DE60303940T2

DE60303940T2 - Formulierungen zur behandlung von männlicher und weiblicher impotenz

Info

Publication number: DE60303940T2
Application number: DE60303940T
Authority: DE
Inventors: Ezio Bombardelli; Paolo Morazzoni; Antonella Riva; Roberto Seghizzi
Original assignee: Indena SpA
Current assignee: Indena SpA
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-05-02
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2023-05-03
Also published as: EP1652520A3; RU2004133025A; DK1505997T3; ATE380024T1; DE60303940D1; HK1076033A1; DK1652520T3; SI1652520T1; US20080145458A1; DE60317946D1; EP1505997A1; EP1652520B1; CN100522178C; IL192137A0; PT1652520E; ATE319467T1; NO20044877L; RU2313358C2; NO332806B1; JP2011079853A

Description

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen, die bei der Behandlung von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen nützlich sind.
Sexuelle Dysfunktionen haben beträchtliche Bedeutung und bilden den Gegenstand von intensiven biomedizinischen Forschungsbemühungen. Gemäß jüngsten Statistiken betrifft das Problem von Impotenz in seinen verschiedenen Formen (Abwesenheit von Libido und Erektionsdysfunktionen) etwa 70% der Bevölkerung im Alter von ungefähr 50 und darüber. Der Grad an Impotenz in seinen verschiedenen Formen variiert gewöhnlich in der Schwere, insbesondere unter den Älteren, wo sie häufig physiologisch mit anderen Störungen, wie Herz- oder Nierenkrankheit, verbunden ist.
Die nun zum Behandeln solcher Dysfunktionen, insbesondere Erektionsdysfunktion, verfügbaren Arzneistoffe schließen Hormone, wie Testosteron, VIP, Prostaglandinderivate (PG_s) und cardiovaskuläre Mittel, wie Papaverin, Phenoxybenzamin und Phentolamin, ein.
Jedoch stellt keiner von diesen Arzneistoffen aufgrund der Nebenwirkungen, die sie verursachen, und des Bedarfs beispielsweise einer intracavernösen oder intrauretheralen Injektion im Fall von Papaverin und PEG2, eine befriedigende dauerhafte Lösung des Problems bereit.
Kürzlich wurden cGMP-Phosphodiesteraseinhibitoren entwickelt, die besonders bei der Behandlung von Impotenz nützlich und über den oralen Weg wirksam sind. Eines von diesen Mitteln, genannt Sildenafil (WO 94/28902), ist bereits auf dem Markt.
Hier wiederum sind jedoch die Nebenwirkungen in keiner Weise vernachlässigbar und der Bedarf für sichere und wirksamere Behandlungen wird noch stark empfunden.
Zahlreiche Produkte natürlichen Ursprungs (hauptsächlich auf Pflanzen-, aber auch Tierbasis) werden nun durch moderne Pharmakologie auf der Grundlage von aus traditioneller Medizin erhaltenen Indikationen untersucht, um die mögliche wissenschaftliche Grundlage für ihre empirische Verwendung zu bewerten.
Biochemische Studien haben die große Komplexität der in die physiologischen Prozesse, die mit sexueller Wirksamkeit verbunden sind, wie penile und klitorale Erektion, vaginales Gleiten, Ejakulation und Orgasmus, gezeigt.
Mediatoren, wie Stickoxid (NO), die Enzymfaktoren, die in dem Metabolismus der cAMP- und cGMP-Boten einbezogen sind, die adrenergen Rezeptoren der Glattmuskelzellmembranen, dopaminerge Neurotransmitter und die Rezeptoren von PG_s oder anderen Hormonen sind mögliche Ziele einer pharmakologischen Behandlung von Impotenz und anderen sexuellen Dysfunktionen.
Es ist gewöhnlich schwierig, eine befriedigende Lösung für dieses spezielle Problem bereitzustellen, weil es zusätzlich zu den reinen biochemischen und physiologischen Aspekten auch Umwelt- und psychologische Faktoren gibt, die das klinische Bild der Patienten, die unter sexuellen Störungen leiden, außerdem verkomplizieren können.
Es wurde nun gefunden, dass eine Kombination der Extrakte von medizinischen Pflanzen mit speziellen Eigenschaften in bestimmten Mengenverhältnissen besonders befriedigende therapeutische Ergebnisse bei der Behandlung von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen ergibt.
Die Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend:

– Extrakte von Tribulus terrestris, Epimedium koreanum, Cinnamon cassia im Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5–3,5 : 1–2 : 0,1–0,4; und gegebenenfalls
– Arginin oder einen physiologisch äquivalenten Ester, physiologisch äquivalentes Salz oder physiologisch äquivalente Vorstufe davon und einen geeigneten Träger oder Exzipienten.

