DE60307258T2

DE60307258T2 - Salze von Tolterodin

Info

Publication number: DE60307258T2
Application number: DE60307258T
Authority: DE
Inventors: Michael Kalamazoo HAWLEY; Kumar Satish Portage SINGH; Walter Pfizer Global Res.& Developme Kalamazoo MOROZOWICH; P. Mark Kalamazoo WARCHOL
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2003-04-22
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2023-04-23
Also published as: ECSP045373A; EA200401108A1; NO20044449L; KR20040104585A; ES2266828T3; EP1496882A1; US7005449B2; HRP20040990A2; TW200306802A; CA2483092A1; WO2003090734A1; ATE334665T1; IS7462A; IL164109A0; JP2005535578A; EP1496882B1; TNSN04212A1; OA12810A; US20030199582A1; AP2004003160A0

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische aktive Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, die Verbindungen zur Verwendung als Medikamente, und die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung spezifischer Medikamente. Spezifisch sind die Verbindungen gewisse Salze von Tolterodin oder Hydroxytolterodin.
Die neuen Verbindungen sind als antimuskarine Mittel verwendbar. Insbesondere sind die neuen Verbindungen zur Behandlung von Asthma, einer Gruppe von Atmungsstörungen, genannt chronische obstruktive Lungenkrankheit ("Chronic Obstructive Pulmonary Disease"; COPD), Asthma, allergischer Rhinitis und Harnwegsstörung bzw. Blasenstörung verwendbar.
Spezifischer werden die Verbindungen vorteilhaft mittels Inhalation oder Insufflation verabreicht.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
US Patent 5,382,600 offenbart (substituierte) 3,3-Diphenylpropylamine, verwendbar zur Behandlung von Harninkontinenz. Insbesondere offenbart es 2-[(1R)-3-(Diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-methylphenol, auch bekannt als N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamin, welches den generischen Namen Tolterodin hat, als zur Behandlung von Harninkontinenz verwendbar. Tolterodin ist die Verbindung von Beispiel 22 von US 5,382,600 . Es wird bevorzugt, dass Tolterodin durch die Prozesse der Internationalen Veröffentlichung WO 98/29402 hergestellt wird.
H. Postlind et al., Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293 (1998) offenbart, dass Tolterodin ein Muskarinrezeptor-Antagonist ist. Es wird gegenwärtig in einer Anzahl unterschiedlicher Länder zur Behandlung von Harninkontinenz unter dem Namen Detrol^®, vermarktet von Pharmacia, verkauft. Wenn Tolterodin verwendet wird, um Harninkontinenz zu behandeln, wird es peroral als eine Tablette verabreicht. Der hauptsächliche aktive Metabolit von Tolterodin ist das 5-Hydroxymethyl-Derivat von Tolterodin.
US-Patent 5,559,269 und H. Postlind et al., Drug Metabolism and Disposition, 26(4): 289-293 (1998) offenbaren Hydroxytolterodin. US-Patent 5,559,269 offenbart diese Verbin dung als zur Behandlung von Harninkontinenz verwendbar. Pharmacol. Toxicol., 81: 169-172 (1997) offenbart, dass Hydroxytolterodin eine antimuskarine Aktivität besitzt.
WO 98/29402 erwähnt Tolterodinsalze der folgenden Säuren: Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Benzoesäure, Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, CH₃-(CH₂)_n-COOH, worin n 0 bis 4 ist, und HOOC-(CH₂)_n-COOH, worin n wie oben definiert ist.
PCT/US01/27779 offenbart die Verwendung von Tolterodin zur Behandlung von Asthma, COPD und allergischer Rhinitis.
Die gegenwärtig vermarktete Verabreichungsform von Tolterodin sind Filmbeschichtete Tabletten, die 1 mg, 2 mg oder 4 mg Tolterodin-L-Tartrat enthalten zur Freisetzung im Gastrointestinaltrakt. Verbraucher verlangen ständig alternative Verabreichungsformen mit günstiger Wirksamkeit und/oder solche, die die Behandlung vereinfachen, wodurch ihre Lebensqualität verbessert wird.
Trotz der obigen Fortschritte im Fachgebiet ist es wünschenswert, neue pharmazeutische Verbindungen zu entwickeln, die die Lebensqualität für eine große Anzahl an Individuen weiter verbessern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Für diese und andere Zwecke ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, hoch effiziente pharmazeutische Verbindungen zur Behandlung von Asthma bereitzustellen.
