[go: up one dir, main page]

RU2309945C2 - Композиции для доставки бисфосфонатов - Google Patents

Композиции для доставки бисфосфонатов Download PDF

Info

Publication number
RU2309945C2
RU2309945C2 RU2003129165/04A RU2003129165A RU2309945C2 RU 2309945 C2 RU2309945 C2 RU 2309945C2 RU 2003129165/04 A RU2003129165/04 A RU 2003129165/04A RU 2003129165 A RU2003129165 A RU 2003129165A RU 2309945 C2 RU2309945 C2 RU 2309945C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
composition according
compound
Prior art date
Application number
RU2003129165/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003129165A (ru
Inventor
Мари А.П. БОЙД (US)
Мария А.П. БОЙД
Стив ДИНХ (US)
Стив ДИНХ
Original Assignee
Эмисфере Текнолоджиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмисфере Текнолоджиз, Инк. filed Critical Эмисфере Текнолоджиз, Инк.
Publication of RU2003129165A publication Critical patent/RU2003129165A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2309945C2 publication Critical patent/RU2309945C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к композициям для доставки бисфосфонатов к цели. Техническая задача - разработка простых и недорогих композиций для доставки бисфосфонатов. Предложены варианты композиций, содержащих по меньшей мере один бисфосфонат и по меньшей мере одно соединение - агент доставки. Предложенные композиции способствуют доставке бисфосфонатов к выбранным биологическим системам и улучшают биодоступность бисфосфонатов по сравнению с введением без соединения - агента доставки. Предложен также способ получения заявленной композиции, стандартная лекарственная форма с использованием заявленной композиции и способ введения бисфосфонатов животному. 6 н. и 42 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

По данной заявке испрошен приоритет по предварительной заявке на патент США №60/272676, поданной 1 марта 2001 г., которая включена сюда в качестве ссылки.
Область техники
Данное изобретение относится к соединениям и композициям для доставки бисфосфонатов к цели. Эти соединения хорошо подходят для получения нековалентных смесей с бисфосфонатами для перорального введения животным. Также описаны способы получения, введения и лечения.
Уровень техники
Обычные средства доставки активных агентов часто сильно ограничены биологическими, химическими и физическими барьерами. Обычно такие барьеры создаются окружающей средой, через которую происходит доставка, окружающей средой цели доставки и/или самой целью. Биологически и химически активные агенты особенно чувствительны к таким барьерам.
При доставке животным биологически активных и химически активных фармакологических и терапевтических агентов, барьеры создаются телом. Примерами физических барьеров являются кожа, жировые би-слои и мембраны различных органов, которые относительно непроницаемы для определенных активных агентов, но должны быть пересечены перед достижением цели, такой как сердечно-сосудистая система. Химические барьеры включают, но не ограничены ими, различие рН желудочно-кишечного (ЖК) тракта и расщепляющие ферменты.
Эти барьеры имеют особенное значение при разработке пероральных систем доставки. Пероральная доставка многих биологически или химически активных агентов была бы преимущественным путем введения животным, если бы не биологические, химические и физические барьеры, которые препятствуют, ограничивают или снижают проходимость активных агентов. Одними из многочисленных агентов этой категории являются бисфосфонаты. Бисфосфонаты обычно прописывают для лечения и/или профилактики остеопороза (См. Drug Delivery Today, Yates, A. John and Rodan, Gideon "Alendronate and Osteoporosis", vol.3, №; 2, pgs.69-78, February 1998). Хотя некоторые бисфосфонаты в настоящее время доступны в виде пероральных таблетированных лекарственных форм, средняя пероральная биодоступность относительно внутривенной (ВВ) ссылочной дозы довольно низка; например, алендронат имеет фиксированную среднюю биодоступность 0,7% для доз в интервале от 5 до 40 мг при введении после голодания в течение ночи. Ранние способы перорального введения чувствительных фармакологических агентов основаны на совместном введении адъювантов (например, резорцинолами и неионными поверхностно-активными веществами, такими как полиоксиэтиленолеиловый эфир и н-гексадецилполиэтиленовый эфир) для искусственного повышения проницаемости стенок кишечника, а также совместном введении ферментных ингибиторов (например, ингибиторов панкреатического трипсина, диизопропилфторфосфата (ДФФ) и трасилола) для ингибирования ферментного разложения. Липосомы также описаны в качестве системы доставки лекарственных средств для инсулина и гепарина. Однако широкое применение таких систем доставки лекарственных средств невозможно из-за того, что: (1) системы требуют токсических количеств адъювантов или ингибиторов; (2) недоступны подходящие низкомолекулярные «грузы», например, активные агенты; (3) системы обладают плохой стабильностью и имеют недостаточный срок годности; (4) системы трудно производить; (5) системы не защищают активный агент («груз»); (6) системы отрицательно изменяют активные агенты; или (7) системы не способствуют абсорбции активного агента.
Определенные модифицированные аминокислоты были использованы для доставки фармацевтических агентов. См., например, патенты США 5629020; 5643957; 5650386; 5766633; 5776888 и 5866536 и заявку РСТ WO 00/06534.
Существует необходимость в простой недорогой системе доставки, которую легко получить, для доставки бисфосфонатов.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к композициям, содержащим, по крайней мере, одно из соединений-агентов доставки следующих формул и, по крайней мере, один бисфосфонат. Такие композиции способствуют доставке бисфосфонатов к выбранным биологическим системам и повышают или улучшают биодоступность бисфосфонатов по сравнению с введением без соединения-агента доставки. Соединения-агенты доставки в соответствии с данным изобретением включают соединения, имеющие следующие формулы или их соли:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
В другом предпочтительном варианте, композиция содержит бисфосфонат и агент доставки следующей формулы и его соли:
Figure 00000011
где Ar является фенилом или нафтилом; необязательно замещенным ОН, галогеном, С1-С4алкилом, С1-С4алкенилом, С1-С4алкокси или С1-С4галоалкокси;
R7 выбирают из группы, включающей С4-С20алкил, С4-С20алкенил, фенил, нафтил, (С1-С10алкил)фенил, (С1-С10алкенил)фенил, (С1-С10алкил)нафтил, (С1-С10алкенил)нафтил, фенил(С1-С10алкил), фенил(С1-С10алкенил), нафтил(С1-С10алкил) или нафтил(С1-С10алкенил);
R8 выбирают из группы, включающей водород, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С1-С4алкокси, С1-С4 и галоалкокси;
R7 необязательно замещен С1-С4алкилом, С2-С4алкенилом, С1-С4алкокси, С1-С4 галоалкокси, -ОН, -SH и -CO2R9 или любым их сочетанием;
R9 является водородом, С1-С4алкилом или С2-С4алкенилом.
R7 необязательно прерван кислородом, азотом, серой или любым их сочетанием;
при условии, что соединения не замещены аминогруппой в положении альфа по отношению к кислотной группе или их соли.
Согласно одному предпочтительному варианту, Ar замещен ОН. Согласно другому предпочтительному варианту, Ar замещен ОН и галогеном.
Предпочтительно, R7 является С4-С20алкилом или фенил(С1-С10алкилом). Более предпочтительно, R7 является С5-С10алкилом или фенил(С2алкилом). Наиболее предпочтительно, R7 является С7-С9алкилом или фенил(С2алкилом).
Предпочтительные соединения-носители включают соединения формул 1, 2, 3, 4 или их соли.
