindestens 95 Gew.-% des Wasservolumens der Gesamtzusammensetzung.
Tenside, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, sind in kationische Tenside, anionische Tenside, nicht-ionische Tenside und ampholytische Tenside klassifiziert, was abhängig ist von deren Dissoziationszustand in der wässrigen Lösung. Unter diesen werden verschiedene Tenside, die als kationische Tenside klassifiziert sind, insbesondere Tenside, die aus einem Aminosäurederivat bestehen, d. h. aminosäureartige kationische Tenside, konventionell als desinfizierende Reinigungssubstanzen oder Zusammensetzung zur Desinfektion vorgeschlagen. Glyzerin kann ebenso als ein erfindungsgemäßer Bestandteil beinhaltet sein. Amphotere Tenside, die für die Verwendung in einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung passend sind, beinhalten Materialien des Typs der kommerziell unter dem Handelsnamen „Miranol" angeboten wird. Eine andere nützliche Klasse von amphoteren Tensiden wird beispielhaft dargestellt durch Cocoamidopropylbetain, das kommerziell von verschiedenen Quellen erhältlich ist.
Verschiedene andere Tenside, die für die Verwendung in der Zusammensetzung geeignet sind, können schnell ermittelt werden angesichts der vorstehenden Beschreibung, aus McCutcheon's Detergents and Emulisfiers, North American Edition, McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, N. J. 07452 und dem CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook, veröffentlicht durch The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Washington, D. C.
Eine spezifische Klasse von Tensiden sind Pluronics und reverse Pluronics, die eine Serie von ABA bzw. BAB Typ Blockcopolymeren darstellen. Die ABA-Blockcopolymere sind zusammengesetzt aus Poly(ethylenoxid)-poly(propylenoxid)-poly(ethylenoxid)-Einheiten und die BAB-Blockcopolymere sind zusammengesetzt aus Poly(propylenoxid)-poly(ehtylenoxid)-poly(propylenoxid)-Blöcken. Die Poly(ethylenoxid-), PEO, Blöcke sind hydrophil, während Poly(propylenoxid-), PPO-Blöcke von Natur aus hydrophob sind. Solche Materialien sind kommerziell unter dem Handelsnamen Pluoronic erhältlich. Die Poloxamere werden aus verschiedenen Verhältnissen von PEO und PPO erhalten. Eine andere spezifische Klasse von Tensiden sind die Poloxamine, die unter dem Handelsnamen Tetronic erhältlich sind, die Blöcke aus PEO und PPO enthalten, die durch eine Ethylendiamineinheit verbunden sind.
Optional können ein oder mehrere zusätzliche polymere oder nicht-polymer reizlindernde Arzneimittel mit den zuvor genannten Inhaltsstoffen kombiniert werden. Reizlindernde Arzneimittel sind dafür bekannt, dass sie feuchtigkeitspflegende und/oder schmierende Effekte liefern die in einem erhöhten Komfort resultieren. Polymere reizlindernde Arzneimittel können außerdem als ein wasserlöslicher Viskositätsbilder agieren. Eingeschlossen sind unter den wasserlöslichen Viskositätsbildern die nicht-ionischen Cellulosepolymere wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, Poly(N-vinylpyrrolidon), Poly(vinylalkohol) und ähnliches. Solche Viskositätsbilder oder reizlindernden Arzneimittel können in einem Gesamtmengenbereich von ca. 0,01 bis ca. 5,0 Gew.-% oder weniger eingesetzt werden. Geeigneterweise ist die Viskosität der Endrezeptur 10 cps bis 50 cps. Komfortsubstanzen wie Glyzerin oder Propylenglykol können ebenfalls hinzugegeben werden.
BEISPIELE
Die Aktivität von verschiedenen Vielzweck-Kontaktlinsenlösungen (zum Reinigen, Spülen, Lager und Desinfizieren einer Kontaktlinse während die Linse nicht getragen wird) und Kontaktlinsen-Feuchtigkeits-Tropflösungen (zum Wiederbefeuchten einer Kontaktlinse, während sie in dem Auge getragen wird) wurden gegen Trophozoiten und Zysten von Acanthamoebae polyphaga (Ros) getestet, die von einem Fall von Acanthamoebae- Hornhautentzündung isoliert wurden. Trophozoiten wurden gezüchtet und in einem keimfreien Kulturmedium bei 30°C aufbewahrt. Diese wurden zum Herstellen von Zysten durch Transferieren der Trophozoiten zu dem keimfreien Medium verwendet, das mit 50 mM MgCl₂ versetzt und bei 30°C unter Schütteln für 7 Tage inkubiert wurde. Ein Standardprobentestassay wurde verwendet. Polypropylentubes (50 ml) wurden über Nacht mit den Testlösungen modifiziert; diese wurden dann entfernt und 10 ml frische Lösung hinzugefügt. 0,1 ml von 1 × 106/ml Trophozoiten oder Zysten, wie zu den Lösungen hinzugefügt, und die Aliquots nach Zeitintervallen von 0, 4 oder 6 Stunden entfernt, mit 0,1% Tween 80 neutralisiert und die Anzahl von lebensfähigen Organismen bestimmt.
Kontrollexperimente verwendeten ¼ starke Ringer's-Lösung anstelle der Testdesinfektionsmittel (¼ starke Ringer's-Lösung: NaCl 2,25 g/l; KCl 0,105 g/l; CaCl₂ 6H₂O 0,12 g/l; NaHCO₃).
Referenz: 1. Hughes, R. und Kilvington, S. (2001). A comparison of hydrogen Peroxide contact lens disinfection systems and solutions against Acanthamoebae polyphaga. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45: 20382043; 2. Khunkitti, W., Lloyd, D., Furr, J. R., und Russell, A. D. (1998) Acanthamoebae castellanii: growth, encystment, excystment and biocide susceptibility. Journal of Infection 36: 43-48. Die Prozent an abgetöteten Acanthamoebae nach 4 Stunden sind in den folgenden Tabellen dargestellt.

