DE60308997T2

DE60308997T2 - Formulierungen zur inhalation

Info

Publication number: DE60308997T2
Application number: DE60308997T
Authority: DE
Inventors: Keith Stevenage BIGGADIKE
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-02-04
Filing date: 2003-02-04
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2023-02-05
Also published as: WO2003066032A1; US6750210B2; ATE342053T1; US20020173496A1; EP1471896B1; US20050130947A1; DE60308997D1; ES2274247T3; EP1471896A1; AU2003244450A1; JP2005519925A

Description

Diese Anmeldung ist eine "Continuation-in-part" der US-Patentanmeldung Serien-Nr. 09/958050, eingereicht am 2. Oktober 2001, die auf der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GBO1/03495 beruht, eingereicht am 3. August 2001, die die Priorität der britischen Patentanmeldung Nr. GB 0019172.6 beansprucht, eingereicht am 5. August 2000.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die eine neue antünflammatorische und antiallergische Verbindung der Androstan-Reihe enthält, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch deren therapeutische Verwendungen, insbesondere zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Zuständen.
Glucokortikoide, die antünflammatorische Eigenschaften haben, sind bekannt und werden weithin für die Behandlung von inflammatorischen Störungen oder Krankheiten wie Asthma und Rhinitis verwendet. Zum Beispiel offenbart US-PS 4335121 6α,9α-Dif1uor-17α-(1-oxopropoxy)-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester (bekannt unter der generischen Bezeichnung Fluticasonpropionat) und Derivate davon. Die Verwendung von Glucokortikoiden allgemein und speziell für Kinder wurde in manchen Kreisen aufgrund von Bedenken gegenüber potentiellen Nebenwirkungen eingeschränkt. Die Nebenwirkungen, die mit Glucokortikoiden befürchtet werden, schließen die Unterdrückung der hypothalamisch-hypophysären-adrenalen (HPA) Achse, Wirkungen auf das Knochenwachstum von Kindern und auf die Knochendichte bei älteren Menschen, okulare Komplikationen (Kataraktbildung und Glaukom) und Hautatrophie ein. Bestimmte Glucokortikoid-Verbindungen besitzen auch komplexe Stoffwechselwege, in denen die Produktion von aktiven Metaboliten die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik solcher Verbindungen schwierig zu verstehen macht. Obwohl die modernen Steroide sehr viel sicherer als die ursprünglich eingeführten sind, bleibt es eine Forschungsaufgabe, neue Moleküle zu erzeugen, die ausgezeichnete antünflammatorische Eigenschaften bei vorhersagbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften mit einem attraktiven Nebenwirkungsprofil und mit einem zweckmäßigen Behandlungsschema haben.
Wir haben jetzt eine neue Glucokortikoid-Verbindung und ihre Formulierung identifiziert, die im wesentlichen diese Ziele erfüllen. Somit wird gemäß einem Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereitgestellt, die (i) eine Verbindung der Formel (I):
oder ein Solvat davon als Medikament, (ii) ein verflüssigtes Hydrofluoralkan-(HFA)-Gas als Treibmittel umfaßt; und dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon vollständig in der Formulierung gelöst ist.
Die chemische Bezeichnung der Verbindung der Formel (I) ist 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester.
Nachfolgende Verweise auf die erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl die Verbindung der Formel (I) als auch Solvate davon, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Solvate, ein.
Die Verbindung der Formel (I) und Formulierungen davon haben potentiell vorteilhafte antiinflammatorische oder antiallergische Wirkungen, insbesondere bei topischer Verabreichung in die Lunge oder Nase, gezeigt zum Beispiel durch ihre Fähigkeit zur Bindung an den Glucokortikoidrezeptor und zur Ausübung einer Reaktion über den Rezeptor bei langwirkender Wirkung. Daher ist die Verbindung der Formel (I) nützlich in der Behandlung von inflammatorischen und/oder allergischen Störungen, speziell bei einer einmal täglichen Therapie.
Die Wirksamkeit einer Aerosolvorrichtung wie eines MDI ist eine Funktion der am geeigneten Ort in den Lungen abgeschiedenen Dosis. Die Abscheidung wird durch mehrere Faktoren beeinflußt, von denen der wichtigste die aerodynamische Teilchengröße ist. Feste Teilchen und/oder Tröpfchen in einer Aerosolformulierung können durch ihren mittleren aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD, der Durchmesser, um den die aerodynamischen Massendurchmesser gleich verteilt sind) gekennzeichnet werden.
Teilchenabscheidung in der Lunge hängt weitgehend von drei physikalischen Mechanismen ab:

1. Aufprall, eine Funktion der Teilchenträgheit;
2. Sedimentation aufgrund von Schwerkraft; und
3. Diffusion als Ergebnis der Brown'schen Bewegung von feinen Teilchen von Submikrometergröße (<1 μm).