Es ist außerdem eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, hoch effiziente pharmazeutische Verbindungen zur Behandlung von COPD bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, hoch effiziente pharmazeutische Verbindungen zur Behandlung allergischer Rhinitis bereitzustellen.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung hoch effiziente pharmazeutische Verbindungen zur Behandlung von Harnwegs- bzw. Blasenstörung bereitzustellen.
Es ist außerdem eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, hoch effiziente inhalierbare oder insufflierbare antimuskarine Verbindungen bereitzustellen.
Es ist außerdem eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine antimuskarine Verbindung, welche für alternative Verabreichungsformen geeignet ist, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Verwendung einer antimuskarinen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur therapeutischen Behand lung von Asthma, COPD, allergischer Rhinitis und Harnwegs- bzw. Blasenstörung bereitzustellen.
Schließlich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, unerwünschte systemische Exposition bei der Behandlung eines medizinischen Zustands mit einem antimuskarinen Mittel zu verringern.
Für diese und andere Aufgaben, die aus der folgenden Beschreibung ersichtlich sein werden, stellt die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin bereit, wobei das Salz von einer Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 24 Kohlenstoffatome, Alkandisulfonsäuren, umfassend von 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und Naphthoesäure-Derivaten, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome.
In einer Ausführungsform des pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Tolterodin oder Hydroxytolterodin gemäß der Erfindung ist die Säure ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH₃-(CH₂)_n1-COOH, wobei n1 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist, HOOC-(CH₂)_n2-COOH, wobei n2 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist, und HO₃S-(CH₂)_n3-SO₃H, wobei n3 eine ganze Zahl im Bereich von 2-4 ist.
In einer weiteren Ausführungsform des pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Tolterodin oder Hydroxytolterodin gemäß der Erfindung ist die Säure ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: CH₃-(CH₂)_n1-COOH, wobei n1 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist, und HOOC-(CH₂)_n2-COOH, wobei n2 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist n1 eine ganze Zahl im Bereich von 8-12, und ist n2 eine ganze Zahl im Bereich von 8-12.
In einer noch weiteren Ausführungsform des pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Tolterodin oder Hydroxytolterodin gemäß der Erfindung ist die Säure ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Naphthoesäure-Derivaten, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome, der Formel:
wobei X und Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -CH₃, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO₂, -SO₃H und -CF₃, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -H und
worin X' und Y' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -CH₃, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO₂, -SO₃H und -CF₃. Es ist bevorzugt, dass X, Y, X' und Y' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH und -COOH. Es ist insbesondere bevorzugt, dass X und X' -H sind, und Y und Y' -OH sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform des pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Tolterodin oder Hydroxytolterodin gemäß der Erfindung ist die Säure ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Heptansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Pamoasäure, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, 2-Hydroxy-1-naphthoesäure und 1,2-Ethandisulfonsäure.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das pharmazeutisch annehmbare Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin gemäß der Erfindung in seiner Kristallform.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Salzes gemäß der Erfindung und ein geeignetes pharmazeutisches Verdünnungsmittel oder einen geeigneten pharmazeutischen Träger dafür bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung inhalierbar oder insufflierbar.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Salz gemäß der Erfindung zur Verwendung als Medikament bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine neue Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Tolterodin oder Hydroxytolterodin, wobei das Salz von einer Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 24 Kohlenstoffatome, Alkandisulfonsäuren, umfassend von 2 bis 4 Kohlenstoffatome, Naphthoesäure-Derivaten, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome, Maleinsäure und Fumarsäure, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), allergischer Rhinitis und Harnwegs- bzw. Blasenstörung, bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Medikament inhalierbar oder insufflierbar.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Tolterodin oder Hydroxytolterodin, wobei das Salz von einer Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 24 Kohlenstoffatome, Alkandisulfonsäuren, umfassend von 2 bis 4 Kohlenstoffatome, Naphthoesäure-Derivaten, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome, Maleinsäure und Fumarsäure, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma, Chronischer Obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), allergischer Rhinitis und Harnwegs- bzw. Blasenstörung, in einem Säuger, einschließlich dem Menschen, bereit. Die oben genannten Salze sind außerdem verwendbar zur Behandlung einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), allergischer Rhinitis und Harnwegs- bzw. Blasenstörung in einem Säuger, einschließlich dem Menschen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation durchgeführt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1: Drehscheibenauflösungsdaten ("rotating disk dissolution data") für verschiedene Salze von Tolterodin bei 25°C, pH 6, 0,05 M Phosphat.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In dem Ausmaß, in dem irgendeine pharmazeutisch aktive Verbindung offenbart oder beansprucht wird, ist es ausdrücklich beabsichtigt, alle Enantiomeren, Isomeren oder Tautomeren einzuschließen, wo die Verbindung fähig ist, in ihrer enantiomeren, isomeren oder tautomeren Form vorzuliegen.