Die Zusammensetzungen in Tabellen 1 bis 4 repräsentieren Vielzweck-Kontaktlinsenlösungen. Die Zusammensetzungen in Tabelle 4 repräsentieren Vielzwecklösungen, die keinen Abreibschritt zum Entfernen von Ablagerungen von der Kontaktlinse benötigen. Die Zusammensetzungen in Tabellen 5 und 6 repräsentieren Kontaktlinsen-Wiederbefeuchtungs-Tropflösungen zum Wiederbefeuchten einer Kontaktlinse, während sie im Auge getragen wird. Die Zusammensetzungen in den Tabellen 7 und 8 repräsentieren Vielzweck-Kontaktlinsenlösungen. Tabelle 1

Inhaltsstoffe	Vergleichszusammensetzung	Zusammensetzung 1	Zusammensetzung 2	Zusammensetzung 3
	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W
Borsäure	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500
Natriumphosphat (monobasisch)	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500

Natriumphosphat (dibasisch)	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100
HAP (Tetranatriumetidronat @ 30%)	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000
Natriumchlorid	0,1910	0,1910	0,1910	0,1910
Kationisches Cellulosepolymer (Polyquaternium-10-UCARE Polymer JR)	-	0,0200	0,2000	1,0000
PHMB HCl (Cosmocil CQ @ 20%)	1,0 ppm	1,0 ppm	1,0 pm	1,0 ppm
PH	6,96	6,96	6,95	7,02
Osmolalität	264	266	269	269
% abgetöteter Acanthamoeben @ 4 Stunden	35%	88%	85%	35%

Tabelle 2

Inhaltsstoffe	Vergleichszusammensetzung	Zusammensetzung 4	Zusammensetzung 5	Zusammensetzung 6
	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W
Borsäure	1.1000	1,1000	1,1000	1,1000
Natriumborat	0,0900	0,0900	0,0900	0,0900
HAP (30%)	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000
Natriumchlorid	0,3500	0,3500	0,3500	0,3500
Polymer JR	-	0,0200	0,2000	1,0000
PHMB HCl (20%)	1,0 ppm	1,0 ppm	1,0 ppm	1,0 ppm
PH	7,17	7,15	7,15	7,15
Osmolalität	287	294	300	269
% abgetöteter Acanthamoeben @ 4 Stunden	15%	75%	75%	32%