В другом варианте композиция включает бисфосфонат и агент доставки следующей структуры и его соли:
Figure 00000012
где
Ar является фенилом или нафтилом;
Ar необязательно замещен С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, С2-С4алкенилом, С2-С4алкинилом, арилом, арилокси, гетероциклическим кольцом, С5-С7карбоциклическим кольцом, галогеном, -ОН, -SH, CO2R6, -NR7R8 или -N+R7R8R9Y-;
(а) R1 является С1-С16алкиленом, С2-С4алкениленом, С2-С16алкиниленом, С6-С16ариленом, (С1-С16алкил)ариленом или арил(С1-С16алкиленом);
R2 является -NR3R4 или -N+R7R8R9Y-;
R3 и R4 независимо являются водородом; кислородом; гидрокси; замещенным или незамещенным С1-С16алкилом; замещенным или незамещенным С2-С16алкенилом; замещенным или незамещенным С2-С16алкинилом; замещенным или незамещенным арилом; замещенным или незамещенным алкилкарбонилом; замещенным или незамещенным арилкарбонилом; замещенным или незамещенным алкансульфинилом; замещенным или незамещенным арилсульфинилом; замещенным или незамещенным алкансульфонилом; замещенным или незамещенным арилсульфонилом; замещенным или незамещенным алкоксикарбонилом; замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом;
R5 независимо является водородом; замещенным или незамещенным С1-С16алкилом; замещенным или незамещенным С2-С16алкенилом; замещенным или незамещенным С2-С16алкинилом; замещенным или незамещенным арилом; замещенным или незамещенным алкилкарбонилом; замещенным или незамещенным арилкарбонилом; замещенным или незамещенным алкансульфинилом; замещенным или незамещенным арилсульфинилом; замещенным или незамещенным алкансульфонилом; замещенным или незамещенным арилсульфонилом; замещенным или незамещенным алкоксикарбонилом; замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом;
(b) R1, R2 и R5 такие, как определены выше; и
R3 и R4 объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца; или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца, замещенного С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, арилом, арилокси, оксогруппой или карбоциклическим кольцом; или
(с) R2 и R5 такие, как определены выше; и
R1 и R3 объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца; или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца, замещенного С1-С6алкилом, алкокси, арилом, арилокси или оксогруппой или карбоциклического кольца;
R4 является водородом; кислородом; гидрокси; замещенным или незамещенным С1-С16алкилом; замещенным или незамещенным С2-С16алкенилом; замещенным или незамещенным С2-С16алкинилом; замещенным или незамещенным арилом; замещенным или незамещенным алкилкарбонилом; замещенным или незамещенным арилкарбонилом; замещенным или незамещенным алкансульфинилом; замещенным или незамещенным арилсульфинилом; замещенным или незамещенным алкансульфонилом; замещенным или незамещенным арилсульфонилом; замещенным или незамещенным алкоксикарбонилом; замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом;
R6 является водородом; С1-С4алкилом; С1-С4алкилом, замещенным галогеном или -ОН; С2-С4алкенилом; или С2-С4алкенилом, замещенным галогеном или -ОН;
R7, R8 и R9 независимо являются водородом; кислородом; С1-С4алкилом; С1-С4алкилом, замещенным галогеном или -ОН; С2-С4алкенилом; или С2-С4алкенилом, замещенным галогеном или -ОН; и
Y является галогеном, гидрокси, сульфатом, нитратом, фосфатом, алкокси, перхлоратом, тетрафторборатом или карбоксилатом. Не ограничивающим примером подходящего карбоксилата является ацетат.
Термин «замещенный» в данном описании, относящийся к соединению В, включает, но не ограничен ими, следующие заместители: галоген и -ОН.
В одном предпочтительном варианте Ar является незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одним или более С1-С4алкилом, С1-С4алкокси или галогеном; более предпочтительно, фенилом, замещенным метокси, Cl, F или Br; более предпочтительно заместителем является Cl.
В другом предпочтительном варианте R1 является С1-С12алкилом, более предпочтительно, С2-С8алкилом, более предпочтительно, С2-С6алкилом и более предпочтительно С6алкилом.
В другом предпочтительном варианте R3 и R4 независимо являются Н или С1-С2алкилом; более предпочтительно, R3 и R4 оба не являются Н; более предпочтительно, R3 и R4 независимо являются метилом или этилом; и более предпочтительно, R3 и R4 оба являются метилом.
В другом предпочтительном варианте соединение является соединением формулы 5 или его солями.
Также представлены стандартные лекарственные формы, содержащие композиции. Стандартные лекарственные формы могут быть в виде жидкостей или твердых веществ, таких как таблетки, капсулы или частицы, включая порошки или саше.
В другом варианте представлен способ введения бисфосфонатов животным, при необходимости такого введения, введением композиции в соответствии с данным изобретением животному. Предпочтительным способом введения является пероральный.
Еще одним вариантом является способ лечения и/или профилактики заболеваний костей животных введением композиции в соответствии с данным изобретением животному. Обычно эффективное количество композиции вводят для лечения и/или профилактики заболеваний костей.
Еще одним вариантом является способ получения композиции в соответствии с данным изобретением смешиванием, по крайней мере, одного соединения-агента доставки и, по крайней мере, одного бисфосфоната.
Подробное описание данного изобретения
Соединения-агенты доставки
Термины «алкил» и «алкенил» в данном описании включают линейные и разветвленные алкильные и алкенильные заместители, соответственно.
Соединения-агенты доставки, изображенные в виде карбоновых кислот, могут быть в форме карбоновой кислоты или ее соли. Подходящие соли включают, но не ограничены ими, органические и неорганические соли, например, соли щелочных металлов, таких как натрий (например, мононатриевые и динатриевые соли, такие как мононатриевые и динатриевые соли соединений 1-4 и 7-9), калий и литий; соли щелочноземельных металлов, таких как магний, кальций или барий; аммониевые соли; основные аминокислоты, такие как лизин или аргинин; и органические амины, такие как диметиламин или пиридин. Предпочтительно, солями являются натриевые соли. Соли могут быть одно- или поливалентными солями, такими как мононатриевые соли и динатриевые соли. Соли также могут быть сольватами, включая сольваты этанола, и гидратами.
Соединения-агенты доставки, изображенные в виде аминов, могут быть в форме свободных аминов или их солей. Подходящие соли включают, но не ограничены ими, органические и неорганические соли, например, гидрохлорид, ацетат или цитрат.
Соли соединений-агентов доставки в соответствии с данным изобретением могут быть получены методами, известными в данной области техники. Например, натриевые соли могут быть получены растворением соединения-агента доставки в этаноле и добавлением водного гидроксида натрия.
Если агент доставки имеет аминогруппу и группу карбоновой кислоты, могут применяться полиаминокислоты и пептиды, содержащие одно или более из этих соединений. Аминокислота представляет собой любую карбоновую кислоту, имеющую, по крайней мере, одну свободную аминогруппу, и включает природные и синтетические аминокислоты. Полиаминокислоты являются либо пептидами (которые представляют собой две или более аминокислоты, соединенные пептидной связью) либо представляют собой две или более аминокислоты, связанные связью, образованной другими группами, которые могут быть связаны, например, сложной эфирной или ангидридной связью. Пептиды могут изменяться по длине от дипептидов с двумя аминокислотами до полипептидов с несколькими сотнями аминокислот. Одна или более из аминокислот или пептид могут быть ацилированы или сульфонированы.
Описанные здесь соединения являются производными аминокислот, и они могут быть легко получены из аминокислот методами, известными специалистам в данной области техники, такими как описаны в WO 96/30036, WO 97/36480, WO 00/06534, WO 00/46812, WO 00/50386, WO 00/59863, WO 01/32596, WO 00/07979, патенте США №5643957, патенте США №5650386 и патенте США №5866536, которые включены сюда в качестве ссылок. Например, соединения могут быть получены взаимодействием одной аминокислоты с соответствующим ацилирующим или аминмодифицирующим агентом, которые взаимодействуют со свободной аминогруппой, присутствующей в аминокислоте, с получением амидов. Могут применяться защитные группы для избежания нежелательных побочных реакций, что известно специалистам в данной области техники. Защитные группы раскрыты в T.W.Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), содержание которой включено сюда в качестве ссылки.
