[go: up one dir, main page]

DE60313004T2 - Alpha-7-nikotinsäure-rezeptoragonisten und statine in kombination - Google Patents

Alpha-7-nikotinsäure-rezeptoragonisten und statine in kombination Download PDF

Info

Publication number
DE60313004T2
DE60313004T2 DE60313004T DE60313004T DE60313004T2 DE 60313004 T2 DE60313004 T2 DE 60313004T2 DE 60313004 T DE60313004 T DE 60313004T DE 60313004 T DE60313004 T DE 60313004T DE 60313004 T2 DE60313004 T2 DE 60313004T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
azabicyclo
oct
carboxamide
octane
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60313004T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60313004D1 (de
Inventor
Richard Wilmington KEITH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of DE60313004D1 publication Critical patent/DE60313004D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60313004T2 publication Critical patent/DE60313004T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von neurologischen degenerativen Erkrankungen und insbesondere die Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Hintergrund
  • Die Ätiologie der Alzheimer-Krankheit ist komplex und noch nicht vollständig aufgeklärt. Gegenwärtige Hypothesen deuten auf eine Überproduktion des Amyloidpeptids Aβ als verursachenden Faktor bei den kognitiven Defiziten und der Neurodegeneration, die mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang stehen, hin (Selkoe, 2001; Walsh et al., 2002). Darüber hinaus haben epidemiologische Studien gezeigt, daß Hypercholesterinämie ein Risikofaktor für Alzheimer-Krankheit ist (Jarvik et al., 1995; Notkola et al., 1998). Weiterhin wurde vor kurzem gezeigt, daß die Verabreichung von Statinen mit einem verminderten Risiko an Alzheimer-Krankheit assoziiert ist (Jick et al., 2000; Wolozin et al., 2000). Aus einer anderen Untersuchung geht zudem hervor, daß das Statin Lovastatin bei menschlichen Probanden, die erhöhte Plamakonzentrationen an dem Lipoprotein mit niedriger Dichte Cholesterin aufwiesen, eine Absenkung der Aβ-Plasmaspiegel bewirkte (Buxbaum et al., 2002).
  • Bei alpha-7-nicotinischen Rezeptoren (α7-nAChR) handelt es sich um ligandengesteuerte Innenkanäle, die Calcium und anderen, monovalenten Kationen den Eintritt in Zellen gestatten (Dani, 2001). Es wurde gezeigt, daß α7-nAChR eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Freisetzung von Neurotransmittern, der Funktion der Synapsen im Hippocampus, dem Schutz von Nerven gegen verschiedene Verletzungen und der Denkfähigkeit spielen (Dani, 2001; Dahas-Bailador et al., 2000; Rezvani und Levin, 2001).
  • Jüngere Studien deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Aβ und α7-nAChR hin, die zur Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit beitragen könnte. Es wurde gezeigt, daß Aβ α7-nAChR wirksam hemmt (Liu et al., 2001). Es wurde vorgeschlagen, daß die inhibierende Wirkung von Aβ auf die α7-nAChR-Funktion zu kognitiven Defiziten bei der Alzheimer-Krankheit beitragen könnte. Die durch die Aktivierung von NMDA-glutaminergen Rezeptoren induzierte Neurodegeneration ist in Gegenwart von Aβ ebenfalls verstärkt (Kihara et al., 2001). Diese durch Aβ bewirkte Neurodegeneration wird durch die Aktivierung von α7-nAChR gehemmt.
  • Hintergrund-Literaturstellen:
    • Buxbaum JD, Cullen EI und Friedhoff LT: Pharmacological concentrations of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin decrease the formation of the Alzheimer beta-amyloid peptide in vitro and in patients. Frontiers in Bioscience 7: a50-a59, 2002.
    • Dajas-Bailador FA, Lima PA und Wonnacott S: The α7 nicotinic receptor subtype mediates nicotine protection against NMDA excitotoxicity in primary hippocampal cultures through a Ca2+ dependent mechanism. Neuropharmacology 39: 2799-2807, 2000.
    • Dani JA: Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol Psychiatry 49: 166-174, 2001.
    • Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki H, Toshiaki K, und Akaike A: a7 Nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block Aβ-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol Chem 276: 13541-13546, 1998.
    • Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, und Drachman DA: Statins and the risk of dementia. Lancet 356: 1627-1631, 2000.
    • Jarvik GP, Wijsman EM, Kukull WA, Schellenberg GD, Vu C und Larson EB: Interactions of apolipoprotein E genotype, total cholesterol, age, and sex in prediction of Alzheimer's disease. Neurology 45: 1092-1096, 1995.
    • Liu Q, Kawai H und Berg DK: b-Amyloid peptide blocks the response of α7-containing nicotinic receptors on hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci 97: 10197-10202, 2001.
    • Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T. Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J und Nissinen A: Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease. Neuroepidememiology 17: 14-20, 1998.