Tabelle 3

Inhaltsstoffe	Vergleichszusammensetzung	Zusammensetzung 7	Zusammensetzung 8	Zusammensetzung 9
	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W
Natriumphosphat (monobasisch)	0,09625	0,09625	0,09625	0,09625
Natriumphosphat (dibasisch)	0,1140	0,1140	0,1140	0,1140
HAP (30%)	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000
Natriumchlorid	0,8010	0,8010	0,8010	0,8010
Polymer JR	-	0,0200	0,2000	1,0000
PHMB HCl (20%)	1,0 ppm	1,0 ppm	1,0 ppm	1,0 ppm
PH	6,94	6,93	6,92	6,94
Osmolalität	286	290	294	> 294
% abgetöteter Acanthamoeben @ 4 Stunden	10%	11%	20%	7%

Tabelle 4

Inhaltsstoffe	Zusammens. 10	Zusammens. 11	Zusammens. 12	Zusammens. 13	Zusammens. 14
	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W
Borsäure	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500
Natriumphosphat (monobasisch)	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500
Natriumphosphat (dibasisch)	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100
HAP (30%)	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000
Natriumchlorid	0,2600	0,1917	0,0880	0,2600	0,1917
Polymer JR	0,0200	0,0200	0,0200	0,0200	0,0200
PHMB HCl (20%)	1,29 ppm	1,29 ppm	1,29 ppm	1,29 ppm	1,29 ppm
Poloxamer F12 (Pluronic F 127)	2,0000	2,0000	2,0000	3,0000	-
Poloxamin 1107 (Tetronic 1107)	1,0000	1,0000	1,0000	-	1,0000
EDTA	-	-	-	-	-
Natriumborat	-	-	-	-	-
PH	7,00	7,00	7,02	6,93	6,92
Osmolalität	300	282	258	290	294
ISO biozidisch @ 4 Stunden	2,9	3,8	4,0	2,4
% abgetöteter Acanthamoeben @ 4 Stunden	60%	92%	100%	100%	93%

Tabelle 5

Inhaltsstoffe	Zusammensetzung 15	Vergleichszusammensetzung
	% W/W	% W/W
Tris-Base	0,1210	0,1210
Natriumborat	0,2198	0,2198
Glyzerin	1,0000	1,0000
Natriumchlorid	0,2660	0,2660
Tetronic 1107	1,0000	1,0000
Pluronic F127	2,0000	2,0000
Polymer JR	0,0200	-
Sorbinsäure	0,2000	0,2000
EDTA	0,2000	0,2000
PH	6,79	7,09
Osmolalität	297	311
% abgetöteter Acanthamoeben @ 4 Stunden	75%	7%
PE Ergebnis	Bestanden	Bestanden

Tabelle 6

Inhaltsstoffe	Vergl. Zus.	Zus. 16	Zus. 17	Zus. 18	Zus. 19	Zus. 20	Zus. 21	Zus. 22	Zus. 23
	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W
Tris-Base	0,1210	0,1210	0,1210	0,1210	0,1210	0,1210	0,1210	0,1210	0,1210
Natriumborat	0,2198	0,2198	0,2198	0,2198	0,2198	0,2198	0,2198	0,2198	0,2198
Glyzerin	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000
Natriumchlorid	0,2660	0,2660	0,2660	0,2660	0,2660	0,2660	0,2660	0,2660	0,2660
Tetronic 1107	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000
Pluronic F127	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000
Polymer JR	-	0,0010	0,0050	0,0100	0,0200	0,0400	0,1000	0,4000	0,8000
Sorbinsäure	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000
EDTA	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000	0,2000
PH	6,79	6,79	6,79	6,79	6,79	6,79	6,79	6,79	6,79
Osmolalität	297	297	297	297	297	297	297	297	297
% abgetöteter Acanthamoebe n @ 4 Stunden	5,65	47,28	64,33	72,59	75,73	79,29	86,51	88,28	91,09