Die Masse der Teilchen bestimmt, welcher der drei Hauptmechanismen vorherrscht.
Der effektive aerodynamische Durchmesser ist eine Funktion der Größe, Form und Dichte der Teilchen und wird die Größe der auf sie wirkenden Kräfte beeinflussen. Während zum Beispiel Trägheits- und Schwerkraftwirkungen mit zunehmender Teilchengröße und Teilchendichte zunehmen, nehmen die durch Diffusion erzeugten Verschiebungen ab. In der Praxis spielt die Diffusion eine nur kleine Rolle in der Abscheidung aus pharmazeutischen Aerosolen. Der Aufprall und die Sedimentation können aus einer Messung des MMAD bewertet werden, die die Verschiebung über Stromlinien unter dem Einfluß von Trägheit bzw. Schwerkraft bestimmt.
Aerosolteilchen mit äquivalentem MMAD und GSD (geometrische Standardabweichung) haben eine ähnliche Abscheidung in der Lunge, unabhängig von ihrer Zusammensetzung. Die GSD ist ein Maß für die Varianz der aerodynamischen Teilchendurchmesser.
Für die Inhalationstherapie gibt es einen Vorzug für Aerosole, in denen die Teilchen zur Inhalation einen Durchmesser von ca. 0,5 bis 5 μm haben. Teilchen, deren Teilchendurchmesser größer als 5 μm ist, werden primär durch Trägheitsaufprall in der Mundrachenhöhle abgeschieden, Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 5 μm, beeinflußt hauptsächlich durch die Schwerkraft, sind ideal zur Abscheidung in den führenden Luftwegen, und Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 3 μm sind wünschenswert zur Aerosolabscheidung in der Lungenperipherie. Teilchen, die kleiner als 0,5 μm sind, können ausgeatmet werden.
In Suspensionsformulierungen wird die Teilchengröße im Prinzip während der Herstellung durch die Größe gesteuert, auf die das feste Medikament reduziert wird, gewöhnlich durch Mikronisierung. Falls jedoch der suspendierte Wirkstoff die geringste Löslichkeit im Treibmittel hat, kann ein als Ostwaldreifung bekannter Prozeß zu Teilchengrößenwachstum führen. Auch können Teilchen eine Tendenz zur Aggregation, Anhaftung an oder Diffusion in Teile des MDI, zum Beispiel Kanister oder Ventil, aufweisen. Die Wirkung der Ostwaldreifung und insbesondere der Wirkstoffabscheidung kann besonders schwerwiegend für hochwirksame Wirkstoffe sein, die in geringen Dosen formuliert werden müssen. Lösungsformulierungen leiden nicht an diesen Nachteilen, da die Teilchengröße durch die Funktion der Verdampfungsrate des Treibmittels aus der Formulierung und der Zeit zwischen der Freisetzung der Formulierung aus dem Kanister, der Konzentration von gelöstem Stoff (z.B. Wirkstoff und/oder Exzipient) und dem Augenblick der Inhalation definiert wird.
Im Fall der Verabreichung von Formulierungen in die Nase ist die ziliäre Klärung sehr schnell, und mittels Suspensionsformulierungen übertragener Wirkstoff kann durch die Zilien geklärt werden, bevor er die Möglichkeit hatte, sich zu lösen und die Zielzellen des Zielorgans zu betreten. Somit hat eine Lösungsformulierung Vorteile, da sie die Absorption beschleunigt, wodurch dem Wirkstoff eine größere Möglichkeit gegeben wird, eine therapeutische Wirkung auszuüben, bevor die ziliäre Klärung stattfindet. Dies kann auch zu einem schnelleren Einsetzen der Wirkung führen.
Die Aerosolformulierung kann aus einer Verpackung unter Druck wie einem Dosierinhalator abgegeben werden. Die bevorzugten Hydrofluoralkantreibmittel sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und Mischungen daraus, ganz speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Die erfindungsgemäße Formulierung wird allgemein ein Solubilisierungsmittel zur Unterstützung der Solubilisierung der Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon in der Formulierung enthalten.
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung ist das Solubilisierungsmittel eine hydroxyhaltige Kolösungsmittel-Flüssigkeit wie Ethanol oder ein Glykol, z.B. Propylenglykol (z.B. PEG200, PEG400), Polypropylenglykol, speziell Ethanol.
Ein solches Solubilisierungsmittel wird allgemein in einer Menge von 5–20% des Gesamtgewichts der Formulierung eingesetzt werden, abhängig vom besonderen Solubilisierungsmittel und der zu solubilisierenden Menge der Verbindung der Formel (I). Im Fall von Ethanol ist eine Menge von 5–15, speziell 5–10% allgemein geeignet.
In einem besonders bevorzugten Aspekt dieser Ausführungsform enthält die Formulierung auch eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit, um den mittleren aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD) der Aerosolteilchen bei Auslösung des Inhalators zu erhöhen.
Die Gegenwart der Komponente mit geringer Flüchtigkeit in der Lösungsformulierung führt weg von einer Verschiebung der Teilchengrößenverteilung weg von den Stufen 6, 7 und Filter (der ultrafeine Anteil der Teilchengrößenverteilung) unter Erhöhung der feinen Teilchenmasse (FPM), wie sie durch den Gehalt der Stufen 3–5 eines Andersen-Impaktors definiert wird. Lösungsformulierungen, die die Komponente mit geringer Flüchtigkeit auslassen, führen allgemein zu einer Teilchengrößenverteilung, die einen höheren Gehalt der feinen Teilchen hat (Abscheidung in den Stufen 6, 7 und Filter).
Die bevorzugte Komponente mit geringer Flüchtigkeit ist Glycerin, Propylenglykol oder Polyethylenglykol (z.B. PEG200, PEG400), speziell Glycerin. Polyethylenglykol ist auch von besonderem Interesse, speziell PEG400. Bevorzugt wird die Komponente mit geringer Flüchtigkeit in einer Menge von 0,5–3% G/G (auf Basis des Gewichts der Formulierung) eingesetzt, speziell ca. 0,5–1,5% G/G, z.B. ca. 1% G/G.
Somit kann ein Aspekt der Erfindung ganz besonders als eine pharmazeutischs Aerosolformulierung definiert werden, die (i) eine Verbindung der Formel (I):
oder ein Solvat davon als Medikament, (ii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel, (iii) ein Solubilisierungsmittel (speziell Ethanol) zur Unterstützung der Solubilisierung des Medikaments im Treibmittel und (iv) gegebenenfalls (und bevorzugt) eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit (speziell Glycerin) umfaßt; dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon vollständig in der Formulierung gelöst ist.
Ein anderer Aspekt der Erfindung kann als eine pharmazeutische Aerosolformulierung definiert werden, die (i) eine Verbindung der Formel (I):
oder ein Solvat davon als Medikament, (ii) 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan als Treibmittel, (iii) ein Solubilisierungsmittel (speziell Ethanol) zur Unterstützung der Solubilisierung des Medikaments im Treibmittel und (iv) gegebenenfalls (und bevorzugt) eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit (speziell Glycerin) umfaßt; dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon vollständig in der Formulierung gelöst ist.
In einer anderen und besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Solubilisierungsmittel eine Oligomilchsäure oder ein Derivat davon.
Beispiele für Oligomilchsäuren und Derivate davon und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in WO 94/21229 beschrieben. Oligomilchsäuren sind Oligomere von Milchsäure (entweder in racemischer oder einzelner enantiomerer Form, d.h. L-Milchsäure), die einen Mittelwert von n Wiederholeinheiten in der Oligomerverteilung enthalten und die in der nachfolgende Struktur (II) angegebene allgemeine Formel haben: H-[O-CH(CH₃)-CO]_n-OH (II)Typischerweise sind Oligomilchsäuren polydispergiert mit durchschnittlichen Werten für n zwischen 3 und 20, speziell zwischen 3 und 15.
Bevorzugte Derivate von Oligomilchsäuren schließen Verbindungen ein, in denen das Hydroxy-Ende des Oligomers acyliert ist, zum Beispiel mit einer Acetyl-Gruppe, um eine Verbindung der Formel (IIA) zu ergeben: CH₃-CO-[O-CH(CH₃)-CO]_n-OH (IIA)
Weitere Derivate von Oligomilchsäuren schließen diejenigen ein, in denen das -COOH-Ende anstelle oder zusätzlich zum -OH-Ende derivatisiert ist. Gegebenenfalls ist das -COOH-Ende zusätzlich zum -OH-Ende derivatisiert. Zum Beispiel kann das -COOH-Ende zu einer Amideinheit transformiert werden, zum Beispiel durch Amidierung mit einer Aminosäure, zum Beispiel mit einer der 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, speziell Glycin. Die Aminosäure kann als Racemat eingesetzt werden, obwohl es bevorzugt ist, sie als natürlich vorkommendes L-Enantiomer einzusetzen.
Auch sind Salze der Säure (z.B. Kalium-, Natrium-, Ammoniumsalze etc.) eingeschlossen.
Die Oligomilchsäure oder das Derivat davon werden typischerweise mit einer Konzentration von bis zu 10% G/G auf Basis des Gewichts der Formulierung eingesetzt werden, z.B. 0,1–6%, speziell 0,5–5% G/G. Die Oligomilchsäure oder das Derivat davon sollte auch vollständig in der Formulierung gelöst sein.
Typischerweise wird die Oligomilchsäure oder das Derivat davon in einer Menge relativ zur Wirkstoffmenge (gewichtsbezogen) von 0,5:1 bis 100:1, speziell 2:1 bis 100:1, insbesondere 10:1 bis 50:1 eingesetzt werden.
Die Formulierung kann auch einen oder mehrere andere Formulierungsexzipienten enthalten, zum Beispiel ein Kolösungsmittel, z.B. ein hydroxyhaltiges flüssiges Kolösungsmittel wie Ethanol oder ein Glykol (z.B. Propylenglykol oder ein Polyethylenglykol, z.B. PEG200 oder PEG400), um die Löslichkeit der Verbindung der Formel (I) im Treibmittel zu erhöhen. Da jedoch die Oligomilchsäure oder ihr Derivat die Verbindung der Formel (I) im Treibmittel ohne Verwendung von Kolösungsmitteln lösen kann, ist die Formulierung bevorzugt frei von Kolösungsmitteln, speziell von Ethanol.
Mit dem Begriff "Exzipient" wie hier verwendet ist beabsichtigt, im wesentlichen inerte Stoffe zu bezeichnen, die nicht toxisch sind und nicht mit anderen Komponenten einer Zusammensetzung in einer nachteiligen Weise Wechselwirken, einschließlich und ohne Beschränkung von pharmazeutischen Qualitäten von Kohlehydraten, organischen und anorganischen Salzen, Polymeren, Aminosäuren, Phospholipiden, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Tensiden, Poloxameren, Pluronics und Ionenaustauscherharzen und Kombinationen daraus, wofür eine nicht-erschöpfende Liste von Beispielen nachfolgend bereitgestellt wird:
Kohlehydrate, die folgendes einschließen: Monosaccharide wie (ohne Beschränkung) Fructose; Disaccharide wie (ohne Beschränkung) Lactose und Kombinationen und Derivate davon; Polysaccharide wie (ohne Beschränkung) Cellulose und Kombinationen und Derivate davon; Oligosaccharide wie (ohne Beschränkung) Dextrine und Kombinationen und Derivate davon; Polyole wie (ohne Beschränkung) Sorbit und Kombinationen und Derivate davon;
organische und anorganische Salze, die ohne Beschränkung Natrium- oder Calciumphosphate, Magnesiumstearat und Kombinationen und Derivate davon einschließen;
Polymere, die folgendes einschließen: natürliche biologisch abbaubare Proteinpolymere, die ohne Beschränkung Gelatine und Kombinationen und Derivate davon einschließen; natürliche biologisch abbaubare Polysaccharidpolymere, die ohne Beschränkung Chitin und Stärke, vernetzte Stärke und Kombinationen und Derivate davon einschließen; halbsynthetische biologisch abbaubare Polymere, die ohne Beschränkung Derivate von Chitosan einschließen; synthetische biologisch abbaubare Polymere, die ohne Beschränkung Polyethylenglykole (PEG), Polymilchsäure (PLA), synthetische Polymere, die ohne Beschränkung Polyvinylalkohol einschließen, und Kombinationen und Derivate davon einschließen;
Aminosäuren, die ohne Beschränkung unpolare Aminosäuren wie Leucin und Kombinationen und Derivate davon einschließen;
Phospholipide, die Lecithine und Kombinationen und Derivate davon einschließen;
Benetzungsmittel/Tenside/Emulgatoren, die ohne Beschränkung Gummi arabicum, Cholesterin, Fettsäuren, Kombinationen und Derivate davon einschließen;
Poloxamere/Pluronics, die ohne Beschränkung Poloxamer 188, Pluronic^® F-108 und Kombinationen und Derivate davon einschließen;
2onenaustauscherharze, die ohne Beschränkung Amberlite IR120 und Kombinationen und Derivate davon einschließen;
und Kombinationen der angegebenen Exzipienten.
Formulierungen unter Druck werden allgemein in einem Kanister (z.B. einem Aluminiumkanister) aufbewahrt, der mit einem Ventil (zum Beispiel einem Dosierventil) verschlossen und in einen Auslöser, der mit einem Mundstück versehen ist, eingepaßt ist.
Kanister umfassen allgemein einen Behälter, der dem Dampfdruck des HFA-Treibmittels standhalten kann, wie eine Kunststoff- oder mit Kunststoff überzogene Glasflasche oder bevorzugt eine Metalldose, zum Beispiel eine Aluminiumdose, die gegebenenfalls eloxiert, lackbeschichtet und/oder kunststoffbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen ist. Es kann bevorzugt sein, daß Kanister mit einem Fluorkohlenstoff-Polymer wie in WO 96/32151 beschrieben beschichtet sind, zum Beispiel mit einem Copolymer aus Polyethersulfon (PES) und Polytetrafluorethylen (PTFE). Ein anderes Polymer zur Beschichtung, das erwogen werden kann, ist FEP (fluoriertes Ethylenpropylen). Die Dosierventile sind so konstruiert, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung abzugeben, und beinhalten eine Dichtung, um Leckage von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material wie zum Beispiel niederdichtes Polyethylen, Chlorbutyl-, schwarze und weiße Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk und Neopren umfassen. Thermoplastische Elastomerventile wie in WO 92/11190 beschrieben und Ventile, die EPDM-Kautschuk enthalten, wie in WO 95/02651 beschrieben, sind speziell geeignet. Geeignete Ventile sind von Herstellern kommerziell erhältlich, die in der Aerosolindustrie allgemein bekannt sind, zum Beispiel von Valois Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z.B. BK300, BK3560, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., UK (z.B. Spraymiser^TM). Das DF31-Ventil von Valois, Frankreich, ist auch geeignet.
Ventildichtungen, speziell der Dichtungsring, werden bevorzugt aus einem Material hergestellt werden, das inert gegenüber den Inhalten der Formulierung ist und einer Extraktion dorthin widersteht, speziell wenn die Inhalte Ethanol einschließen.