Соединение-агент доставки может быть очищен перекристаллизацией или фракционированием на одной или более твердых хроматографических подложках, отдельно или вместе. Подходящие системы растворителей для перекристаллизации включают, но не ограничены ими, ацетонитрил, метанол, этанол, этилацетат, гептан, воду, тетрагидрофуран и их сочетания. Фракционирование может проводиться на подходящей хроматографической подложке, такой как окись алюминия, с применением смесей метанола/н-пропанола в качестве подвижной фазы; хроматографией с обращенной фазой с применением смесей трифторуксусной кислоты/ацетонитрила в качестве подвижной фазы; и ионообменной хроматографией с применением воды или подходящего буфера в качестве подвижной фазы. Если проводят анионообменную хроматографию, предпочтительно применяют градиент 0-500 мМ хлорида натрия.
Бисфосфонаты
Термин «бисфосфонаты» относится к пирофосфантым аналогам, в которых центральный атом кислорода группы фосфор-кислород-фосфор молекулы замещен атомом углерода с получением группы фосфор-углерод-фосфор. Примеры бисфосфонатов включают, но не ограничены ими, алендронат, клодронат, этидронат, ибандронат, инкадронат, минодронат, неридронат, олпадронат, памидронат, ризедронат, тилудронат, золедронат, ЕВ1053, YH529 и любые их аналоги, миметики и полиэтиленгликоль-модифицированные производные.
Системы доставки
Композиция в соответствии с данным изобретением содержит одно или более соединений-агентов доставки и один или более бисфосфонат. В одном варианте, одно или более соединение-агент доставки смешивают с одним или более бисфосфонатом до введения с получением композиции для введения.
Композиции для введения могут быть в виде жидкости. Средой для раствора может быть вода. Дозируемые растворы могут быть получены смешиванием раствора соединения-агента доставки с раствором бисфосфоната, непосредственно перед введением. Альтернативно, раствор соединения-агента доставки (или бисфосфоната) может быть смешан с твердой формой бисфосфоната (или соединения-агента доставки). Соединение-агент доставки и бисфосфонат также могут быть смешаны в виде сухих порошков. Соединение-агент доставки и бисфосфонат также могут быть смешаны во время процесса производства.
Дозируемые растворы могут необязательно содержать добавки, такие как соли фосфатного буфера, лимонная кислота, гликоли или другие диспергирующие агенты. Стабилизирующие добавки могут быть введены в раствор, предпочтительно в концентрации от около 0,1 до 20% (масс./объем).
Композиции для введения альтернативно могут быть в виде твердого вещества, такого как таблетки, капсулы или частицы, или порошки или саше. Твердые дозированные формы могут быть получены смешиванием твердой формы соединения с твердой формой бисфосфоната. Альтернативно, твердое вещество может быть получено из раствора соединения-агента доставки и бисфосфоната методами, известными в данной области техники, такими как сушка вымораживанием (лиофилизация), осаждение, кристаллизация и твердые дисперсии.
Композиции для введения в соответствии с данным изобретением также могут включать один или более ферментных ингибиторов. Такие ферментные ингибиторы включают, но не ограничены ими, соединения, такие как актинонин или эпиактинонин и их производные. Другие ферментные ингибиторы включают, но не ограничены ими, апротинин (тразилол) и ингибитор Боумана-Бирка.
Количество бисфосфоната, применяемое в композиции для введения в соответствии с данным изобретением, представляет собой количество, эффективное для достижения цели введения бисфосфоната. Количество бисфосфоната в композициях обычно является фармакологически, биологически, терапевтически или химически эффективным количеством. Однако количество может быть меньше, чем количество, применяемое в композиции в виде стандартной лекарственной формы, так как стандартная лекарственная форма может содержать множество композиций соединений-агентов доставки/бисфосфонатов, или может содержать раздельное фармакологически, биологически, терапевтически или химически эффективное количество. Общее эффективное количество может вводиться суммарным количеством единичных доз, содержащих, в общем, эффективное количество бисфосфоната.
Общее применяемое количество бисфосфоната может быть определено методами, известными специалистам в данной области техники. Однако, так как композиции в соответствии с данным изобретением могут доставлять бисфосфонат более эффективно, чем композиции, содержащие только бисфосфонат, пациенту может вводиться более низкое количество бисфосфоната по сравнению с количеством, используемым в стандартных лекарственных формах известного уровня техники, или система доставки может быть введена субъекту, при этом достигая того же уровня бисфосфоната в крови и/или терапевтического эффекта.
Описанные здесь соединения-агенты доставки способствуют доставке бисфосфоната, особенно в пероральной форме, но также могут применяться в интраназальных, подъязычных, интрадуоденальных, подкожных, буккальных, внутрикишечных, ректальных, вагинальных, слизистых, легочных, чрезкожных, внутрикожных, парентеральных, внутривенных, внутримышечных и глазных системах.
Стандартные лекарственные формы также могут включать один или смеси наполнителей, разбавителей, разрыхлителей, смазывающих агентов, пластификаторов, красителей, вкусовых добавок, агентов, маскирующих вкус, сахаров, подсластителей, солей и дозирующих носителей, включая, но не ограничиваясь ими, воду, 1,2-пропандиол, этанол, оливковое масло, или любые их сочетания.
Соединения и композиции в соответствии с данным изобретением применяют для введения бисфосфонатов животным, включая, но не ограничиваясь ими, птиц, таких как куры; и млекопитающих, таких как грызуны, коровы, свиньи, собаки, кошки, приматы и, особенно, человек.
Система особенно полезна для доставки бисфосфонатов, которые, иначе, были бы разрушены или оказались менее эффективными под влиянием условий, с которыми бисфосфонаты сталкиваются до достижения цели (например, области, в которой бисфосфонаты должны выделяться) и внутри тела животного, которому они введены. Особенно соединения и композиции в соответствии с данным изобретением полезны для перорального введения бисфосфонатов, особенно тех, которые обычно не могут быть доставлены перорально, или тех, для которых желательно улучшение доставки.
Композиции в соответствии с данным изобретением применяются для доставки бисфосфонатов в выбранные биологические системы и для повышения и/или улучшения биодоступности бисфосфонатов по сравнению с введением бисфосфонатов в чистом виде. Доставки и/или биодоступность может быть повышена и/или улучшена доставкой большего количества бисфосфоната в определенный период времени, или доставкой большего количества бисфосфоната в течение определенного времени, или доставкой бисфосфоната в определенный момент времени (эффект быстрой или замедленной доставки) или доставкой бисфосфонатов в течение определенного периода времени (замедленное выделение).
Композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться для лечения и/или профилактики любых заболеваний, для которых бисфосфонаты являются известными агентами для лечения и/или профилактики. Обычно эффективное количество композиции вводят для лечения и/или профилактики желаемого заболевания.
Другим вариантом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний костей у животных введением композиции в соответствии с данным изобретением животному. Обычно эффективное количество композиции вводят для лечения и/или профилактики желаемого заболевания костей. Заболевания костей включают, но не ограничены ими, заболевания костей и болезненные состояния и включают, но не ограничены ими, остеопороз, дегенерацию костей, болезнь Педжета и/или функцию остеокласта (например, ингибирующие остеокласты).
Определенные показания для бисфосфонатов могут быть найдены в Physicians' Desk Reference (54th Ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ), которая включена сюда в качестве ссылки.
Подходящее количество бисфосфоната и агента доставки может быть определено методами, известными в данной области техники.
После введения бисфосфонат попадает в кровеносную систему. Биодоступность бисфосфонатов рассчитывают исходя из их экскреции в моче или их поглощения костной тканью, согласно методам, применяемым в данной области техники.