    • Rezvani AH und Levin ED: Cognitive effects of nicotine. Biol Psychiatry 49: 258-267, 2001.
    • Selkoe, DJ: Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy. Physiological Reviews 81: 741-766, 2001.
    • Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK, und Selkoe, DJ: Naturally secreted oligomers of amyloid β protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature 416: 535-539, 2002.
    • Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, und Siegel G: Decreased prevalence of Alzheimer's disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 57: 1439-1443, 2000.
  • Beschreibung der Erfindung:
  • Es wurde gefunden, daß Statine und α7-nAChR-Agonisten in Kombination dazu in der Lage sind, die Pathophysiologie von der Alzheimer-Krankheit und deren Symptome zu verändern. Die unterschiedlichen Mechanismen, durch die Statine und α7-nAChR-Agonisten wirken – Statine über die Verminderung der Bildung der neurotoxischen Substanz Aβ und α7-nAChR-Agonisten durch Blockieren der die Denkfähigkeit störenden und neurotoxischen Wirkungen von Aβ – legen nahe, daß die Kombination eines Statins und eines α7-nAChR bei Patienten, die an neurologisch degenerativen Krankheiten und insbesondere Alzheimer-Krankheit leiden, von synergistischem Nutzen sein sollten.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von neurologisch degenerativen Krankheiten und insbesondere Alzheimer-Krankheit bereitgestellt, bei dem man mit einer Kombination enthaltend einen α7-nAChR-Agonisten und ein Statin behandelt.
  • Eine für die Durchführung der Erfindung geeignete Kombination enthält ein Statin ausgewählt aus Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin-Natrium, Simvastatin und Rosuvastatin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on,
    (+)-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on,
    (–)-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on,
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-on], 3'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin-2'-on],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Bromspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Phenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    1'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin],
    5'-(Phenylcarbonsäureamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(Phenylamincarbonylamino)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(Phenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N,N-Dimethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N,N-Diethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Ethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Benzylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Formamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Acetamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]chinolin],
    5'-Ethenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(E)-(Phenylethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(4-Morpholino)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(1-Azetidinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(E)-(2-(4-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(E)-(2-(2-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(2-Trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Ethinylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(2-Furyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(3-Pyridyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'-carbonsäurenitril],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'-carbonsäureamid],
    5'-N'-(3-Chlorphenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N'-(2-Nitrophenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]
    4'-Methoxyspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Phenylthiospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-(N-2-Aminoethyl)aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Phenylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-(4-N-Methylpiperazin-1-yl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-7'-oxid],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-6'-carbonsäurenitril],
    6'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    6'-Fluorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-benzo(b)furanyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), oder
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß sich bei der Ausführung der Erfindung alle Statine für eine Verwendung in Kombination mit einem alpha-7-nAChR-Agonisten eignen.
