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DE60311013T2 - Synergistische leberschützende zusammensetzung und verfahren dazu - Google Patents

Synergistische leberschützende zusammensetzung und verfahren dazu Download PDF

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DE60311013T2
DE60311013T2 DE60311013T DE60311013T DE60311013T2 DE 60311013 T2 DE60311013 T2 DE 60311013T2 DE 60311013 T DE60311013 T DE 60311013T DE 60311013 T DE60311013 T DE 60311013T DE 60311013 T2 DE60311013 T2 DE 60311013T2
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DE
Germany
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formulation
tca
andrographolide
synergistic
liver
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DE60311013T
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DE60311013D1 (de
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Vishwa Nath Gupta
Avtar Krishan SURI
Datt Bishan GUPTA
Bupinder Singh Jaggi
Kumar Naresh SATTI
Krishan Bal CHANDAN
Neelam Sharma
Vikram Bhardwaj
Parkash Om SURI
Nabi Ghulam QAZI
Jyotsna Suri
Madalsa Bargotra
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Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Original Assignee
Council of Scientific and Industrial Research CSIR
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Description

  • Gebiet der vorliegenden Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine synergistische Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-l5-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP) im Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w), die beim Leberschutz nützlich ist; und auf ein Verfahren zur Herstellung einer synergistischen Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-l5-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP), die beim Leberschutz nützlich ist, wobei dieses Verfahren die Schritte des Zermahlens der t-TCA- und AP-Teilchen in feine Partikel, des Vermischens der feinen Partikel in einem Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w) und des Mahlens der Mischung, um die Formulierung zu erhalten, umfasst.
  • Hintergrund und Bezugnahmen auf den Stand der Technik bei der vorliegenden Erfindung
  • Das Studium der Literatur offenbarte, dass frühere Berichte ein Vorhandensein von Trans-Tetracos-l5-ensäure in Jojobaöl aus Simmondsia chinesis-Samen (0,62–1,11%) zeigten; wie berichtet wurde, befindet sich das cis-Isomer der Säure in den Fettsäuren des Samenöls von Microula sikkimensis (1,2%) [Wang, Huiying; Yu, Xuejian; Yi, Yuanfen und Ding, Jingkai, Yunnan Zhiwu Yanjiu 1989, 11 (I), 60–4 (Ch)., Li, Jingmin; Wang Jingpin, Yu, Fenglan, Zhiwu Xuebao, 1989, 31 (1), 50–3 (Ch.)]. Diese Berichte erwähnen nicht die Isolierung der Bestandteile, und die Abschätzung des Inhalts beruht auf GLC-Daten. Indigofera tinctoria wurde im indigenen System der Medizin bei Epilepsie, nervösen Störungen und Bronchitis angewandt [Wealth of India, Band 5, (Council of Scientific and Industrial Research, New Delhi) 182, (1959)]. Die Pflanze wird auch als Salbe für wunde Stellen, alte Geschwüre und Hämorrhoiden verwendet [R.N. Chopra, S.L. Nayar und LC. Chopra, Glossary of Indian Medicinal Plants, 141 (1956)].
  • Die Blätter der Pflanzen wurden bei Leberleiden verwendet [Nadkarni, K.M., Indian Materia Medica, Band 1 (Popular Book Depot, Bombay), 680 (1954)]. Der Extrakt der Blätter der Pflanze zeigte eine ausgeprägte leberschützende Wirkung gegenüber einem CCl4-induzierten Leberschaden bei Kaninchen, Ratten und Mäusen am RRL-Jammu [K.K. Anand, Dewan Chand, B.J. Ray, Ghatak, Indian J. Expl. Biol., 17, 685, (1979); K.K. Anand, Dewan Chand, B.J. Ray, Ghatak und R.K. Arya, Indian J. Expl. Biol., 19, 298 (1981)]. Über eine neueste Studie am RRL-Jammu hinsichtlich der leberschützenden Wirkung des Pflanzenextrakts und einer weiteren, von der biologischen Aktivität gesteuerten Fraktionierung wurde berichtet, was weiters zu einer Identifizierung von Trans-Tetracos-l5-ensäure als Wirkprinzip führte. [379/DEL/2000, B. Singh, A.K. Saxena, B.K. Chandan, V. Bhardwaj, V.N. Gupta und O.P. Suri, Phytother. Res., 15, 294–297, (2001)]. Trans-Tetracos-l5-ensäure wurde synthetisiert, und es wurde beobachtet, dass sie eine dosisbezogene leberschützende Wirkung gegenüber Galactosamin, Paracetamol und CCl4 als Lebergifte besitzt, wobei handelsübliches Silymarin als Referenzmaterial verwendet wurde [36/DEL/2000].