Ventilmaterialien, speziell das Herstellungsmaterial für die Dosierkammer, werden bevorzugt aus einem Material hergestellt werden, das inert gegen die Inhalte der Formulierung ist und einer Verformung dadurch widersteht, speziell wenn die Inhalte Ethanol einschließen. Besonders geeignete Materialien zur Verwendung in der Herstellung der Dosierkammer schließen Polyester ein, zum Beispiel Polybutylenterephthalat (PBT) und Acetale, speziell PBT.
Herstellungsmaterialien für die Dosierkammer und/oder den Ventilschaft können wünschenswert fluoriert, teilweise fluoriert oder mit fluorhaltigen Substanzen imprägniert sein, um der Wirkstoffabscheidung zu widerstehen.
Herkömmliche Masseherstellungsverfahren und den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolherstellung wohlbekannte Maschinenausrüstung können für die Herstellung von Ansätzen im großen Maßstab für die kommerzielle Herstellung von gefüllten Kanistern eingesetzt werden. So wird zum Beispiel in einem Masseherstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose auf gequetscht, um einen leeren Kanister zu bilden. Die Formulierung, die das Medikament, das Treibmittel und etwaige andere Formulierungsbestandteile enthält, wird durch das Befüllungsgefäß in ein Herstellungsgefäß druckgefüllt. Typischerweise wird in Chargen, die für die pharmazeutische Verwendung hergestellt werden, jeder gefüllte Kanister auf das Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in einem Gestell zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchung verpackt.
In einem alternativen Verfahren wird eine Teilmenge der verflüssigten Formulierung in einen offenen Kanister unter Bedingungen gegeben, die ausreichend kalt sind, so daß die Formulierung nicht verdampft, und dann wird ein Dosierventil auf den Kanister aufgequetscht.
Typischerweise wird in Chargen, die für die pharmazeutische Verwendung hergestellt werden, jeder gefüllte Kanister auf das Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in einem Gestell zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchung verpackt.
Jeder gefüllte Kanister wird zweckmäßig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepaßt, um einen Dosierinhalator zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle eines Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den das Medikament aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten übertragen werden kann, zum Beispiel einen Mundstückauslöser. Dosierinhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder "Sprühstoß" abzugeben, zum Beispiel im Bereich von 10 bis 5 000 μg Medikament pro Sprühstoß.
In einer typischen Anordnung sitzt der Ventilschaft in einem Düsenblock, der eine Öffnung aufweist, die in eine Ausdehnungskammer führt. Die Ausdehnungskammer hat eine Ausgangsöffnung, die sich in das Mundstück erstreckt. Öffnungsdurchmesser des Auslösers (Ausgangs) im Bereich von 0,1–0,45 mm sind allgemein geeignet, zum Beispiel 0,15, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 oder 0,42 mm. Wir haben festgestellt, daß es vorteilhaft ist, einen kleinen Durchmesser zu verwenden, z.B. 0,25 mm oder weniger, insbesondere 0,22 mm, da dies zu einem höheren FPM und einer geringeren Rachenabscheidung zu führen neigt. 0,15 mm ist auch besonders geeignet. Die Abmessungen der Öffnung sollten nicht so klein sein, daß eine Blockade des Strahls erfolgt. Auslöserstrahllängen sind typischerweise im Bereich von 0,30–1,7 mm, z.B. 0,30, 0,65 oder 1,50 mm, zur bukkalen Verabreichung.
Die genaue Form und Abmessungen des Auslösers werden für die topische Verabreichung in die Lunge oder Nase nach Bedarf angepaßt werden.
Die wünschenswerten biologischen Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) werden wie folgt erläutert:
Verbindung (I) erfährt einen hocheffizienten hepatischen Metabolismus, um die 17-β-Carbonsäure (X) als einzigen Hauptmetaboliten in in-vitro-Systemen in Ratte und Mensch zu liefern. Dieser Metabolit wurde synthetisiert, und es wurde gezeigt, daß er >1000-fach weniger aktiv als die Stammverbindung in in-vitro-funktionellen Glukokortikoidtests ist.
Dieser effiziente hepatische Metabolismus wird durch in-vitro-Daten in der Ratte, die eine Plasma-Clearance mit einer Rate gezeigt haben, die sich dem Leberblutfluß annähert, und durch eine orale Bioverfügbarkeit von <1% widergespiegelt, was mit einem umfassenden Metabolismus des ersten Durchgangs übereinstimmt.
In-vitro-Metabolismusuntersuchungen in humanen Hepatozyten haben gezeigt, daß Verbindung (I) in einer identischen Weise zu Fluticasonpropionat metabolisiert wird, aber daß die Umwandlung von (I) zum inaktiven Säuremetabolid ca. 5-fach schneller als mit Fluticasonpropionat erfolgt. Es würde erwartet, daß diese sehr effiziente hepatische Inaktivierung den systemischen Kontakt im Menschen minimieren wird, was zu einem verbesserten Sicherheitsprofil führt.
Inhalierte Steroide werden auch durch die Lunge absorbiert und dieser Absorptionsweg liefert einen signifikanten Beitrag zum systemischen Kontakt. Eine reduzierte Lungenabsorption könnte deshalb ein verbessertes Sicherheitsprofil liefern. Untersuchungen mit Verbindung (I) haben einen signifikant geringeren Kontakt mit Verbindung (I) als mit Fluticasonpropionat nach der Trockenpulverübertragung in die Lungen von anästhesierten Schweinen gezeigt.
Beispiele für Krankheitszustände, in denen die Verbindung der Erfindung Nutzen hat, schließen inflammatorische Zustände der Nase, des Rachens oder der Lunge ein, wie Asthma (einschließlich Allergen-induzierter asthmatischer Reaktionen), Rhinitis (einschließlich Heuschnupfen), nasale Polypen, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenkrankheit und Fibrose.
Es wird erwartet, daß die Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I) und Solvate davon umfaßt, höchst nützlich in der Behandlung von inflammatorischen Störungen des respiratorischen Trakts, zum Beispiel Asthma oder COPD, und Rhinitis ist.
Die Fachleute werden einsehen, daß sich hier ein Verweis auf die Behandlung auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung von etablierten Zuständen erstreckt.
Wie oben erwähnt ist die Verbindung der Formel (I) nützlich in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere als antiinflammatorisches und antiallergisches Mittel.
Es wird somit als ein weiterer Aspekt der Erfindung eine Formulierung, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon umfaßt, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereitgestellt, insbesondere in der Behandlung von Patienten mit inflammatorischen und/oder allergischen Zuständen.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Formulierung, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon umfaßt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit inflammatorischen und/oder allergischen Zuständen bereitgestellt.
In einem weiteren oder alternativen Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines humanen oder tierischen Patienten mit einem inflammatorischen und/oder allergischen Zustand bereitgestellt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Formulierung, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon umfaßt, an den humanen oder tierischen Patienten umfaßt.
Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen bereitgestellt, das das Vermischen der Bestandteile umfaßt.
Aerosolformulierungen werden bevorzugt so angeordnet, daß jede abgemessene Dosis oder "Sprühstoß" des Aerosols 1-2000 μg, z.B. 20-2000 μg, bevorzugt ca. 20-500 μg, einer Verbindung der Formel (I) enthält, optional in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Bestandteil. Die Verabreichung kann einmal oder mehrmals täglich erfolgen, zum Beispiel 2-, 3-, 4- oder 8-mal, was zum Beispiel 1, 2 oder 3 Dosen jedes Mal ergibt. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) einmal oder zweimal täglich übertragen, speziell einmal täglich. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol zur Verabreichung in die Lunge in der Behandlung von zum Beispiel Asthma wird typischerweise im Bereich von 10 μg–10 mg, zum Beispiel 50 μg–10 mg, bevorzugt 50 μg–2000 μg, z.B. 50 μg–500 μg, sein. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol zur Verabreichung in die Nase in der Behandlung von zum Beispiel Rhinitis pro Nasenöffnung wird typischerweise im Bereich von 10 μg–5 mg, z.B. 25 μg–1 mg, bevorzugt 25 μg–500 μg, z.B. 25 μg–75 μg, wie zum Beispiel 50 μg, sein.
Das Volumen der pro Auslösung abgemessenen Formulierung wird typischerweise im Bereich von 25–100 μl, z.B. 25, 50, 63 oder 100 μl, speziell ca. 100 μl, sein.
Die Verbindung der Formel (I) wird typischerweise in Lösung mit einer Konzentration von 0,005–0,5% G/G auf Basis des Gewichts der Formulierung, speziell 0,01–0,3% G/G, eingesetzt werden.
Da die Verbindung der Formel (I) langwirkend ist, wird die Verbindung bevorzugt einmal täglich übertragen, und die Dosis wird so ausgewählt werden, daß die Verbindung eine therapeutische Wirkung in der Behandlung von respiratorischen Störungen (z.B. Asthma, COPD oder Rhinitis) über 24 Stunden oder mehr hat.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Mittel, zum Beispiel einem β₂-Adrenorezeptoragonisten, einem Antihistaminikum oder einem Antiallergikum, verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon zusammen mit einem anderen therapeutisch wirksamen Mittel, zum Beispiel einem β₂-Adrenorezeptoragonisten, einem Antihistaminikum oder einem Antiallergikum, umfaßt.
Beispiele für β₂-Adrenorezeptoragonisten schließen Salmeterol (z.B. als Racemat oder als ein einzelnes Enantiomer wie das R-Enantiomer), Salbutamol, Formoterol, Salmefamol, Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon ein, zum Beispiel das Xinafoatsalz von Salmeterol, das Sulfatsalz oder die freie Base von Salbutamol oder das Fumaratsalz von Formoterol.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Kombinationen mit langwirkenden β₂-Adrenorezeptoragonisten (z.B. Salmeterol und Salze davon) einsetzen, sind besonders bevorzugt, speziell diejenigen, die eine therapeutische Wirkung (z.B. in der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere Asthma) über 24 Stunden oder mehr besitzen.
Da die Verbindung der Formel (I) langwirkend ist, wird die Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) und die langwirkenden β₂-Adrenorezeptoragonisten umfaßt, bevorzugt einmal täglich übertragen werden, und die jeweilige Dosis wird so ausgewählt werden, daß die Zusammensetzung eine therapeutische Wirkung in der Behandlung von respiratorischen Störungen (z.B. in der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere Asthma) über 24 Stunden oder mehr hat.
Beispiele für Antihistaminika schließen Methapyrilen oder Loratadin ein.
Andere geeignete Kombinationen schließen zum Beispiel andere antiinflammatorische Mittel, z.B. NSAIDs (z.B. Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, PDE4-Inhibitoren, Leukotrienantagonisten, iNOS-Inhibitoren, Tryptase- und Elastaseinhibitoren, beta-2-Integrin-Antagonisten und Adenosin-2a-Agonisten) oder infektionsverhindernde Mittel (z.B. Antibiotika, antivirale Mittel) ein. Auch von besonderem Interesse ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Solvats davon in Kombination mit einem Phosphodiesterase-4-(PDE4)-Inhibitor, z.B. Cilomilast oder einem Salz davon.
Der bevorzugte Verabreichungsweg für inflammatorische Störungen des respiratorischen Trakts wird allgemein die Verabreichung durch Inhalation sein. Zur Behandlung von Rhinitis wird der Verabreichungsweg allgemein topisch auf die Nasenschleimhaut sein.
Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitgestellt, das das Vermischen der Bestandteile umfaßt.
Die individuellen Verbindungen solcher Kombinationen können entweder sequentiell in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen oder simultan in kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Geeignete Dosen bekannter Therapeutika werden durch die Fachleute leicht eingesehen werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wird nachfolgend wie folgt beschrieben:
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umfaßt die Alkylierung einer Thiosäure der Formel (II):
oder eines Salzes davon.
In diesem Verfahren kann die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel FCH₂L umgesetzt werden, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z.B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosyl-Gruppe oder dgl.), zum Beispiel mit einem geeigneten Fluormethylhalogenid unter Standardbedingungen. Bevorzugt ist das Fluormethylhalogenid-Reagens Bromfluormethan. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (II) als Salz eingesetzt, insbesondere als Salz mit Diisopropylethylamin.
In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird die Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon mit Bromfluormethan behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylacetat oder besonders bevorzugt Ethylacetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. Die Gegenwart von Wasser verbessert die Löslichkeit sowohl des Ausgangsmaterials als auch des Produkts, und die Verwendung eines Phasentransferkatalysators führt zu einer erhöhten Reaktionsgeschwindigkeit. Beispiele für Phasentransferkatalysatoren, die eingesetzt werden können, schließen (ohne Beschränkung) Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumbromid, Benzyltributylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Methyltributylammoniumchlorid und Methyltrioctylammoniumchlorid ein. THF wurde auch erfolgreich als Lösungsmittel für die Reaktion eingesetzt, worin die Gegenwart eines Phasentransferkatalysators erneut eine signifikant schnellere Reaktionsgeschwindigkeit liefert. Bevorzugt wird das in einer organischen Phase vorhandene Produkt zuerst mit wäßriger Säure gewaschen, zum Beispiel verdünntem HCl, um Amin-Verbindungen wie Triethylamin und Diisopropylethylamin zu entfernen, und dann mit wäßriger Base, zum Beispiel Natriumbicarbonat, um etwaige nicht umgesetzte Vorläuferverbindung der Formel (II) zu entfernen.
Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:

(a) Kristallisieren der Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines nicht-solvatisierenden Lösungsmittels wie Ethanol, Methanol, Wasser, Ethylacetat, Toluol, Methylisobutylketon oder Mischungen daraus; oder
(b) Desolvatisieren einer Verbindung der Formel (I) in solvatisierter Form (z.B. in Form eines Solvats mit Aceton, Isopropanol, Methylethylketon, DMF oder Tetrahydrofuran), z.B. durch Erwärmen.

In Schritt (b) wird die Desolvatisierung allgemein bei einer Temperatur von mehr als 50°C, bevorzugt bei einer Temperatur von mehr als 100°C durchgeführt. Allgemein wird das Erwärmen unter Vakuum durchgeführt werden.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form in drei kristallinen polymorphen Formen existiert, Form 1, 2 und 3, obwohl Form 3 eine instabile Variante von Form 2 sein mag. Die Formen sind durch ihr Röntgenbeugungsmuster (XRPD) gekennzeichnet. Allgemein gesprochen werden die Formen in ihren XRPD-Profilen wie folgt charakterisiert:

Form 1: Peak bei 18,9° 2θ
Form 2: Peaks bei ca. 18,4 und 21,5° 2θ
Form 3: Peaks bei ca. 18,6 und 19,5° 2θ.