Описание предпочтительных вариантов
Представленные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение без ограничений. Все части даны как части масс., если не указано иначе.
Протонный ядерный магнитный резонанс (1Н ЯМР) анализ для перечисленных ниже соединений проводят на 300 МГц спектрометре Брукера с применением диметилсульфоксида (ДМСО-d6) в качестве растворителя, если не указано иначе.
Пример 1 - получение соединения
Получение соединения 1
Натрий N-салицилоил-8-аминокаприлат
Натриевая соль соединения 1 может быть получена способами, описанными в US 5650386, WO 00/46182 или WO 00/59863.
Получение соединения 2
10-(N-салицилоиламино)декановая кислота
Соединение 2 может быть получено способами, описанными в US 5866536, WO 00/46182 или WO 00/59863.
Получение соединения 3
9-(салицилоиламино)нонановая кислота
Соединение 3 может быть получено способами, описанными в US 5866536, WO 00/46182 или WO 00/59863 с применением соответствующих исходных материалов.
Получение соединения 4
Получение 2-(4-(N-салицилоил)аминофенил)пропионовой кислоты
Соединение 4 может быть получено следующим способом.
Суспензию 58,6 г (0,355 моль) 2-(4-аминофенил)пропионовой кислоты и 500 мл метиленхлорида обрабатывают 90,11 мл (77,13 г, 0,710 моль) триметилсилилхлорида и кипятят с обратным холодильником в течение 120 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают 184,44 мл (107,77 г, 1,065 моль) триэтиламина. После перемешивания в течение 5 минут эту смесь обрабатывают раствором 70,45 г (0,355 моль) хлоридом О-ацетилсалицилоила и 150 мл метиленхлорида. Реакционную смесь нагревают до 25°С и перемешивают в течение 64 часов. Летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток перемешивают в 2н водном гидроксиде натрия в течение 1 часа и подкисляют 2М водной серной кислотой. Твердое вещество дважды перекристаллизовывают из этанола/воды с получением рыжевато-коричневого твердого вещества. Выделение фильтрацией дает 53,05 г (52% выход) 2-(4-(N-салицилоил)аминофенил)пропионовой кислоты. Растворимость: 200 мг/мл (200 мг + 350 мкл 2н NaOH + 650 мкл Н2О, рН 7,67).
Элементный анализ: Рассчитано: С=67,36, Н=5,3, N=4,91.
Найдено: С=67,05, Н=5,25, N=4,72.
Получение натриевой соли соединения 4
Получение 2-(4-(N-салицилоил)аминофенил)пропионата натрия
Натриевая соль соединения 4 может быть получена следующим способом.
Раствор 53,05 г (0,186 моль) 2-(4-(N-салицилоил)аминофенил)пропионовой кислоты и 300 мл этанола обрабатывают 7,59 г (0,190 моль) NaOH, растворенного в 22 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 25°С и в течение 30 минут при температуре 0°С. Полученное бледно-желтое твердое вещество выделяют фильтрацией с получением 52,61 г 2-(4-(N-салицилоил)аминофенил)пропионата натрия. Растворимость: 200 мг/мл, прозрачный раствор, рН 6,85.
Элементный анализ: Рассчитано: С=60,45, Н=5,45, N=3,92, Na=6.43.
Найдено: С=60,84, Н=5,87, N=3,85, Na=6.43.
Температура плавления 236-238°С.
Получение соединения 5
N-(6-Диметиламиногексил)салициламид
Соединение 5 может быть получено следующим способом.
Суспензию 18,02 г (110 ммоль) карсалама, 18,0 мл (15,84 г, 109 ммоль) 6-диметиламино-1-гексанола, 29,12 г (111 ммоль) трифенилфосфина и 150 мл тетрагидрофурана обрабатывают раствором 21,8 мл (22,39 г, 111 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата и 40 мл тетрагидрофурана, добавляя по каплям в течение 20 минут, при этом температура суспензии возрастает до около 67°С. Реакционную смесь охлаждают до около 25°С и перемешивают в течение около 20 часов. Раствор обрабатывают 150 мл (300 ммоль) водного 2н гидроксида натрия и нагревают до температуры около 60°С в течение около 90 минут. Реакционную смесь промывают этилацетатом (2×60 мл). Водную фазу подкисляют 4% водной хлористоводородной кислотой до рН немного меньше, чем около 0, и промывают этилацетатом (2×60 мл). рН водной фазы повышают до около 4,5 50% водным карбонатом калия и промывают этилацетатом (2×60 мл). Водную фазу обрабатывают твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом (14×60 мл). Объединенные 14 экстрактов этилацетата сушат над сульфатом натрия и концентрируют до вязкой жидкости. Жидкость помещают в минимальное количество этилацетата, разбавляют 100 мл гексана и обрабатывают на ледяной бане 150 мл гексана с образованием белого твердого вещества. 13,65 г N-(6-диметиламиногексил)салициламида выделяют фильтрацией.
Получение соединения 6
8-(2-Ацетилфенокси)октановая кислота
Соединение 6 может быть получено следующим способом.
Гидроксид калия (10,72 г, 191,1 ммоль) измельчают в ступке до порошка, затем добавляют в 250 мл круглодонную колбу, содержащую 80 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют 6,47 г (47,5 ммоль) 2-гидроксиацетофенона и сразу же добавляют 24,04 г (95,7 ммоль) этил 8-бромоктаноата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Оранжевую реакционную смесь выливают в 200 мл дистиллированной воды, затем пять раз экстрагируют 300 мл (всего) метиленхлорида. Органические слои промывают двумя порциями воды по 50 мл, затем концентрируют с получением ярко-желтой жидкости.
Жидкость растворяют в 25 мл диоксана. Добавляют водный гидроксид натрия (1н, 20 мл) и полученную жидкость перемешивают и нагревают (65°С) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, подкисляют до рН 1 концентрированной водной хлористоводородной кислотой, затем экстрагируют двумя порциями по 100 мл этилацетата. Органический слой концентрируют с получением ярко-желтого масла. Масло кристаллизуют в смеси метанол:вода (1:1), затем один раз перекристаллизовывают из смеси метанол:вода (1:1) и один раз из метиленхлорида:гексана (1:4) с получением 5,70 г (43,1%) бледно-желтого - не совсем белого твердого вещества.
Температура плавления 71,5-73,5°С.
Анализ сжиганием: %С: 69,04 (рассчитано), 68,77 (найдено); %Н: 7,97 (рассчитано), 8,04 (найдено).
1Н ЯМР (d6-ДМСО): δ 12,0, с, 1Н; 7,57, дд, 1Н; 7,52, дт, 1Н; 7,15, д, 1Н; 7,00, дт, 1Н; 4,09, т, 2Н; 2,52, с, 3Н; 2,20, т, 2Н; 1,78, п, 2Н; 1,46, м, 4Н; 1,32, м, 4Н.
Получение соединения 7
8-(2-Гидроксифенокси)октановая кислота
Соединение 7 может быть получено следующим способом.
В 200 мл круглодонную колбу загружают 22,9 (3 экв.) свежеизмельченного гидроксида калия и 100 мл диметилсульфоксида. Эту смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 минут. Добавляют катехол (15 г, 1 экв.) с последующим немедленным добавлением этил 8-бромоктаноата (34,2 г, 1 экв.). Полученный темно-коричневый раствор перемешивают при температуре 25°С в течение 2 часов.
Добавляют дистиллированную воду (100 мл) и полученный раствор нагревают до 85°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают, подкисляют до рН ~2 концентрированной водной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом (300 мл×2). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 30-60% этилацетата/гексана в качестве элюента. Желаемый продукт собирают и сушат с получением 6,6 г (19%) 8-(2-гидроксифенокси)октановой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
Температура плавления 60-64°С.