Die Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen der vorliegenden Erfindung sind verwendbar, um Säugetiere, einschließlich dem Menschen, zu behandeln. Es ist bevorzugt, dass das Säugetier ein Mensch ist.
Die vorliegende Erfindung schließt die Verwendung antimuskariner Verbindungen zur therapeutischen Behandlung gewisser medizinischer Zustände, wie z.B. Asthma, COPD, allergischer Rhinitis und Harnwegsstörung ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Salze von Tolterodin und Derivate(n) davon, die spezifisch Salze von Hydroxytolterodin einschließen. Es ist beabsichtigt, dass das, was im Folgenden für Tolterodin gesagt wird, außerdem beliebige aktive Derivate davon, insbesondere Hydroxytolterodin, einschließt.
Bei der traditionellen Tablettenverabreichung von Tolterodin steigt dessen Plasmakonzentration an und erreicht nach 1-2 Stunden ein Maximum. Tolterodin wird auf orale Dosierung folgend hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verabreichung gewisser Salze von Tolterodin an Patienten, die derer bedürfen, vorteilhaft mittels Inhalation oder Insufflation durchgeführt werden. Dadurch ruft Tolterodin lokale Effekte hervor, und die systemischen Effekte werden verringert oder verzögert, weil die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen einfachen Zugang zu der systemischen Zirkulation erlangen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in fester oder flüssiger Form, wie z.B. Pulvern, Kristallen, sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen und dergleichen hergestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Inhalation oder Insufflation verabreicht. Die Inhalation oder Insufflation erfolgt vorzugsweise entweder mittels eines Aerosols oder eines Pulvers.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung Acetylcholin-vermittelter Störungen verwendbar. Insbesondere sind sie verwendbar zur Behandlung von Asthma, COPD, allergischer Rhinitis und Harnwegsstörung.
"Asthma" bezieht sich auf eine chronische Lungenkrankheit, die Bronchokonstriktion (Verengen der Luftwege), bedingt durch Entzündung (Anschwellen) und Zusammenziehen der Muskeln um die Luftwege herum, verursacht. Die Entzündung verursacht außerdem eine Zunahme bei der Schleimproduktion, was Husten verursacht, das über ausgedehnte Zeiträume anhalten kann. Asthma ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Episoden an Atemlosigkeit, Stenoseatmung, Husten und Brustkorbenge, genannt Exazerbationen. Der Schweregrad der Exazerbationen kann von schwach bis lebensbedrohend reichen. Die Exazerbationen können ein Ergebnis der Exposition gegenüber z.B. respiratorischen Infektionen, Staub, Schimmel, Pollen, kalter Luft, Leibesübung, Stress, Tabakrauch und Luft-verunreinigenden Substanzen, sein.
"COPD" bezieht sich auf chronische obstruktive Lungenkrankheit ("Chronic Obstructive Pulmonary Disease"), in erster Linie assoziiert mit früherem und gegenwärtigem Zigarettenrauchen. Es schließt Luftstrom- bzw. Luftflussobstruktion, hauptsächlich assoziiert mit Emphysem und chronischer Bronchitis, ein. Emphysem verursacht irreversiblen Lungenschaden durch Schwächen und Brechen der Luftsäckchen innerhalb der Lunge. Chronische Bronchitis ist eine entzündliche Krankheit, welche Schleim in den Luftwegen erhöht und bakterielle Infektionen in den Luftröhrenästen erhöht, was in versperrtem Luftfluss resultiert.
"Allergische Rhinitis" bezieht sich auf akute Rhinitis oder nasale Rhinitis einschließlich Heuschnupfen. Sie wird durch Allergene, wie z.B. Pollen oder Staub, verursacht. Sie kann zu Niesen, Kongestion, Nasenlaufen und Jucken in der Nase, im Hals, in den Augen und Ohren führen.
"Harnwegsstörungen" bzw. "Blasenstörungen" und Symptome davon schließen einige oder alle der folgenden ein: akuter Harndrang, Miktionsfrequenz, Inkontinenz, Urinauslaufen ("urine leakage"), Enurese, Dysurie, Miktionssperre und Miktionsbeschwerden. Insbesondere schließen Harnwegsstörungen Harninkontinenz, verursacht durch z.B. instabile oder überaktive Harnblase, ein.
