DE60307102T2

DE60307102T2 - 3-substituierte chinuclidine und ihre verwendung

Info

Publication number: DE60307102T2
Application number: DE60307102T
Authority: DE
Inventors: Dan Peters; M. Gunnar OLSEN; Ostergaard Elsebet NIELSEN; K. Philip AHRING; Dyhring Tino JORGENSEN
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2023-05-28
Also published as: JP2005530814A; ATE334129T1; NZ536197A; MXPA04011858A; EP1513839B1; US7332507B2; WO2003101987A1; DE60307102D1; CN1656093A; US20050176756A1; US20080132704A1; CA2482639A1; EP1513839A1; AU2003227522A1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft neue, 3-substituierte Chinuclidinderivate, bei denen festgestellt wird, dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren und Modulatoren der Monoaminrezeptoren und -transporter sind.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die so unterschiedlich sind wie die, die mit dem cholinergen System des zentralen Nervensystems (ZNS) oder des peripheren Nervensystems (PNS) in Beziehung stehen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln in Beziehung stehen, endokrine Erkrankungen oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit Neurodegeneration in Beziehung stehen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung in Beziehung stehen, Schmerz und Entzugssymptome, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, von Nutzen sein.
Bisheriger Stand der Technik

Nilsson et al. (Nilsson BM, Sundquist S, Johansson G, Nordvall G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1995 38 473-487] beschreiben die Synthese und die muskarinische Aktivität bestimmter 3-Heteroaryl substituierter Chinuclidin-2-enderivate einschließlich 3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en, 3-(3-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzothienyl)chinuclidin-2-en, 3-(3-Benzothienyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzoxazolyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzothiazolyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin und 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)chinuclidin.
Nordvall et al. (Nordvall G, Sundquist S, Johansson G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1996 39 3269-3277] beschreiben die Synthese und die muskarinische Aktivität bestimmter Chinuclidin-2-en-Derivate einschließlich 3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en und 3-(2-Furo[3,2-b]pyridinyl)chinuclidin-2-en.
Johansson et al. [Johansson G, Sundquist S, Nordvall G, Nilsson BM, Brisander M, Nilvebrant L & Hacksell U; J. Med. Chem. 1997 40 3804-3819] beschreiben die Synthese bestimmter Chinuclidin-2-en-Derivate, die als muskarinische Antagonisten von Nutzen sind.
WO 93/23395 (Kabi Pharmacia) beschreibt heteroaromatische Chinuclidinene und ihre Aktivität an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren.
WO 02/20521 offenbart die Verwendung von bestimmten 3-Indolyl-Chinuclidinderivaten als Aktivatoren von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren.
US 5.227.386 offenbart bestimmte Indolylderivate, die zum Behandeln von Erkrankungen, die von einem Überschuss an zirkulierendem Serotonin serotonerger Hyperaktivität gekennzeichnet sind, von Nutzen sind.
Mikhlina et al. Khim. Farm. Zh. 1973 7 (12) 23-26 offenbaren die Synthese von 2-Chinuclidyl-substituierten Imidazolen und Benzimidazolen einschließlich eines bestimmten Benzimidazol-2-yls, die als adrenolytische und adrenomimetische Wirkstoffe von Nutzen sind.
WO 021088143 offenbart bestimmte Dihydroimidazolo[4,5-e]indol- und 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinoxalinderivate, die als nikotinische Acetylcholin- und/oder als serotonerge Liganden von Nutzen sind.
WO 02/44176 offenbart 3-substituierte Chinuclidinderivate einschließlich bestimmter 2-Indolylderivate, die als nikotinische Agonisten von Nutzen sind.

Die 3-substituierten heteroaromatischen Chinuclidinderivate der vorliegenden Erfindung wurden jedoch nie offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung widmet sich der Bereitstellung neuer Chinuclidinderivate, die Modulatoren der nikotinischen und/oder der Monoaminrezeptoren sind, und diese Modulatoren sind für die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die mit den cholinergen Rezeptoren und besonders mit dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR), dem Serotoninrezeptor (5-HTR), dem Dopaminrezeptor (DAR) und dem Noradrenalinrezeptor (NER) und den biogenen Amintransportern für Serotonin (5-HT), Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in Beziehung stehen, von Nutzen.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die so unterschiedlich sind wie die, die mit dem cholinergen System des zentralen Nervensystems (ZNS) oder des peripheren Nervensystems (PNS) in Beziehung stehen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln in Beziehung stehen, endokrine Erkrankungen oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit Neurodegeneration in Beziehung stehen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung in Beziehung stehen, Schmerz und Entzugssymptome, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, von Nutzen sein.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Hilfsmittel oder Wirkstoffe zur Überwachung in verschiedenen diagnostischen Verfahren von Nutzen sein, und besonders bei der Rezeptordarstellung (Neurobildgebung) in vivo, und sie können in markierter oder unmarkierter Form verwendet werden.
Dementsprechend stellt die Erfindung in ihrem ersten Gesichtspunkt 3-substituierte Chinuclidinderivate, die durch Formel V:
oder durch Formel VII:
dargestellt werden, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl darstellen,
jedes seiner Enantiomere oder eine Mischung seiner Enantiomere oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Aza-onium-Salz davon bereit.
In einem zweiten Gesichtspunkt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines 3-substituierten Chinuclidinderivats der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzes davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen, bereit.
Von einem anderen Gesichtspunkt aus betrachtet betrifft die Erfindung die Verwendung eines 3-substituierten Chinuclidinderivats der Erfindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln, Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, einer Störung oder eines Zustandes, welcher) auf die Einwirkung eines Modulators des nikotinischen Acetylcholinrezeptors anspricht.
Andere Aufgaben der Erfindung werden einem Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen ersichtlich sein.
Ausführliche Offenbarung der Erfindung
3-Substituierte Chinuclidinderivate
In ihrem ersten Gesichtspunkt stellt die Erfindung neue, 3-substituierte Chinuclidinderivate, die durch Formel V:
oder durch Formel VII:
dargestellt werden, bereit, wobei
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl darstellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellen R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl dar.
In einer bevorzugteren Ausführungsform stellt ein Rest von R¹ und R² Wasserstoff dar und der andere Rest von R¹ und R² stellt C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl dar
In einer äußerst bevorzugten Ausführungsform ist das 3-substituierte Chinuclidinderivat der Erfindung
(±)-3-(1-Benzimidazolyl)-chinuclidin,
(±)-3-(2-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin,
(±)-3-(5-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin oder
(±)-3-(1-Benzotriazolyl)-chinuclidin,
jedes seiner Enantiomere oder eine Mischung seiner Enantiomere oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Aza-onium-Salz davon.
Definition der Substituenten
Im Rahmen dieser Erfindung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertig gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält bevorzugt von einem bis zu sechs Kohlenstoffatome (C_1-6-Alkyl; niederes Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt Alkyl eine C_1-4-Alkylgruppe einschließlich Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl und tertiäres Butyl dar. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung stellt Alkyl eine C_1-3-Alkylgruppe, die im Besonderen Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann, dar.
Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine zyklische Alkylgruppe, die bevorzugt von drei bis sieben Kohlenstoffatomen (C_3-7-Cycloalkyl) enthält, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkyl-alkylgruppe eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, wobei diese Cycloalkylgruppe an einer Alkylgruppe wie ebenfalls oben definiert substituiert ist. Beispiele von bevorzugten Cycloalkylalkylgruppen der Erfindung schließen Cyclopropylmethyl und Cyclopropylethyl ein.
Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine „Alkyl-O-" Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist, eine Alkenoxygruppe bezeichnet eine „Alkenyl-O-" Gruppe, wobei Alkenyl wie oben definiert ist, eine Alkinoxygruppe bezeichnet eine „Alkinyl-O-" Gruppe, wobei Alkinyl wie oben definiert ist, eine Alkoxyalkylgruppe bezeichnet eine „Alkyl-O-alkyl" Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist, eine Alkoxyalkenylgruppe bezeichnet eine „Alkyl-O-alkenyl" Gruppe, wobei Alkyl und Alkenyl wie oben definiert sind, eine Alkoxyalkinylgruppe bezeichnet eine „Alkyl-O-alkinyl" Gruppe, wobei Alkyl und Alkinyl wie oben definiert sind, eine Cycloalkoxygruppe bezeichnet eine „Cycloalkyl-O-" Gruppe, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist, eine Alkoxycycloalkylgruppe bezeichnet eine „Alkyl-O-cycloalkyl" Gruppe, wobei Alkyl und Cycloalkyl wie oben definiert sind und eine Cycloalkoxyalkoxygruppe bezeichnet eine „Cycloalkyl-O-alkyl-O-" Gruppe, wobei Alkyl und Cycloalkyl wie oben definiert sind.
Pharmazeutisch akzeptable Salze
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können in jeder für die vorgesehene Verabreichung geeigneten Form bereitgestellt werden. Geeignete Formen schließen pharmazeutisch (d.h. physiologisch) akzeptable Salze und Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung ein.
Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Additionssalze beinhalten ohne Einschränkung die nicht toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie zum Beispiel das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Nitrat, das Perchlorat, das Phosphat, das Sulfat, das Formiat, das Acetat, das Aconitat, das Ascorbat, das Benzolsulfonat, das Benzoat, das Cinnamat, das Citrat, das Embonat, das Enantat, das Fumarat, das Glutamat, das Glycolat, das Lactat, das Maleat, das Malonat, das Mandelat, das Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonat abgeleitete, das Phthalat, das Salicylat, das Sorbat, das Stearat, das Succinat, das Tartrat, das Toluol-p-sulfonat und ähnliche. Solche Salze können durch Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt und beschrieben sind, gebildet werden.
Metallsalze einer chemischen Verbindung der Erfindung beinhalten Alkalimetallsalze wie zum Beispiel das Natriumsalz einer chemischen, eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindung der Erfindung.
Im Rahmen dieser Erfindung werden auch die „Onium-Salze" von N-haltigen Verbindungen als pharmazeutisch akzeptable Salze (Aza-onium-Salze) betrachtet. Bevorzugte Aza-onium-Salze beinhalten die Alkyl-onium-Salze, besonders die Methyl- und Ethyl-onium-Salze, die Cycloalkyl-onium-Salze, besonders die Cyclopropyl-onium-Salze und die Cycloalkylalkyl-onium-Salze, besonders die Cyclopropyl-methyl-onium-Salze.
Sterische Isomere
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können in den (+) und (–)-Formen ebenso wie in der racemischen Form (±) vorhanden sein. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
Racemische Formen können mit bekannten Methoden und Verfahren in die optischen Antipoden zerlegt werden. Ein Weg, die diastereomeren Salze zu trennen, besteht in der Verwendung einer optisch aktiven Säure und im Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Eine andere Methode zum Zerlegen von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, zum Beispiel durch fraktionale Kristallisation beispielsweise von d- oder l- (Tartrat-, Mandelat oder Camphersulfonat-) Salzen.
Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch die Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie zum Beispiel einer, die von (+) oder (–) Phenylalanin, (+) oder (–) Phenylglycin, (+) oder (–) Camphansäure abgeleitet ist, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch die Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem zerlegt werden.
Es sind im Fachgebiet zusätzliche Methoden für das Zerlegen der optischen Isomere bekannt. Solche Methoden schließen jene, die von Jaques J, Collet A, & Wilen S in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben wurden, ein.
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien zubereitet werden.
Herstellungsverfahren
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren für die chemische Synthese, zum Beispiel durch jene, die in den Arbeitsbeispielen beschrieben sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Abläufe sind bekannt oder können leicht durch herkömmliche Verfahren aus kommerziell erhältlichen Chemikalien hergestellt werden.
Es kann auch eine Verbindung der Erfindung unter Einsatz von herkömmlichen Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
Die Endprodukte der hier beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie etc. isoliert werden.
Biologische Aktivität
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der vorliegenden Erfindung weisen nützliche biologische Eigenschaften auf. Im Besonderen wurde festgestellt, dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) und/oder Modulatoren der Monoaminrezeptoren, insbesondere der biogenen Amintransporter wie zum Beispiel der Serotoninrezeptor (5-HTR), der Dopaminrezeptor (DAR) und der Noradrenalinrezeptor (NER), und der biogenen Amintransporter für Serotonin (5-HAT), Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können im Be sonderen Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des Rezeptors sein.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die so unterschiedlich sind wie mit dem ZNS in Beziehung stehende Krankheiten, mit dem PNS in Beziehung stehende Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion glatter Muskeln in Beziehung stehen, endokrine Erkrankungen, Krankheiten, die mit Neurodegeneration in Beziehung stehen, Krankheiten, die mit einer Entzündung in Beziehung stehen, Schmerz und Entzugssymptome, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, von Nutzen sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit dem zentralen Nervensystem in Beziehung stehen, verwendet. Solche Krankheiten oder Störungen beinhalten Angstgefühl, kognitive Störungen, Lerndefizit, Merkfähigkeitsstörungen und Gedächtnis-Dysfunktion, Alzheimersche Erkrankung, Aufmerksamkeits-Defizit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität (ADHD), Parkinsonsche Erkrankung, Huntingtonsche Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Psychose, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen wie zum Beispiel Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, soziale Phobie, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Erschöpfungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jet-Lag.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die mit dem zentralen Nervensystem in Beziehung stehenden Krankheiten, Störungen oder Zustände, für welche die Verbindungen der Erfindung verwendet werden, kognitive Störungen, Psychose, Schizophrenie und/oder Depression.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Erkrankungen, Störungen oder von Zuständen, die mit Kontraktionen der glatten Muskulatur einschließlich Anfallsleiden, Angina pectoris, vorzeitigen Wehen, Konvulsionen, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten verbunden sind, von Nutzen sein
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von endokrinen Störungen wie zum Beispiel Thyreotoxikose. Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien von Nutzen sein.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von neurodegenerativen Störungen einschließlich transienter Anoxie und induzierter Neurodegeneration von Nutzen sein.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, Störungen oder Zuständen einschließlich entzündlicher Hauterkrankungen wie zum Beispiel Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe von Nutzen sein.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von leichtem, moderatem oder auch schwerem Schmerz von akuter, chronischer oder rezidivierender Art, wie auch von Schmerz, der von Migräne hervorgerufen wird, von postoperativem Schmerz und Phantomschmerz von Nutzen sein. Der Schmerz kann insbesondere neuropathischer Schmerz, chronischer Kopfschmerz, zentraler Schmerz, Schmerz, der mit diabetischer Neuropathie, mit posttherapeutischer Neuralgie oder mit einem peripheren Nervenschaden in Beziehung steht, sein.
Schließlich können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Gebrauchs von Suchtmitteln verursacht werden, von Nutzen sein. Solche Suchtmittel umfassen Produkte, die Nikotin enthalten, wie zum Beispiel Tabak, Opioide wie zum Beispiel Heroin, Kokain und Morphin, Benzodia zepine und Medikamente, die den Benzodiazepinen ähnlich sind, und Alkohol. Der Entzug von Suchtmitteln ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angstgefühl und Frustration, Wut, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, verminderte Herzfrequenz, gesteigerten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet ist.
In diesem Zusammenhang umfasst „Behandlung" Behandlung, Vermeidung, Prophylaxe und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz wie auch eine Behandlung, die zu einer freiwillig verminderten Aufnahme des Suchtmittels führt.
In einem anderen Gesichtspunkt werden die Verbindungen der Erfindung als diagnostische Mittel, d.h. zur Identifizierung und Lokalisierung von nikotinischen Rezeptoren in verschiedenen Geweben verwendet.
Neurobildgebung
Die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können als diagnostische Hilfsmittel oder als Überwachungsmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und im Besonderen für die Rezeptordarstellung in vivo (Neurobildgebung) von Nutzen sein.
In einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren für eine nicht invasive Ermittlung der Verteilung einer Tracerverbindung innerhalb eines kompletten, intakten, lebenden tierischen oder menschlichen Körpers unter Verwendung einer physikalischen Nachweismethode bereitgestellt. Diesem Verfahren gemäß ist eine Tracerverbindung eine Verbindung der Erfindung oder jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in markierter oder unmarkierter Form.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die physikalische Nachweismethode ausgewählt aus PET, SPECT, MRS, MRI, CAT oder Kombinationen davon.
Die Verbindungen der Erfindung können in ihrer markierten oder unmarkierten Form verwendet werden. Im Rahmen dieser Erfindung steht „Markierung" für die Bindung eines Markers, der einen leichten quantitativen Nachweis der besagten Verbindung ermöglichen wird, an die Verbindung von Interesse.
Die markierte Verbindung dieser Erfindung enthält vorzugweise mindestens ein Radionuklid als Markierung. Radionuklide, die Positronen aussenden, sind alle Kandidaten für eine Verwendung.
Im Rahmen dieser Erfindung ist das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O, ¹³N, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H und ^99mTc.
Beispiele von kommerziell verfügbaren Markierungsmitteln, die bei der Herstellung der markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind [¹¹C]O₂, ¹⁸F und Nal mit verschiedenen Iodisotopen.
Im Besonderen kann [¹¹C]O₂ in ein [¹¹C]-methylierendes Agens wie zum Beispiel [¹¹C]H₃I oder [¹¹C]-Methyltriflat umgewandelt werden.
Die Tracerverbindung kann gemäß der gewählten Nachweismethode ausgewählt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die markierte oder unmarkierte Verbindung der Erfindung durch ein geeignetes spektroskopisches Verfahren, insbesondere durch UV Spektroskopie und/oder Fluoreszenzspektroskopie nachgewiesen werden.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung durch die Aufnahme eines Isotops, das insbesondere ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome einschließlich Deuterium, Tritium, ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I und ¹⁸F sein kann, in das Molekül markiert; die Aufnahme des Isotops kann durch herkömmliche Verfahren der Scintillationszählung gemessen werden.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform ist die physikalische Nachweismethode für die besagte Tracerverbindung der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus Positronen-Emissions-Tomographie (PET), darstellender Einzelphotonen-Computertomographie (SPECT), Magnetresonanzspektroskopie (MRS), Magnetresonanztomographie (MRI) und computergestützter axialer Röntgentomographie (CAT) oder Kombinationen davon.
Vor der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird eine diagnostisch wirksame Menge einer markieren oder unmarkierten Verbindung der Erfindung einem lebenden Körper einschließlich eines Menschen verabreicht.
Die vor der Durchführung des in-vivo Verfahrens für die vorliegende Erfindung zu verabreichende diagnostisch wirksame Menge der markieren oder unmarkierten Verbindung der Erfindung ist innerhalb eines Bereichs von 0,1 ng bis 100 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 1 ng bis 10 mg pro kg Körpergewicht.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines 3-substituierten Chinuclidinderivats der Erfindung umfassen, bereit.
Obwohl eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie in Form der unbearbeiteten chemischen Verbindung verabreicht werden kann, wird es bevorzugt, den Wirkstoff, wahlweise in Form eines physiologisch akzeptablen Salzes, zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, Vehikeln, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen gebräuchlichen pharmazeutischen Zusätzen in eine pharmazeutische Zusammensetzung einzubeziehen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die 3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und wahlweise anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Ingredienzien, die im Fachgebiet bekannt sind und eingesetzt werden, umfassen, bereit. Der (die) Träger muss (müssen) „akzeptabel" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den, der sie aufnimmt, nicht schädlich sind.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann über jeden zweckmäßigen Verabreichungsweg, der sich für die gewünschte Behandlung eignet, gegeben werden.
Bevorzugte Verabreichungswege schließen orale Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulver oder in flüssiger Form und parenterale Verabreichung, im Besonderen cutane, subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion ein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann vom Fachmann unter Verwendung von Standard- und herkömmlichen Verfahren gemäß der gewünschten Formulierung hergestellt werden. Wenn gewünscht, können Formulierungen, die dazu geeignet sind, eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben, eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche, die für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich cutane, subcutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, intrazerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) Verabreichung geeignet sind, oder solche, die sich in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation einschließlich der Verabreichung von Pulvern und eines flüssigen Aerosols oder durch Systeme zur verzögerten Freisetzung geeigneten Form befinden, sein. Entsprechende Beispiele von Systemen zur verzögerten Freisetzung schließen semipermeable Matrices von festen, hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, ein, wobei diese Matrices in Form von geformten Artikeln, zum Beispiel von Filmen oder Mikrokapseln vorliegen können.
Die chemische Verbindung der Erfindung kann so zusammen mit einem herkömmlichen Hilfsmittel, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten davon gebracht werden. Solche Formen beinhalten Feststoffe und im Besonderen Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver- und Pelletformen und Flüssigkeiten, im Besonderen wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und damit gefüllte Kapseln, alle für die orale Verwendung, Suppositorien für die rektale Verabreichung und sterile, injizierbare Lösungen zur parenteralen Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Verhältnissen mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Prinzipien umfassen und solche Dosiseinheiten können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs, der dem geplanten täglichen Dosierungsbereich, der angewendet werden soll, entspricht, enthalten.
Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es wird für Fachleute offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung als Wirkstoff umfassen können.
Zum Zubereiten pharmazeutischer Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse, Suppositorien und dispergierbare Granula ein. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsmittel, Gleitmittel, Stellmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Mittel, die Tabletten auflösen, oder als verkapselndes Material fungieren können, handeln.
In Pulvern liegt der Träger als fein zerteilter Feststoff, der sich in einer Mischung mit dem fein zerteilten Wirkstoff befindet, vor.
In Tabletten liegt der Wirkstoff mit dem Träger, der die erforderliche Bindungskapazität besitzt, in geeigneten Verhältnissen gemischt und auf die gewünschte Form und Größe verdichtet vor.
Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt von fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent Wirkstoff. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter, und Ähnliches. Der Begriff „Zubereitung° soll die Formulierung des Wirkstoffs mit einem verkapselnden Material als Träger, womit eine Kapsel, in welcher der Wikstoff mit oder ohne Träger von einem Träger, der somit in Verbindung damit steht, umgeben ist, bereitgestellt wird, einschließen. In ähnlicher Weise sind Kapseln aus Stärkemasse und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kapseln aus Stärkemasse und Pastillen können als feste Formen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Flüssige Zubereitungen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein, zum Beispiel Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglykol-Lösung formuliert werden.
Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für die parenterale Verabreichung formuliert werden (zum Beispiel durch Injektion beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und kann in der Darreichungsform von Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit wenig Volumen oder in Behältern mit mehreren Dosen mit einem zusätzlichen Konservierungsstoff angeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie zum Beispiel suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers, das man durch die aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhält, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel mit sterilem, pyrogenfreien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
Zur topischen Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als Transdermalpflaster formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer wässrigen oder öligen Basis mit der Zugabe von geeigneten eindickenden und/oder gelierenden Mitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Stellmittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten.
Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Pastillen, die den Wirkstoff in einer geschmacklich aktivierten Basis, üblicherweise Saccharose und Akazie oder Tragant, umfassen, Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis wie zum Beispiel Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie umfassen, und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen, ein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen bevorzugt in Form von Dosiseinheiten vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten, welche die geeigneten Mengen des Wirkstoffs enthalten, unterteilt. Die Form der Dosiseinheit kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung einzelne Mengen der Zubereitung wie zum Beispiel abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen enthält. Die Form des Dosiseinheit kann auch eine Kapsel, Tablette, Kapsel aus Stärkemasse oder Pastille selbst sein oder sie kann aus einer geeigneten Zahl von jeder der genannten in verpackter Form bestehen.
Bevorzugte Zusammensetzungen sind Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung und Flüssigkeiten zur intravenösen Verabreichung und zur kontinuierlichen Infusion.
Weitere Einzelheiten zu Verfahren zur Formulierung und Verabreichung können in der neuesten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) gefunden werden.
Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, die behandelt wird, ab und unterliegt dem Urteil des Arztes und kann durch Titration der Dosierung entsprechend der besonderen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Derzeit wird jedoch in Erwägung gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die von etwa 0,1 bis etwa 500 mg, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 100 mg, am bevorzugtesten von etwa 1 bis etwa 10 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Resultat kann unter bestimmten Umständen bei einer Dosierung die so niedrig wie 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. ist, erreicht werden. Man nimmt an, dass die obere Grenze des Dosierungsbereichs bei etwa 10 μg/kg i.v. und bei 100 μg/kg p.o. liegt. Bevorzugte Bereiche betragen von etwa 0,1 μg/kg bis etwa 10 μg/kg/Tag i.v. und von etwa 1 μg/kg bis etwa 100 μg/kg/Tag p.o.
Beispiele
Die Erfindung wird in Bezug auf die folgenden Beispiele, die in keiner Weise als Einschränkung des Umfangs der Erfindung wie beansprucht gedacht sind, weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
Zubereitungsbeispiel
Allgemein: Alle Reaktionen, die luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte einbeziehen, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trockenmittel in der Aufarbeitung verwendet und Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck verdampft.
(±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin (Zwischenprodukt)
Eine Mischung aus (±)-3-[Amino-1-(2-nitrophenyl)]-chinuclidin (2,99 g, 12,5 mmol), Palladium auf Kohle (500 mg, 10 %, 50 % Wasser) und Ethanol (50 ml) wurde unter Wasserstoff 3,5 Stunden gerührt. Die unbearbeitete Mischung wurde über Celite gefiltert und verdampft. Die Titelverbindung wurde als ÖL in quantitativer Ausbeute isoliert (2,81 g, 12,5 mmol).
(±)-3-[Amino-1-(2-nitrophenyl)]-chinuclidin (Zwischenprodukt)
Eine Mischung aus (±)-3-Aminochinuclidin-dihydrochlorid (3,0 g, 15,1 mmol), 1-Fluor-2-Nitrobenzol (1,6 ml, 15,1 mmol), Cäsiumcarbonat (9,84 g, 30,2 mmol) und Dimethylsulfoxid (5,0 ml) wurde bei 100°C 2 Stunden gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Chromatographie über Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergaben die Titelverbindung als Öl. Ausbeute 2,99 g (80 %).
Verfahren A
(±)-3-(1-Benzimidazolyl)-chinuclidin-fumarat (Verbindung A1)
Eine Mischung aus (±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin (2,81 g, 12,5 mmol), Ameisensäure (10 ml) und Formaldehyd (10 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde verdampft. Wässriges Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zu der Mischung zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Chromatographie über Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergaben die Titelverbindung. Ausbeute 0,14 g (5 %).
Das entsprechende Salz wurde durch die Zugabe einer Mischung aus Diethylether und Methanol (9:1), die mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 180,0-181,1 °C.
(±)-3-(2-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin-fumarat (Verbindung A2)
Wurde mit Verfahren A aus (±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin unter Verwendung von Trifluoracetanhydrid (anstatt der Mischung aus Formaldehyd und Ameisensäure) hergestellt. Schmelzpunkt 188,4-189,4°C.
(±)-3-(5-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin-fumarat (Verbindung A3)
Wurde mit Verfahren A aus (±)-3-[Amino-1-(5-trifluormethyl-2-aminophenyl)]-chinuclidin hergestellt. Schmelzpunkt 185,5-187,1°C.
Verfahren B
(±)-3-(1-Benzotriazolyl)-chinuclidin-fumarat (Verbindung B5)
Eine Mischung aus (±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin (6,27 g, 28,9 mmol), Wasser (60 ml), Essigsäure (20 ml), konzentrierter Salzsäure (1 ml) und Natriumnitrit (2,19 g, 31,7 mmol) wurde bei 80°C 2 Stunden gerührt. Man ließ die Mischung Raumtemperatur erreichen. Wässriges Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Chromatographie über Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergaben die Titelverbindung als Öl. Das entsprechende Salz wurde durch die Zugabe einer Mischung aus Diethylether und Methanol (9:1), die mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 2,59 g (26 %). Schmelzpunkt 188,4-189,4°C.
Beispiel 2
Hemmung der Bindung von ³H-α-Bungarotoxin im Rattengehirn in vitro
In diesem Beispiel wird die Affinität der Verbindungen der Erfindung zur Bindung an den α₇-Subtyp des nikotinischen Rezeptors ermittelt.
α-Bungarotoxin ist ein Peptid, das aus dem Gift der Giftnatter Bungarus multicinctus isoliert wird. Es hat eine hohe Affinität zu neuronalen und neuromuskulären nikotinischen Rezeptoren, wo es als starker Antagonist wirkt.
³H-α-Bungarotoxin markiert nikotinische Acetylcholinrezeptoren, die von der Isoform der α₇-Untereinheit, die im Gehirn gefunden wird, und von der α₁-Isoform im neuromuskulären Übergang gebildet werden.
Gewebepräparation
Die Präparationen werden bei 0-4°C durchgeführt. Hirnrinden von männlichen Wistar Ratten (150-200 g) werden unter Verwendung eines Ultra-Turrax Homogenisators 10 Sekunden in 15 ml von 20 mM Hepes-Puffer, der 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO₄ und 2,5 mM CaCl₂ (pH 7,5) enthält, homogenisiert. Die Gewebssuspension wird 10 Minuten einer Zentrifugation bei 27.000 × g unterzogen. Der Überstand wird verworfen und der Niederschlag wird zweimal durch eine Zentrifugation von 10 Minuten bei 27.000 × g in 20 ml von frischem Puffer gewaschen und der letzte Niederschlag wird dann in frischem Puffer, der 0,01 % BSA (35 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) enthält, resuspendiert und für Bindungsuntersuchungen verwendet.
Untersuchung
Aliquote Teile von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl der Testlösung und 25 μl ³H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugegeben, gemischt und 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) ermittelt. Nach der Inkubation werden die Proben zu 5 ml eiskalten Hepes Puffer, der 0,05 % PEI enthält, zugegeben und unter Sog direkt auf Whatman GF/C Glasfaserfilter (in 0,1 % PEI mindestens 6 Stunden lang vorgetränkt) gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskalten Puffers gewaschen.
Der Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird mittels herkömmlicher Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die gesamte Bindung abzüglich der unspezifischen Bindung.
Der Prüfwert wird als IC₅₀ (die Konzentration der zu prüfenden Substanz, welche die spezifische Bindung von ³H-α-Bungarotoxin um 50 % hemmt) angegeben.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden unten in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Hemmung der Bindung von ³H-α-Bungarotoxin

Claims

3-substituiertes Chinuclidinderivat, dargestellt durch Formel V:
oder durch Formel VII:
wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethaxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl darstellen, jedes seiner Enantiomere oder eine Mischung seiner Enantiomere oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Aza-onium-Salz davon.
Chinuclidinderivat nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halagen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl darstellen.
Chinuclidinderivat nach Anspruch 1, wobei ein Rest von R¹ und R² Wasserstoff darstellt und der andere Rest von R¹ und R² C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl darstellt.
Chinuclidinderivat nach Anspruch 1, welches (±)-3-(1-Benzimidazolyl)-chinuclidin, (±)-3-(2-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin, (±)-3-(5-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin oder (±)-3-(1-Benzotriazolyl)-chinuclidin, jedes seiner Enantiomere oder eine Mischung seiner Enantiomere oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Aza-onium-Salz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines 3-substituierten Chinuclidinderivats nach den Ansprüchen 1-4, eines jeden seiner Enantiomere oder einer Mischung seiner Enantiomere oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
Verwendung eines 3-substituierten Chinuclidinderivats nach einem der Ansprüche 1-4 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln, Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, einer Störung oder eines Zustandes bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, wobei diese Erkrankung, Störung oder dieser Zustand auf eine Modulation der cholinergen Rezeptoren und/oder der Monoaminrezeptoren anspricht.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand das zentrale Nervensystem betrifft.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand aus Angstgefühl, kognitiven Störungen, Lerndefizit, Merkfähigkeitsstörungen und Gedächtnis-Dysfunktion, Alzheimerscher Erkrankung, Aufmerksamkeits-Defizit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität (ADHD), Parkinsonscher Erkrankung, Huntingtonscher Erkrankung, amyotropher Lateralsklerose, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Psychose, Depression, Manie, manischer Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen wie zum Beispiel Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, Aids-Demenz, seniler Demenz, peripherer Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatischem Syndrom, sozialer Phobie, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruellem Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronischem Erschöpfungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jet-Lag besteht.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand mit Kontraktionen der glatten Muskulatur einschließlich Anfallsleiden, Angina pectoris, vorzeitigen Wehen, Konvulsionen, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand mit dem endokrinen System in Beziehung steht, wie zum Beispiel Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand aus neurodegenerativen Störungen einschließlich transienter Anoxie und induzierter Neurodegeneration besteht.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand eine entzündliche Erkrankung einschließlich entzündlicher Hauterkrankungen wie zum Beispiel Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand leichter, moderater oder auch schwerer Schmerz von akuter, chronischer oder re zidivierender Art, Schmerz, der von Migräne hervorgerufen wird, postoperativer Schmerz, Phantomschmerz, neuropathischer Schmerz, chronischer Kopfschmerz, zentraler Schmerz, Schmerz, der mit diabetischer Neuropathie, mit posttherapeutischer Neuralgie oder mit einem peripheren Nervenschaden in Beziehung steht, ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Erkrankung, Störung oder der Zustand mit Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Gebrauchs von Suchtmitteln einschließlich von Produkten, die Nikotin enthalten, wie zum Beispiel Tabak, von Opoiden wie zum Beispiel Heroin, Kokain und Morphin, von Benzodiazepinen und Medikamenten, die den Benzodiazepinen ähnlich sind, und von Alkohol verursacht werden, verbunden ist.