Анализ сжиганием: %С: 66,65 (рассчитано), 66,65 (найдено); %Н: 7,99 (рассчитано), 8,10 (найдено).
1Н ЯМР (d6-ДМСО): δ 12,0, с, 1Н; 8,8, с, 1Н; 6,90-6,86, м, 1Н; 6,80-6,76, м, 3Н; 3,92, т, 2Н; 2,21, т, 2Н; 1,75-1,66, м, 2Н; 1,56-1,29, м, 8Н.
Альтернативный способ получения соединения 7
В 500 мл колбу Эрленмейера загружают 28 г (4 экв.) порошкообразного гидроксида калия и 400 мл диметилсульфоксида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляют 2-бензилоксифенол (25 г, 1 экв.) и сразу же добавляют этил 8-бромоктаноат (37,6 г, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов.
Реакционную смесь выливают в 200 мл дистиллированной воды и нагревают до температуры 80°С в течение 3 часов. Затем смесь подкисляют концентрированной водной хлористоводородной кислотой до рН приблизительно 2. Оседает беловатое твердое вещество. Полученное твердое вещество выделяют вакуумной фильтрацией и сушат в течение ночи при комнатной температуре в вакууме. Затем продукт этерифицируют взаимодействием неочищенной кислоты с 1 л метанола и 5 мл серной кислоты и последующим нагреванием до температуры 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают и экстрагируют этилацетатом 3×400 мл, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают с получением метилового эфира с количественным выходом.
Неочищенный эфир растворяют с 150 мл этанола и смешивают с 1 г 10% палладия на активированном угле. Полученную смесь помещают в автоклав Парра. Затем реакционный сосуд подвергают давлению водорода 200 фунт/кв.дюйм. Гетерогенную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 18 часов. Палладий отфильтровывают и фильтрат концентрируют с получением дебензилированного продукта.
Метиловый эфир омыляют 10 г гидроксида натрия, 400 мл метанола и 50 мл воды. Раствор нагревают до температуры 80°С в течение 1 часа, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол выпаривают. Добавляют 100 мл воды и водный слой подкисляют концентрированной водой хлористоводородной кислотой до рН 2. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, 3×100 мл, сушат и выпаривают с получением целевого продукта. Неочищенный продукт затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением 30-60% этилацетата/гексана в качестве элюента с получением 22,24 г (71%) 8-(2-гидроксифенокси)октановой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
Температура плавления 65-68°С.
Анализ сжиганием: %С: 66,65 (рассчитано), 66,98 (найдено); %Н: 7,99 (рассчитано), 8,22 (найдено).
1Н ЯМР (d6-ДМСО): δ 12,0, с, 1Н; 8,8, с, 1Н; 6,90-6,86, м, 1Н; 6,80-6,67, м, 3Н; 3,94, т, 2Н; 2,23, т, 2Н; 1,73, п, 2Н; 1,53-1,29, м, 8Н.
Получение соединения 8
4-Гидроксифенил-8-оксиоктановая кислота
Соединение 8 получают следующим способом.
Гидроксид калия (11,20 г, 200,0 ммоль) измельчают в ступке до порошка, затем добавляют в 0,5 л круглодонную колбу, содержащую 90 мл ДМСО. Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют 10,00 г (50,0 ммоль) 4-бензилоксифенола, и сразу же добавляют 12,55 г (50,0 ммоль) этил 8-бромоктаноата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух с половиной часов. Реакционную смесь выливают в 200 мл дистиллированной воды и кипятят с обратным холодильником. Кипячение продолжают в течение трех с половиной часов. Затем кипячение реакционной смеси прерывают и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день снова начинают нагревание, если обнаружится, что гидролиз не закончен. После дополнительного нагревания в течение трех часов определяют завершение реакции и нагревание прекращают. Когда реакционная смесь охладится до комнатной температуры, ее подкисляют 2н раствором HCl, и полученное твердое вещество выделяют фильтрацией. Твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи. Выделяют 17,96 г 4-бензилоксифенил-8-оксиоктановой кислоты.
Этот продукт используют на следующей стадии. 4-Бензилоксифенил-8-октановую кислоту помещают в 0,5 л круглодонную колбу с 120 мл этилового спирта. Смесь обрабатывают азотом в течение 15 минут, затем к реакционной смеси добавляют 10% палладий на активированном угле. Затем в колбе создают вакуум и содержащий водород баллон помещают сверху колбы таким образом, чтобы содержимое колбы было под водородом. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем фильтруют через целит. Этиловый спирт удаляют в вакууме с получением белого твердого вещества, которое сначала перекристаллизовывают из смеси 90:10 этиловый спирт:вода и затем растворяют в 2н NaOH. Полученную смесь фильтруют и подкисляют 2н HCl. Полученное белое твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат в вакууме. Выделяют 2,12 г 4-гидроксифенил-8-оксиоктановой кислоты.
Температура плавления 97-100°С.
Анализ сжиганием: %С: 66,67 (рассчитано), 66,43 (найдено); %Н: 7,94 (рассчитано), 7,80 (найдено).
1Н ЯМР (d6-ДМСО): δ 12,0, с, 1Н; 9,00, с, 1Н; 6,63, м, 4Н; 3,75, т, 2Н; 2,15, т, 2Н; 1,60, п, 2Н; 1,45, п, 2Н; 1,20, м, 6Н.
Получение соединения 10
N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприлат
Динатриевую соль соединения 10 получают способами, описанными в WO 00/59863.
Пример 2
Пероральная доставка бисфосфоната
Получают пероральные дозированные (ПО) композиции соединения-агента доставки и алендроната (безводный, мононатриевая соль) в воде. Обычно 400 мг соединения-агента доставки добавляют к 2,0 мл воды. Если соединение-агент доставки имеет на конце группу карбоновой кислоты, применяют натриевую соль соединения или свободную кислоту превращают в натриевую соль перемешиванием полученного раствора и добавлением одного эквивалента гидроксида натрия (10,0н) и разбавлением водой. Раствор перемешивают, затем нагревают (около 37°С) и обрабатывают ультразвуком. рН доводят до около 7 (7,0-8,5) добавлением NaOH или HCl. Добавляют еще NaOH (для агентов доставки с группой карбоновой кислоты на конце) или HCl (для соединений с аминогруппой на конце), если необходимо достигнуть однородной растворимости, и повторно доводят рН. Затем добавляют воду до общего объема около 2,5 мл (количество зависит от растворимости соединения агента-доставки). Алендронат (25 мкл) из исходного раствора (полученного из 2,0 г алендроната натрия в 10 мл деионизированной воды, рН доведен до около 7,5 добавлением 10н NaOH, перемешанного и обработанного ультразвуком при температуре 37°С с получением прозрачного раствора, замороженного и размороженного перед применением) добавляют к раствору. Конечные дозы составляют 200 мг/кг соединения-агента доставки (т.е. 200 мг соединения агента-доставки на 1 кг веса тела) и 2,5 мг/кг алендроната, и объем дозы составляет 1,0 мл/кг.
Типовые протоколы дозирования и отбора образцов следующие. Самцов крыс Sprague-Dawley, весящих 200-250 г, заставляют голодать в течение 24 часов перед дозированием. Для экспериментов, в которых дозирование проводится на не голодающих крысах, животным дают свободный доступ к пище и воде. Группе из пяти животных, предназначенной для дозирования, вводят один из растворов дозы. Для перорального дозирования 11 см катетер Rusch 8 French прикрепляют к 1 мл шприцу с пипеткой на конце. Шприц наполняют раствором дозы, пропуская раствор через катетер, который затем протирают досуха. Катетер помещают в пищевод, оставляя 1 см трубки после резцов. Раствор вводят нажатием поршня шприца.