Überaktive Harnblase umfasst Varianten von Harnstörungen, einschließlich überaktivem Detrusor (Detrusorinstabilität, Detrusorhyperreflexie) und sensorischem Harndrang, sowie Symptomen von Detrusorüberaktivität, z.B. Dranginkontinenz, Harndrang, Miktionshäufigkeit und LUTS ("Lower Urinary Tract Symptoms") (Symptome des unteren Harntrakts), einschließlich obstruktiver Harnsymptome, wie z.B. langsamem Urinieren, Tröpfeln am Ende des Urinierens, Unvermögen zu urinieren und/oder dem Erfordernis zu pressen, um bei einer akzeptablen Rate zu urinieren, oder irretierender Symptome, wie z.B. Miktionsfrequenz und/oder akutem Harndrang.
Andere Zustände sind auch eingeschlossen, welche Miktionshäufigkeit, akuten Harndrang und/oder -dranginkontinenz zur Folge haben. Störungen mit überaktiver Blase schließen außerdem Nykturie und gemischte Inkontinenz ein. Während eine überaktive Blase oft mit Detrusormuskel-Instabilität assoziiert ist, können Störungen der Blasenfunktion auch durch Neuropathie des zentralen Nervensystems (Detrusorhyperreflexie), einschließlich Rückenmarks- und Gehirnläsionen, wie z.B. multiple Sklerose und Schlaganfall, bedingt sein.
Symptome einer überaktiven Blase können auch aus z.B. Auslassobstruktion der männlichen Blase (gewöhnlich bedingt durch Prostatahypertrophie), interstitieller Zystitis, lokalem Ödem und Reizung, bedingt durch fokalen Blasenkrebs, Bestrahlungszystitis, bedingt durch Radiotherapie an die Pelvis, und Zystitis resultieren.
Ein spezifisches Problem, welches mit dem beanspruchten Verfahren behandelt werden kann, ist eine trockene überaktive Blase, was Miktionshäufigkeit, Harndrang und Nykturie einschließt.
Die Dosierung der spezifischen Verbindung wird, abhängig von ihrer Wirksamkeit, dem Verabreichungsmodus, dem Alter und Gewicht des Patienten und dem Schweregrad des zu behandelnden Zustands, variieren. Die tägliche Dosierung kann beispielsweise von etwa 0,01 mg bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einzeln oder mehrfach in Dosen, z.B. von jeweils etwa 0,05 mg bis etwa 200 mg, reichen. Eine klinisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung ist von etwa 0,05 mg bis etwa 12 mg. Es ist bevorzugt, dass die wirksame Menge von etwa 0,1 bis etwa 6 mg ist; es ist stärker bevorzugt, dass die wirksame Menge von etwa 0,2 bis etwa 5 mg ist.
Die Dosierungsform für die Inhalation kann ein Aerosol sein. Die Minimalmenge einer Aerosolabgabe ist etwa 0,2 ml, und die maximale Aerosolabgabe ist etwa 5 ml. Die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung kann variieren, solange die Gesamtmenge an abgegebenem Spray innerhalb der Menge von etwa 0,2 bis etwa 5 ml ist und sie eine wirksame Menge abgibt. Es ist dem Fachmann gut bekannt, dass man, wenn die Konzentration höher ist, eine geringere Dosis gibt, um die gleiche wirksame Menge abzugeben.
Der nicht-aktive Bestandteil oder Träger kann lediglich (steriles) Wasser sein, wobei der pH auf einen Wert eingestellt ist, wo die aktive pharmazeutische Verbindung löslich ist. Es ist bevorzugt, dass der pH bei oder nahe 7 ist. Alternativ und vorzugsweise sollte das nicht-aktive Trägermittel eine physiologische Salzlösung sein, wobei der pH geeignet eingestellt ist. Aerosole zur Inhalation verschiedener pharmazeutischer Mittel sind dem Fachmann, einschließlich vieler Aerosole zur Behandlung von Asthma, gut bekannt.
