DE60315514T2

DE60315514T2 - Hochdosierte ibandronat-formulierung

Info

Publication number: DE60315514T2
Application number: DE60315514T
Authority: DE
Inventors: Hans-G. Kaestle; Bernard Meyer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-08-07
Publication date: 2008-04-24
Anticipated expiration: 2023-08-08
Also published as: NZ536273A; AR037560A1; PL212072B1; CA2484494C; DE60315514D1; NO329690B1; SI1596870T1; CA2484494A1; SI1790347T1; PE20040416A1; DK1790347T3; IL164956A0; EP1790347A1; CR7549A; KR100694550B1; CN1649598B; ZA200408822B; JP4427453B2; ATE369139T1; EP1790347B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung, bestehend aus einer hohen Dosis an Bisphosphonaten oder physiologisch sicheren Salzen davon als Wirkstoff und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen.
Derivate der Aminoalkyl-1,1-diphosphonsäure (nachstehend mit dem allgemeinen Begriff Bisphosphonate bezeichnet) stellen wichtige Arzneimittel bei der Behandlung von Knochenerkrankungen und einiger Störungen des Calciumstoffwechsels wie Hypercalcämie, Osteoporose, Tumorosteolyse, Paget-Syndrom usw. dar.
Bisphosphonate als Arzneimittel werden zum Beispiel in EP-A-170 228 , EP-A-197 478 , EP-A-22 751 ; EP-A-252 504 , EP-A-252 505 , EP-A-258 618 , EP-A-350 002 , EP-A-273 190 und WO-A-90/00798 beschrieben, welche hier jeweils durch Bezugnahme aufgenommen sind.
Pharmazeutische Formen der aktuell vermarkteten Bisphosphonate sind orale Formulierungen (Tabletten oder Kapseln) oder Lösungen für eine intravenöse Injektion oder Infusion. Sie sind systemisch gut verträglich, wenn sie in therapeutischen Dosen verabreicht werden. Jedoch stellt die Klasse der Bisphosphonate Reizmittel für Haut und Schleimhäute dar und kann bei oraler Verabreichung auf kontinuierlicher Basis zu Nebenwirkungen im Verdauungstrakt, z.B. ösophagealen Nebenwirkungen oder gastrointestinalen Störungen führen. Demzufolge und wegen ihrer niedrigen oralen Bioverfügbarkeit resultieren aus dem oralen Verabreichungsweg bis heute unangenehme Anwendungsempfehlungen für den Patienten. US 6,294,196 beschreibt eine Tablettenformulierung, umfassend 50 mg Ibandronsäure. Die Tabletten werden durch Mischen von Granulaten, umfassend den Wirk- und Füllstoff zusammen mit dem Sprengmittel und anderen Exzipienten und Verdichten dieses Gemischs hergestellt.
Wie beschrieben wird allgemein anerkannt, dass Bisphosphonate eine starke Wirksamkeit bei der Behandlung von Osteoporose aufweisen. Jedoch gibt es in Anbetracht der Verabreichungseinschränkungen, betreffend die niedere orale Bioverfügbarkeit und dem Potential für gastrointestinale Nebenwirkungen, eine eindeutige Chance für Regime, welche einen verbesserten Nutzen und Flexibilität bieten, zu einem höheren Grad an Compliance und besserer Patientenbehandlung/Zufriedenheit zu führen.
Ferner ist in dem klinischen Entwicklungsprogramm von Ibandronat festgestellt worden, dass Ibandronat in einem Arzneimittel freien Intervall nach der täglichen Verabreichung bei der Frakturreduktion wirksam war. Es war völlig unerwartet, dass eine Verbesserung der Frakturreduktion von einer wöchentlichen oder monatlichen Verabreichung eines oralen Bisphosphonats mit einem Einzel- oder Mehrfachschema der Tablettenverabreichung erzielt werden konnte.
Zu diesem Zwecke musste eine neue Zusammensetzung, umfassend eine hohe Dosis und zwar bis zu 250 mg, vorzugsweise umfassend 150 mg oder 100 mg eines Bisphosphonatderivats, insbesondere Ibandronat oder physiologisch sichere Salze davon hergestellt werden, welche einerseits ein erhöhtes Verhältnis von Wirkstoffen geg. Exzipienten aufweisen und andererseits die Anforderungen an die Stabilität erfüllen.
Es ist festgestellt worden, dass die Stabilität derartig hochdosierter Formulierungen durch Zugabe des Sprengmittels bereits bei dem Granulierungsschritt zusammen mit dem Wirkstoff und eines Teils des Füllstoffs wesentlich erhöht wird. Derartige Zusammensetzungen sind leicht löslich und weisen eine erhöhte Lagerstabilität sowohl im Hinblick auf Temperatur als auch Feuchtigkeit auf.
Das Arzneimittel gemäß der Erfindung umfasst als Wirkstoff bis zu 250 mg, vorzugsweise bis zu 200 mg, insbesondere umfassend 150 mg oder 100 mg Bisphosphonat, insbesondere Ibandronat oder eines physiologisch sicheren Salzes davon.
Die nachstehenden Bisphosphonate sind Wirkstoffe, welche in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung in der Form von freien Säuren oder physiologisch sicheren Salzen oder Hydraten, besonders Natriumsalzen verwendet werden können:
(4-Amino-1-hydroxybutyliden)bisphosphonat (Alendronat),
(Dichlormethylen)bisphosphonat (Clodronat),
[1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propyliden]bisphosphonat (EB-1053),
(1-Hydroxyethyliden)bisphosphonat (Etidronat),
[1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden]bisphosphonat (Ibandronat),
[Cycloheptylamino)methylen]bisphosphonat (Incadronat),
(6-Amino-1-hydroxyhexyliden)bisphosphonat (Neridronat),
[3-(Dimethylamino)-1-hydroxypropyliden]bisphosphonat (Olpadronat),
(3-Amino-1-hydroxypropyliden)bisphosphonat (Pamidronat),
[1-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylen]bisphosphonat (Risedronat),
[[(4-Chlorphenyl)thiol]methylen]bisphosphonat (Tiludronat),
[1-Hydroxy-2-imidazo-(1,2-a)pyridin-3-yl-ethyliden]bisphosphonat (YH 529),
[1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden]bisphosphonat (Zoledronat); insbesondere
[1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden]bisphosphonat (Ibandronat)
Die Substanzen und deren Herstellung sind bekannt und werden zum Beispiel in den nachstehenden Bezugnahmen beschrieben:
US Patent Nr. 4 705 651 (Alendronat), US Patent Nr. 4 927 814 (Ibandronat), US Patente Nr. 3 468 935 , 3 400 147 , 3 475 486 (Etidronat), O.T. Quimby et al, J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronat) und US Patent Nr. 4 505 321 (Risedronat) und US Patente Nr. 4 134 969 und 3 962 432 (Pamidronat), US Patent Nr. 5 130 304 (EB-1053), US Patent Nr. 4 970 335 (Incadronat), Belgisches Patent Nr. 885139 (Neridronat), US Patent Nr. 4 054 598 (Olpadronat), US Patente Nr. 4 746 654 , 4 876 248 und 4 980 171 (Tiludronat), US Patent Nr. 4 990 503 (YH 529) und US Patent Nr. 4 939 130 (Zoledronat).
Bevorzugt werden Zusammensetzungen, umfassend das Äquivalent von 150 mg Bisphosphonaten oder physiologisch sicheren Salzen davon, beziehungsweise Zusammensetzungen, umfassend das Äquivalent von 100 mg Bisphosphonaten oder physiologisch sicheren Salzen als Wirkstoffe. Ibandronat oder ein physiologisch sicheres Salz davon stellt einen besonders bevorzugten Wirkstoff, besonders in der Form von Na-Ibandronat-Monohydrat dar.
Die Zusammensetzung umfasst weiter Hilfsstoffe wie Bindemittel, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon (z.B. Povidone^®) oder Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Pharmacoat^®), Füllstoffe, zum Beispiel Lactose in Hydrat- oder Anhydratform, Cellulose in mikrokristalliner oder fasriger Form (z.B. Avicel^®) oder Stärke, Sprengmittel, zum Beispiel vernetztes Polyvinylpyrrolidon (z.B. Crospovidon^® USPNF) oder Croscarmellose, Gleitmittel, zum Beispiel Stearinsäure oder Magnesiumstearat und Flussregulatoren, zum Beispiel kolloidales Siliciumdioxid.
Die bevorzugte Form der Zusammensetzung sind Tabletten, die vorzugsweise mit einem Filmbeschichtungsgemisch und einem Weichmacher überzogen werden. Derartige Filmbeschichtungsgemische und Weichmacher sind dem Fachmann bekannt.
Gemäß den Erfindungen besteht der Tablettenkern
aus 30,0 bis 36,0, vorzugsweise aus 33,3% Wirkstoff;
aus 4,0 bis 6,0, vorzugsweise aus 4,8 bis 5,2 Gew.-% Bindemittel;
aus 39,6 bis 59,4, vorzugsweise aus 47,0 bis 52,0 Gew.-% Füllstoff;
aus 4,5 bis 5,5, vorzugsweise aus 4,8 bis 5,2 Gew.-% Sprengmittel;
aus 1,8 bis 2,2, vorzugsweise aus 1,9 bis 2,1 Gew.-% Gleitmittel; und
aus 0,9 bis 1,1, vorzugsweise aus 0,95 bis 1,05 Gew.-% Flussregulator.
Vorzugsweise ist der Wirkstoff Ibandronat oder ein physiologisch sicheres Salz davon; vorzugsweise ist das Bindemittel Polyvinylpyrrolidon; bevorzugte Füllstoffe sind Lactose in Hydrat- oder Anhydratform oder Cellulose in mikrokristalliner oder fasriger Form; und ein bevorzugtes Sprengmittel ist vernetztes Polyvinylpyrrolidon. Bevorzugt werden Zusammensetzungen, wobei das Sprengmittel bereits zusammen mit dem Wirkstoff und eines Teils des Füllstoffs in das Granulat gegeben wird.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln zur oralen Verabreichung, umfassend hochdosierte Bisphosphonate, insbesondere Ibandronat oder ein physiologisch sicheres Salz davon. Gemäß der Erfindung wird das Arzneimittel hergestellt:
– durch Nassgranulation des Bisphosphonats oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in der Gegenwart von Hilfsstoffen wie dem Bindemittel und eines Teils der vorstehend erwähnten Füllstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel in das Granulierungsgemisch gegeben wird;