  • Es zeigte sich, dass Andrographolid, ein wichtiges bicyclisches Diterpenoidlacton, mehrfache pharmakologische Wirkungen besitzt, wie z.B. eine Verringerung der Hexobarbital- oder Phenobarbital-Schlafdauer [B.R. Chaudhary, S.J. Hague und M.K. Poddar; Planta Medica, 53, 135–140 (1987); B. Roy, M.K. Poddar, B. Shukla, P.K.S. Visen, G.K. Patnaik und B.N. Dhawan., Planta Medica, 58, 146–149 (1992)]. Andrographolid, der aus der Pflanze Andrographis paniculata isolierte aktive Bestandteil, zeigte eine erhebliche dosisabhängige Schutzwirkung gegenüber einer Paracetamol-induzierten Toxizität bei einem ex vivo-Präparat von isolierten Ratten-Leberzellen.
  • Andrographolid erwies sich als wirksamer als Silymarin, ein Standard-Leberschutzmittel [P.K. Visen, B. Shukla, G.K. Patnaik, B.N. Dhawan, J. Ethanopharmacol., 40 (2); 131–136 (1993)]. Die Häufigkeit von Erkältungen betrug bei einer mit Andrographis behandelten Testperson 30%, verglichen mit 62% in der Kontrollgruppe. [D.D. Cacers, J.L. Hancke, R.A. Burgos und G.K. Wikman, Phytomedicine 4 (2), 101–104 (1997)]. Kontrollierte Studien, an denen über 500 Testpersonen beteiligt waren, zeigen, dass Andrographis paniculata beim Verringern der Verbreitung und Intensität von Erkältungen und Nebenhöhlenentzündungen und beim Verkürzen der Dauer von Symptomen wirksam ist [J. Melchior, S. Palm und G. Wikman; Phytomedicine, 3 (4), 315–318, (1996); D.D. Caceres, J.L. Hancke, R.A. Burgos, et al., Phytomedicine, 6 (4), 217–223, (1999)].
  • Andrographis ist ein Immunverstärker, eine Möglichkeit, die durch die Tatsache bekräftigt wird, dass es bei Mäusen mehrere Immunparameter anregt. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Extrakte wirksamer als gereinigtes Andrographolid sind [A. Puri, R. Saxena, R.P. Saxena, et al., J. Nat. Prod. 56, 995–999 (1993)]. Die Forschung legte nahe, dass Andrographolide eine direkte antivirale Wirkung und eine direkte antiparasitäre Wirkung, jedoch keine antibakterielle Wirkung haben. [R.S. Chang, L. Ding, G. Chem et al., Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 197, 59–66 (1991), R.K. Raj, Indian J. Physiol. Pharmacol., 19, (1), (1975), A Leelarasamee, S. Trakulsomboon, N. Sittisomwong, J. Med. Assoc. Thal., 73, 299–304 (1990)]. In einem Tiermodell zeigte sich, dass Andrographolid bei der Verhinderung des Auftretens und der Schwere einer Restenose nach einer Angioplastie zweimal wirksamer als Fischöl war. [D.W. Wang, H.Y. Jhao, J. Tongji Med. Univ. 13 (4), 193–198 (1993)].