Alternativ kann die Dosierungsform zur Inhalation ein Pulver sein. Pulver zur Inhalation verschiedener pharmazeutischer Mittel sind dem Fachmann, einschließlich vieler Pulver zur Behandlung von Asthma, gut bekannt. Wenn die Dosierungsform ein Pulver ist, kann die erfindungsgemäße Verbindung in reiner Form, z.B. reiner Kristallform, verabreicht werden oder mit einem inerten Träger verdünnt werden. Wenn ein inerter Träger verwendet wird, wird die erfindungsgemäße Verbindung so vermischt bzw. kompoundiert, dass die Gesamtmenge an abgegebenem Pulver eine "wirksame Menge" der Verbindung abgibt. Die tatsächliche Konzentration der Verbindung kann variieren. Wenn die Konzentration geringer ist, dann muss mehr Pulver abgegeben werden; wenn die Konzentration höher ist, muss weniger Gesamtmaterial abgegeben werden, um eine wirksame Menge der Verbindung bereitzustellen.
Verschiedene Geräte zur Verabreichung von Pulvern zur Inhalation für Asthma sind auf dem Markt, und diese Geräte sind zum Verabreichen der erfindungsgemäßen Verbindungen und erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet.
Die Träger bzw. Carrier können aus irgendeinem inerten Material, organisch oder anorganisch, sein, das für die Verabreichung mittels Inhalation oder Insufflation geeignet ist, wie beispielsweise: Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natrium-Stärke-Glycolat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Talk, kolloidales Siliciumdioxid und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem andere pharmazeutisch aktive Mittel und konventionelle Additive, wie z.B. Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Geschmacksmittel, Puffer und dergleichen enthalten.
Pharmazeutisch annehmbare Salze gemäß der vorliegenden Erfindung schließen Salze der folgenden Säuren ein: aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 24 Kohlenstoffatome, Alkandisulfonsäuren, umfassend von 2 bis 4 Kohlenstoffatome, Naphthoesäure-Derivate, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome, Maleinsäure und Fumarsäure.
Ein bevorzugtes Salz ist von Naphthoesäure oder Derivaten davon. Naphthoesäure bezieht sich auf Naphthalin-1-carbonsäure und Naphthalin-2-carbonsäure. Naphthoesäure-Derivate umfassen Naphthoesäure, substituiert mit wenigstens einem der folgenden: Wasserstoff, Methyl, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Carboxyl, Nitro, Sulfo und Trifluormethyl, vorzugsweise mit Wasserstoff, Hydroxyl oder Carboxyl. Beide der aromatischen Ringe der Naphthoesäure können unabhängig substituiert sein. Naphthoesäure-Derivate umfassen außerdem Naphthoesäure, substituiert mit einer anderen Naphthoesäure (einem anderen Naphthoesäure-Derivat), optional über einen Linker. Beispielsweise kann eine Naphthoesäure (ein Naphthoesäure-Derivat) mit einer Alkylnaphthoesäure (einem Alkylnaphthoesäure-Derivat) substituiert sein. Beide Ringe jeder der beiden Naphthoesäurestrukturen können unabhängig substituiert sein mit wenigstens einem der folgenden: Wasserstoff, Methyl, Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), Carboxyl, Nitro, Sulfo und Trifluormethyl, vorzugsweise mit Wasserstoff, Hydroxyl oder Carboxyl.
Es ist bevorzugt, dass das Naphthoesäure-Derivat von 11 bis 27 Kohlenstoffatome umfasst.
Insbesondere bevorzugte Salze schließen Salze von Pamoasäure, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure und 2-Hydroxy-1-naphthoesäure, ein. Pamoasäure, oder Embonsäure, ist 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-naphthoesäure).
Andere bevorzugte Salze schließen Salze aliphatischer Mono- oder Dicarbonsäuren ein, die mehr als 6 Kohlenstoffatome und weniger als 25 Kohlenstoffatome enthalten, d.h. aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 24 Kohlenstoffatome. Die Säuren können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein, solange ihre entsprechenden Basen in wässriger Lösung in irgendeinem Ausmaß löslich sind.
Insbesondere bevorzugte Salze sind von aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 18 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt von 10 bis 14. Bevorzugte Mono- oder Dicarbonsäuresalze sind von unverzweigten Mono- oder Dicarbonsäuren, stärker bevorzugt von unverzweigten Monocarbonsäuren.
Besonders bevorzugte Salze sind von Heptansäure (7 C), Caprinsäure (10 C) und Laurinsäure (12 C).
Weitere bevorzugte Salze sind von Maleinsäure und Fumarsäure.
Andere bevorzugte Salze sind von Alkandisulfonsäuren, die wenigstens 2 Kohlenstoffatome, aber weniger als 5 Kohlenstoffatome enthalten, d.h. Alkandisulfonsäuren, umfassend von 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Ein bevorzugtes spezifisches Salz ist von 1,2-Ethandisulfonsäure (Edisylat) ("disylate").