– Verflüssigen des Granulierungsgemischs auf eine an sich bekannte Weise;
– nachfolgend Trocknen des feuchten Granulats und Sieben des getrockneten Granulats durch ein Sieb mit einer geeigneten Maschenweite;
– Zugabe der übrigen Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Gleitmittel und Flussregulatoren, die vorstehend erwähnt wurden, und Mischen des Gemischs vor dessen Verarbeitung durch an sich bekannte Verfahren, um Arzneimittel zu bilden.

In einer bevorzugten Form der Erfindung werden der Wirkstoff, ein Teil des Füllstoffs und das Sprengmittel in trockener Pulverform durch Sprühen einer wässrigen Bindemittellösung in das Pulvergemisch granuliert. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 80 °C, vorzugsweise bei etwa 70 °C durchgeführt.
Das sprühgranulierte Material wird dann vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 80 °C, vorzugsweise bei etwa 70 °C getrocknet und nachfolgend durch ein feines Sieb gesiebt; das getrocknete Granulat wird mit der übrigen Menge an Füllstoff, dem Gleitmittel, und dem Flussregulator gemischt, welche zuvor durch ein feines Sieb hindurchgeleitet wurden. Die Endmischung wird dann in Tablettenkerne gepresst, welche mit einer Beschichtungssuspension unter Verwendung von gereinigtem Wasser und einem Filmbeschichtungsgemisch beschichtet werden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird wie nachstehend durchgeführt:

a) Auflösen des Bindemittels, vorzugsweise Povidone K25^® in gereinigtem Wasser;
b) Bestücken eines Trockners, vorzugsweise eines Fließbetttrockners, mit dem Bisphosphonat, vorzugsweise dem Mononatriumsalz (1 H₂O) von Ibandronsäure, einem Teil des Füllstoffs, vorzugsweise Laktosemonohydrat, und bis zu 60 Gew.-% der Gesamtmenge an mikrokristalliner Cellulose und dem Sprengmittel;
c) Spraygranulieren der Rohmaterialien von Schritt b) bei einer Temperatur von 60 bis 80 °C, vorzugsweise bei etwa 70 °C, mit der Granulierungsflüssigkeit von Schritt a);
e) Trocknen des sprühgranulierten Materials von Schritt c) bei einer Temperatur von 60 bis 80 °C, vorzugsweise bei etwa 70 °C (Sollwert der Ansaugluftemperatur), und nachfolgend Sieben des getrockneten Zwischenprodukts durch ein feines Sieb;
f) Mischen des Granulats von Schritt e) mit der übrigen Menge an Füllstoff, z.B. mikrokristalliner Cellulose, dem Gleitmittel, vorzugsweise Stearinsäure, und dem Flussregulator, zum Beispiel wasserfreiem kolloidalem Siliciumdioxid, welche zuvor durch ein feines Sieb (z.B. 1 mm) hindurchgeleitet wurden;
g) Verdichten der Endmischung von f) zu Tablettenkernen; und Beschichten der Tablette mit einer Beschichtungssuspension unter Verwendung von gereinigtem Wasser und eines Filmbeschichtungsgemischs, umfassend zum Beispiel Hypromellose, Titandioxid und Talk (das Gemisch wird vom Handel, z.B. Opadry^® 00A28646 gekauft) und Macrogol 6000^®.

Die Hilfsstoffe sind auf dem Fachgebiet bekannt und sind im Handel erhältlich.
Die Erfindung wird jetzt detaillierter in Bezugnahme auf die Beispiele, ohne darauf beschränkt zu sein, erklärt.
Beispiel 1:
Die Herstellung einer filmbeschichteten Tablette, die 150 mg Wirkstoff enthält, wird wie folgt durchgeführt:

1. Auflösen des Povidone K25^® in gereinigtem Wasser.
2. Bestücken eines Fließbetttrockners mit Mononatriumsalz (1 H₂O) von Ibandronsäure, Laktosemonohydrat, Crospovidon und mikrokristalliner Cellulose. Crospovidon und die mikrokristalline Cellulose wurden vor dem Mischen durch ein feines Sieb (z.B. 1 mm) hindurchgeleitet.
3. Spraygranulieren der Rohmaterialien von Schritt 2 bei 70 °C (Sollwert der Ansauglufttemperatur) mit der Granulierungsflüssigkeit von Schritt 1.
4. Durchführen einer Endtrocknung des sprühgranulierten Materials von Schritt 3 bei 70 °C (Sollwert der Ansauglufttemperatur).
5. Sieben des getrockneten Zwischenprodukt-Granulats durch ein feines Sieb (z.B. 2 mm Perforationen) und
6. wo notwendig, Wiederholen der Schritte 1–5, um die benötigte endgültige Chargengröße zu erhalten.
7. Mischen des Granulats von Schritt 6 in einem Containermischer mit mikrokristalliner Cellulose, Stearinsäure und wasserfreiem kolloidalem Siliciumdioxid. Die mikrokristalline Cellulose, die Stearinsäure und das wasserfreie kolloidale Siliciumdioxid wurden vor dem Mischen durch ein feines Sieb (z.B. 1 mm) hindurchgeleitet.
8. Verdichten der Endmischung von Schritt 7 zu Tablettenkernen unter Verwendung einer Rundläufer-Tablettiermaschine.
9. Herstellen der Beschichtungssuspension unter Verwendung von gereinigtem Wasser, Filmbeschichtungsgemisch, umfassend Hypromellose (60,5%), Titandioxid (29%) und Talk (10,5%); das Gemisch wird vom Markt (z.B. Opadry^® 00A28646) gekauft und Macrogol 6000^®.
10. Sprühen der Beschichtungssuspension von Schritt 9 auf die Tablettenkerne unter Verwendung einer Beschichtungseinheit.