Extrakte von Tribulus terrestris, Epimedium koreanum, Cinnamon cassia sind bekannt und werden bereits in einigen Formen traditioneller Medizin für ähnliche Zwecke verwendet, jedoch ist keine Zusammenführung davon, insbesondere in den speziellen vorstehend ausgewiesenen Mengenverhältnissen, bekannt.
Insbesondere ist von Tribulus terrestris-Extrakt bekannt, dass er die Synthese von Testosteron, einem Hormon, das für das Stimulieren des Sexualwunsches bei sowohl Männern als auch Frauen verantwortlich ist, einleitet; der Epimedium koreanum-Extrakt, der reich an prenylierten Flavonoiden ist, hat eine vasodilatierende Wirkung, die durch NO-Freisetzung vermittelt wird, sodass der Extrakt eine vasokinetische Wirkung auf die Arterien und Arteriolen ausübt; Cinnamon cassia-Extrakt stimuliert indirekt die Libido durch Wirken auf die lustbezogenen Dopaminrezeptoren.
Die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhältlichen therapeutischen Ergebnisse können jedoch nicht nur auf der Grundlage der Wirkung von jedem Extrakt erklärt werden; tatsächlich hat man überraschenderweise gefunden, dass wenn die Extrakte in Mengenverhältnissen, die sich von den vorstehend ausgewiesenen unterscheiden, vereinigt sind, sie inaktiv bleiben und auch die Störung verschlimmern können. Eine tatsächliche Erhöhung der sexuellen Aktivität kann deshalb nur durch Verwenden der Extrakte der verschiedenen Pflanzen in einem genauen Verhältnis, das sowohl die Libido als auch die Blutzuführung zu den Genitalorganen erhöht, erhalten werden.
Das Gewichtsverhältnis der Extrakte von Tribulus terrestris, Epimedium koreanum und Cinnamon cassia ist vorzugsweise 2,5 : 1,5 : 0,2.
Arginin, dessen Salz, Ester oder Vorstufe liegt, falls verwendet, in einem Mengenverhältnis zwischen 0,5 und 1,5, vorzugsweise 1, zu den Pflanzenextrakten vor.
Extrakte der vorstehend ausgewiesenen medizinischen Pflanzen, die durch herkömmliche Techniken, wie Extraktion mit Lösungsmitteln oder superkritischen Fluids, erhalten werden, können für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden.
Die Verwendung von standardisierten Extrakten mit einem vorbestimmten Gehalt an bestimmten charakteristischen Komponenten des Extrakts ist jedoch bevorzugt: Beispielsweise wird Tribulus terrestris-Extrakt ungefähr 40% der Saponine, ausgedrückt als Dioscin, enthalten. Epimedium koreanum-Extrakt ist vorzugsweise ein Extrakt mit einem Flavongehalt (ausgedrückt als Ikarin) von ungefähr 60% und Cinnamon cassia-Extrakt hat vorzugsweise einen Zimtaldehydgehalt von ungefähr 70%.
Beim Herstellen der Extrakte können verschiedene Teile der Pflanzen verwendet werden, wenn sie die aktiven Bestandteile in verschiedenen Konzentrationen enthalten.
Die ganze Pflanze wird verwendet, um insbesondere Epimedium koreanum-Extrakte herzustellen; Tribulus terrestris-Extrakte werden vorzugsweise aus den oberirdischen Teilen und Samen der Pflanze erhalten. In beiden Fällen wird die Extraktion vorzugsweise mit einem 40%-Ethanol/Wassergemisch bei Temperaturen von 25–85°C, vorzugsweise bei 50°C, ausgeführt.
Die Cinnamon cassia-Extrakte werden vorzugsweise durch Extraktion aus der Rinde des Stammes mit Kohlendioxid unter superkritischen Druckbedingungen zwischen 110 und 300 bar, vorzugsweise 210 bar, hergestellt.
Die Extrakte von Tribulus terrestris und Epimedium koreanum können weiterhin in Wirkprinzipien durch Rückextraktion der konzentrierten wässrigen Extrakte mit in Wasser unmischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, welche mit ausreichender Selektivität entweder die Flavonoide bzw. die Saponine extrahieren. Geeignete mit Wasser nicht mischbare oder teilweise mischbare Lösungsmittel sind vorzugsweise Essigsäureethylester oder n-Butanol; die nach Trocknen verwendeten Lösungsmittel werden zur Trockne oder zu kleinem Volumen auf konzentriert, und mit geeigneten aprotischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen Ethern oder aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, worin die Wirkprinzipien unlöslich sind, verdünnt. Die Ausfällung der Wirkprinzipien in geeigneten Lösungsmitteln erlaubt, die unerwünschten Inertsubstanzen zu entfernen und die Wirkprinzipien aufzukonzentrieren.
Die Reinigung des Extrakts von Cinnamon cassia ist nicht notwendig, da das Extraktionssystem ausreichend selektiv ist.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Tribulus terrestris-, Epimedium koreanum-, Cinnamon cassia-Extrakten mit einem Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5–3,5 : 1–2 : 0,1–0,4 und gegebenenfalls Arginin oder physiologisch äquivalenten Estern, Salzen oder Vorstufen davon zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von männlicher und weiblicher sexueller Dysfunktionen und insbesondere für die Behandlung von Impotenz, Erektionsdysfunktionen, Libidostörungen, Frigidität und Anorgasmie.
Das Gemisch der Extrakte, welches die Erfindung betrifft, muss chronisch genommen werden, nicht unmittelbar vor dem Geschlechtsverkehr, obwohl bei einigen Personen die Reaktion bei der ersten Behandlung innerhalb 30 Minuten der Einnahme des Arzneistoffs stattfindet.
Chronische Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verursacht keine wesentlichen Nebenwirkungen, wird gut toleriert und verändert nicht die heiklen Hormongleichgewichte, insbesondere das Androgen-Östrogen-Gleichgewicht, das hauptsächlich physiologische Ereignisse bei Männern und Frauen, wie die Andropause und die Menopause, steuert.
Beispiele für geeignete Formen der Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen Tabletten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien und trinkbare Zubereitungen, die Einheitsdosen zwischen 100 und 300 mg Tribulus terrestris-Extrakt und Einheitsdosen der anderen Komponenten gemäß den vorstehend ausgewiesenen Gewichtsverhältnissen enthalten, ein. Festphasenformulierungen, wie unmodifizierte Freisetzung oder gastroresistente Tabletten, oder trinkbare flüssige Formen sind besonders bevorzugt.
Die nachstehenden Beispiele werden zur Erläuterung der Erfindung angegeben.
Beispiel 1 – Herstellung von beschichteten Tabletten
Jede 700 mg Filmtablette enthält:
Beispiel 2 – Herstellung von Hartgelatinekapseln
Jede 340 mg Kapsel enthält:
Beispiel 3 – Herstellung von Weichgelatinekapseln
Jede 700 mg Weichgelatinekapsel enthält:
Beispiel 4 – Herstellung einer trinkbaren Lösung
Jedes 10 ml Fläschchen enthält:
Beispiel 5 – Herstellung eines löslichen Granulats
Jedes 5000 mg Säckchen enthält:

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend: – Extrakte von Tribulus terrestris, Epimedium koreanum, Cinnamon cassia im Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5–3,5 : 1–2 : 0,1–0,4; und gegebenenfalls – Arginin oder einen physiologisch equivalenten Ester, physiologisch equivalentes Salz oder physiologisch equivalente Vorstufe davon und einen geeigneten Träger oder Exzipienten.
Zusammensetzungen nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis der Extrakte von Tribulus terrestris, Epimedium koreanum und Cinnamon cassia 2,5 : 1,5 : 0,2 ist.
Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Tribulus terrestris-, Epimedium koreanum- und Cinnamon cassia-Extrakte und L-Arginin bzw. L-Arginin-Hydrochlorid in Gewichtsverhältnissen von 1,5–3,5 : 1–2 : 0,1–0,4 : 0,5–1,5.
Zusammensetzungen nach Anspruch 3, worin das Gewichtsverhältnis von Tribulus terrestris-, Epimedium koreanum-, Cinnamon cassia-Extrakten und L-Arginin oder L-Arginin-Hydrochlorid 2,5 : 1,5 : 0,2 : 1 ist.
Verwendung von Tribulus terrestris-, Epimedium koreanum-, Cinnamon cassia-Extrakten mit einem Gewichtsverhältnis von jeweils 1,5–3,5 : 1–2 : 0,1–0,4 und gegebenenfalls Arginin oder physiologisch equivalenten Estern, Salzen oder Vorstufe davon zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von männlicher und weiblicher sexueller Dysfunktionen.
Verwendung nach Anspruch 5 zum Behandeln von Impotenz, Errektionsdysfunktion, Libidostörungen, Frigidität oder Anorgasmie.