Es ist gefunden worden, dass die Salze gemäß der vorliegenden Erfindung sich in wässriger Lösung eher langsam lösen, was in einer langen Wirkdauer der Handlung resultiert. Diese Eigenschaft macht sie hoch geeignet für pulmonale Verabreichung von Tolterodin und Hydroxytolterodin, weil sie in der Lunge bei Inhalation erfinderisch lokale Effekte bereitstellen, was insbesondere für die Behandlung von Störungen des Respirationstraktes, wie z.B. Asthma, COPD und allergische Rhinitis, nützlich ist.
Folglich breiten die erfindungsgemäßen Salze die Absorption des Arzneimittels über einen langen Zeitraum aus. Dies ist für die Behandlung von Asthma, COPD und allergischer Rhinitis vorteilhaft, weil es kosteneffizient ist und das Risiko von Nebenwirkungen, assoziiert mit systemischer Exposition in dem Subjekt, reduziert.
Jedoch tritt systemische Verteilung dennoch bei einer geringen Rate auf. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Salze außerdem für die Behandlung einer Harnwegs- bzw. Blasenstörung verwendbar, wenn eine langsame Freisetzung wünschenswert ist. Dies kann beispielsweise der Fall sein, wenn ein anhaltender Effekt von Interesse ist, und kann zum Verhindern oder Verringern von Nebenwirkungen von der therapeutischen Behandlung beitragen. Wenn wünschenswert, kann systemische Verteilung außerdem durch z.B. orale Verabreichung erreicht werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorteilhafter Weise in einer geeigneten Vorrichtung zur Abgabe an das Subjekt enthalten. Beispiele solcher Vorrichtungen schließen Aerosol-Behälter und Vorrichtungen zur Pulververabreichung ein.
Speziell haben sich die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung als sehr geeignet für die Verabreichung des oben genannten Arzneimittels Tolterodin erwiesen, und sie würden in ähnlicher Weise geeignet sein für seine verwandten Verbindungen, d.h. den hauptsächlichen aktiven Metaboliten von Tolterodin, d.h. (R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropanamin; das entsprechende (S)-Enantiomer zu Tolterodin, d.h. (S)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanamin; den 5-Hydroxymethyl-Metaboliten des (S)-Enantiomers, d.h. (S)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropanamin; sowie das entsprechende Racemat zu Tolterodin, d.h. (R,S)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanamin; und Prodrug-Formen und pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Tolterodin bezieht sich auf 2-[(1R)-3-(Diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-methylphenol, auch bekannt als (R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamin, eine Verbindung der Formel:
(R)-Stereoisomer
Hydroxytolterodin bezieht sich auf 2-[(1R)-3-(Diisopropylamino)-1-phenylpropyl]-4-(hydroxymethyl)phenol, eine Verbindung der Formel:
(R)-Stereoisomer
"Antimuskarine Mittel" ("antimuscarinic agents") beziehen sich auf Muskarinrezeptor-Antagonisten.
"Pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich auf jene Eigenschaften und/oder Substanzen, welche von einem pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkt für den Patienten und von einem physikalischen chemischen Gesichtspunkt bezüglich Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und Bioverfügbarkeit für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker annehmbar sind.
Analog beziehen sich "inhalierbar annehmbar" bzw. "insufflierbar annehmbar" auf Eigenschaften und/oder Substanzen, welche pharmazeutisch annehmbar und außerdem für die Verwendung mittels Inhalation bzw. Insufflation geeignet sind.
BEISPIELE
Beispiel 1: Kristallisations- und Auflösungsraten einiger Salze von Tolterodin
Tolterodintartrat wurde für alle Experimente als die Quelle von Tolterodin verwendet. Eine geringe Menge der freien Base von Tolterodin in Toluol (~ 1 g) wurde durch Neutralisieren des Tartratsalzes mit Natriumcarbonat und Natriumhydroxid und anschließendes Extrahieren desselben in Toluol hergestellt.
Mehrere Salze von Tolterodin wurden hergestellt. Die Benzoat-, Caprat-, Fumarat-, Heptanoat-, Laurat-, Maleat- und Pamoatsalze wurden alle kristallisiert. Das Vorgehen involvierte die Zugabe einer ungefähr äquimolaren Menge des Gegenions der Wahl zu entweder der freien Base von Tolterodin oder zu Tolterodintartrat. Kristallisation wurde unter Verwendung von Standardtechniken, die einem Fachmann bekannt sind, erreicht.