Die Tablettenzusammensetzung ist wie nachstehend: Tablettenkern

Ibandronsäure	150,0 mg	--
– als Mononatriumsalz (1 H₂O) von Ibandronsäure		168,75 mg
Povidone K25^®		22,5 mg
Laktosemonohydrat		162,75 mg
Cellulose, mikrokristallin		60,0 mg
Crospovidon		22,5 mg
Stearinsäure 95		9,0 mg
Siliciumdioxid, wasserfrei, kolloidal		4,5 mg
Filmbeschichtung
Filmbeschichtungsgemisch*		12,75 mg
Macrogol 6000		2,25 mg

*dieses Filmbeschichtungsgemisch enthält: Hypromellose (60,5%), Titandioxid (29%) und Talk (10,5%); das Gemisch wird vom Markt (z.B. Opadry^® 00A28646) gekauft.

Das Kerngewicht beträgt 450 mg, und das gesamte Tablettengewicht beträgt 465 mg, die Menge an Wirkstoff pro Tablette entspricht 150 mg der freien Ibandronsäure.
Beispiel 1a: für eine Charge von 110 000 Tabletten

1. Ein geeigneter Behälter wurde mit 14,850 kg demineralisiertem Wasser bestückt und 2,475 kg Povidone K25^® wurden unter konstantem Rühren zugegeben. Die Zeit der Zugabe betrug etwa 15 Minuten.
2. Ein Fließbetttrockner wurde mit 18,563 kg Ibandronsäure-Mononatriumsalz, 17,903 kg Laktosemonohydrat 100, 4,125 kg Avicel PH-102^® und 2,475 kg Crospovidon CL^® bestückt.
3. Die Komponenten wurden gemischt und bei einer Temperatur von 70 °C mit der vorstehend hergestellten, wässrigen Lösung von Povidone K25^®, welche mit 300 g/min mit einem Druck von 2,5 bar zugegeben wurde, sprühgranuliert.
4. Das Granulat wurde dann in einem Fließbetttrockner bei 70 °C getrocknet; und
5. nachfolgend gesiebt (2,0 mm Maschenweite), um 44,540 kg des getrockneten granulierten Materials zu ergeben.
6. 2,426 kg AVICEL PH-102^®, 0,970 kg Stearinsäure und 0,4850 kg Kieselsäure AEROSIL 200^® wurden gesiebt und zu dem getrockneten granulierten Material (44,650 kg) gegeben, die Komponenten wurden gemischt; und
7. die Endmischung wurde zu Tablettenkernen verdichtet, um 103 244 Kerne zu ergeben.
8. Eine Beschichtungssuspension wurde durch Auflösen von 0,290 kg PEG 6000^® (MACROGOL 6000) in 7,743 kg demineralisiertem Wasser und nachfolgendem Dispergieren von 1,645 kg OPADRY 00A28646^® in dieser Lösung hergestellt.
9. Die Kerne wurden mit der Beschichtungssuspension unter Standardbedingungen beschichtet.

Die Tabletten haben die in Beispiel 1 angegebene Zusammensetzung und Gewicht.
Beispiel 2:

Die Herstellung einer filmbeschichteten Tablette, die 100 mg Wirkstoff enthält, wurde wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Tablettenkern

Ibandronsäure	100,0 mg	-
– als Mononatriumsalz (1 H₂O) von Ibandronsäure		112,50 mg
Povidone K25		15,0 mg
Laktosemonohydrat		108,50 mg
Cellulose, mikrokristallin		40,0 mg
Crospovidon		15,0 mg
Stearinsäure 95		6,0 mg
Siliciumdioxid, wasserfrei, kolloidal		3,0 mg
Filmbeschichtung
Filmbeschichtungsgemisch*		10,20 mg
Macrogol 6000		1,80 mg

*Zusammensetzung wie in Beispiel 1 erwähnt

Das Kerngewicht beträgt 300 mg, und das gesamte Tablettengewicht beträgt 312 mg, die Menge an Wirkstoff pro Tablette entspricht 100 mg der freien Ibandronsäure.