Form 1 scheint die thermodynamisch stabilste Form zu sein, da die Formen 2 und 3 beim Erwärmen zu Form 1 umgewandelt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als Polymorph der unsolvatisierten Form (I) umfaßt das Auflösen der Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon, Ethylacetat oder Methylacetat und das Herstellen der Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 durch Zugabe eines nicht-solvatisierenden Antilösungsmittels wie Isooctan oder Toluol.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat gelöst werden, und die Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierter Polymorph der Form 1 kann durch Zugabe von Toluol als Antilösungsmittel erhalten werden. Zur Verbesserung der Ausbeute ist die Ethylacetatlösung bevorzugt heiß, und sobald das Toluol hinzugegeben wurde, wird die Mischung destilliert, um den Gehalt an Ethylacetat zu reduzieren.
Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon gelöst werden, und die Verbindung der Formel (I) als Polymorph der unsolvatisierten Form 1 kann durch Zugabe von Isooctan als Antilösungsmittel erhalten werden.
Verbindung der Formel (I) in solvatisierter Form kann durch Kristallisieren der Verbindung der Formel (I) aus einem solvatisierenden Lösungsmittel wie Aceton oder Tetrahydrofuran (THF) hergestellt werden.
Bevorzugt wird in Verfahren zur Herstellung von Formulierungen der Erfindung die Verbindung der Formel (I) in unsolvatisierter Form eingesetzt werden, typischerweise als unsolvatisierte Form 1.
Verbindungen der Formel (II) können aus dem entsprechenden 17α-Hydroxyl-Derivat der Formel (III):
unter Verwendung von zum Beispiel der Methodik hergestellt werden, die beschrieben wird von G.H. Phillipps et al. (1994), Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729. Zum Beispiel umfaßt der Schritt typischerweise die Zugabe eines zur Durchführung der Veresterung geeigneten Reagens, zum Beispiel eines aktivierten Derivats von 2-Furancarbonsäure, wie zum Beispiel eines aktivierten Esters oder bevorzugt eines 2-Furoylhalogenids, z.B. 2-Furoylchlorid (eingesetzt in einer wenigstens 2-fachen molaren Menge relativ zur Verbindung der Formel (III)), in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Triethylamin. Das zweite Mol 2-Furoylchlorid reagiert mit der Thiosäureeinheit in der Verbindung der Formel (III) und muß zum Beispiel durch Reaktion mit einem Amin wie Diethylamin entfernt werden.
Dieses Verfahren besitzt jedoch Nachteile dahingehend, daß die resultierende Verbindung der Formel (II) nicht leicht von Verunreinigung mit dem Nebenprodukt 2-Furoyldiethylamid gereinigt wird. Wir haben deshalb mehrere verbesserte Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlung erfunden.
In einem ersten solchen verbesserten Verfahren haben wir festgestellt, daß durch Verwendung eines polareren Amins wie Diethanolamin ein wasserlöslicheres Nebenprodukt erhalten wird (in diesem Fall 2-Furoyldiethanolamid), das die Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon in hoher Reinheit erlaubt, da das Nebenprodukt effizient durch Waschen mit Wasser entfernt werden kann.
Somit stellen wir ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) bereit, das die folgenden Schritt umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat von 2-Furancarbonsäure wie in einer Menge von wenigstens 2 mol des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) zu liefern:
und
(b) Entfernen der schwefelgebundenen 2-Furoyleinheit aus der Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einer organischen primären oder sekundären Aminbase, die ein wasserlösliches 2-Furoylamid bilden kann.

In zwei besonders zweckmäßigen Ausführungsformen dieses Verfahrens stellen wir auch Verfahren zur effizienten Reinigung des Endprodukts bereit, die folgendes umfassen:

(c1) entweder, wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem im wesentlichen wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Auswaschen des Amid-Nebenprodukts aus Schritt (b) mit einer wäßrigen Spülung, oder
(c2) wenn das Produkt aus Schritt (b) in einem wassermischbaren Lösungsmittel gelöst ist, Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Behandeln des Produkts aus Schritt (b) mit einem wäßrigen Medium, um reine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon auszufällen.

In Schritt (a) kann das aktivierte Derivat von 2-Furancarbonsäure bevorzugt ein aktivierter Ester von 2-Furancarbonsäure sein, aber ist besonders bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, speziell 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Ethylacetat oder Methylacetat (bevorzugt Methylacetat) (wenn Schritt (c1) befolgt werden kann) oder Aceton (wenn Schritt (c2) befolgt werden kann). Normalerweise wird eine organische Base, zum Beispiel Triethylamin, vorhanden sein. In Schritt (b) ist die organische Base bevorzugt Diethanolamin. Die Base kann in geeigneter Weise in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, gelöst werden. Allgemein werden die Schritte (a) und (b) bei reduzierter Temperatur durchgeführt werden, zum Beispiel zwischen 0 und 5°C. In Schritt (c1) kann die wäßrige Spülung Wasser sein, jedoch führt die Verwendung von Kochsalzlösung zu höheren Ausbeuten und ist deshalb bevorzugt. In Schritt (c2) ist das wäßrige Medium zum Beispiel eine verdünnte wäßrige Säure wie verdünntes HCl.
Wir stellen auch ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) bereit, das die folgenden Schritt umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat von 2-Furancarbonsäure in einer Menge von wenigstens 2 Mol des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) zu liefern; und
(b) Entfernung der schwefelgebundenen 2-Furoyl-Einheit aus der Verbindung der Formel (IIA) durch Reaktion des Produkts aus Schritt (a) mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (III), um zwei Mole der Verbindung der Formel (II) zu ergeben.