Von den Salzen wurden Daten erfasst. Rotationsscheibenauflösungsdaten ("rotating disk dissolution data") wurden bei pH 6 in einem 0,05 M Phosphatpuffer bei 25°C auf einem fiberoptischen Apparat erfasst.
Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse für die acht Salze, die kristallisiert wurden. Pulver-Röntgendaten und optische Mikroskopie wurden verwendet, um zu bestätigen, dass die Salze in der Tat kristallin und distinkt waren. Die DSC (Differential- Scanning-Kalorimetrie)-Daten zeigten, dass die Schmelzpunkte der Salze von etwa 60°C für das Caprat- und Lauratsalz und bis zu 260°C für das Fumaratsalz weit variierten. TABELLE 1

pc = Phasenumwandlung ("phase conversion")
dc = Zersetzung ("decomposition")

Die physikalische Eigenschaft vom größten Interesse ist in dieser Studie die Auflösungsrate. Diese Daten sind graphisch in 1 gezeigt. Die erfindungsgemäßen Salze zeigen eine Variation bei den Auflösungsraten von größer als einer Größenordnung. Ferner lösen sich all die Salze bei einer Rate auf, die langsamer ist als die des Referenzmaterials, Tolterodintartrat.
1 zeigt, dass die Reihe der Salze von Carbonsäuren Heptansäure, Caprinsäure und Laurinsäure sequenziell geringere Auflösungsraten zeigte, sowie die Anzahl an Kohlenstoffatomen von 7 auf 10 auf 12 erhöht wurde. Dies legt nahe, dass die Auflösungsrate für Salze anderer langkettiger Carbonsäuren mit Tolterodin Auflösungsraten haben, die proportional sind zu der Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Kette. Beispielsweise würden Palmitin- (16 C) und Myristin- (14 C) säuresalze von Tolterodin sehr geringe vorhergesagte Auflösungsraten aufweisen. Die Auflösungsrate für das Pamoatsalz konnte nicht gemessen werden, weil der Wert geringer als die Nachweisgrenze des Instruments war.
Gemäß dem Mooney-Modell (Mooney KG, Minutn, M.A., Himmelstein, K.J., Stella V.J., "Dissolution kinetics of carboxylic acids I: Effect of pH under unbuffered conditions", Jorunal of Pharm. Sciences, 70, 13-22, 1981) können die gemessenen Auflösungsraten und die Löslichkeit von Tolterodintartrat verwendet werden, um die Löslichkeit der verbleibenden Salze abzuschätzen. Diese Berechnung produziert für die untersuchten Salze Löslichkeitswerte von etwa 3 bis 0,3 mg/ml (in freie Base-Äquivalenten).
Folglich sind sieben unterschiedliche Salze von Tolterodin isoliert worden. Die Auflösungsraten der Salze variieren über mehr als eine Größenordnung. Ähnliche Unterschiede in Auflösungsraten für die Salze von mehreren des hoch aktiven Metaboliten, Hydroxytolterodin, werden erwartet.
Zusammenfassend sind sieben unterschiedliche Salze von Tolterodin kristallisiert worden. Für die sieben Salze, die kristallisiert wurden, haben wir einen Bereich von Rotationsscheibenauflösungsraten von 4,1 bis < 0,3 μg cm^–2s^–1 bei 25°C im pH 6-Medium gemessen. Diese Salze lösen sich langsamer auf als Tolterodintrartrat, welches unter diesen Bedingungen eine Rotationsscheibenauflösungsrate von 14 μg cm^–2s^–1 aufweist.
Es ist möglich, dass Salze von Pamoasäure ein Salz produzieren, dessen Bioverfügbarkeit durch Auflösung limitiert sein kann.
Beispiel 2: Gleichgewichtslöslichkeit mehrerer Salze von Tolterodin
Unterschiedliche Tolterodinsalze (HCl, Mesylat, Tartrat, Edisylat und Maleat) wurden auf eine Weise hergestellt, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist. Die Löslichkeit unterschiedlicher Tolterodinsalze wurde durch 24-stündiges Schütteln eines Überschusses des Salzes in dem Lösungsmittel (Wasser bzw. 0,1 M Phosphatpuffer, pH 7,4) bei Raumtemperatur bestimmt. Die resultierende Lösung wird bei 5000 U/min 30 min lang in einer Temperaturkontrollierten Zentrifuge zentrifugiert. Der Überstand wurde verdünnt und durch Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) auf Tolterodin analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
TABELLE 2
Beispiel 3: Verabreichung von Tolterodin- und Hydroxytolterodinsalzen
Beispiel 3A
Ein 50 Jahre alter Mann mit einer Krankengeschichte von chronischer COPD mit FEV₁ von 1,4 l wird mit Inhalation eines Tolterodinpamoatpulvers, 1 mg alle 8 Stunden, kontinuierlich gegen Dyspnoe behandelt.
Beispiel 3B
Eine 55 Jahre alte Frau mit einer Krankengeschichte von chronischer COPD mit FEV₁ von 1,5 l wird mit Inhalation von Hydroxytolterodincaprat, 2 mg alle 12 Stunden, kontinuierlich gegen Dyspnoe behandelt.
Beispiel 3C
Eine 30 Jahre alte Frau mit einer Krankengeschichte von Asthma mit einem morgendlichen Peakfluss von weniger als 2,1/s wird mit Inhalation von Tolterodinheptanoat, 0,5 mg alle 8 Stunden, kontinuierlich behandelt.
Beispiel 3D
Ein 25 Jahre alter Mann mit einer Krankengeschichte von Asthma mit einem morgendlichen Peakfluss von 4 l/s wird mit Inhalation von Hydroxytolterodinlauratpulver, 5 mg einmal täglich, kontinuierlich behandelt.
Beispiel 3E
Eine 50 Jahre alte Frau mit einer Krankengeschichte von schwerem Asthma mit einem morgendlichen Peakfluss von weniger als 3 l/s wird mit Inhalation von Tolterodinedisylatpulver, 3 mg zweimal täglich, kontinuierlich behandelt.

Claims

Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin, wobei das Salz von einer Säure ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 24 Kohlenstoffatome, Alkandisulfonsäuren, umfassend von 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und Naphthoesäure-Derivate, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach Anspruch 1, wobei die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CH₃-(CH₂)_n1-COOH, wobei n1 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist, HOOC-(CH₂)_n2-COOH, wobei n2 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist, und HO₃S-(CH₂)_n3-SO₃H, wobei n3 eine ganze Zahl im Bereich von 2-4 ist.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach Anspruch 2, wobei die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CH₃-(CH₂)_n1-COOH, wobei n1 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist und HOOC-(CH₂)_n2-COOH, wobei n2 eine ganze Zahl im Bereich von 5-16 ist.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach Anspruch 3, wobei n1 eine ganze Zahl im Bereich von 8-12 ist, und n2 eine ganze Zahl im Bereich von 8-12 ist.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach Anspruch 1, wobei die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Naphthoesäurederivaten, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome, der Formel:
wobei X und Y unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -CH₃, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO₂, -SO₃H, und -CF₃, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und
wobei X' und Y' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH, -CH₃, -F, -Cl, -Br, -I, -COOH, -NO₂, -SO₃H, und -CF₃.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach Anspruch 5, wobei X, Y, X' und Y' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -H, -OH und -COOH.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach Anspruch 6, wobei X und X' -H sind und Y und Y' -OH sind.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach Anspruch 1, wobei die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Heptansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Pamoasäure, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, 2-Hydroxy-1-naphthoesäure und 1,2-Ethandisulfonsäure.
Pharmazeutisch annehmbares Salz von Tolterodin oder Hydroxytolterodin nach einem der Ansprüche 1-8 in seiner Kristallform.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Salzes nach einem der Ansprüche 1-8 und ein geeignetes pharmazeutisches Verdünnungsmittel oder einen geeigneten pharmazeutischen Träger dafür.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung inhalierbar oder insufflierbar ist.
Salz nach einem der Ansprüche 1-8 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Tolterodin oder Hydroxytolterodin, wobei das Salz von einer Säure ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, umfassend von 7 bis 24 Kohlenstoffatome, Alkandisulfonsäuren, umfassend von 2 bis 4 Kohlenstoffatome, Naphthoesäure-Derivaten, umfassend von 11 bis 27 Kohlenstoffatome, Maleinsäure und Fumarsäure, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung des Salzes, ferner umfassend ein geeignetes pharmazeutisches Verdünnungsmittel oder einen geeigneten pharmazeutischen Träger dafür, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Asthma, chronischer obstruktiver Lungenkrankheit (COPD), allergischer Rhinitis und Harnwegs- bzw. Blasenstörung.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Medikament inhalierbar oder isufflierbar ist.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Salzes nach einem der Ansprüche 1-8 oder einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 und 11 zur Herstellung eines Medikaments.