  • Bei den Mechanismen kann es sich um die antithrombotische Wirkung von Andrographis handeln, welche infolge von Verminderungen des Thromboxans und der Blutplättchenaggregation auftreten kann [Hy Zhao und Wy. Feng, Chin. Med. J. (Engl.) 104 (9), 770–771, (1991)]. Andrographis paniculata erwies sich ebenfalls als leberschützende Substanz. Andrographis ist bei Mäusen, die mit CCl4 oder tert-Butylhydroperoxid, zwei hochtoxischen Verbindungen, behandelt wurden, leberschützend. Außerdem stellte sich heraus, dass Andrographis beim Schützen der Leber vor einer Paracetamol-Toxizität und vor Paracetamol und Galactosamin Simylarin überlegen war. [A. Kapil, I.B. Koul, S.K. Banerjee B.D. Gupta, Biochem. Pharmacol., 46 (I) 182–185, 1993; P.K. Visen, B. Shukla, G.K. Patnaik, B.N. Dhawan J. Ethanopharmacol., 40 (2) 131–136, (1993)]. S.S. Handa und A. Sharma, Indian J. Med. Res. 92, 284–292 (1990)].
  • Andrographolide sind beim Menschen im höchsten Maße biologisch verfügbar [A. Pannossian, et al., Phytomedicine, 7 (5), 351–364, (2000)]. Markiertes Andrographolid wird im gesamten Körper leicht verteilt. Nach 72 Stunden sind beinahe 90% der Andrographolide hauptsächlich durch die Urinausscheidung abgesondert [Wuxi Medicine Institute, Sushow Medical Academy, Acta Biochemica, Biophysica sinica, 11, 1979 (keine Seiten aufgelistet). In der chinesischen medizinischen Literatur gab es Berichte über die Verabreichung hoher Dosen von Andrographis paniculata bei Tieren und Menschen.
  • [F. Sandberg Andrographis herba Chuanxinlian A Review, American Botanical Council, Austin, Texas, USA (1994)]. Dennoch wurden keine systematischen Langzeitstudien an Menschen durchgeführt. Testpersonen, denen Andrographis in den empfohlenen Dosierungen verabreicht wurde, wiesen keine Veränderung in der Leber- oder Nierenfunktion, der Zahl der Blutzellen oder der Blutchemie auf [J. Hancke, R. Burgos, D. Caceres, G. Wilkman, Phytotherapy Research, 9, 559–562 (1995)]. Gemäß Barilla wurden die Menschen auch mit hohen Pegeln behandelt [J. Barilla, Andrographis paniculata, Keats Publishing, Los Angeles, CA USA (1999)]. Andrographis besitzt bei Versuchstieren, und zwar sowohl bei Männchen als auch bei Weibchen, klare Antifertilitätswirkungen. Männliche Ratten werden bei einer Aufnahme von 20 mg/Tag unfruchtbar und weibliche Ratten werden bei höheren Dosierungen unfruchtbar. [M. Akbarsha, B. Manivannan, H.K. Shahul, et al., Indian J. Exp. Biol. 28, 421–426 (1990); M.S. Zoha, A.H.B. Hussain, S.A.R. Choudhary, Bangladesh, Med. Res. Council Bull, 15, 34–37 (1989); F. Sandberg, Andrographis herba Chu anxinlian, A Review, American Botanical Council, Austin, Texas, USA (1994)].
  • Aufgaben der vorliegenden Erfindung
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Entwicklung einer synergistischen Formulierung zum Leberschutz.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung einer synergistischen Formulierung zum Leberschutz.
  • Wiederum eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Entwicklung einer sicheren und effizienten Leberschutzformulierung.
  • Kurzfassung der vorliegenden Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine synergistische Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-15-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP) im Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w), die beim Leberschutz nützlich ist; und auf ein Verfahren zur Herstellung einer synergistischen Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-l5-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP), die beim Leberschutz nützlich ist, wobei dieses Verfahren die Schritte des Zermahlens der t-TCA- und AP-Teilchen in feine Partikel, des Vermischens der feinen Partikel in einem Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w) und des Mahlens der Mischung, um die Formulierung zu erhalten, umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung
  • Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine synergistische Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-15-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP) im Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w), die beim Leberschutz nützlich ist; und auf ein Verfahren zur Herstellung einer synergistischen Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-15-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP), die beim Leberschutz nützlich ist, wobei dieses Verfahren die Schritte des Zermahlens der t-TCA- und AP-Teilchen in feine Partikel, des Vermischens der feinen Partikel in einem Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w) und des Mahlens der Mischung, um die Formulierung zu erhalten, umfasst.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine synergistische Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-15-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP) im Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w), die beim Leberschutz nützlich ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis von t-TCA zu AP 1:1 (w/w).