In Schritt (a) kann das aktivierte Derivat von 2-Furancarbonsäure bevorzugt ein aktivierter Ester von 2-Furancarbonsäure sein, aber ist besonders bevorzugt ein 2-Furoylhalogenid, speziell 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diesen Schritt ist Aceton. Normalerweise wird eine organische Base, zum Beispiel Triethylamin, vorhanden sein. In Schritt (b) ist ein geeignetes Lösungsmittel DMF oder Dimethylacetamid. Normalerweise wird eine organische Base, z.B. Triethylamin, vorhanden sein. Allgemein werden die Schritte (a) und (b) bei reduzierter Temperatur durchgeführt werden, zum Beispiel zwischen 0 und 5°C. Das Produkt kann durch Behandlung mit Säure und Waschen mit Wasser isoliert werden.
Das zuvor genannte Verfahren ist sehr effizient, indem es kein Furoylamid-Nebenprodukt erzeugt (wodurch somit u.a. Umweltvorteile geliefert werden), da das überschüssige Mol der Furoyleinheit durch die Reaktion mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (II) aufgenommen wird, um ein zusätzliches Mol der Verbindung der Formel (II) zu bilden.
Ferner werden die allgemeinen Bedingungen für die Umwandlung der Verbindung der Formel (III) zur Verbindung der Formel (II) in den gerade beschriebenen Verfahren den Fachleuten wohlbekannt sein.
Gemäß einem bevorzugten Satz von Bedingungen haben wir jedoch festgestellt, daß die Verbindung der Formel (II) vorteilhaft in Form eines festen kristallinen Salzes isoliert werden kann. Das bevorzugte Salz ist ein Salz, das mit einer Base wie Triethylamin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Diisopropylethylamin oder N-Ethylpiperidin gebildet wird. Solche Salzformen der Verbindung der Formel (II) sind stabiler, werden leichter filtriert und getrocknet und können in höherer Reinheit als die freie Thiosäure isoliert werden. Das am meisten bevorzugte Salz ist das mit Diisopropylamin gebildete Salz. Das Triethylaminsalz ist auch von Interesse.
Verbindungen der Formel (III) können gemäß den in GB 20 888 77 B beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (III) können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:
Schritt (a) umfaßt die Oxidation einer Lösung, die die Verbindung der Formel (V) enthält. Bevorzugt wird Schritt (a) in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, das Methanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylenglykoldimethylether umfaßt. Zur Steigerung von Ausbeute und Durchsatz sind bevorzugte Lösungsmittel Methanol, Wasser oder Tetrahydrofuran und besonders bevorzugt Wasser oder Tetrahydrofuran, speziell Wasser und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Dioxan und Diethylenglykoldimethylether sind auch bevorzugte Lösungsmittel, die gegebenenfalls (und bevorzugt) zusammen mit Wasser eingesetzt werden können. Bevorzugt wird das Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 10 Volumina relativ zur Menge des Ausgangsmaterials (1 Gew.) vorhanden sein, besonders bevorzugt zwischen 4 und 6 Volumina, speziell 5 Volumina. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel in einer Menge von 1–9 Moläquivalenten relativ zur Menge des Ausgangsmaterials vorhanden. Wenn zum Beispiel eine 50 Gew.%ige wäßrige Lösung von Periodsäure eingesetzt wird, kann das Oxidationsmittel in einer Menge zwischen 1,1 und 10 Gew. relativ zur Menge des Ausgangsmaterials (1 Gew.) vorhanden sein, besonders bevorzugt zwischen 1,1 und 3 Gew., speziell 1,3 Gew. Bevorzugt wird der Oxidationsschritt die Verwendung eines chemischen Oxidationsmittels umfassen. Besonders bevorzugt wird das Oxidationsmittel Periodsäure oder Iodsäure oder ein Salz davon sein. Am meisten bevorzugt wird das Oxidationsmittel Periodsäure oder Natriumperiodat sein, speziell Periodsäure. Alternativ (oder zusätzlich) wird man auch einsehen, daß der Oxidationsschritt jede geeignete Oxidationsreaktion umfassen kann, zum Beispiel eine, die Luft und/oder Sauerstoff verwendet. Wenn die Oxidationsreaktion Luft und/oder Sauerstoff verwendet, wird das in der Reaktion verwendete Lösungsmittel bevorzugt Methanol sein. Bevorzugt wird Schritt (a) die Inkubation der Reagentien bei Raumtemperatur oder etwas wärmer, zum Beispiel etwa 25°C, z.B. für 2 Stunden, involvieren. Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Umkristallisation aus der Reaktionsmischung durch Zugabe eines Antilösungsmittels isoliert werden. Ein geeignetes Antilösungsmittel für die Verbindung der Formel (IV) ist Wasser. Überraschend haben wir gefunden, daß es hoch wünschenswert ist, die Bedingungen zu kontrollieren, unter denen die Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe von Antilösungsmittel, zum Beispiel Wasser, ausgefällt wird. Wenn die Umkristallisation unter Verwendung von gekühltem Wasser durchgeführt wird (z.B. mit einer Wasser/Eismischung bei einer Temperatur von 0–5°C), haben wir festgestellt, daß das erzeugte kristalline Produkt sehr voluminös ist, einem weichen Gel ähnelt und sehr schwierig zu filtrieren ist, obwohl bessere Antilösungsmitteleigenschaften erwartet werden können. Ohne Beschränkung durch die Theorie glauben wir, daß dieses Produkt geringer Dichte eine sehr große Menge von solvatisiertem Lösungsmittel im Kristallgitter enthält. Wenn Bedingungen von ca. 10°C oder höher verwendet werden (z.B. etwa Umgebungstemperatur), wird im Gegensatz ein körniges Produkt einer sandartigen Konsistenz erzeugt, das sehr leicht filtriert wird. Unter diesen Bedingungen beginnt die Kristallisation typischerweise nach etwa 1 Stunde und ist typischerweise innerhalb weniger Stunden (z.B. 2 Stunden) vollendet. Ohne Beschränkung durch die Theorie glauben wir, daß diese körnige Produkt wenig oder kein solvatisiertes Lösungsmittel im Kristallgitter enthält.
Schritt (b) wird typischerweise die Zugabe eines zur Umwandlung einer Carbonsäure zu einer Thiocarbonsäure geeigneten Reagens umfassen, zum Beispiel unter Verwendung von Schwefelwasserstoffgas zusammen mit einem geeigneten Kupplungsmittel, z.B. Carbonyldiimidazol (CDI), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Dimethylformamid).
Die Vorteile der Aerosolformulierung der Verbindung der Formel (I) können die Tatsache einschließen, daß die Substanz ausgezeichnete anti inflammatorische Eigenschaften zu zeigen scheint, bei einem vorhersagbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhalten, guter Bioverfügbarkeit, einem schnelleren Einsetzen der Wirkung, mit einem attraktiven Nebenwirkungsprofil, langer Wirkungsdauer, und kompatibel mit einem zweckmäßigen Schema zur Behandlung von menschlichen Patienten ist, insbesondere veränderbar zu einer einmal täglichen Dosierung. Weitere Vorteile können die Tatsache einschließen, daß die Formulierung wünschenswerte physikalische und chemische Eigenschaften hat, die eine leichte Herstellung und Lagerung erlauben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiele
Allgemein
¹H-NMR-Spektren wurden bei 400 MHz aufgezeichnet, und die chemischen Verschiebungen sind in ppm relativ zu Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden zur Beschreibung der Multiplizitäten der Signale verwendet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett von Dubletts), ddd (Dublett von Dubletts von Dubletts), dt (Dublett von Tripletts) und (breit). Biotage bezeichnet vorgepackte Kieselgelkartuschen, die KP-Sil enthalten, gelaufen auf einem Flash-12i-Chromatographiemodul. LCMS wurde an einer Supelcosil LCABZ+pLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 0,1% HCO₂H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05% HCO₂H, 5% Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten durchgeführt: 0–0,7 min 0% B, 0,7–4,2 min 100% B, 4,2–5,3 min 0% B, 5,3–5,5 min 0% B bei einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min. Die Massenspektren wurden auf einem Spektrometer Fisons VG-Platform unter Verwendung des positiven und negativen Elektrospray-Modus (ES+ve und ES-ve) aufgezeichnet.
Zwischenstufen
Zwischenstufe 1: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäurediisopropylethylaminsalz
Eine gerührte Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure (hergestellt gemäß dem in GB 20 888 77 B beschriebenen Verfahren) (49,5 g) in Methylacetat (500 ml) wird mit Triethylamin (35 ml) behandelt, wobei eine Reaktionstemperatur im Bereich von 0–5°C gehalten wird. 2-Furoylchlorid (25 ml) wird hinzugegeben und die Mischung bei 0–5°C für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus Diethanol amin (52,8 g) in Methanol (50 ml) wird hinzugegeben und die Mischung bei 0–– 5°C für wenigstens 2 Stunden gerührt. Verdünnte Salzsäure (ca. 1M, 550 ml) wird hinzugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur von unter 15°C gehalten wird, und die Mischung bei 15°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird mit Methylacetat (2 × 250 ml) zurückextrahiert. Die gesamten organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit Kochsalzlösung (5 × 250 ml) gewaschen und mit Diisopropylethylamin (30 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird durch Destillation bei Atmosphärendruck auf ein ungefähres Volumen von 250 ml auf konzentriert und auf 25–30°C abgekühlt (die Kristallisation des gewünschten Produkts erfolgt normalerweise während der Destillation/anschließenden Abkühlung). tert-Butylmethylether (TBME) (500 ml) wird hinzugegeben, die Aufschlämmung weiter abgekühlt und bei 0–5°C für wenigstens 10 Minuten gereift. Das Produkt wird abfiltriert, mit gekühltem TBME (2 × 200 ml) gewaschen und unter Vakuum bei ca. 40–50°C getrocknet (75,3 g, 98,7%).