После дозирования животных поодиночке помещают в герметичные обменные камеры. Пищу дают через 45 минут после дозирования. Воду дают в неограниченном количестве. Сбор мочи начинают сразу же после помещения животных в камеры. Образцы мочи отбирают через 14 часов после дозирования. Образцы хранят на сухом льду до начала отбора образцов. Количественную оценку проводят методом ВЭЖХ для алендроната.
В качестве контроля, 0,1 мг/кг алендроната (из 2 мл стерильного раствора в воде, полученного из 120 мкл раствора, полученного из: 3,33 мг алендроната натрия, 4,91 мг хлорида натрия, кристаллы USP реагента; 10,3 мг цитрата натрия USP, 2,88 мг лимонной кислоты USP в 10 мл деионизированной воды, рН около 5,0) внутривенно вводят через хвостовую вену без анестезии. Образцы мочи отбирают, как описано выше. Результаты показаны в таблице 1. ALN - алендронат.
Таблица 1.
Эффективность пероральной доставки алендроната
Соединение - агент доставки Способ введения Среднее количество выделенного ALN* (нг) Стд. откл. n Среднее значение F+ Интервал (нг)
(Нет) ВВ 928,62 374,67 5 100,0±1,61 392,28-1345,08
(Нет) ПО 110,96 35,44 10 0,48±0,15 62,32-169,32
1 ПО 6366,27 3269,43 5 27,42±14,10 2632,77-10057,85
4 ПО 5496,56 2401,44 5 23,68±10,34 2376,68-8856,76
5 ПО 2559,11 1616,03 5 11,02±6,96 786,99-4544,08
6 ПО 3180,87 1857,81 5 13,70±8,00 889,44-5367,03
7 ПО 2748,21 1474,64 5 11,84±6,35 850,64-4300,44
8 ПО 1448,01 892,86 5 6,23±3,84 340,70-2578,03
+Средняя биодоступность по отношению к контрольной ВВ дозе
*[ALN] в общем количестве мочи, выделенной в течение 14 часов после дозирования
Примечание: доза агента доставки составляет 200 мг/кг
Все животные голодали в течение 24 часов.
Таблица 2.
Реакция на пероральную дозу: алендронат и соединение 1
Агент доставки Доза алендроната/доза агента доставки (мг/мг) на 1 кг массы тела Среднее количество ALN в моче+ (нг) Стд. Откл. n* Интервал (нг)
(нет) 2,5 325,93 74,20 5 253,44-434,12
1 2,5/200 6093,18 4561,10 4 1097,56-11890,55
1 1,0/200 1584,53 1030,16 5 408,64-3227,36
1 0,50/200 1716,17 851,79 4 788,20-2746,00
1 0,25/200 806,44 541,43 3 349,96-1404,64
1 0,10/200 538,65 237,93 4 307,16-843,08
*n - количество образцов, имеющих определяемые значения [ALN] выше 5
+[ALN] в нг/мл общем количестве мочи, выделенной в течение 14 часов после дозирования
Все животные голодали в течение 24 часов.
Таблица 3.
Реакция на пероральную дозу: алендронат и соединение 10
Агент доставки Доза алендроната/доза агента доставки (мг/мг) на 1 кг массы тела Среднее количество ALN в моче+ (нг) Стд. откл. n* Интервал (нг)
(нет) 5 188,42 68,9 5 105-253
9 5/200 1712,2 343,9 4 1354-2607
9 2,5/200 1017,67 176,73 5 490-1474
9 1,25/200 659,67 123,56 5 374-1103
9 0,62/200 343-83 102,81 5 86-812
+[ALN] в нг/мл общем количестве мочи, выделенной в течение 14 часов после дозирования
Все животные голодали в течение 24 часов.
Таблица 4.
Пероральное введение алендроната: эффект голодания
Агент доставки Доза алендроната/доза агента доставки (мг/мг) на 1 кг массы тела Среднее количество ALN в моче+ (нг) Стд. откл. n* Голодание или отсутствие голодания
1 2,5 50,88 14,18 5 Голодание
1 2,5 12,32 5,8 5 Отсутствие голодания
1 2,5/200 609 192,1 5 Голодание
1 2,5/200 20,3 69,18 5 Отсутствие голодания
9 2,5 47,88 14,56 5 Голодание
9 2,5 10,55 5,74 5 Отсутствие голодания
9 2,5/200 1509 195,90 5 Голодание
9 2,5/200 210,13 150,44 5 Отсутствие голодания
+[ALN] в нг/мл общем количестве мочи, выделенной в течение 14 часов после дозирования
Таблица 5.
Реакция на дозу агента доставки: алендронат и соединение 10
Агент доставки Доза алендроната/доза агента доставки (мг/мг) на 1 кг массы тела Среднее количество ALN в моче+ (нг) Стд. откл. n*
9 2,5/0 147 98,3 5
9 2,5/200 1140,67 191,98 5
9 2,5/100 473,33 320,81 5
9 2,5/50 418,33 221,55 5
9 2,5/50 97 324,39 5
+[ALN] в нг/мл общем количестве мочи, выделенной в течение 14 часов после дозирования
Все животные голодали в течение 24 часов.
Указанные выше патенты, заявки, методы тестирования и публикации включены в данное описание в качестве ссылок в полном объеме.
На основе представленного выше подробного описания специалист в данной области техники может осуществить множество вариаций данного изобретения. Все такие очевидные вариации включены в объем данного изобретения и формулы изобретения.

Claims (48)

1. Композиция для доставки бисфосфонатов, содержащая:
(A) по меньшей мере один бисфосфонат и
(B) по меньшей мере одно соединение А
Figure 00000013
где Ar является фенилом или нафтилом, который замещен ОН-группой во 2-ом положении и дополнительно может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей ОН, галоген, С1-C4алкил, С1-C4алкенил, С1-C4алкокси или С1-C4галоалкокси;
R7 выбирают из группы, включающей C4-C20алкил, фенил, (С1-С10алкил)фенил, (С1-С10алкенил)нафтил, фенил(С1-С10алкил), или
R8 выбирают из группы, включающей водород, С1-C4алкил, C2-C4алкенил, С1-C4алкокси, С1-C4галоалкокси;
R7 необязательно замещен С1-C4алкилом, C2-C4алкенилом, С1-C4алкокси, С1-C4 галоалкокси, -ОН, -SH и -CO2R9 или любым их сочетанием;
R9 является водородом, С1-C4алкилом или C2-C4алкенилом,
R7 возможно имеет гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, азот, серу или любое их сочетание,
при условии, что соединения не замещены аминогруппой в положении альфа по отношению к кислотной группе или их соли,
или его соль.