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Bestandteile der Formulierung entweder pflanzlich oder synthetisch sein.
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die Formulierung eine therapeutische Breite von mehr als 40 auf.
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung einer synergistischen Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-15-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP), die beim Leberschutz nützlich ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    • • das Zermahlen der t-TCA- und AP-Teilchen in feine Partikel,
    • • das Vermischen der feinen Partikel in einem Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w), und
    • • das Mahlen der Mischung, um die Formulierung zu erhalten.
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt das Zermahlen der Teilchen für etwa 20 Minuten mit etwa 100–120 Umdrehungen/Minute.
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt das Mahlen der Mischung für etwa 15 Minuten mit etwa 70–80 Umdrehungen/Minute.
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die Formulierung etwa eine Maschenweite von weniger als 100 Mesh auf.
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Bestandteile der Formulierung entweder pflanzlich oder synthetisch sein.
  • Es geht um die Entwicklung einer leberschützenden Formulierung auf Basis chemischer Bestandteile pflanzlichen Ursprungs, wovon einer, nämlich Trans-Tetracos-15-ensäure, eine erhebliche Aktivität bei der Wiederherstellung der aufgrund von Lebergiften veränderten Spiegel an Transaminasen, Bilirubin, Triglyceriden, ALP und GSH zeigte und der andere mehrfache pharmakologische Wirkungen besitzt, wie z.B. eine Verringerung der Hexobarbital- oder Phenobarbital-Schlafdauer, des antiperoxidativen Potentials in der Leber. Diese Untersuchungen bewiesen das therapeutische Potential von Andrographolid.
  • In der Mischung werden beide Aspekte der leberschützenden Wirkung verstärkt, was durch einen Blick auf die Tabellen (1–4) offenbar nachgeprüft werden kann, welche eine Wirkungsumkehr eines bei der Bewertung eingesetzten Lebergiftes, d.h. von Paracetamol, zeigen. Es geht um die Bereitstellung eines chemisch definierten Arzneimittels zur Verwendung bei verschiedenen Arten von Lebererkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Entwicklung der synergistischen leberschützenden Zusammensetzung, enthaltend Trans-Tetracos-l5-ensäure (TCA) und Andrographolid (AP). Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Mischung von Trans-Tetracos-l5-ensäure und Andrographolid, welche einen synthetischen oder pflanzlichen Ursprung haben und deren Verhältnis von 7:1 Trans-Tetracos-l5-ensäure bis 1:7 Andrographolid reicht.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für eine synergistische leberschützende pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welches das Vermischen von t-TCA und Andrographolid im Verhältnis von 7:1 bis 1:7 umfasst. Die Formulierung wurde so entwickelt, dass sie bei Leberleiden eine potentielle therapeutische Anwendung haben wird.
  • Bei der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschreiben wir ein Verfahren für eine synergistische leberschützende Formulierung, bei dem t-TCA und Andrographolid im Bereich von 7:1 bzw. 1:7 vermischt werden.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wurde eine Formulierung hergestellt, die eine gegenüber den einzelnen Bestandteilen, nämlich t-TCA und Andrographolid, verbesserte leberschützende Wirkung aufwies.
  • Bei wiederum einer weiteren Ausführungsform der Erfindung zeigt die hier beschriebene Formulierung eine stärkere und breitere leberschützende Wirksamkeit als die bewährten Leberschutzmittel, wie z.B. Silymarin.
  • Eine pharmakologische Beurteilung zeigt, dass die Formulierung in einem breiten Spektrum leberschützender Aktivitätsparameter eine synergistische Wirkung besitzt, wie in einer Reihe von biochemischen Bewertungen mit Paracetamol als Lebergift beobachtet wurde, wobei Silymarin als Referenzmaterial eingesetzt wurde.