NMR (CDCl₃) δ: 7,54–7,46 (1H, m), 7,20–7,12 (1H, dd), 7,07–6,99 (1H, dd), 6,48–6,41 (2H, m), 6,41–6,32 (1H, dd), 5,51–5,28 (1H, dddd ²J_H-F 50Hz), 4,45–4,33 (1H, bd), 3,92–3,73 (3H, bm), 3,27–3,14 (2H, q), 2,64–2,12 (5H, m), 1,88–1,71 (2H, m), 1,58–1,15 (3H, s), 1,50–– 1,38 (15H, m), 1,32–1,23 (1H, m), 1,23–1,15 (3H, s), 1,09–0,99 (3H, d).
Zwischenstufe 2: 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy)-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester
Unsolvatisierte Form 1
Eine mobile Suspension der Zwischenstufe 1 (12,61 g, 19,8 mmol) in Ethylacetat (230 ml) und Wasser (50 ml) wird mit einem Phasentransferkatalysator (Benzyltributylammoniumchlorid, 10 mol%) behandelt, auf 3°C abgekühlt und mit Bromfluormethan (1,10 ml, 19,5 mmol, 0,98 Äquivalente) behandelt, wobei mit vorgekühltem (0°C) Ethylacetat (EtOAc) (20 ml) eingespült wird. Die Suspension wird über Nacht gerührt, wobei man sie auf 17°C erwärmen läßt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und die organische Phase wird nacheinander mit 1M HC1 (50 ml), 1% G/V NaHCO₃-Lösung (3 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird bei Atmosphärendruck destilliert, bis das Destillat eine Temperatur von ca. 73°C erreicht, worauf Toluol (150 ml) hinzugegeben wird. Die Destillation wird bei Atmosphärendruck fortgesetzt, bis das gesamte verbleibende EtOAc entfernt wurde (Destillattemperatur etwa 103°C). Die resultierende Suspension wird abgekühlt und bei <10°C gereift und abfiltriert. Das Bett wird mit Toluol (2 × 30 ml) gewaschen und das Produkt im Vakuum bei 60°C auf ein konstantes Gewicht ofengetrocknet, um die Titelverbindung zu liefern (8,77 g, 82%).
LCMS-Retentionszeit 3,66 min, m/z 539 MH⁺,
NMR δ (CDCl₃) schließt folgendes ein: 7,60 (1H, m), 7,18–7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J4,2Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J10, 2Hz), 5,95 und 5,82 (2H dd, J51, 9Hz), 5,48 und 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J7Hz).
Pharmakologische Aktivität
Pharmakologische Aktivität in vitro
Die pharmakologische Aktivität wurde in einem funktionellen in-vitro-Test der Glukokortikoid-Agonistaktivität bewertet, die allgemein vorhersagend für antiinflammatorische oder antiallergische Aktivität in vivo ist.
Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (I) als solvatisierte Form 1 (Zwischenstufe 2) verwendet. Der funktionale Test beruhte auf dem von K.P. Ray et al. beschriebenen, Biochem J. (1997), 328, 707–715. A549-Zellen, die stabil mit einem Reportergen transfiziert waren, das die NF-κB-reagierenden Elemente aus dem ELAM-Genpromotor enthielt, gekoppelt an sPAP (sezernierte alkalische Phosphatase), wurden mit Testverbindungen in angemessenen Dosen für 1 Stunde bei 37°C behandelt. Die Zellen wurden dann mit Tumornekrosefaktor (TNF, 10 ng/ml) für 16 Stunden stimuliert, worauf die erzeugte Menge an alkalischer Phosphatase durch einen kolorimetrischen Standardtest gemessen wird. Dosis-Reaktions-Kurven wurden konstruiert, aus denen EC₅₀-Werte abgeschätzt wurden.
In diesem Test zeigte die Verbindung der Formel (I) einen EC₅₀-Wert von <1 nM.
Der Glukokortikoidrezeptor (GR) kann in wenigstens zwei unterschiedlichen Mechanismen funktionieren, durch Aufregulierung der Genexpression durch die direkte Bindung von GR an spezifische Sequenzen in Genpromotoren und durch Abregulierung der Genexpression, die durch andere Transkriptionsfaktoren (wie NFκB oder AP-1) angetrieben wird, durch deren direkte Wechselwirkung mit GR.
In einer Variante des obigen Verfahrens wurden zur Überwachung dieser Funktionen zwei Reporterplasmide erzeugt und separat in humane A549-Lungenepithelzellen durch Transfektion eingeführt. Die erste Zellinie enthält das Leuchtkäferluciferase-Reportergen unter der Kontrolle eines synthetischen Promotors, der spezifisch auf Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFκB bei Stimulation mit TNFα reagiert. Die zweite Zellinie enthält das Renilla- Luciferase-Reportergen und der Kontrolle eines synthetischen Promotors, der drei Kopien des Konsensus-Glukokortikoid-Responselements umfaßt und auf direkte Stimulation durch Glukokortikoide reagiert. Gleichzeitige Messung der Transaktivierung und Transrepression wurde durch Vermischen der zwei Zellinien in einem 1:1-Verhältnis in einer Platte mit 96 Vertiefungen (40 000 Zellen pro Vertiefung) und Kultivieren über Nacht bei 37°C durchgeführt. Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und zu den Zellen in einer DMSO-Endkonzentration von 0,7% hinzugegeben. Nach Inkubation für 1 h wurden 0,5 ng/ml TNFα (R&D Systems) hinzugegeben, und nach weiteren 15 Stunden bei 37°C wurden die Spiegel an Leuchtkäfer- und Renilla-Luciferase unter Verwendung des Packard Firelite-Kits unter Befolgen der Anweisungen der Hersteller gemessen. Dosis-Reaktions-Kurven wurden konstruiert, aus denen EC₅₀-Werte bestimmt wurden.
Pharmakologische Aktivität in vivo
Die pharmakologische Aktivität in vivo wurde in einem Ovalbuminsensibilisierten Eosinophilie-Modell mit der Braunen Norwegischen Ratte bewertet. Dieses Modell ist geschaffen, um die Allergen-induzierte Lungeneosinophilie nachzuahmen, eine Hauptkomponente der Lungenentzündung bei Asthma.
Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (I) als unsolvatisierte Form 1 verwendet.
Verbindung der Formel (I) erzeugte eine dosisabhängige Inhibierung der Lungeneosinophilie in diesem Modell nach Dosierung als intratracheale (IT) Suspension in Kochsalzlösung 30 min vor dem Ovalbuminkontakt. Eine signifikante Inhibierung wird nach einer Einzeldosis von 30 μg der Verbindung der Formel (I) erreicht, und die Reaktion war signifikant größer (p = 0,016) als die bei einer äquivalenten Dosis von Fluticasonpropionat in der gleichen Untersuchung beobachtete (69% Inhibierung mit Verbindung der Formel (I) gegenüber 41% Inhibierung mit Fluticasonpropionat).
In einem Rattenmodell der Thymusrückbildung induzierten drei tägliche IT-Dosen von 100 μg der Verbindung (I) signifikant geringere Reduzierungen des Thymusgewichts (p = 0,004) als eine äquivalente Dosis von Fluticason propionat in der gleichen Untersuchung (67% Reduzierung des Thymusgewichts mit Verbindung (I) gegenüber 78% Reduzierung mit Fluticasonpropionat).
Zusammen zeigen diese Ergebnisse einen überlegenen therapeutischen Index für Verbindung (I) im Vergleich mit Fluticasonpropionat. Metabolismus in vivo in Ratten- und humanen Hepatozyten Die Inkubation von Verbindung (I) mit Ratten- oder humanen Hepatozyten zeigt, daß die Verbindung in einer identischen Weise zu Fluticasonpropionat metabolisiert wird, wobei die 17-β-Carbonsäure (X) der einzige signifikante erzeugte Metabolit ist. Eine Untersuchung der Rate des Auftretens dieses Metaboliten bei Inkubation der Verbindung (I) mit humanen Hepatozyten (37°C, 10 μM Wirkstoffkonzentration, Hepatozyten aus 3 Patienten, 0,2 und 0,7 Millionen Zellen/ml) zeigt, daß Verbindung (I) ca. 5-fach schneller als Fluticasonpropionat metabolisiert wird:
Der Medianwert der Metaboliterzeugung betrug 102-118 pmol/h für Verbindung (I) und 18,8–23,0 pmol/h für Fluticasonpropionat.
Pharmakokinetik nach intravenöser (IV) und oraler Dosierung in Ratten Verbindung (I) wurde oral (0,1 mg/kg) und IV (0,1 mg/kg) an männliche Wistar-Han-Ratten dosiert und die pharmakokinetischen Parameter bestimmt. Verbindung (I) zeigte eine vernachlässigbare orale Bioverfügbarkeit (0,9%) und eine Plasma-Clearance von 47,3 ml/min/kg, was sich dem Leberblutfluß nähert (Plasma-Clearance von Fluticasonpropionat = 45,2 ml/min/kg).
Pharmakokinetisch nach intratrachealer Trockenpulverdosierung im Schwein Anästhesierten Schweinen (2) wurde intratracheal eine homogene Mischung aus Verbindung (I) (1 mg) und Fluticasonpropionat (1 mg) als Trockenpulvermischung in Lactose (10% G/G) dosiert. Serielle Blutproben wurden bis zu 8 h nach der Dosierung entnommen. Plasmaspiegel der Verbindung (I) und von Fluticasonpropionat wurden nach Extraktion und Analyse unter Verwendung der LC-MS/MS-Methodik bestimmt, wobei die unteren Quantifizierungsgrenzen der Methoden 10 und 20 pg/ml für Verbindung (I) bzw. Fluticasonpropionat waren. Unter Verwendung dieser Methoden war Verbindung (I) bis zu 2 Stunden nach der Dosierung quantifizierbar, und Fluticasonpropionat war bis zu 8 Stunden nach der Dosierung quantifizierbar. Maximale Plasmakonzentrationen wurden für beide Verbindungen innerhalb von 15 min nach der Dosierung beobachtet. Aus der IV-Dosierung (0,1 mg/kg) erhaltene Daten der Plasmahalbwertszeit wurden zur Berechnung von AUC-Werten (0-unendlich) für Verbindung (I) verwendet. Dies gleicht das Plasmaprofil von Verbindung (I) aus, das nur bis zu 2 Stunden nach einer IT-Dosis definiert ist, und entfernt jede Beeinflussung aufgrund beschränkter Daten zwischen Verbindung (I) und Fluticasonpropionat.
Werte von C_max und AUC (0-unendlich) zeigen einen deutlich reduzierten systemischen Kontakt mit Verbindung (I) im Vergleich zu Fluticasonpropionat:
Die pharmakokinetischen Parameter für sowohl Verbindung (I) als auch Fluticasonpropionat waren die gleichen im anästhesierten Schwein nach der intravenösen Verabreichung einer Mischung aus den zwei Verbindungen mit 0,1 mg/kg. Die Clearance dieser zwei Glukokortikoide ist ähnlich in diesem experimentellen Schweinemodell.
Beispiele
In den vorhergehenden Beispielen 1–3 kann das Oligomilchsäure-Derivat gemäß den Verfahren aus WO 94/21229 hergestellt werden. Die Oligomilchsäure, die verwendet werden kann, wird aus jeweils racemischer Milchsäure hergestellt und hat eine Mediankettenlänge von n = 9 mit einer Acetyl-Verkappung am Hydroxy-Terminus.
Beispiel 1: Aerosolformulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester enthält