Tabelle 7

Inhaltsstoffe	Vergl. Zus.	Zus. 24	Zus. 25	Zus. 26	Zus. 27	Zus. 28	Zus. 29	Zus. 30	Zus. 31
	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W
Borsäure	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500
Natriumphosphat (monobasisch)	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500	0,1500

Natriumphosphat (dibasisch)	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100	0,3100
HAP (30%)	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000
Natriumchlorid	0,1917	0,1917	0,1917	0,1917	0,1917	0,1917	0,1917	0,1917	0,1917
Polymer JR	-	0,0010	0,0050	0,0100	0,0200	0,0400	0,1000	0,4000	0,8000
PHMB HCl (20%)	0,0077 9	0,0077 9	0,0077 9	0,0077 9	0,0077 9	0,0077 9	0,0077 9	0,0077 9	0,0077 9
Pluronic F127	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000	2,0000
Tetronic 1107	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000	1,0000
PH	7,00	7,00	7,00	7,00	7,00	7,00	7,00	7,00	7,00
Osmolalität	282	282	282	282	282	282	282	282	282
% abgetöteter Acanthamoeben @ 4 Stunden	9,43	51,24	82,00	81,14	87,20	81,33	94,31	90,90	65,62

Tabelle 8

Inhaltsstoffe	Vergl. Zus.	Zus. 32	Zus. 33	Zus. 34	Vergl. Zus.	Zus. 35	Zus. 36
	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W	% W/W
Borsäure	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500	0,8500
Natriumborat	0,0900	0,0900	0,0900	0,0900	0,0900	0,0900	0,0900
Natriumchlorid	0,4500	0,4500	0,4500	0,4500	0,4500	0,4500	0,4500
HAP (30%)	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000	0,1000
Polykation/anderer Bestandteil (0,02 % wenn vorhanden)	-	Gafquat HS-100	Hexadimethri n-bromid	Hydroxypropyl GuarTriammoniu m-chlorid	Gluquat 125	GAFFIX VC-713	Polymer JR
PHMB HCl (20 %)	0,00779	0,00779	0,00779	0,00779	0,00779	0,00779	0,00779
% abgetöteter Acanthamoeben	11,43	94,17	99,50	69,05	4,95	64,48	74,67

Obwohl bevorzugte Ausführungsformen hier im Detail dargestellt und beschrieben wurden, wird es dem Fachmann des relevanten Fachgebiets offensichtlich sein, dass verschiedene Modifikationen, Additionen oder Substitutionen und ähnliches vorgenommen werden können, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen und diese werden somit als innerhalb des Erfindungsumfangs betrachtet, wie es in den Ansprüchen, welche folgen, definiert ist.

Claims

Ein Verfahren zur Verbesserung der antimikrobiellen Wirksamkeit einer Kontaktlinse gegen Acanthamoebae, umfassend das in Kontaktbringen besagter Kontaktlinse mit einer Lösung umfassend einen primären antimikrobiellen Wirkstoff und ein kationisches Zellulosepolymer, wobei die Lösung eine Osmolalität von 280 mOsm/kg bis 320 mOsm/kg aufweist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine wässrige ophthalmische Lösung ist.
Das Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung ferner zumindest einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tonizitätsregulierenden Substanzen, Puffersubstanzen, pH-regulierenden Substanzen, viskositätsändernden Substanzen und therapeutischen Wirkstoffen.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der primäre antimikrobielle Wirkstoff Sorbinsäure enthält.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der primäre antimikrobielle Wirkstoff Biguanid enthält.
Das Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die Lösung in Form einer Mehrzweck-Kontaktlinsenlösung zum Spülen, Lager, Reinigen und Desinfizieren der Kontaktlinse vorliegt, wobei die mit besagter Lösung gespülte Kontaktlinse zum Einsetzen in das Auge ohne Reizung des Augengewebes geeignet ist.
Das Verfahren gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Wachstum von Acanthamoebae gehemmt wird.