  • Ein Vergleich mit dem bekannten Leberschutzmittel Silymarin, mit nativer t-Tetracos-15-ensäure und Andrographolid zeigte, dass die Formulierung HV-392 ein höheres leberschützendes Potential als die einzelnen Bestandteile aufwies, was durch einen Blick auf die Tabellen (3 bis 4) bezüglich der Wirkung der Abbauprodukte einer Lipidperoxidation auf die Formulierung, der Freisetzung von Glutamintransaminasen (GPT und GOT), alkalischer Phosphatase (ALP), Bilirubin, Triglyceriden (TG) und des reduzierten Glutathion (GSH)-Status leicht nachgeprüft werden kann.
  • Die Behandlung von Versuchstieren mit der Formulierung, wobei Paracetamol als Lebergift eingesetzt wurde, reduzierte die erhöhten Spiegel an Serum-GPT, GOT, ALP, Bilirubin, T.G. und erhöhte die GSH-Spiegel.
  • Es darf erwähnt werden, dass die Formulierung bei 50 mg/kg–1 – wobei die Dosis 25 mg von jedem Bestandteil aufwies – eine bessere Wirkungsumkehr von Lebergiften zeigte als bei 50 mg/kg–1 – 1 Dosis von jedem der Bestandteile – beobachtet wurde.
  • Alle aufgelisteten Materialien wurden mit einem gleichbleibenden Dosispegel von 50 mg/kg–1 über P.O.-Wege verabreicht. Die Formulierung ist extrem sicher, da sie eine therapeutische Breite von > 40 aufweist. Bis zu einer Dosis von 2 g-kg–1 p.o. wurde bei Mäusen keine Mortalität verzeichnet.
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die untenstehend angeführten Beispiele, die jedoch nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränkend gedeutet werden sollten, beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung der Formulierung
  • Die Verbindungen, nämlich Trans-Tetracos-l5-ensäure (TCA) und Andrographolid, wurden in einem Stampfmörser bei 100–120 U/min–1 20 Minuten lang fein gemahlen, im gewünschten Verhältnis, d.h. von 7:1 bis 1:7 (w/w), codiert als HV-407 bis HV-412, bzw. von 1:1 (w/w) als HV-392 vermischt und einem 15-minütigen Zermahlen bei 70–80 Umdrehungen pro Minute unterzogen. Die Formulierung wurde zum Zweck der Gleichförmigkeit wiederholt durch ein 100-Mesh-Sieb geleitet.
  • Beispiel 2
  • Pharmakologische Bewertungsdaten der Formulierung HV-407 (Tabelle 1).
  • Bei Tieren wurden bei einer Behandlung mit der Formulierung, wobei Paracetamol (APAP) als Lebergift eingesetzt wurde, die erhöhten Spiegel an Serum-GPT, GOT, ALP, Albumin, T.G. und der Lipidperoxidation auf 51,86, 54,04, 56,75, 44,77, 55,24 bzw. 45,99% reduziert und der GSH-Spiegel auf 60,60 erhöht, wobei die entsprechenden Parameter bei Silymarin 58,09, 54,06, 54,20, 50,26, 50,60, 55,78 bzw. 51,98, bei Andrographolid 54,15, 60,14, 54,97, 63,88, 66,41, 58,70, 58,35 bzw. 57,35 und bei Trans-Tetracos-l5-ensäure 75,00, 62,00, 82,35, 56,35, 66,45, 64,15 bzw. 53,15% waren. Diese Formulierung reduzierte im obenstehend erwähnten Verhältnis den untersuchten Serumspiegel im Vergleich zu den einzelnen Verbindungen sehr viel weniger.