  • Alpha-7-nAChR-Agonisten, die als für die vorliegende Erfindung geeignet betrachtet werden, sind in den internationalen Veröffentlichungen WO9606098 , WO9730998 , WO9903859 , WO9956745 , WO0042044 ; WO0129034 , WO0160821 , WO0132622 , WO0136417 , WO0132619 , WO0132620 , WO0136417 , WO0244176 , WO0220521 , WO0216358 , WO0216357 , WO0216356 , WO0216355 , WO0215662 und WO0217358 und in den Veröffentlichungen EP-A-1.219.622 , EP-A-1.184.383 , EP-A-1.184.384 , EP-A-1.184.385 und JP200203084 beschrieben. Bei den für die vorliegende Erfindung als geeignet in Betracht gezogenen Statinen handelt es sich um Atorvastatin-Calcium (Lipitor), Cerivastatin-Natrium (Baycol), Fluvastatin-Natrium (Lescol), Lovastatin (Mevacor), Pravastatin-Natrium (Pravachol), Simvastatin (Zocor) und Rosuvastatin (Crestor).
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Kombination eines α7-nAChR-Agonisten und eines Statins, wie oben beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer nach Anspruch 1 definierten Kombination zur Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  • Bei einem besonderen Aspekt handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Verwendung um eine Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer wie oben beschriebenen Kombination eines α7-nAChR-Agonisten und eines Statins zur Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  • Bei einem besonderen Aspekt handelt es sich bei der Verwendung einer wie oben beschriebenen Kombination eines α7-nAChR-Agonisten und eines Statius um die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  • Eine besondere Kombination zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthält Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Eine besondere pharmzeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthält Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Ein besonderes Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuroprotektiven oder analgetischen Wirkung zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit, wobei man bei diesem Verfahren einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination an Rosuvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen verabreicht. Das Verfahren eignet sich insbesondere zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Kombination an Rosuvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'- (3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen zur Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit. Die Erfindung beinhaltet insbesondere die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Statine sind Verbindungen, die die HMG-CoA-Reduktase, ein geschwindigkeitsbegrenzendes Enzym im Cholesterin-Biosynthesepfad, hemmen. Statine werden herkömmlicherweise zur Absenkung der Cholesterin-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Herzkreislauferkrankungen eingesetzt, können jedoch auch die Aβ-Serumspiegel in Patienten reduzieren. Alpha-7-nAChR-Agonisten aktivieren α7-nAChR-Rezeptoren in vorteilhafter Weise und eignen sich zur Behandlung von Lernschwächen und der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen mit reduzierter cholinerger Funktion wie Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Neuroprotektion, Schizophrenie, Analgesie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit. Die hyporthetische Grundlage der vorliegenden Erfindung besteht damit in der Feststellung, daß Statine, indem sie die Bildung von Aβ herabsenken, in Kombination mit α7-nAChR-Agonisten, die die Lernschwächen lindern und die durch Aβ induzierte Neurodegeneration inhibieren, bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit besonders wirksam sind. Eine Behandlung von Alzheimer-Krankheit mit einer Kombination eines Statins und eines α7-nAChR-Agonisten führt damit zu einer im Vergleich zur alleinigen Verabreichung einer Art von Mittel verbesserten Wirksamkeit.
  • Experimenteller Teil
  • Die Bewertung der Wirksamkeit einer Kombination eines Statins und eines α7-nAChR-Agonisten in Tiermodellen ist nicht einfach. Es gibt beispielsweise experimentelle Modelle von Alzheimer-Krankheit mit transgenen Mäusen, die Aβ überexprimieren, und mit Tiren, die operativ herbeigeführte Fimbria-Fornix-Durchtrenunngen aufweisen. Diese Modelle und die möglichen Anwendungen davon sind dem Fachmann bekannt und werden von ihm verstanden und geschätzt. Transgene Mäuse, die Aβ überexprimieren, zeigen einige der klinischen Symptome von Alzheimer-Krankheit, zum Beispiel Plaque-Ablagerungen und in einigen Fällen kognitive Defizite, eine Neurodegeneration wird jedoch nicht beobachtet. Tiere mit Fimbria-Formix-Durchtrenunngen zeigen Denk- und Lernschwächen und wurden zur Beurteilung von möglichen Ansätzen zur Behandlung von Neurodegeneration verwendet. Kein einzelnes experimentelles Modell zeigt den gesamten pathophysiologischen Komplex von Alzheimer-Krankheit. In dem Maße, in dem diese Modelle die Pathophysiologie von Alzheimer-Krankheit simulieren, können sie jedoch zur Bewertung der Wirkung einer Kombination eines Statins und eines α7-nAChR-Agonisten verwendet werden.