Claims

Tablette zur Behandlung von Knochenerkrankungen und einer Störung des Calciumstoffwechsels, welche als Wirkstoff bis zu 250 mg Ibandronsäure oder physiologisch sichere Salze davon zur oralen Verabreichung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel zusammen mit dem Wirkstoff und eines Teils des Füllstoffs in das Granulat gegeben wird.
Tablette zur Behandlung von Knochenerkrankungen und einer Störung des Calciumstoffwechsels, welche als Wirkstoff bis zu 250 mg Ibandronsäure oder physiologisch sichere Salze davon zur oralen Verabreichung enthält, dadurch gekennzeichnet, dass der Tablettenkern aus 30,0 bis 36,0 Gew.-% Wirkstoff; 4,0 bis 6,0 Gew.-% Bindemittel; 39,6 bis 59,4 Gew.-% Füllstoff; 4,5 bis 5,5 Gew.-% Sprengmittel; 1,8 bis 2,2 Gew.-% Gleitmittel; und 0,9 bis 1,1 Gew.-% Flussregulator besteht.
Tablette gemäß Anspruch 2, wobei der Tablettenkern aus 33,3 Gew.-% Wirkstoff; 4,8 bis 5,2 Gew.-% Bindemittel; 47,0 bis 52,0 Gew.-% Füllstoff; 4,8 bis 5,2 Gew.-% Sprengmittel; 1,9 bis 2,1 Gew.-% Gleitmittel; und 0,95 bis 1,05 Gew.-% Flussregulator besteht.
Tablette gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, umfassend das Äquivalent von 150 mg Ibandronsäure oder physiologisch sichere Salze davon als Wirkstoff.
Tablette gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, umfassend das Äquivalent von 100 mg Ibandronsäure oder physiologisch sichere Salze davon als Wirkstoff.
Tablette zur Behandlung von Knochenerkrankungen und einer Störung des Calciumstoffwechsels, welche enthält: Ibandronsäure 100,0 mg als Mononatriumsalz (1 H₂O) von Ibandronsäure 112,50 mg Povidone K25^® 15,0 mg Laktosemonohydrat 108,50 mg Cellulose, mikrokristallin 40,0 mg Crospovidon 15,0 mg Stearinsäure 95 6,0 mg Siliciumdioxid, wasserfrei, kolloidal 3,0 mg Filmbeschichtung Filmbeschichtungsgemisch 10,20 mg Macrogol 6000^® 1,80 mg
Tablette zur Behandlung von Knochenerkrankungen und einer Störung des Calciumstoffwechsels, welche enthält: Ibandronsäure 150,0 mg als Mononatriumsalz (1 H₂O) von Ibandronsäure 168,75 mg Povidone K25^® 22,5 mg Laktosemonohydrat 162,75 mg Cellulose, mikrokristallin 60,0 mg Crospovidon 22,5 mg Stearinsäure 95 9,0 mg Siliciumdioxid, wasserfrei, kolloidal 4,5 mg Filmbeschichtung Filmbeschichtungsgemisch 12,75 mg Macrogol 6000^® 2,25 mg
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder 7, wobei das Verfahren umfasst a) Auflösen des Povidons K25^® in gereinigtem Wasser; b) Bestücken eines Trockners, vorzugsweise eines Fließbetttrockners, mit Ibandronsäure-Mononatriumsalz (1 H₂O), einem Teil des Laktosemonohydrats und bis 60 Gew.-% der Gesamtmenge an mikrokristalliner Cellulose und Crospovidon; c) Spraygranulieren der Rohmaterialien von Schritt b) bei einer Temperatur von 60 bis 80°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, mit der Granulierungsflüssigkeit von Schritt a); e) Trocknen des sprühgranulierten Materials von Schritt c) bei einer Temperatur von 60 bis 80°C, vorzugsweise bei etwa 70°C (Sollwert der Ansauglufttemperatur), und nachfolgend Sieben des getrockneten Zwischenprodukts durch ein feines Sieb; f) Mischen des Granulats von Schritt e) mit der übrigen Menge an mikrokristalliner Cellulose, der Stearinsäure und dem wasserfreien kolloidalen Siliciumdioxid, welche zuvor durch ein feines Sieb (z.B. 1 mm) hindurchgeleitet wurden; g) Verdichten der Endmischung von f) zu Tablettenkernen; und Beschichten der Tablettenkerne mit einer Beschichtungssuspension unter Verwendung von gereinigtem Wasser und eines Filmbeschichtungsgemischs, umfassend Hypromellose, Titandioxid und Talk und Macrogol 6000^®.
Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen und einer Störung des Calciumstoffwechsels, erhältlich durch das Verfahren gemäß Anspruch B.