  • Beispiel 3
  • Formulierung HV-408 (Tabelle 1)
  • Die Veränderungen der Serumspiegel mit Paracetamol als Gift, die bei der Verabreichung der Formulierung verzeichnet wurden, sind wie folgt:
    GPT (49,46%), GOT (44,14%), ALP (48,57%), Albumin (51,73%), T.G. (40,14%), LP (51,23%) bzw. GSH (50-02%). Die entsprechenden Parameter bei Silymarin(1), Andrographolid(2) und t-TCA(3) sind wie folgt (Tabelle 1, 2):
    • (1) 58,9, 54,06, 54,20, 50,26, 50,26, 50,60, 57,58 und 51,98
    • (2) 54,15, 60,14, 66,41, 58,70, 55,35 und 57,35
    • (3) 75,00, 62,00, 82,35, 56,35, 66,45, 64,15 und 53,15
  • Beispiel 4
  • Formulierung HV-409
  • Die Behandlung von Versuchstieren mit der Formulierung, wobei Paracetamol als Lebergift eingesetzt wurde, reduzierte die erhöhten Spiegel an Serum-GPT (34,61%), GOT (39,76%), ALP (38,64%), Albumin (28,02%), TG (27,85%), LP (31,31%), während der reduzierte GSH-Spiegel um 52,82% angehoben wurde, wohingegen beobachtet wurde, dass die entsprechenden Parameter bei Silymarin, Trans-Tetracos-l5-ensäure und Andrographolid so waren wie in der Tabelle (1 & 2) angegeben.
  • Beispiel 5
  • Formulierung HV-392 (Tabellen 2, 3 und 4)
  • Die Veränderungen der Serumspiegel mit Paracetamol als Lebergift, die bei der Verabreichung der Formulierung verzeichnet wurden, sind wie folgt: GPT (80,92%), GOT (70,99%), IDH (81,01%), ALP (84,77%), TG (59,74%), Albumin (88,45%), LP (76,98%), GSH (73,99%) bzw. Protein (56,03%). Die entsprechenden Parameter bei Silymarin(1), Andrographolid(2) und t-TCA(3) sind wie folgt:
    • 1). 59,64, 56,64, 57,69, 51,49, 54,46, 48,46, 56,42, 54,82 und 46,79
    • 2). 54,15, 60,14, 54,97, 63,88, 58,70, 66,41, 58,35, 57,35, 52,27
    • 3). 57,99, 54,92, 52,96, 56,35, 66,05, 55,48 bzw. 42,35.
  • Es kann jedoch betont werden, dass eine 1:1-Formulierung (w/w) bei einem Dosispegel von 50 mg/kg–1 die beste Wirkungsumkehr eines Lebergiftes (Paracetamol) zeigte, und zwar verglichen mit einer 50 mg/kg–1 – Dosis einzelner Bestandteile.
  • Vorteile der vorliegenden Erfindung
  • Die meisten am Markt erhältlichen leberschützenden pflanzlichen Präparate/Formulierungen sind weder chemisch noch biologisch normiert. Die Wirksamkeit der pflanzlichen Formulierung hängt bekanntermaßen von sekundären Stoffwechselprodukten ab, und die Verlässlichkeit der Formulierung kann nur bei Durchführung einer (chemischen und pharmakologischen) chargenweisen Standardisierung gewährleistet werden.
  • Bei der vorliegenden Erfindung
    • (a) ist die chemische Zusammensetzung der Formulierung gut beschrieben und wird folglich eine reproduzierbare biologische Aktivität sichergestellt,
    • (b) weisen die pharmakologischen Bewertungsdaten der Formulierung eindeutig auf eine synergistische Wirkung der Bestandteile der Formulierung hin.
  • Physiologische Wirkungen der synergistischen leberschützenden Formulierung
  • In der kurativen Gruppe war in allen Fällen ein mäßiger bis ausgeprägter Leberschaden zu sehen (da APAP zuerst verabreicht wurde), bei einer geringeren Dosis der leberschützenden 1:1-Mischung von 6,25 mg/kg war jedoch kein Hinweis auf eine Regeneration zu beobachten. Eine marginale Regeneration wurde bei einer Dosis von 25 mg/kg beobachtet. Eine Regeneration war auch bei einer 50 mg/kg-Dosis der leberschützenden 1:1-Mischung von TCA + Andrographolid zu sehen. Dies wurde als leicht erhöhte Basophilie sich regenerierender Leberzellen, Binukleation, Multinukleation und Mitose eingeschätzt. Dieser Regenerationsbereich blieb an der Stelle der zentrolobulären Nekrose lokalisiert.