2. Композиция для доставки бисфосфонатов, содержащая:
(A) по меньшей мере один бисфосфонат и
(B) по меньшей мере одно соединение В
Figure 00000014
где Ar является фенилом или нафтилом, который замещен ОН-группой во 2-ом положении и дополнительно может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей С1-C4алкил, С1-C4алкокси, C2-C4алкенил, C2-C4алкинил, арил, арилокси, гетероциклическое кольцо, C5-С7карбоциклическое кольцо, галоген, -ОН, -SH, CO2R6, -NR7R8 или -N+R7R8R9Y-;
(а) R1 является С1-C16алкиленом;
R2 является -NR3R4 или - N+R7R8R9Y-;
R3 и R4 независимо являются водородом; кислородом; гидрокси;
замещенным или незамещенным С1-C16алкилом; замещенным или незамещенным C2-C16алкенилом; замещенным или незамещенным C2-C16алкинилом; замещенным или незамещенным арилом; замещенным или незамещенным алкилкарбонилом; замещенным или незамещенным арилкарбонилом; замещенным или незамещенным алкансульфинилом; замещенным или незамещенным арилсульфинилом; замещенным или незамещенным алкансульфонилом; замещенным или незамещенным арилсульфонилом; замещенным или незамещенным алкоксикарбонилом; замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом;
R5 независимо является водородом; замещенным или незамещенным С1-C16алкилом; замещенным или незамещенным C2-C16алкенилом; замещенным или незамещенным C2-C16алкинилом; замещенным или незамещенным арилом; замещенным или незамещенным алкилкарбонилом; замещенным или незамещенным арилкарбонилом; замещенным или незамещенным алкансульфинилом; замещенным или незамещенным арилсульфинилом; замещенным или незамещенным алкансульфонилом; замещенным или незамещенным арилсульфонилом; замещенным или незамещенным алкоксикарбонилом; замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом;
(b) R1, R2 и R5 такие, как определены выше; и
R3 и R4 объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца; или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца, замещенного С1-C6алкилом, С1-C6алкокси, арилом, арилокси, оксогруппой или карбоциклическим кольцом; или
(c) R2 и R5 такие как определены выше; и
R1 и R3 объединены с образованием 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца; или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца, замещенного С1-C6алкилом, алкокси, арилом, арилокси или оксогруппой или карбоциклического кольца;
R4 является водородом; кислородом; гидрокси; замещенным или незамещенным С1-C16алкилом; замещенным или незамещенным C2-C16алкенилом; замещенным или незамещенным C2-C16алкинилом; замещенным или незамещенным арилом; замещенным или незамещенным алкилкарбонилом; замещенным или незамещенным арилкарбонилом; замещенным или незамещенным алкансульфинилом; замещенным или незамещенным арилсульфинилом; замещенным или незамещенным алкансульфонилом; замещенным или незамещенным арилсульфонилом; замещенным или незамещенным алкоксикарбонилом; замещенным или незамещенным арилоксикарбонилом;
R6 является водородом; С1-C4алкилом; С1-C4алкилом, замещенным галогеном или -ОН; C2-C4алкенилом; или C2-C4алкенилом, замещенным галогеном или -ОН;
R7, R8 и R9 независимо являются водородом; кислородом; С1-C4алкилом; С1-C4алкилом, замещенным галогеном или -ОН; C2-C4алкенилом; или C2-C4алкенилом, замещенным галогеном или -ОН; и
Y является галогеном, гидрокси, сульфатом, нитратом, фосфатом, алкокси, перхлоратом, тетрафторборатом или карбоксилатом,
или его соль.
3. Композиция для доставки бисфосфонатов, содержащая:
(A) по меньшей мере один бисфосфонат и
(B) по меньшей мере одно соединение С
Ar-O-R11-COOH
где Ar представляет собой фенил или нафтил, имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из ОН или кетогруппы;
R11 является С1-С10алкилом.
4. Композиция по п.1, 2 или 3, в которой бисфосфонат выбран из алендроната, клодроната, этидроната, ибандроната, инкадроната, минодроната, неридроната, олпадроната, памидроната, ризедроната, тилудроната, золедроната, 1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1,1-дифосфоновая кислота (ЕВ 1053), [1-гидрокси-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)этилиден]-дифосфоновая кислота (YH529) и любых их аналогов, миметиков и полиэтиленгликоль-модифицированных производных.
5. Композиция по пп.1, 2 или 3, в которой бисфосфонатом является алендронат.
6. Композиция по пп.1, 2 или 3, в которой бисфосфонатом является ибандронат.
7. Композиция по пп.1, 2 или 3, в которой бисфосфонатом является ризедронат.
8. Композиция по пп.1, 2 или 3, в которой бисфосфонатом является золедронат.
9. Композиция по п.1, в которой (В) представляет собой соединение 1
Figure 00000015
или его соль.
10. Композиция по п.1, в которой (В) представляет собой соединение 2
Figure 00000016
или его соль.
11. Композиция по п.1, в которой (В) представляет собой соединение 3
Figure 00000017
или его соль.
12. Композиция по п.1, в которой (В) представляет собой соединение 4
Figure 00000018
или его соль.
13. Композиция по п.2, в которой (В) представляет собой соединение 5
Figure 00000019
или его соль.
14. Композиция по п.3, в которой (В) представляет собой соединение 6
Figure 00000020
или его соль.
15. Композиция по п.3, в которой (В) представляет собой соединение 7
Figure 00000021
или его соль.
16. Композиция по п.3, в которой (В) представляет собой соединение 8
Figure 00000022
или его соль.
17. Композиция по п.1, в которой (В) представляет собой соединение 9
Figure 00000023
или его соль.
18. Композиция по п.17, в которой (В) представляет собой соединение 10
Figure 00000024
или его соль.
19. Композиция по п.1, где Ar замещен ОН.
20. Композиция по п.1, где Ar замещен ОН и галогеном.
21. Композиция по п.1, где R7 представляет C4-C20алкил.
22. Композиция по п.1, где R7 представляет C5-С10алкил или фенил(C2алкил).
23. Композиция по п.1, где R7 представляет С7-С9алкил или фенил(C2алкил).
24. Композиция по п.2, где Ar представляет незамещенный фенил.
25. Композиция по п.2, где Ar представляет фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-C4алкила, С1-C4алкокси или галогена.
26. Композиция по п.2, где Ar представляет фенил, замещенный метокси, хлором, фтором или бромом.
27. Композиция по п.2, где Ar представляет фенил, замещенный хлором.
28. Композиция по п.2, где R1 представляет С1-С12алкилен.
29. Композиция по п.2, где R1 представляет C2-C6алкилен.
30. Композиция по п.2, где R1 представляет C2-С8алкилен.
31. Композиция по п.2, где R1 представляет C6алкилен.
32. Композиция по п.2, где R3 и R4 независимо представляют Н или С1-C2алкил.
33. Композиция по п.2, где R3 и R4 оба не являются водородом.
34. Композиция по п.2, где R3 и R4 независимо представляют метил или этил.
35. Композиция по п.2, где R3 и R4 оба представляют метил.
36. Композиция по п.1, где R7 представляет фенил(С1-С10алкил).
37. Стандартная лекарственная форма, включающая:
(A) композицию по любому из пп.1, 2 и 9-36; и
(B) (а) наполнитель,
(b) разбавитель,
(c) разрыхлитель,
(d) смазывающий агент,
(e) пластификатор,
(f) краситель,
(g) дозирующий носитель или (h) любое их сочетание.
38. Стандартная лекарственная форма по п.37, в которой стандартная лекарственная форма содержит дозирующий носитель, включающий таблетки, капсулы, порошок или жидкость.
39. Стандартная лекарственная форма по п.37, в которой дозирующим носителем является жидкость, выбранная из группы, включающей воду, 1,2-пропандиол, этанол и любое их сочетание.
40. Способ введения бисфосфонатов животному при необходимости такого введения, который включает пероральное введение животному композиции по любому из пп.1-36.
41. Способ по п.40, в котором бисфосфонаты вводят для лечения или предотвращения заболеваний кости.
42. Способ по п.41, в котором бисфосфонаты вводят для предотвращения остеопороза.
43. Способ получения композиции, включающий смешивание:
(A) по меньшей мере, одного бисфосфоната;
(B) соединения, выбранного из соединений 1-9 и их солей; и
(C) необязательно, дозирующего носителя.
44. Способ по п.43, где бисфосфонат представляет ибандронат.
45. Способ по п.43, где бисфосфонат представляет ризедронат.
46. Способ по п.43, где бисфосфонат представляет золедронат.
47. Способ по п.43, где бисфосфонат представляет алендронат.
48. Способ по п.43, где бисфосфонат выбирают из алендроната, клодроната, этидроната, ибандроната, инкадроната, минодроната, неридроната, олпадроната, памидроната, ризедроната, тилудроната, золедроната, ЕВ 1053, YH529 и любых их аналогов, миметиков и полиэтиленгликоль-модифицированных производных.
RU2003129165/04A 2001-03-01 2002-03-01 Композиции для доставки бисфосфонатов RU2309945C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27267601P 2001-03-01 2001-03-01
US60/272,676 2001-03-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003129165A RU2003129165A (ru) 2005-03-27
RU2309945C2 true RU2309945C2 (ru) 2007-11-10

Family

ID=23040792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003129165/04A RU2309945C2 (ru) 2001-03-01 2002-03-01 Композиции для доставки бисфосфонатов

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7309698B2 (ru)
EP (1) EP1372667B1 (ru)
JP (1) JP4354698B2 (ru)
KR (1) KR20030083725A (ru)
CN (1) CN1492763B (ru)
AU (1) AU2002254082B2 (ru)
BR (1) BR0207871A (ru)
CA (1) CA2438848C (ru)
MX (1) MXPA03007837A (ru)
NZ (1) NZ527157A (ru)
RU (1) RU2309945C2 (ru)
WO (1) WO2002070438A2 (ru)
ZA (1) ZA200305606B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CN100482637C (zh) 2000-06-29 2009-04-29 艾米斯菲尔技术有限公司 用于投递活性剂的化合物和组合物
WO2003003999A2 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Elan Corporation, Plc. Delivery of a bioactive material
IL162053A0 (en) * 2001-12-21 2005-11-20 Procter & Gamble Method for the treatment of bone disorders
KR101165431B1 (ko) * 2002-02-20 2012-07-12 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｇｌｐ-1 분자의 투여 방법
NZ556278A (en) * 2002-05-10 2009-06-26 Hoffmann La Roche Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoperosis
ES2530791T3 (es) * 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
CN102001962B (zh) * 2004-05-06 2013-04-03 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
CA2565188C (en) 2004-05-14 2014-03-04 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US9498487B2 (en) 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
RU2406504C2 (ru) 2004-05-19 2010-12-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Способы изготовления лекарственных составов ацикловира
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
AU2005271878B2 (en) * 2004-07-12 2010-02-18 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
JP2008509145A (ja) 2004-08-03 2008-03-27 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 抗糖尿病性経口インスリン−ビグアニドの組み合わせ
JP4907552B2 (ja) 2004-12-29 2012-03-28 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ガリウム塩の製剤
WO2006076692A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
US8257742B2 (en) * 2005-02-17 2012-09-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Bisphosphonates for treating endometriosis
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US20070049557A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
RU2437662C2 (ru) * 2006-04-07 2011-12-27 Меррион Рисерч Iii Лимитед Твердая пероральная лекарственная форма, содержащая усилитель
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
WO2007133944A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
JP5475443B2 (ja) 2006-06-28 2014-04-16 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 硝酸ガリウム製剤
US20080139514A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-12 Subhash Pandurang Gore Diphosphonic acid pharmaceutical compositions
CA3013149C (en) 2007-03-13 2021-12-07 Jds Therapeutics, Llc Methods and compositions for the sustained release of chromium
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
CA2723558A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
DK2459176T3 (en) 2009-07-31 2017-12-04 Gruenenthal Gmbh Crystallization process and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20110039930A1 (en) 2009-08-03 2011-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
BR112013017169A2 (pt) 2011-01-07 2016-10-04 Merrion Res Iii Ltd composições farmacêuticas de ferro para administração oral
MX344925B (es) 2011-03-01 2017-01-11 N21 Acquisition Holding Llc Composiciones de insulina y cromo para el tratamiento y prevención de diabetes, hipoglucemia y alteraciones relacionadas.
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
MX2018009748A (es) 2016-02-11 2019-02-07 Nutrition 21 Llc Composiciones que contienen cromo para mejorar la salud y el estado físico.
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
RU2116074C1 (ru) * 1992-04-24 1998-07-27 Лейрас Ой Фармацевтический препарат и способ его приготовления
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
RU2149631C1 (ru) * 1994-07-22 2000-05-27 Эли Лилли Энд Компани Способ ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат для ингибирования остеопороза
RU2156235C2 (ru) * 1995-05-31 2000-09-20 Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. Производные фенилалканамида, способы их получения и сельскохозяйственный или садовый фунгицид
RU2158256C2 (ru) * 1995-03-15 2000-10-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Способ получения фенолсульфонатных сложных эфиров гидрокарбоиламинокислот

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
CN1151836C (zh) * 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
SI9720025A (sl) * 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5776888A (en) * 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1205994C (zh) * 1998-07-27 2005-06-15 艾米斯菲尔技术有限公司 经肺运送活性剂
CA2364849A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
SE9901272D0 (sv) * 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation
IL149337A0 (en) * 1999-11-05 2002-11-10 Emisphere Tech Inc Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU2274201A (en) * 1999-12-16 2001-06-25 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE554062T1 (de) 2000-03-21 2012-05-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung von alkylierten salicylamiden durch ein dicarboxylat- zwischenprodukt
WO2002019969A2 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Emisphere Technologies Inc. (5-(2-hydroxy-4-chlorobenzoyl) aminovaleric acid and salts thereof and compositions containing the same for delivering active agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2116074C1 (ru) * 1992-04-24 1998-07-27 Лейрас Ой Фармацевтический препарат и способ его приготовления
RU2149631C1 (ru) * 1994-07-22 2000-05-27 Эли Лилли Энд Компани Способ ингибирования остеопороза, фармацевтический препарат для ингибирования остеопороза
RU2158256C2 (ru) * 1995-03-15 2000-10-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Способ получения фенолсульфонатных сложных эфиров гидрокарбоиламинокислот
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
RU2156235C2 (ru) * 1995-05-31 2000-09-20 Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. Производные фенилалканамида, способы их получения и сельскохозяйственный или садовый фунгицид

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004528303A (ja) 2004-09-16
EP1372667A4 (en) 2007-03-14
BR0207871A (pt) 2004-06-22
EP1372667A2 (en) 2004-01-02
RU2003129165A (ru) 2005-03-27
CN1492763B (zh) 2012-05-23
JP4354698B2 (ja) 2009-10-28
WO2002070438A2 (en) 2002-09-12
US20040147484A1 (en) 2004-07-29
EP1372667B1 (en) 2014-10-15
KR20030083725A (ko) 2003-10-30
HK1062557A1 (en) 2004-11-12
NZ527157A (en) 2005-04-29
ZA200305606B (en) 2004-08-25
WO2002070438A3 (en) 2003-04-24
MXPA03007837A (es) 2004-03-16
CN1492763A (zh) 2004-04-28
CA2438848C (en) 2011-05-03
AU2002254082B2 (en) 2007-05-24
US7309698B2 (en) 2007-12-18
CA2438848A1 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2309945C2 (ru) Композиции для доставки бисфосфонатов
AU2002254082A1 (en) Compositions for delivering bisphosphonates
JP4799794B2 (ja) ジカルボキシル化中間体を介してアルキル化サリチルアミドを調製する方法。
EP1317419B1 (en) Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
JP4637365B2 (ja) 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物
AU745290B2 (en) Pulmonary delivery of active agents
MXPA02004092A (es) Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos.
JP4624642B2 (ja) 活性剤デリバリー用化合物および組成物
CZ303736B6 (cs) Slouceniny a prostredky pro zavádení aktivních cinidel
AU2005244904B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
CZ305418B6 (cs) Farmaceutické kompozice pro perorální podávání kalcitoninu
JP2003528822A (ja) 活性剤を送達するための化合物および組成物
ES2538254T3 (es) Agentes de administración de dialquil éter
HK1062557B (en) Compositions for delivering bisphosphonates
KR100302372B1 (ko) 골다공증예방및치료제로서의디히드로에피안드로스테론유도체
RU2403237C2 (ru) Составы и смеси для доставки активных агентов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170302