Claims (8)

  1. Kombination, enthaltend: ein Statin ausgewählt aus Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin-Natrium, Simvastatin und Rosuvastatin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, (+)Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, (–)Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, Spiro[1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-on], 3'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin-2'-on], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Bromspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Phenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] 1'Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin] 5'(Phenylcarbonsäureamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'(Phenylamincarbonylamino)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'(Phenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N,N-Dimethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N,N-Diethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Ethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2 (3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Benzylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Formamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Acetamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]chinolin], 5'-Ethenyispiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(E)(Phenylethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(4-Morpholin)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(1-Azetidinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(E)-(2-(4-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(E)-(2-(2-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(2-Trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-Ethinylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(2-Furyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(3-Pyridyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'carbonsäurenitril], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'carbonsäureamid], 5'-N'(3-Chlorphenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N'(2-Nitrophenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Methoxyspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Phenyithiospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-(N-2-Aminoethyl)aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Phenylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-(4-N-Methylpiperazin-1-yl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-7'-oxid], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-6'-carbonsäurenitril], 6'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 6'-Fluorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazo1-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenyithiophen-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid) N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-benzo(b)furanyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorophenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), oder (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Kombination nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  3. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  4. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  5. Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Statin um Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt, und der α7-nAChR-Agonist ausgewählt ist aus: Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5-oxazolidin]-2'-on; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid], oder (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]-octan-3,2-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Kombination nach Anspruch 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  7. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 5 bei der Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  8. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
DE60313004T 2002-09-02 2003-09-01 Alpha-7-nikotinsäure-rezeptoragonisten und statine in kombination Expired - Fee Related DE60313004T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0202598 2002-09-02
SE0202598A SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
PCT/SE2003/001352 WO2004019947A1 (en) 2002-09-02 2003-09-01 Alpha-7 nicotinic receptor agonists and statins in combination

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60313004D1 DE60313004D1 (de) 2007-05-16
DE60313004T2 true DE60313004T2 (de) 2008-01-03

Family

ID=20288874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60313004T Expired - Fee Related DE60313004T2 (de) 2002-09-02 2003-09-01 Alpha-7-nikotinsäure-rezeptoragonisten und statine in kombination