  • Histopathologische Parameter
    • 1. Piecemeal-Nekrose von Leberzellen in der azinösen Zone 3, d.h., um die Zentralvenen herum (auch bekannt als zentrolobuläre Nekrose). Dies ist ein charakteristischer Leberschaden, der durch die Verabreichung von Paracetamol verursacht wird.
    • 2. Brückennekrose, d.h., breite Bänder von nekrotisierten Leberzellen, die zwischen den beiden benachbarten Zentralvenen oder der angrenzenden Zentralvene und dem Pfortenbereich Brücken bilden.
    • 3. Fleckige Nekrose.
    • 4. Stark zunehmende Degenerierung von Leberzellen.
    • 5. Lobuläxe Unordnung.
    • 6. Chronisch entzündliches Zellinfiltrat.
  • Ein durch Paracetamol verursachter Leberschaden wurde nach abnehmender Schwere als ausgeprägt, mäßig, mild, nicht vorhanden eingestuft.
  • In einer prophylaktischen Studiengruppe wurde die Umkehr der obenstehenden Parameter nach einer Behandlung mit kurativen Dosen einer leberschützenden Mischung von TCA und Andrographolid (1:1 w/w) untersucht.
  • In einer kurativen Studiengruppe wurde die regenerierende Wirkung der leberschützenden Mischung unter ähnlichen Bedingungen bewertet (Tabelle 5 und 1 bis 6).
  • Kurze Beschreibung der beigefügten Zeichnungen:
  • 1 niedrigauflösende 10X-Ansicht von Brückennekrosen
  • 2 hochauflösende 40X-Ansicht von Brückennekrosen
  • 3 hochauflösende 40X-Ansicht einer zentrolobulären Nekrose
  • 4 niedrigauflösende 10X-Ansicht einer zentrolobulären Nekrose
  • 5 Wirkung von Paracetamol auf die Leber bei gleichzeitiger Verabreichung hoher Dosierungen von leberschützenden Formulierungen
  • 6 Stark zunehmende Degenerierung von Zellen zusammen mit einem zytoplasmatischen Rarefaction-Clearing
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Tabelle 5: Prophylaktische Wirkung der leberschützenden Formulierung HV-392 gegenüber einer Paracetamol-induzierten Toxizität
    Figure 00140001
    • +++ ausgeprägt
    • ++ mäßig
    • + mild
    • – nicht vorhanden

Claims (9)

  1. Synergistische Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-l5-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP) im Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w), die beim Leberschutz nützlich ist.
  2. Synergistische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Verhältnis von t-TCA zu AP 1:1 (w/w) beträgt.
  3. Synergistische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Bestandteile der Formulierung entweder pflanzlich oder synthetisch sein können.
  4. Synergistische Formulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Formulierung eine therapeutische Breite von mehr als 40 aufweist.
  5. Verfahren zur Herstellung einer synergistischen Formulierung, umfassend Trans-Tetracos-l5-ensäure (t-TCA) und Andrographolid (AP), die beim Leberschutz nützlich ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a. das Zermahlen der t-TCA- und AP-Teilchen in feine Partikel, b. das Vermischen der feinen Partikel in einem Verhältnis zwischen 1:7 und 7:1 (w/w), und c. das Mahlen der Mischung, um die Formulierung zu erhalten.
  6. Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei das Zermahlen der Partikel für etwa 20 Minuten mit etwa 100–120 Umdrehungen/Minute erfolgt.
  7. Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei das Mahlen der Mischung für etwa 15 Minuten mit etwa 70–80 Umdrehungen/Minute erfolgt.
  8. Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die Formulierung etwa eine Maschenweite von weniger als 100 Mesh aufweist.
  9. Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die Bestandteile der Formulierung entweder pflanzlich oder synthetisch sein können.
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