Ein Aluminiumkanister kann mit einer Lösungsformulierung gefüllt werden, die wie folgt zusammengesetzt ist:

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1 hergestellt gemäß Zwischenstufe 2	12,5 μg
Oligomilchsäure-Derivat	600 μg
1,1,1,2-Tetrafluorethan (Mengen pro Auslösung)	auf 100 μl

in einer für 120 Auslösungen geeigneten Gesamtmenge, und der Kanister kann mit einem zur Abgabe von 100 μl pro Auslösung angepaßten Dosierventils versehen werden.

Der Kanister kann in einen zur topischen Abgabe in die Lunge geeigneten Auslöser eingepaßt werden (Valois).
Beispiel 2: Nasale Formulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester enthält

Ein Aluminiumkanister kann mit einer Lösungsformulierung zur intranasalen Übertragung wie folgt gefüllt werden:

in einer für 120 Auslösungen geeigneten Gesamtmenge, und der Kanister kann mit einem zur Abgabe von 100 μl pro Auslösung angepaßten Dosierventil versehen werden. Der Kanister kann in einen Nasalauslöser (Valois) eingepaßt werden.

Beispiel 3: Nasale Formulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester enthält

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1 hergestellt gemäß Zwischenstufe 2	50 μg
Oligomilchsäure-Derivat	1200 μg
1,1,1,2-Tetrafluorethan (Mengen pro Auslösung)	auf 100 μl

Beispiele 4–6:
Beispiele 1–3 können unter Einsatz eines aus L-Milchsäure anstelle von racemischer Milchsäure hergestellten Oligomilchsäure-Derivats wiederholt werden.
Beispiel 7: Nasale Formulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester enthält

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1 hergestellt gemäß Zwischenstufe 2	0,05% G/V
Ethanol	10% G/G
1,1,1,2-Tetrafluorethan	auf 100%

in einer für 120 Auslösungen geeigneten Gesamtmenge, und der Kanister kann mit einem zur Abgabe von 50 μl pro Auslösung angepaßten Dosierventil versehen werden. Diese Formulierung ist zur Übertragung von 25 μg der Verbindung der Formel (I) pro Auslösung geeignet. Der Kanister kann in einen Nasalauslöser (Valois) eingepaßt werden.

Beispiel 8: Aerosolformulierung, die 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester enthält

Ein Kanister kann mit einer Lösungsformulierung gefüllt werden, die wie folgt zusammengesetzt ist:

6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-fluormethylester, unsolvatisierte Form 1 hergestellt gemäß Zwischenstufe 2	0,1% G/V
Ethanol	15% G/G
Glycerin	1% G/G
1,1,1,2-Tetrafluorethan	auf 100%

in einer für 120 Auslösungen geeigneten Gesamtmenge, und der Kanister kann mit einem zur Abgabe von 50 μl pro Auslösung angepaßten Dosierventil versehen werden. Diese Formulierung ist zur Übertragung von 50 μg der Verbindung (I) pro Auslösung geeignet. Der Kanister kann in einen zur topischen Übertragung in die Lunge geeigneten Auslöser (Valois) eingepaßt werden.

Der Dosierinhalator der Erfindung wird jetzt allein als Beispiel unter Bezugnahme auf und wie in den begleitenden Zeichnungen gezeigt beschrieben, worin gilt:
1 ist eine schematische Darstellung eines Schnitts durch eine Standarddosierinhalatorvorrichtung.
Der in 1 gezeigte Standarddosierinhalator umfaßt ein Gehäuse 10, in dem sich ein Aerosolkanister 20 befinden kann. Das Gehäuse ist an einem Ende offen (das hier der Zweckmäßigkeit der Beschreibung halber nachfolgend als Oberseite der Vorrichtung betrachtet wird) und ist am anderen Ende geschlossen. Ein Auslaß 30 führt lateral aus dem geschlossenen Ende des Gehäuses 10. In der illustrierten Ausführungsform ist der Auslaß 30 in Form eines Mundstücks, das zum Einführen in den Mund des Patienten gedacht ist, aber er kann nach Wunsch als Düse zur Einführung in das Nasenloch des Patienten konstruiert werden.
Der Aerosolkanister 20, der eine Halsregion 21 und einen Ringbeschlag 22 umfaßt, hat einen Auslaßventilschaft 40 an einem Ende. Dieses Ventilelement kann zur Freisetzung einer abgemessenen Dosis aus dem Aerosolkanister herabgedrückt werden, oder alternativ kann der Ventilschaft 40 fixiert werden und der Hauptkörper des Kanisters relativ zum Ventilelement zur Freisetzung der Dosis bewegt werden.
Wie in 1 gezeigt wird, befindet sich der Aerosolkanister 20 im Gehäuse 10, so daß ein Ende aus seiner offenen Oberseite herausragt, wobei der Kanister so positioniert ist, daß der Hals 21 und der Ventilringbeschlag 22 im Gehäuse 10 eingeschlossen sind. Abstandsrippen (nicht gezeigt) können im Gehäuse vorgesehen werden, um die Außenoberfläche des Kanisters 20 von der Innenoberfläche des Gehäuses 10 beabstandet zu halten. Ein Träger 50 ist am unteren Ende des Gehäuses 10 vorgesehen und hat einen Durchtritt 60, indem sich der Ventilschaft 40 des Aerosolkanisters 20 befinden kann und gestützt werden kann. Ein zweiter Durchtritt 70 ist im Träger 50 vorgesehen und ist in das Innere des Auslasses 30 gerichtet. Wenn somit die Teile in den in 1 gezeigten Positionen sind, kann der herausragende Teil des Aerosolkanisters 20 herabgedrückt werden, um den Kanister relativ zum Ventilschaft 40 zu bewegen, um das Ventil zu öffnen, und eine Dosis des im Aerosol enthaltenen Medikaments wird durch den Durchtritt 70 und in den Auslaß 30 abgelassen, aus dem sie durch einen Patienten inhaliert werden kann. Eine Dosis wird aus dem Aerosolkanister jedes Mal freigesetzt, wenn er vollständig herabgedrückt wird.
In der Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen verstehen sich das Wort "umfassend" und Variationen wie "umfaßt" und "umfassend", wenn der Zusammenhang nicht anderes erfordert, derart, daß sie den Einschluß einer angegebenen ganzen Zahl oder eines angegebenen Schrittes oder einer angegebenen Gruppe von ganzen Zahlen implizieren, aber nicht. den Ausschluß jeder anderen ganzen Zahl oder jedes anderen Schrittes oder jeder anderen Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten.

Claims

Pharmazeutische Aerosolformulierung, die (i) eine Verbindung der Formel (I)
oder ein Solvat davon als Medikament, (ii) ein verflüssigtes Hydrofluoralkan-(HFA)-Gas als Treibmittel umfasst; und dadurch gekennzeichnet ist, dass die Formulierung ein Solubilisierungsmittel zur Unterstützung der Solubilisierung der Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon in der Formulierung umfasst, und dass die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon vollständig in der Formulierung gelöst ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1, die eine Hydroxy-haltige Kolösungsmittel-Flüssigkeit als Solubilisierungsmittel enthält.
Formulierung gemäß Anspruch 2, worin das Solubilisierungsmittel Ethanol ist.
Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit umfasst.
Formulierung gemäß Anspruch 4, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit Glycerin ist.
Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Treibmittelgas 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Treibmittelgas 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist.
Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Treibmittelgas eine Mischung aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die (i) eine Verbindung der Formel (I)
oder ein Solvat davon als Medikament, (ii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel, (iii) ein Solubilisierungsmittel zur Unterstützung der Solubilisierung des Medikaments im Treibmittel und (iv) ggf. eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit umfasst; dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon vollständig in der Formulierung gelöst ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die (i) eine Verbindung der Formel (I)
oder ein Solvat davon als Medikament, (ii) 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan als Treibmittel, (iii) ein Solubilisierungsmittel zur Unterstützung der Solubilisierung des Medikaments im Treibmittel und (iv) ggf. eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit umfasst; dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) oder ein Solvat davon vollständig in der Formulierung gelöst ist.
Formulierung gemäß Anspruch 9 oder 10, die Ethanol als Solubilisierungsmittel und Glycerin als Komponente mit geringer Flüchtigkeit enthält.
Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Solubilisierungsmittel eine Oligomilchsäure oder ein Derivat davon ist.
Formulierung gemäß Anspruch 12, worin das Solubilisierungsmittel eine Verbindung der Formel (IIA) CH₃-CO-[O-CH(CH₃)-CO]_n-OH (IIA)oder ein Derivat davon ist, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 15 ist.
Kanister, der einen Behälter umfasst, der eine Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche enthält und mit einem Dosierventil. ausgestattet ist.
Dosierinhalator, der einen Kanister gemäß Anspruch 14 umfasst, der mit einem Auslöser ausgestattet ist, der zur topischen Verabreichung der Formulierung in die Lunge angepasst ist.
Dosierinhalator, der einen Kanister gemäß Anspruch 14 umfasst, der mit einem Auslöser ausgestattet ist, der zur topischen Verabreichung der Formulierung in die Nase angepasst ist.