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20050256146A1 (de)
EP (1) EP1545537B9 (de)
JP (1) JP2006505530A (de)
AT (1) ATE358485T1 (de)
AU (1) AU2003256203A1 (de)
DE (1) DE60313004T2 (de)
DK (1) DK1545537T3 (de)
ES (1) ES2283860T3 (de)
PT (1) PT1545537E (de)
SE (1) SE0202598D0 (de)
SI (1) SI1545537T1 (de)
WO (1) WO2004019947A1 (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2009017454A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
RS52703B (sr) 2008-06-20 2013-08-30 Astrazeneca Ab Derivat dibenzotiazepina i njegova upotreba
FR2958850B1 (fr) * 2010-04-14 2012-07-06 Centre Nat Rech Scient Medicaments pour la prevention ou le traitement des addictions aux drogues
EP3604302A1 (de) 2010-05-17 2020-02-05 Forum Pharmaceuticals Inc. Herstellung von kristallinen formen des (r)-7-chloro-n-(chinuclidin-3-yl)benzo(b)thiophen-2-carboxamid-hydrochlorid-monohydrats
CN104086528A (zh) * 2010-07-15 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的新杂环化合物
RU2018104472A (ru) * 2011-03-18 2019-02-22 Джензим Корпорейшн Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
WO2013161871A1 (ja) * 2012-04-25 2013-10-31 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するチオフェン誘導体
EP3666272A1 (de) 2012-05-08 2020-06-17 Forum Pharmaceuticals Inc. Verwendung von encenicline bei der behandlung von kognitiver behinderung, alzheimer-krankheit, speicherdefizit
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
JP6478923B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート
US10208016B2 (en) 2013-06-21 2019-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN103923105B (zh) * 2014-04-17 2016-08-24 北京大学 2-中氮茚甲酰胺类化合物及其制备和用途
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
WO2019241329A2 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 Dandrea Michael R Methods and dosing regimens for preventing or delaying onset of alzheimer's disease and other forms of dementia and mild cognitive impairment
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK282366B6 (sk) * 1994-08-24 2002-01-07 Astra Aktiebolag Spiro-azabicyklická zlúčenina, farmaceutický prípravok s jej obsahom, spôsob prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a jej použitie v medicíne
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9900100D0 (sv) * 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
SE9903996D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
WO2002017358A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists)
US6569865B2 (en) * 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
US20050222122A1 (en) * 2002-04-02 2005-10-06 Sean Lilienfeld Statin therapy for enhancing cognitive maintenance
AU2003279492A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds
BRPI0508771A (pt) * 2004-03-25 2007-08-14 Memory Pharm Corp indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
DE60313004D1 (de) 2007-05-16
US20050256146A1 (en) 2005-11-17
JP2006505530A (ja) 2006-02-16
EP1545537B1 (de) 2007-04-04
AU2003256203A1 (en) 2004-03-19
PT1545537E (pt) 2007-06-20
SI1545537T1 (sl) 2007-08-31
ES2283860T3 (es) 2007-11-01
EP1545537A1 (de) 2005-06-29
DK1545537T3 (da) 2007-07-02
ATE358485T1 (de) 2007-04-15
WO2004019947A1 (en) 2004-03-11
HK1077193A1 (en) 2006-02-10
EP1545537B9 (de) 2008-08-20
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02
US20090192180A1 (en) 2009-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60313004T2 (de) Alpha-7-nikotinsäure-rezeptoragonisten und statine in kombination
JP6825074B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経損傷後のリハビリテーション効果促進剤
BRPI0711816A2 (pt) inibidores fosfodiesterase 4 para rehabilitação motora e cognitiva
Dooley et al. Startle disease or hyperekplexia: adolescent onset and response to valproate
WO2025010308A2 (en) Mdma enantiomer compositions and methods for modulating aggression response
CN117679518B (zh) 用于防治恢复期面神经麻痹的药物组合物及其应用
Moretti et al. Different responses to rivastigmine in subcortical vascular dementia and multi-infarct dementia
Shear et al. The syndrome of traumatic grief
CA2898043C (en) Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
RU2706001C2 (ru) Способ для лечения болезней мотонейронов
JP2024543056A (ja) エダラボンデクスボルネオール含有組成物の認知障害の治療における応用
AU2005314935A1 (en) Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
JP7695724B2 (ja) 医薬組成物およびその適用
KR20040096608A (ko) 인지능 유지 향상을 위한 스타틴 요법
JP4234218B2 (ja) 特定の神経運動障害および精神−知力障害の処置に有用な医薬組成物を得るためのスルブチアミンの用途
HK1077193B (en) Alpha-7 nicotinic receptor agonists and statins in combination
WO2002017931A1 (fr) Utilisation d'un ou de plusieurs extraits de tripterygium wilfordii hook.f pour la preparation de medicaments destines a prevenir et a traiter des troubles du systeme nerveux
Davies et al. Effects of artemether and Artesunate on social behaviour and pain perception
Esmaeili et al. A brief review of Alzheimer’s disease
DE10140421A1 (de) Neue Kombination
JP6261564B2 (ja) ４−ハイドロパーオキシ−トランス−２−デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬
RU1782594C (ru) Способ лечени туберкулеза легких
JP2013241408A (ja) トランス−２−デセン酸誘導体を含有する医薬
JP2006143707A (ja) 神経疾患治療剤
Ruizhang et al. The Neuroinflammatory Response Induced by PAF Can Be Attenuated by BN52021 Administration

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee