DE60303791T2

DE60303791T2 - Aza-arylpiperazine

Info

Publication number: DE60303791T2
Application number: DE60303791T
Authority: DE
Inventors: ReginaldOakdene Court David ADAMS; MarkOakdene Court Jonathan BENTLEY; Jonathan Oakdene Court Toby BLENCH; Paul Hebeisen; Julius Nathaniel MONCK; Hans Richter; Stephan Roever; Richard Jonathan ROFFEY; Sven Taylor
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Vernalis Research Ltd
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Ligand UK Research Ltd
Priority date: 2002-01-29
Filing date: 2003-01-17
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2023-01-18
Also published as: CA2472954A1; PA8564001A1; TW200307683A; MA27097A1; KR100644004B1; TNSN04136A1; IL162727A0; JP2005521671A; EA200400881A1; DK1472255T3; ZA200405458B; NO20043547L; CA2472954C; ATE318817T1; EP1472255A1; KR20040077885A; DE60303791D1; US20030207888A1; CN1290847C; EP1472255B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Piperazinderivate, auf Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und auf ihre medizinische Verwendung. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Störungen nützlich.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Ester
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Anlalkoxy, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Amino, Halogenalkyl, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Alkylcarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Alkyl-S-, Alkenyl-S-, A¹ oder A² ist;
R² Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy ist;
R³ Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist;
R⁴ Wasserstoff oder Alkyl ist;
A¹
R^a Wasserstoff Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist;
R^b Wasserstoff oder Alkyl ist; oder R^a und R^b zusammen mit dem Sauerstoffatom und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Tetrahydrofuranyl bilden;
R^c Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxyalkyl oder Thiazolyl ist;
A²
ist;
R^d Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkenyl ist;
R^e Wasserstoff oder Alkyl ist; oder R^d und R^e zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl oder Benzyloxycarbonylpiperazinyl bilden;
R^f Wasserstoff oder Alkyl ist;
R^g Wasserstoff oder Alkyl ist.
Es ist erkannt worden, daß Fettleibigkeit ein Krankheitsprozeß ist, der durch Umweltfaktoren beeinflußt wird, bei dem die traditionellen Gewichtsverlustverfahren wie Diät und Sport durch therapeutische Produkte ergänzt werden müssen (S. Parker, „Obesity: Trends und Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Ob jemand als übergewichtig oder fettleibig eingestuft wird, wird im allgemeinen auf der Grundlage des Body-Mass-Indexes (BMI) bestimmt, der durch Teilen des Körpergewichts (kg) durch die Größe im Quadrat (m²) berechnet wird. Daher sind die Einheiten des BMI kg/m² und es ist möglich, den BMI-Bereich, der mit minimaler Sterblichkeit verbunden ist, in jedem Jahrzehnt des Lebens zu berechnen. Übergewicht wird als ein BMI in dem Bereich von 25 bis 30 kg/m² und Fettleibigkeit als ein BMI von mehr als 30 kg/m² definiert. Es gibt Probleme mit dieser Definition, indem es das Verhältnis der Körpermasse, das Muskeln in bezug auf Fett (Fettgewebe) ist, nicht berücksichtigt. Um dies zu berücksichtigen, kann die Fettleibigkeit ebenso auf der Grundlage des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25 % und 30 % bei Männern bzw. Frauen.
Wenn sich der BMI erhöht, besteht ein erhöhtes Todesrisiko aus einer Vielzahl von Ursachen, was unabhängig von anderen Risikofaktoren ist. Die bekanntesten Krankheiten mit Fettleibigkeit sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (speziell Hypertension), Diabetes (Fettleibigkeit verschlimmert die Entwicklung von Diabetes), Gallenblasenerkrankung (speziell Krebs) und Krankheiten der Fortpflanzung. Die Forschung zeigte, daß sogar eine einfache Reduktion des Körpergewichts einer signifikanten Reduktion des Risikos der Entwicklung von koronarer Herzerkrankung entsprechen kann.
Verbindungen, die als Appetitzügler vermarktet werden, umfassen Orlistat (XENICAL^®) und Sibutramin. Orlistat (ein Lipaseinhibitor) inhibiert die Fettabsorption direkt und erzeugt gewöhnlich eine hohe Häufigkeit von unangenehmen (obgleich relativ unschädlichen) Nebenwirkungen, wie Diarrhöe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor) kann den Blutdruck und die Herzfrequenz bei einigen Patienten erhöhen. Es ist berichtet worden, daß die Serotonin-Freisetzungs-/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin^®) und Dexfenfluramin (Redux^TM) die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (mehr als 6 Monate) verringern. Jedoch wurden beide Produkte nach Berichten über frühzeitige Nachweise von Herzklappenabnormalitäten, die mit ihrer Verwendung in Verbindung stehen, vom Markt genommen. Daher besteht die Notwendigkeit für die Entwicklung eines sicheren Appetitzüglers.
WO 00/44753 stellt Pirazino(aza)indol-Derivate als selektive, direkt wirkende 5HT₂-Rezeptorliganden zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereit.
Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5HT₂-Rezeptorliganden zur Verwendung in der Therapie und insbesondere als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, direkt wirkende Liganden, die für 5-HT_2B- und/oder 5-HT_2C-Rezeptoren selektiv sind, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT_2C-Rezeptorliganden, vorzugsweise 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen. einschließlich erhöhten Plasmablutzucker, speziell Diabetes mellitus (einschließlich Typ II oder nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM); Typ I oder insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM); und Typ III oder mit Malnutrition verbundener Diabetes), nützlich. Der Diabetes kann Diabetes sein, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, oder Diabetes, der mit der Steroidverwendung verbunden ist. Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenso bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Folgeerscheinungen von Hyperglykämie; bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von diabetischen Komplikationen; und bei der Behandlung von Insulinabhängigkeit nützlich.
Die Erfindung ist von besonderer Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus (einschließlich Typ II oder nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM); Typ 1 oder insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM), und Typ III oder mit Malnutrition verbundener Diabetes) und insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes vom Typ II nützlich.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung von Verbindungen nach Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die akute und/oder chronische Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind, speziell die akute und/oder chronische Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind, und speziell die akute Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind.
Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Kontrollfähigkeit des Patienten über den Glukosespiegel im Blut beeinträchtigt ist, da die richtige Reaktionsfähigkeit auf die Wirkung von Insulin teilweise verloren gegangen ist. Bei Diabetes vom Typ II, der oftmals als nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet wird und der 80 bis 90 % aller Diabetespatienten in Industrieländern betrifft, erzeugen die Langerhans'schen Inseln in der Bauchspeicheldrüse noch Insulin. Jedoch zeigen die Zielorgane, hauptsächlich Muskeln, Leber und Fettgewebe, eine starke Resistenz gegen die Insulinstimulation, was der Körper durch Erzeugung abnormal hoher Niveaus an Insulin ausgleicht. In den späteren Phasen der Krankheit verringert sich jedoch die Insulinsekretion aufgrund der Bauchspeicheldrüsenerschöpfung.
Die aktuelle First-Line-Behandlung für Diabetes umfaßt im allgemeinen die Aufnahme einer fett- und glukosearmen Diät und die regelmäßige Ausübung von Sport. Jedoch kann die Compliance mäßig sein, und wenn die Krankheit fortschreitet, wird die Behandlung mit Hypoglykämika, beispielsweise Sulfonylharnstoffen oder Metformin, notwendig. Eine vielversprechende neue Klasse an Arzneimitteln ist kürzlich eingeführt worden, welche die Patienten wieder auf ihr eigenes Insulin sensibilisieren (Insulinsensibilisatoren), wodurch die Blutzucker- und Triglyceridspiegel auf normal umschlagen, und wodurch die Notwendigkeit für exogenes Insulin aufgehoben oder zumindest verringert wird. Troglitazon (Resulin^TM) und Rosiglitazon (Avandia^TM) gehören zu der Thiazolidindionklasse (TZD-Klasse) von PPARγ-Agonisten und waren die ersten Vertreter der Klasse, die für die NIDDM-Behandlung in mehreren Ländern zugelassen wurde. Diese Verbindungen verursachen jedoch Nebenwirkungen, einschließlich seltener, aber schwerer Lebertoxizität (wie mit Troglitazon) und erhöhtes Körpergewicht bei Menschen. Daher sind neue, bessere und effi zientere Arzneimittel zur Behandlung von Zuständen, die mit Hyperglykämie, speziell NIDDM verbunden sind, dringend notwendig. Jüngste Studien stellten den Nachweis bereit, daß der Coagonismus von PPARα und PPARγ zu Verbindungen mit verbessertem therapeutischem Potential führen würde, d. h. mit einer verbesserten Lipidprofilwirkung auf die Spitze der Normalisierung der Glukose- und Insulinspiegel (Keller und Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291–296, Macdonald und Lane: Current Biology Bd. 5 S. 618–621 (1995)). Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als wirksame Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigen Diabetes mellitus verwendet werden.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von geradkettigen und verzweigten C₁-C₈-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Der Ausdruck „Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C₃-C₈-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl und Cyclopentyl und insbesondere Cyclopropyl.
Der Ausdruck „Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Ausdruck „Alkyl" die vorher angegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
Der Ausdruck „Halogenalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zufor definiert, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome, vorzugsweise ein bis drei Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt worden ist/sind. Beispiele von Halogenalkylgruppen sind Trifluormethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl und Trichlormethyl. Bevorzugte Beispiele sind Monofluormethyl, Trifluormethyl und Difluormethyl. Besonders bevorzugt ist Trifluormethyl.
Der Ausdruck „Carbonyl" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -C(O)-.
Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls einen bis drei Substituenten trägt, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxy, Amino, Nitro und dergleichen, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Bevorzugt sind Phenyl, 4-Fluorphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl und insbesondere Phenyl.
Der Ausdruck „Aralkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, in der ein oder mehrere, vorzugsweise ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe, wie zuvor definiert, ersetzt worden ist. Bevorzugt ist Benzyl.
Der Ausdruck „Amino", allein oder in Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei ähnliche oder unterschiedliche Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stickstoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden, wie beispielsweise -NH₂, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methyl-ethylamino, Morpholin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidinyl usw., vorzugsweise Amino, Dimethylamino und Diethylamino und insbesondere primäres Amino.
Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor Chlor, Brom oder Iod und vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Chlor und Brom.
Der Ausdruck „Carboxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -COOH-Gruppe.
Der Ausdruck „Alkenyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe, umfassend eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Beispiele sind Ethenyl und Allyl.
Der Ausdruck „Cyano", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -CN-Gruppe.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren, die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind, beibehalten. Die Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, vorzugsweise Salzsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen, gebildet. Außerdem können diese Salze aus der Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt werden. Die Salze, die von einer anorganischen Base abgeleitet werden, umfassen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Salze, die von organischen Basen abgeleitet werden, umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyminharze und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Verbindung der Formel I kann ebenso in Form von Zwitterionen vorliegen.
Die Erfindung umfaßt ausdrücklich pharmazeutisch nutzbare Solvate von Verbindungen gemäß Formel I. Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, d. h. hydratisiert werden. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens bewirkt werden oder kann beispielsweise als Folge der hygroskopischen Eigenschaften in einer anfangs wasserfreien Verbindung der Formel I stattfinden (Hydratisierung). Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt ebenso physiologisch nutzbare Solvate.
„Pharmazeutisch akzeptable Ester" bedeuten, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu den Stammverbindungen in vivo fähig sind. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und metabolisch labile Esterderivate, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester. Außerdem liegen jegliche physiologisch akzeptablen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ähnlich den metabolisch labilen Estern, die zur Erzeugung von Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo fähig sind, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Ausführlicher können beispielsweise die COOH-Gruppen von Verbindungen gemäß Formel I verestert werden. Die Alkyl- und Arylkylester sind Beispiele von geeigneten Estern. Die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sind bevorzugte Ester. Die Methyl- und Ethylester sind besonders bevorzugt. Weitere Beispiele von pharmazeutisch nutzbaren Estern sind Verbindungen der Formel I, worin die Hydroxygruppen verestert werden können. Bei spiele von solchen Estern sind Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, 2-Methylbutyrat, Isovalerat und N,N-Dimethylaminoacetat. Bevorzugte Ester sind Acetat und N,N-Dimethylaminoacetat.
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mirkobiellen Ursprungs, und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die allgemein als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al, 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf Polymer-gebundene Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben werden. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, subsituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich vorzugsweise auf Orlistat.
Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089, erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden beispielsweise in den Internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den Europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichung Nr. 185,359, 189,577, 443,449, und 524,495 offenbart.
Orlistat wird vorzugsweise von 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosierungen zwei- bis dreimal täglich oral verabreicht. Bevorzugt ist, wo 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg pro Tag eines Lipaseinhibitors einem Patienten verabreicht werden, vorzugsweise in geteilten Dosierungen zwei- oder insbesondere dreimal täglich. Der Patient ist vorzugsweise ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Body-Mass-Index von 25 oder mehr. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer Fett-enthaltenden Mahlzeit verabreicht wird. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen erfolgt, der eine starke Familienkrankengeschichte von Fettleibigkeit aufweist und einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr erreicht hat.
Orlistat kann Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen verabreicht werden, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harte und weiche Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole, wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittler wie Natriumstärkeglykolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch jegliche Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Vorzugsweise wird Orlistat gemäß der Formulierung verabreicht, die in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt wird.
In der Nomenklatur, die in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, werden die Kohlenstoffatome des basischen Ringsystems der Verbindungen der Formel I folgendermaßen beziffert:
worin R¹ an die 6-Stellung angelagert ist, R² an die 9-Stellung angelagert ist und R³ an die 4-Stellung angelagert ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Ester
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkoxy, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Amino oder Halogenalkyl ist;
R² Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy ist;
R³ Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist; und
R⁴ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Die gestrichelten Linien in Formel I(markiert als *) stellen eine Einzel- oder Doppelbindung dar
Folglich sind die Verbindungen der Formel (I) eine der folgenden Formeln (Ia) und (Ib)
worin R¹ bis R⁴ wie zuvor definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Formel Ib. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die von Formel Ia sind.
Die Verbindungen der Formel I können mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können beispielsweise durch Trennung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie (Chromatographie mit einem chiralen Adsorptionsmittel oder Elutionsmittel) erhalten werden.
Unter dem Ausdruck „asymmetrisches Kohlenstoffatom (C*)" ist ein Kohlenstoffatom mit vier unterschiedlichen Substituenten zu verstehen. Gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Convention kann das asymmetrische Kohlenstoffatom die „R"- oder „S"-Konfiguration aufweisen.
Bevorzugt sind chirale Verbindungen der Formel (Ia), worin die Kohlenstoffatomzahl 9a die R-Konfiguration aufweist.
Bevorzugt sind chirale Verbindungen der Formel (Ic),
worin R¹ bis R⁴ wie zuvor definiert sind. Formel (Ic) bedeutet, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom C*
die R-Konfiguration hat und R¹ bis R⁴ wie zuvor definiert sind, mit der Maßgabe, daß, falls R³ Alkoxymethyl oder vorzugsweise Hydroxymethyl bedeutet, C* die S-Konfiguration aufweist. Der R³-Substituent nimmt eine äquivalente stereochemische Stellung in dem dreidimensionalen Raum ein.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, worin C* die R-Konfiguration aufweist und worin R³ Alkyl bedeutet.
Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin C* die S-Konfiguration aufweist und R³ Alkoxymethyl oder vorzugsweise Hydroxymethyl bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloridsalze.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R² Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R² Wasserstoff ist. Außerdem besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R² Methyl ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R³ Alkyl insbesondere Methyl ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R⁴ Wasserstoff ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Amino oder Halogenalkyl ist.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Forme I, worin R¹ Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkoxy, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Amino oder Halogenalkyl ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Ethoxycarbonylethenyl, Methoxypropyl. Cyano, Cyclopropylmethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methoxymethyl oder primäres Amino ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Ethoxycarbonylethenyl, Methoxypropyl, Cyano, Cyclopropylmethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methoxymethyl oder primäres Amino ist.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Alkylcarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Alkyl-S-, Alkenyl-S-, A¹ oder A² ist.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R¹ Fluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Cyclopropylmethoxyethyl oder Allyl-S- ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkoxy, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Amino, Halogenalkyl, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Alkylcarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Alkyl-S- oder Alkenyl-S- ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ A¹ ist und insbesondere worin R^a Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; R^b Wasserstoff oder Alkyl ist; und R^c Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxyalkyl oder Thiazolyl ist.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R^a Wasserstoff oder Methyl ist.
Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R^b Wasserstoff oder Alkyl ist.
Ein anderer bevorzugter Aspekt der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R^c Trifluormethyl oder Methyl ist.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R¹ A² ist und insbesondere worin R^d Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkenyl ist; R^e Wasserstoff oder Alkyl ist; R^f Wasserstoff oder Alkyl ist; und R^g Wasserstoff oder Alkyl ist.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R^f und R^g Wasserstoff sind.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R^d Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder Alkyl ist.
Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln 1, worin R^e Wasserstoff ist.
Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:

1. (R)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
2. (4R,9aR)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
3. (4R,9aS)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
4. (R)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
5. (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
6. (4R,9aS)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
7. (R)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
8. (4R,9aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
9. (4R,9aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
10. (4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
11. (4R,9aR)-6-Cyclopropyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
12. (4R,9aR)-3-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-acrylsäureethylester;
13. (4R,9aR)-6-(3-Methoxy-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
14. (4R,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbonitril;
15. (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
16. (4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
17. (4R,9aR)-6-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
18. (R)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
19. (4R,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylamin;
20. (R)-6-Chlor-4,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
21. (4R,9aR)-6-Benzyloxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
22. (4R,9aR)-6-Methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
23. (4R,9aR)-6-Ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
24. (4R,9aR)-2-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yloxy)-ethanol;
25. (4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxy)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
26. (4R,9aR)-6-Cyclobutylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
27. (4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
28. (4R,9aR)-6-Cyclohexylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
29. (4R,9aR)-2-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethoxy)-ethanol;
30. (4R,9aR)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-methanol;
31. (4R,9aR)-6-Isobutyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
32. (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
33. (4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
34. (4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanon;
35. (4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propan-1-on;
36. (4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-butan-1-on;
37. (4R,9aR)-2,2,2-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanon;
38. (4R,9aR)-1-(RS)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanol;
39. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren;
40. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren;
41. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
42. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
43. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Ethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
44. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
45. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Ethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
46. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
47. (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-(R)-propan-1-ol;
48. (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-(S)-propan-1-ol;
49. (4R,4aR)-(R)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-thiazol-2-yl-methanol;
50. (4R,9aR)-(S)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-thiazol-2-yl-methanol;
51. (4R,9aR)-2-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propan-2-ol;
52. (4R,9aR)-3-Methyl-2-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-butan-2-ol;
53. (4R,9aR)-1-Methoxy-2-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propan-2-ol;
54. (4R,9aR)-5-Chlor-2-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-pentan-2-ol;
55. (4R,9aR)-4-Methyl-6-(2-(RS)-methyl-tetrahydro-furan-2-yl)-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
56. (4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
57. (4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
58. (4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
59. (4R,9aR)-6-Ethylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren;
60. (4R,9aR)-6-Allylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren;
61. (4R,9aR)-6-Propylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren;
62. (4R,9aR)-6-Isopropylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren;
63. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Methoxy-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
64. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Cyclopropylmethoxy-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
65. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Methoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
66. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ethoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
67. (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Cyclopropylmethoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
68. (4R,9aR)-Isopropyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester;
69. (4R,9aR)-tert-Butyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester;
70. Cyclohexyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester;
71. (4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester;
72. (4R,9aR)-Phenyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester;
73. (4R,9aR)-Benzyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester;
74. (4R,9aR)-Allyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester;
75. (4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure 1-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propylester;
76. (4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure 1-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-butylester;
77. (4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure 1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester;
78. (4R,9aR)-Propyl-carbamidsäure 1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester;
79. (4R,9aR)-Isopropyl-carbamidsäure 1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester;
80. (4R,9aR)-Pyrrolidin-1-carbonsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester und
81. (4R,9aR)-Piperazin-1,4-dicarbonsäurebenzylester 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester.

Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
(4R,9aR)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(R)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Cyclopropyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(R)-6-Chlor-4,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Ethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren und
(4R,9aR)-6-Allylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Substituenten und Kennziffern, die in den folgenden Schemen verwendet werden, haben die oben angegebenen Bedeutungen, wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist.
Falls R³ Hydroxyalkyl ist, kann die Hydroxygruppe in den folgenden Reaktionen durch in der Technik bekannte Verfahren, wie beispielsweise tert-Butyl-dimethylsilyl geschützt werden. Schema 1
1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorene der Formel II und III können gemäß Schema 1 durch ein Verfahren hergestellt werden, wo das 7-Aza-indol-2-carboxylat der Formel A zunächst mit einem alpha-Halogenalkannitril (beispielsweise 2-Brompropionitril) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise DMF) mit einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrid) umgesetzt wird. Die Verbindungen der Formel II entsprechen den Verbindungen der Formel I, worin R² und R⁴ Wasserstoff sind. Die Verbindungen der Formel III entsprechen den Verbindungen der Formel I, worin R² Alkyl oder Alkoxy ist und R⁴ Wasserstoff ist.
Das Zwischenprodukt B wird zu Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluoren II oder III durch die Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise LiAlH₄ in THF oder Diethylether) reduziert oder cyclisiert. R^a in Schema 1 ist eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Herstellung von Verbindungen der Formel A:
Die Verbindung der Formel A, worin R¹ Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor ist, wird in WO 0044753 beschrieben.
Verbindungen der Formel A, worin R¹ wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, daß R¹ kein Wasserstoff ist, können durch ein analoges Verfahren, wie in WO 0044753 beschrieben, beispielsweise durch Oxidation des Pyridinstickstoffs zu dem N-Oxid unter geeigneten Oxidationsbedingungen, wie Meta-chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan und Behandlung des N-Oxids mit einem nucleophilen System, wie reines Essigsäureanhydrid oder Benzoesäurebromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Hexamethyldisilazan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, erhalten werden. Der Indolstickstoff kann gegebenenfalls in diesem Verfahren, vorzugsweise mit einer Boc-Gruppe geschützt werden.
Die Verbindung der Formel A, worin R¹ wie zuvor definiert ist, mit der Maßgabe, daß R¹ kein Wasserstoff ist, kann ebenso durch ein analoges Verfahren, wie in Synthesis 1996, 877 beschrieben, aus N-geschützten (vorzugsweise Boc) 3-Alkyl-2-aminopyridinen durch Doppeldeprotonierung mit einer Base wie N-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und anschließender Behandlung des Zwischenprodukts mit Diethyloxalat und Dehydratisierung des resultierenden Addukts unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Salzsäure in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel A, insbesondere falls R² Alkoxy ist, können ebenso in einem Verfahren synthetisiert werden, wo 2-(Ethoxycarbonylmethyl-amino)-nicotinsäureethylester, die beispielsweise durch die Umsetzung von 2-Amino-nicotinsäureethylester mit Glyoxal und Perchlorsäure in Ethanol erhalten werden können, zu den entsprechenden 3-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-2-carbonsäureethylestern cyclisiert werden, die wiederum mit geeigneten Alkylierungsmitteln in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Ethyliodid in Tetrahydrofuran) alkyliert werden.
Alpha-Halogenalkannitrile können entweder von kommerziellen Quellen gekauft oder aus beispielsweise der Umsetzung von Acrylnitril mit Bromalkanen unter UV-Strahlung in Gegenwart von beispielsweise Triphenylphosphin und einem geeigneten Katalysator, wie Kupfer(I)-chlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran synthetisiert werden (analog zu dem Verfahren, das in J. Am. Chem. Soc. 1983, 105 (22), 6719 beschrieben wird). Alpha-Halogenalkannitrile können ebenso in einem Verfahren hergestellt werden, wo ein Alkoxyacetonitrilderivat in Gegenwart eines geeigneten Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid in Tetrahydrofuran bestrahlt wird (analog zu dem Verfahren, das in J. Org. Chem. 1976, 14 (17), 2846 beschrieben wird). Falls R³ Hydroxymethyl ist, wird die freie OH-Gruppe geschützt. Schema 2
1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorene der Formel II und III können ebenso gemäß Schema 2 durch ein Verfahren hergestellt werden, wo das 7-Aza-indol-2-carboxylat der Formel A zunächst mit dem Boc-Sulfamidat X in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise DMF) mit einer geeigneten Base (beispielsweise Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid) umgesetzt wird, gefolgt von der Entfernung der Boc-Schutzgruppe (Boc bedeutet tert-Butoxycarbonyl) mit einem geeigneten Reagens, beispielsweise Trifluoressigsäure (TFA) und Ringschließung in Gegenwart der Base (beispielsweise Kaliumcarbonat). Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R³ in Boc-sulfamidat X angelagert ist, wird in dieser Reaktionsfolge umgekehrt (> 90 % e.e.). Das Zwischenprodukt Amid D wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise LiAlH₄ in tert-Butylmethylether oder Boran-dimethylsulfidkomplex in THF) reduziert. R^a in Schema 2 ist eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl. Falls R³ Hydroxyalkyl bedeutet, kann die entsprechende Hydroxygruppe beispielsweise durch eine tert-Butyl-dimethylsilyl-Gruppe geschützt werden. Die Verbindungen II und III sind wie in Schema 1 definiert.
Die chiralen Verbindungen gemäß der Formeln II und III können beispielsweise folgendermaßen erhalten werden: Schema 3
Wenn racemisches Boc-Sulfamidat X in diesem Verfahren verwendet wird, können die Enantiomere von Zwischenprodukt D durch in der Technik bekannte Verfahren, beispielsweise durch präparative chirale HPLC, erhalten werden. Schema 4
Die Enantiomere von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorenen II und III können entweder unter Verwendung eines chiralen Sulfamidats X oder durch Trennung der Enantiomere durch präparative chirale HPLC oder durch Kristallisierung mit geeigneten chiralen Säuren, Trennung der diastereomeren Salze und Isolierung der Enantiomere von diesen Salzen erhalten werden. Ein alternativer Zugang zu den Enantiomeren von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triazafluorenen II und III umfaßt die Trennung der Enantiomere des Präkursors C, beispielsweise durch präparative chirale HPLC. Schema 5
7-Aza-indol-Derivate H können gemäß Schema 5, ausgehend von geschützten o-Iodanilinen (PG¹ bezeichnet eine geeignete Schutzgruppe, wie beispielsweise N-Methoxycarbonyl) durch Kreuzkopplungsreaktion mit geeignet substituierten und gegebenenfalls geschützten Carbinolen (bevorzugte Schutzgruppen PG² sind Silylether, besonders bevorzugt ist tert-Butyl-dimethylsilyl) hergestellt werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise Bis-triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kupfer(I)-iodid als Co-katalysator) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Triethylamin). Das Zwischenprodukt E wird mit einer Base (beispielsweise LiOH in THF/Wasser) behandelt, um das Indolderivat F zu erhalten. Nach der Entschützung (beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise THF) wird der resultierende Alkohol oxidiert (beispielsweise mit Mangandioxid in Dichlormethan), um das Indolderivat G zu erhalten. Die Alkylierung von G mit dem Boc-Sulfamidat X in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise DMF) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat) führt zu Zwischenprodukt H. Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R³ in Boc-Sulfamidat X angelagert ist, wird in dieser Reaktionsfolge umgekehrt (> 90 % e.e.).
Alternativ können die Verbindungen der Formel H gemäß Schema 6 hergestellt werden: Schema 6
7-Aza-indol-Derivate H können ebenso gemäß Schema 6, ausgehend von geschützten o-Iodanilinen (eine geeignete Schutzgruppe, PG¹, ist beispielsweise N-Methoxycarbonyl) durch Kreuzkopplungsreaktion mit Propargylalkoholderivaten in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise Bis-triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kupfer(I)-iodid als Cokatalysator) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Triethylamin) hergestellt werden, gefolgt von der Behandlung mit einer Base (beispielsweise LiOH in THF/Wasser). Das Alkoholzwischenprodukt wird beispielsweise mit Mangandioxid in Dichlormethan oxidiert, um das Indolderivat G zu erhalten. Die Alkylierung von G mit dem Boc-Sulfamidat X in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise DMF) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid) führt zu Zwischenprodukt H. Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R³ in Boc-Sulfamidat X angelagert ist, wird in dieser Reaktionsfolge umgekehrt (> 90 % e.e.). Schema 7
Wie in Schema 7 beschrieben, können die Zwischenprodukte der Formel H außerdem zu Verbindungen der Formel II entweder durch Entfernung der Boc-Schutzgruppe (beispielsweise mit Trifluoressigsäure), um ein Iminzwischenprodukt zu erhalten, das nicht isoliert, aber direkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, um II als ein separates Gemisch aus Epimeren zu erhalten, oder direkte reduktive Aminierung (beispielsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid, Molekularsieben und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan), um Verbindung IV zu erhalten, verarbeitet werdeb, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe (beispielsweise mit Salzsäure in Ethylacetat). Schema 8
Eine Vielzahl von Substituenten R², vorzugsweise die funktionellen Gruppen, die die Verfahren nicht tolerieren, die für die Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorenen beschrieben werden, kann eingeführt werden, ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluoren IV gemäß Schema 8. Zu diesem Zweck kann der Aminstickstoff von II beispielsweise als das tert-Butylcarbamat geschützt werden, um die Verbindungen der Formel IV zu erzeugen. Schema 9
1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorene der Formel III, worin R² einem Methylsubstituenten gleicht, können ebenso, wie in Schema 9 angegeben, aus Zwischenprodukt IV durch ein Zweischrittverfahren hergestellt werden, wo eine Aldehydeinheit zunächst durch beispielsweise eine Vilsmeier-Haack-Formylierungsreaktion und anschließende Reduktion des Formylzwischenproduktes unter geeigneten Bedingungen eingeführt wird (beispielsweise Triethylsilan und Trifluoressigsäure in Dichlormethan). Unter diesen Bedingungen kann die Schutzgruppe ebenso abgespalten werden, wenn sie beispielsweise eine tert-Butylcarbamat-Gruppe ist. Schema 10
Die Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluoren-Derivate der Formel V können, wie in Schema 10 beschrieben, aus Verbindungen der Formel II oder III (analog zu WO 0044753) oder IV durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen (beispielsweise THF/TFA bzw. NaCNBH₃ in Essigsäure) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V können ebenso aus Verbindungen der Formel II oder III (analog zu WO 0044753) durch gleichzeitige Reduktion und Entschützung der tert-Butoxycarbonyl-Gruppe mit geeigneten Reduktionsmitteln in geeigneten sauren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen (beispielsweise THF/TFA) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel Ia können, wie in Schema 11 gezeigt, hergestellt werden. Schema 11
Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluoren-Derivate der Formel Ia können ebenso, wie in Schema 11 angegeben, aus Zwischenprodukt J hergestellt werden, wo die Indoleinheit mit Magnesium in Methanol reduziert wird, um Indolinamid K herzustellen, das dann unter geeigneten Bedingungen reduziert wird (beispielsweise LiAlH₄ in Diethylether). Schema 12
Die Verbindungen V können alternativ, wie in Schema 12 angegeben, hergestellt werden. Indolzwischenprodukte L werden mit einem geeigneten Reduktionsmittel (beispielsweise Magnesium in Methanol) reduziert. Das Indolinderivat M wird mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise dem Sulfamidat X in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid alkyliert. Das Zwischenprodukt K kann durch anschließende Behandlung des Zwischenproduktes N mit einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure in Dichlormethan), gefolgt von einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat in Methanol hergestellt werden. Die Reduktion des Zwischenprodukt K mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminium hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether ergibt die Derivate V. Falls R³ Hydroxyalkyl bedeutet, kann die entsprechende Hydroxygruppe durch beispielsweise eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe geschützt werden. Schema 13
PG bezeichnet eine Schutzgruppe, die mit der chemischen Umwandlung kompatibel ist, wie beispielsweise in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, S. 309 beschrieben; vorzugsweise Boc.
R^a ist wie oben definiert und R⁷ ist Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Aryloxyalkyl.
R⁵ und R⁶ sind Wasserstoff oder Alkyl oder R⁵ und R⁶ bilden zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring, wie Morpholin-1-yl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl.
Die Verbindungen gemäß der Formel IX können gemäß Schema 2 und der folgenden Reduktion gemäß Schema 10 erhalten.
Eine Vielzahl von Substituenten R¹, vorzugsweise die funktionellen Gruppen, die die Verfahren nicht tolerieren, die für die Synthese von Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluoren beschrieben werden, kann eingeführt werden, ausgehend von dem Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluoren-Derivat IX.
Mehrere Beispiele für die Elaboration der Verbindung IX werden in Schema 13 hervorgehoben:

a) Aminderivate O (beispielsweise durch Kreuzkopplungsreaktion mit Benzophenonimin in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natrium-tert-butoxid und einen geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformkomplex und R-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthalin als Ligand in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol und Spaltung der Iminfunktionalität (mit beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Ammoniumformiat in Methanol). Der Aminsubstituent kann außer dem alkyliert oder in Amide oder Sulfonamide durch in der Technik bekannte Verfahren umgewandelt werden. In dem Fall, wo die Substituenten R⁵ und R⁶ zusammen einen Ring bilden, wie in beispielsweise Morpholin, kann der Substituent mit beispielsweise Palladium(II)-acetat, 2,2'-Dihydroxy-1,1'-dinaphthyl, Natrium-tert-butylat und Morpholin in Toluol eingeführt werden.
b) Ester-substituierte Derivate P (beispielsweise über Brom-Lithium-Austausch, Quenchen des Lithiumzwischenprodukts mit Kohlendioxid und Veresterung der Säure) oder über Carbonylierungreaktionen (beispielsweise unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre mit einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin), die weiter in Amide (T) umgewandelt oder zu Benzylalkoholen (U) reduziert werden können, wobei letzteres erneut durch dem Fachmann bekannte Verfahren alkyliert oder aryliert werden kann.
c) Cyanoderivate Q (beispielsweise mit Kupfer(I)-cyanid und Tetraethylammoniumcyanid, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) als Katalysator und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen als Ligand in Dioxan), die weiter zu dem Benzylamin reduziert werden können, das wiederum durch dem Fachmann bekannte Verfahren alkyliert und acyliert werden kann.
d) α,β-ungesättigte Esterderivate R (beispielsweise durch Kreuzkopplungsreaktion mit Ethylacrylat mit Allylpalladiumchloriddimer als Katalysator, einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumacetat und Tri(otolyl)phosphin als Ligand in Toluol), die weiter derivatisiert werden können, um α,β-ungesättigte Amide zu erhalten, oder zu dem Allylalkoholderivat (W, R⁷ ist H) reduziert werden, das erneut durch dem Fachmann bekannte Verfahren gegebenenfalls alkyliert werden kann.
e) Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyclopropylderivate S (beispielsweise kann eine Methylgruppe durch Kreuzkopplungsreaktion mit Trimethylboroxin in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat in einem Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Dimethoxyethan und Wasser eingeführt werden. Ein Trifluormethylsubstituent kann durch die Umsetzung des Zwischenproduktes IX mit beispielsweise Trifluoracetat und Kupfer(I)-iodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise 1-Methyl-2-pyrrolidon eingeführt werden. Ein Cyciopropylsubstituent kann beispielsweise durch Palladium-katalysierte (beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)) Umsetzung von IX mit einem vorgeformten Komplex von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan und Propargylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran eingeführt werden.

Die Spaltung der Schutzgruppe in Verbindungen gemäß der Formel Ic, worin PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise Boc bedeutet, kann beispielsweise mit Säure, wie Trifluoressigsäure oder Hydrogenchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel Id zu erhalten. Schema 15
Die Tetra- und Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluorene der Formel Ib und Ia können aus den Verbindungen der Formel II, III bzw. V durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden (beispielsweise March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Seite 411 ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212ff), beispielsweise Alkylierungsreaktionen (beispielsweise mit R⁴-Br unter basischen Bedingungen), Mannich-Reaktionen oder Acylierung, gefolgt von Reduktion usw. Schema 16
Das Boc-Sulfamidat X kann gemäß Schema 16 durch Behandeln von Boc-geschützten Ethanolaminderivaten mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF oder Ethylacetat in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Triethylamin oder Imidazol und Oxidieren des Zwischenprodukts (beispielsweise mit Natriummetaperiodat und Ruthenium(IV)-oxid) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Ethylacetat) hergestellt werden. Wo R³ kein Wasserstoff ist, bleibt die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R³ angelagert ist, über die Reaktionsfolge unverändert (e.e. > 97 %).
Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, Verbindungen gemäß Formel I zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen bereitzustellen.
Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung, Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, zu Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Erkrankungen verursacht werden, welche mit den 5-HT₂-Rezeptoren, den 5-HT_2A-, 5-HT_2B- und 5-HT_2C-Subtypen, speziell den 5-HT_2C-Subtyp, verbunden sind, bereitzustellen.
Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die eine Verbindungen der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger umfassen.
Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, eine Verbindung gemäß Formel I zur Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Eßstörungen und Fettleibigkeit bereitzustellen. Ebenso bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus (DM), einschließlich Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit der Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit der Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz.
Es ist ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung, eine Verbindung gemäß Formel I zur Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bereitzustellen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Diabetes insipidus und Schlafapnoe.
Insbesondere ist ein Gegenstand der Erfindung die obige Verwendung, wobei die Erkrankungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypische Depression, bipolaren Erkrankungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, verbunden mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz, erhöhtem Gehirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersverbundenen Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, verbunden mit Demenz, organischen psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersverbundenen Gedächtnisstörungen, chronischem Ermüdungssyndrom, Arzneimittel- und Alkoholabhängigkeit, Bulimie, Magersucht, prämenstruelle Spannung, Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen, Enzephalitis und Meningitis.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die obengenannte Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei die Herz-Kreislauf-Erkrankung Thrombose ist.
Ebenso bevorzugt ist die zuvor genannte Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei die Magen-Darm-Erkrankung die Funktionsstörung der Magen-Darm-Motalität ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, wenn sie gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, und wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, und wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit der Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit der Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung der Formel I, einen therapeutisch inerten Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors umfaßt, wobei der Lipaseinhibitor insbesondere Orlistat ist.
Andere Kombinationen, die betrachtet werden können, sind Sibutramin-umfassende Kombinationen.
Es ist ebenso ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung, die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen bei Säugern bereitzustellen, wo eine Reduktion der Blutzuckerkonzentration vorteilhaft ist, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I. Besonders bevorzugt ist diese Verwendung oder das Verfahren, wobei die Erkrankungen Erkrankungen sind, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, die mit der 5-HT₂-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder -antagonisten fungieren. Vorzugsweise können die Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, die mit der 5-HT_2B- und/oder 5-HT_2C-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Vorzugsweise können die Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, wo ein 5-HT_2C-Rezeptoragonist erforderlich ist, verwendet werden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend eine der folgenden Reaktionen:

a) Reduktion einer Verbindung gemäß Formel B, um eine Verbindung der Formel Ib zu erhalten
worin R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, R⁴ Wasserstoff bedeutet und R^a Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl bedeutet; ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist beispielsweise LiAlH₄, insbesondere in THF oder Diethylether;
b) Reduktion einer Verbindung gemäß Formel D, vorzugsweise mit beispielsweise LiAlH₄, insbesondere in tert-Butylmethylether oder Boran-dimethylsulfidkomplex in THF, um eine Verbindung der Formel Ib zu erhalten
worin R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und worin R⁴ Wasserstoff ist;
c) Reduktion einer Verbindung gemäß Formel Ib vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise THF/TFA oder NaCNBH₃ in Essigsäure, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten
worin R¹ bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind und worin R⁴ vorzugsweise Wasserstoff bedeutet;
d) Reduktion einer Verbindung gemäß Formel K, vorzugsweise mit beispielsweise LiAlH₄, insbesondere in Diethylether oder THF
worin R¹ bis R⁴ wie zuvor definiert sind;
e) Spaltung der Schutzgruppe (PG) einer Verbindung gemäß Formel Ic, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure oder HCl, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, um eine Verbindung der Formel Id zu erhalten
worin R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind. Eine bevorzugte Schutzgruppe (PG) ist die Boc-Gruppe.

Ein anderer bevorzugter Aspekt dieser Erfindung sind die folgenden Zwischenprodukte:
(4R,10aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester;
7-Oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester;
6-Brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester;
6-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester;
6-Hydroxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester und
6-Hydroxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester.
Die Verfahren, wie oben beschrieben, können durchgeführt werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu erhalten. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Alkalisieren einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Wenn umgekehrt das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß konventionellen Verfahrensweisen zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in konventioneller Weise unter Verwendung von ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. Daher können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) transdermalen oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, wie Bindemitteln (beispielsweise quellbare Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Lösungsvermittlern (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen. Diese flüssigen Präparate können durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrierte eßbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akazie); nicht wässerige Vehikel (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in konventioneller Weise formuliert werden, annehmen.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich unter Verwendung konventioneller Katheterungstechniken, oder Infusion formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zusätzlichen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln annehmen, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise steriles Pyrogen-freies Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können ebenso in rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionseinlauf beispielsweise enthaltend konventionelle Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung günstigerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patien ten unter Druck gesetzt oder gepumpt wird, oder als ein Aerosolspraypräparat aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder ein Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, geliefert. Bei einem unter Druck gesetzten Aerosol kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils bestimmt werden, um eine dosierte Menge abzugeben. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (aus beispielsweise Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, enthaltend eine Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke.
Eine vorgeschlagene Dosierung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung für einen Durchschnittserwachsenen für die Behandlung der obengenannten Zustände (beispielsweise Fettleibigkeit) beträgt 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden würde.
Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden Beispiele ausführlich beschrieben. Es ist zu verstehen, daß die Erfindung nur durch die Beispiele beschrieben wird und Modifikationen von Einzelheiten ohne Abweichung vom Umfang der Erfindung gemacht werden können.
Assayverfahren
1. Bindung an Serotoninrezeptoren
Die Bindung von Verbindungen der Formel (I) an Serotoninrezeptoren wurde in vitro durch Standardverfahren bestimmt. Die Präparate wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Assays untersucht.

Verfahren (a): Für das Binden an den 5-HT_2C-Rezeptor wurden die 5-HT_2C-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT_2C-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. Hoyer, G. Engel und H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13–23 bestimmt.
Verfahren (b): Für das Binden an den 5-HT_2B-Rezeptor wurden die 5-HT_2B-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für menschliche 5-HT_2B-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels und H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85–90 bestimmt.
Verfahren (c): Für das Binden an den 5-HT_2A-Rezeptor wurden die 5-HT_2A-Rezeptoren mit [¹²⁵I]-DOI radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT_2A-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. J. McKenna und S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482–90 bestimmt.

Die dadurch bestimmte Aktivität der Verbindung des Beispiels wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, weisen K_i-(2C)-Werte unter 10.000 nM auf; besonders bevorzugte Verbindungen weisen K_i-(2C)-Werte unter 1000 nM auf, besonders bevorzugte Verbindungen weisen K_i-(2C)-Werte unter 100 nM auf. Am stärksten bevorzugte Verbindungen weisen K_i-(2C)-Werte unter 30 nM auf.
2. Funktionelle Aktivität
Die funktionelle Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesers (FLIPR) analysiert. Die CHO-Zellen, die die menschlichen 5-HT_2C- oder menschlichen 5-HT_2A-Rezeptoren exprimieren, wurden gezählt und in Standard-96-Loch-Mikrotiterplatten an dem Tag vor dem Testen plattiert, um eine konfluierende Einzelschicht zu erhalten. Die Zellen wurden dann mit dem Calcium-empfindlichen Farbstoff Fluo-3-AM, gefärbt. Der nicht eingeführte Farbstoff wurde unter Verwendung eines automatischen Zellwaschers entfernt, wodurch ein Gesamtvolumen von 100 μl/Loch Assaypuffer verbleibt (Hanks-Mineralsalzmedium, enthaltend 20 mM Hepes und 2,5 mM Probenecid). Das Arzneimittel (gelöst in 50 μl Assaypuffer) wurde bei einer Rate von 70 μl/s zu jedem Loch der FLIPR-96-Loch-Platte während der Fluoreszenzmessungen zugegeben. Die Messungen wurden bei Intervallen von 1 s vorgenommen und das maximale Fluoreszenzsignal wurde gemessen (ungef. 10 bis 15 s nach der Arzneimittelzugabe) und mit der Reaktion, erzeugt durch 10 μM 5-HT (definiert als 100 %), die als prozentuale Reaktion (relative Wirksamkeit) ausgedrückt wird, verglichen. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden unter Verwendung von Graphpad Prism (Graph Software Inc.) ausgearbeitet. Tabelle 2
Die Verbindungen der Formel (I) haben Aktivität an dem h5-HT_2C-Rezeptor in dem Bereich von 10.000 bis 0,01 nM.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, haben Aktivität an dem h5-HT_2C-Rezeptor unter 10.000 nM; besonders bevorzugte Verbindungen unter 1000 nM, besonders bevorzugte Verbindungen unter 100 nM. Am stärksten bevorzugte Verbindungen haben Aktivität an dem h5-HT_2C-Rezeptor unter 30 nM.
3. Regulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens
Die in vivo-Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Regulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens durch Aufzeichnen des Nahrungsverbrauchs bei Tieren unter Nahrungsentzug bewertet.
Ratten wurden dahingehend trainiert, daß sie für 2 h am Tag Zugang zu Futter hatten und ihnen für 22 h das Futter entzogen wurde. Wenn sie unter diesem Zeitplan trainiert wurden, war die Menge an Futter, die jeden Tag während dieses zweistündigen Futteraufnahmezeitraums aufgenommen wurde, Tag für Tag gleichmäßig.
Um die Fähigkeit der 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, die Nahrungsaufnahme zu verringern, zu testen, wurden 8 Tiere in einer Cross-over-Studie verwendet. Die Ratten wurden einzeln in Plexiglasboxen mit einem Gitter auf dem Boden untergebracht und Papier wurde unter den Käfigboden gelegt, um Verschüttetes zu sammeln. Ein Futterspender (Becher), gefüllt mit einer zuvor abgewogenen Menge an Futter, wurde ihnen 2 h hingestellt. Am Ende des Futteraufnahmezeitraums kehrten die Ratten in ihre Heimkäfige zurück. Jede Ratte wurde vor Beginn des Experimentes gewogen und die Menge an Futter, die während dieses zweistündigen Futteraufnahmezeitraums verbraucht wurde, wurde aufgezeichnet. Es wurden entweder verschiedene Dosierungen der Testverbindung oder Vehikel oral 60 min vor dem zweistündigen Futteraufnahmezeitraum verabreicht. Ein positives Kontrollsibutramin wurde in das Experiment einbezogen.
Eine Anova-Analyse mit wiederholten Messungen wurde verwendet, gefolgt von einem posthoc-Test Student Neumann-Keuls. *P < 0,05 im Vergleich zu Salzlösung-behandelten Ratten.
Die minimale wirksame Dosis (m.e.d.) wird als niedrigste Dosis definiert, die eine statistisch signifikante Reduktion der Futteraufnahme erzeugt. Die minimalen wirksamen Dosierungen für ausgewählte besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I betragen 30 mg/kg p.o. und darunter.
Beispiele
Beispiel 1
(R)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren: Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 0,3 g (1,3 mmol) (R)-6-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on in 20 ml tert-Butylmethylether wurden 0,20 g (5,1 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben, und die Suspension wurde unter Rückfluß für 1 h erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in 20 ml gesättigte wässerige Kaliumnatriumtartratlösung gegossen und über Dicalite Speed Plus filtriert. Das Filtrat wurde viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol (49 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Das farblose Öl (81 %) wurde in Ethylacetat gelöst, und 0,6 ml einer 2M Salzsäurelösung in Ethylacetat wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei 0 °C für 15 min gerührt und filtriert; der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet.
ISP-MS: m/e = 222,2 ([M+H⁺])
Elementaranalyse: C₁₁H₁₃Cl₂N₃ (258,152)

^#) Berechnet mit 1 mol C₁₁H₁₃Cl₂N₃; und 0,18 mol C₄H₈O₂

Zwischenprodukte
a) (R)-1-(2-tert-Butoxcaycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-6-chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethlester
Eine Lösung aus 3,0 g (13,3 mmol) 6-Chlor-1N-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester in 70 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf 0 °C abgekühlt, und 1,58 g (14,0 mmol) Kalium-tert-butoxid wurden zugegeben. Nach 30 min wurden 3,49 g (14,7 mmol) (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester in einem Teil zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml 10%ige wässerige Zitronensäure gegossen. Die Schichten wurden abgetrennt, und die wässerige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden viermal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen und wurden dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan Ethylacetat (9 : 1, dann 5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als gelbes Öl (98,0 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 382,3 ([M+H⁺])
b) (R)-6-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Eine Lösung aus 6,70 g (17,5 mmol) (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-6-chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester in 80 m) Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt, und 27 ml (0,35 mol) Trifluoressigsäure wurden über 4 min zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 1 h wurden die flüchtigen Komponenten auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rest wurde in 40 ml Methanol gelöst und 9,70 g (70,2 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben. Nach dem Rühren für 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und die Phasen wurden abgetrennt. Die wässerige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Eindampfung wurde der Rest in 50 ml tert-Butylmethylether aufgenommen, woraufhin das Produkt ausfiel. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 20 ml tert-Butylmethylether gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch das Produkt als hellgelbes Pulver erhalten wurde. Die konzentrierten Mutterlaugen wurden durch Flashchromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wodurch eine weitere Charge des Produkts (86,6 % gesamt) erhalten wurde.
EI-MS: m/e = 235,2 ([M+H⁺])
Beispiel 2
(4R,9aR)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Eine Lösung aus 0,50 g (1,54 mmol) (4R,9aR)-6-Chlor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 2,5 ml (3,72 g, 32,7 mmol) Trifluoressigsäure behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 1 h bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Komponenten auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde durch Chromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (9 : 1 : 0,1) als Elutionsmittel gereinigt. Die so erhaltene freie Base wurde in 8 ml Ethylacetat gelöst und mit 0,85 ml einer 2M Salzsäurelösung in Ethylacetat behandelt. Nach 1 h wurde die resultierende Suspension filtriert; der Filterkuchen wurde unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch das Produkt als farblose Kristalle (55,5 %) erhalten wurde.
EI-MS: m/e = 224,2 ([M+H⁺])
Elementaranalyse: C₁₁H₁₄ClN₃·HCl (266,731)

^#) Berechnet mit 1 mol C₁₁H₁₄ClN₃ (HCl) 1,18 und 0,088 mol C₄H₈O, und 3,59 % Wasser

Zwischenprodukte
a) (R)-6-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 1,94 g (8,75 mol) (R)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren in 20 ml Dichlormethan wurden nacheinander 2,3 g (10,5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und 53,5 mg (0,44 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 3 h wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde. durch Chromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (7 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als gelbes Öl (97,6 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 322,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Chlor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,65 g (2,0 mmol) (R)-6-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml Essigsäure wurden 0,64 g (10,1 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gerreinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (65,7 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 324,3 ([M+H⁺])
Beispiel 3
a) (4R,9aS)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren: Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 1,0 g (4,27 mmol) (R)-6-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on (Beispiel 1, Zwischenprodukt b) in 30 ml Methanol wurden 0,62 g (25,5 mmol) Magnesiumdrehspäne zugegeben. Nach wenigen Minuten begann die Gasproduktion. Die Temperatur wurde bei Umgebungstemperatur mit einem Kühlbad gehalten. Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 60 ml 1N Salzsäure, Eis und 90 ml Puffer pH 7 gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Eindampfung des Lösungsmittels wurde das übrige hellbraune Öl (350 mg) in 20 ml tert-Butylmethylether, 0,25 g (6,60 mmol) gelöst. Zu der Lösung wurde Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 1 h erhitzt. Das Ölbad wurde entfernt und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Suspension wurde in 7 ml gesättigte wässerige Kaliumnatriumtartratlösung gegossen und über Dicalite Speed Plus filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol (49 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Das farblose Öl (28 mg) wurde in 2 ml Ethylacetat gelöst und 0,1 ml einer 2M Salzsäurelösung in Ethylacetat wurden zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei 0 °C für 45 min gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch die gewünschte Verbindung als farbloses Pulver (2,1 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 224,1 ([M+H⁺])
Beispiel 4
(R)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren: Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on hergestellt.
Hellgelbe Kristalle (45,4 %).
ISP-MS: m/e = 266,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 80,9 g (0,43 mol) 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester in 1800 ml Acetonitril wurden 111,4 g (0,51 mol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben, gefolgt von 2,60 g (0,02 mol) 4-Dimethylaminopyridin. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als gelbes Öl (96,6 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 291,2 ([M+H⁺])
b) 7-Oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 88,7 g (0,31 mol) Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 1600 ml Dichlormethan wurden 150,5 g (0,61 mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben. Nach 7 h wurden weitere 150,5 g (0,61 mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch in 960 ml gesättigte wässerige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Wasser und Dichlormethan (1750 ml, 1 : 1) wurden zugegeben, nach 5 min wurde die wässerige Phase abgetrennt und jeweils dreimal mit 900 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1000 ml Wasser und 1000 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, bis sich eine weiße Suspension bildete. Ein 150-ml-Anteil von tert-Butylmethylether wurde zugegeben und die Suspension wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 70 ml tert-Butylmethylether gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (59,5 %) erhalten wurde.
EI-MS: m/e = 306,2 ([M])
c) 6-Brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Suspension aus 30,0 g (0,098 mol) 7-Oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in Toluol wurden gleichzeitig Lösungen aus 20,5 ml (15,8 g, 0,098 mol) Hexamethyldisilazan in 420 ml Toluol und 29,4 ml (45,3 g, 0,24 mol) Benzoylbromid in 420 ml Toluol über 1 h zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch in 400 ml 10%ige wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen und die Phasen wurden abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 600 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Nach der Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest durch Chromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (24 : 1 dann 19 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als farbloser Feststoff (50,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 371,1 ([M+H⁺])
d) 6-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester
Die Lösung aus 18,4 g (0,05 mol) 6-Brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 165 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt und dann wurden 38,0 ml Trifluoressigsäure innerhalb 5 min zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde dreimal mit 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest wurde unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch 12,0 g (95,5 %) des gewünschten Produktes als farbloser Feststoff erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 269,2 ([M+H⁺])
e)(R)-6-Brom-1-(2-tert-butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-carbonsäureethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt a) aus 6-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester, Kalium-tert-butoxid und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-burylester hergestellt.
Gelbes Gummi (93,2 %).
ISP-MS: m/e = 426,3 ([M+H⁺])
f)(R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt b) aus (R)-6-Brom-1-(2-tert-butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (73,6 %).
ISP-MS: m/e = 282,0 ([M+H⁺])
Beispiel 5
(4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (37,1 %).
ISP-MS: 268,2 ([M+H⁺])
Elementaranalyse: C₁₁H₁₅BrClN₃ (304,619)

^#) Berechnet mit 0,51 % Wasser

Zwischenprodukte
a) (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2, Zwischenprodukt a) aus (R)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren, 4-(Dimethylamino)pyridin und Di-tert-butyldicarbonat hergestellt.
Hellgelber Schaum (97,3 %).
ISP-MS: m/e = 366,1 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2, Zwischenprodukt b) aus (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Farbloser Feststoff (82,5 %).
ISP-MS: m/e = 370,3 ([M+H⁺])
Beispiel 6
(4R,9aS)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aS)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (77,8 %).
ISP-MS: m/e = 270,2 ([M+H⁺])
Elementaranalyse: C₁₁H₁₅BrClN₃ (304,619)

^#) Berechnet mit 1 mol C₁₁H₁₅BrClN₃ und 0,0154 mol C₆H₁₄ und 0,07 % Wasser

Zwischenprodukt
(4R,9aS)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2, Zwischenprodukt b) aus (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Farbloser Feststoff (6,2 %).
ISP-MS: m/e = 370,3 ([M+H⁺])
Beispiel 7
(R)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (R)-4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (57,0 %).
ISP-MS: m/e = 204,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(R)-4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,20 g (0,55 mmol) (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt a) in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden 63 mg (55 μmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben. Nach 30 min wurden 5 ml gesättigte wässerige Natriumcarbonatlösung und 0,09 ml (0,65 mmol) einer 1M Trimethylboroxinlösung in THF zugegeben und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluß für 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 20 ml 1M wässerige Natriumhydroxidlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als gelber Feststoff (71,1 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 302,3 ([M+H⁺])
Beispiel 8
(4R,9aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-4,6-Dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (75,9 %).
ISP-MS: m/e = 204,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-4,6-Dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 19,5 g (0,053 mol)(4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 800 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden 12,2 g (0,01 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und die Suspension wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (400 ml), 16,8 g (0,16 mol) Natriumcarbonat und 13,3 g (0,10 mol) Trimethylboroxin wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und für 3 h unter Rückfluß gerührt. Die Suspension wurde in 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat gegossen und die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung als hellgelbes Öl (52,6 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 304,3 ([M+H⁺])
Beispiel 9
(4R,9aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gebrochen weißer Feststoff (94,5 %).
ISP-MS: m/e = 218,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,70 g (1,90 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 14 ml N,N-Dimethylformamid wurden 73,0 mg [1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]-dichlorpalladium(II) zugegeben und nach 15 min wurden 4,8 ml einer 1M Triethylboranlösung in THF und 0,79 g (5,70 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 4 h wurden weitere 2,4 ml Triethylboranlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 65 °C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Suspension wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit tert-Butyl-methylether : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als farbloses Öl (89,5 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 318,4 ([M+H⁺])
Beispiel 10
(4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluormethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (73,0 %).
ISP-MS: m/e = 258,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluormethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,8 g (2,17 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 12 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wurden 2,36 g (17,4 mmol) Natriumtrifluoracetat zugegeben. Nach der Bildung einer Lösung wurden 1,65 g (8,7 mmol) Kupferiodid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 180 °C für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben und die Suspension wurde durch ein Bett aus Dicalite Speed Plus filtriert. Die Phasen wurden abgetrennt, die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit tert-Butylmethylether : n-Hexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (27,7 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 358,3 ([M+H⁺])
Beispiel 11
(4R,9aR)-6-Cyclopropyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Cyclopropyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (62,0 %).
ISP-MS: m/e = 230,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Cyclopropyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Suspension aus 150,0 mg (1,23 mmol) 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan und 47 μl (0,62 mmol) Propargylbromid in 1 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurden 0,61 m) (1,83 mmol) einer entgasten 3M Natriumhydroxidlösung zugegeben und nach 1 h wurde ein Gemisch aus 0,20 g (0,54 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) und 19,0 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 16 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser und Ethylacetat gegossen; die Phasen wurden abgetrennt. Die wässerige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1M wässeriger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als farbloses Öl (35,2 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 330,4 ([M+H⁺])
Beispiel 12
(4R,9aR)-3-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-acrylsäureethylester; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Gelber Feststoff (66,5 %).
ISP-MS: m/e = 288,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,71 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) und 0,36 ml (3,25 mmol) Ethylacrylat in 30 ml Toluol wurden 0,67 g (8,15 mmol) Natriumacetat, 82,6 mg (0,27 mmol) Tri(o-tolyl)phosphin und 0,04 mg (0,1 mmol) Allylpalladiumchloriddimer zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 20 h erhitzt, dann in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger wässeriger Zitronensäurelösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als gelber Feststoff (91,2 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 388,3 ([M+H⁺])
Beispiel 13
(4R,9aR)-6-(3-Methoxy-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(3-Methoxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (90,5 %).
ISP-MS: m/e = 262,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
a)(4R,9aR)-6-(3-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 245,0 mg (0,63 mmol) (4R,9aR)-6-(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetra-hydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 12, Zwischenprodukt) in 10 ml Diethylether wurden 50,0 mg (1,32 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte wässerige Kaliumnatriumtartratlösung und Ethylacetat gegossen, dann durch ein kurzes Pad aus Dicalite Speed Plus filtriert. Die wässerige Phase wurde viermal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (50,5 %).
ISP-MS: m/e = 348,6 ([M+H⁺])
b)(4R,9aR)-6-(3-Methoxy-propyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 160,0 mg (0,46 mmol) (4R,9aR)-6-(3-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 4 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 24,0 mg (0,51 mmol, 60 % Dispersion in Mineralöl) Natriumhydrid behandelt. Nach 30 min wurden 32 μl (0,51 mmol) Methyliodid zugegeben und das Kühlbad wurde entfernt. Nach 6 h wurden weitere 0,64 μl (1,02 mmol) Methyliodid zugegeben und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (73,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 362,4 ([M+H⁺])
Beispiel 14
(4R,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbonitril: Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Cyano-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (62,3 %).
ISP-MS: m/e = 215,4 ([M+H⁺].
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Cyano-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,20 g (0,54 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 5 ml Dioxan wurden 195,0 mg (2,17 mmol) Kupfer(I)-cyanid, 22,5 mg (22 μmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), 48,2 mg (87 μmol) 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen und 0,13 g (0,81 mmol) Tetraethylammoniumcyanid zugegeben und die Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt und für 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat wurde nacheinander mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wässeriger 10%iger Zitronensäurelösung, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde direkt durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als farbloser Schaum (98,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 315,3 ([M+H⁺])
Beispiel 15
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahxdro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbe Kristalle (89,6 %).
ISP-MS: m/e = 274,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a)(4R,9a)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dicarbonsäure-2-tert-butylester-6-methylester
Zu einer Lösung aus 6,0 g (16,3 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 60 ml Methanol wurden 0,57 g (0,8 mmol) und 3,4 ml (2,5 g, 24,4 mmol) Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 80 °C für 24 h unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 40 bar gerührt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein Gemisch aus Wasser, Ethylacetat und Salzlösung gegossen und wurde mit weiteren Teilen von Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelber Schaum (74,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 4,2 g (12,1 mmol) (4R,9aR)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dicarbonsäure-2-tert-butylester-6-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 48,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid (48,4 mmol; 1M Lösung in THF) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit einer 10%igen wässerigen Kaliumnatriumtartratlösung gequencht und Ethylacetat wurde zugegeben. Das Zweiphasensystem wurde durch ein Bett aus Dicalite Speed Plus filtriert; das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung wurde der Rest durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,062 mm) mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als hellgelber Schaum (67,3 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 1,2 g (37,6 mmol) (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 30 ml N,N-Dimethylfrmamid wurden 0,18 g (41,4 mmol) Natriumhydrid zugegeben. Nach 30 min wurden 0,72 ml (1,01 g, 75,2 mmol) (Brommethyl)cyclopropan zugegeben und die Reaktion wurde für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit einem Gradienten von Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1 bis 100 : 0) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Verbindung als hellgelbes Öl (67,1 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 374,5 ([M+H⁺])
Beispiel 16
(4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
EI-MS: m/e = 278,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c) aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und 2-Bromethylmethylether hergestellt.
Farbloses Öl (33,8 %).
ISP-MS: m/e = 378,5 ([M+H⁺])
Beispiel 17
(4R,9aR)-6-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (95,3 %).
ISP-MS: m/e = 234,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahvdro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c) aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Methyliodid hergestellt.
Hellgelbes Öl (75,8 %).
ISP-MS: m/e = 334,4 ([M+H⁺])
Beispiel 18
(R)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid 1 : 1,45
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (R)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (51,7 %).
EI-MS: m/e = 189,2 ([M])
Elementaranalyse: C₁₁H₁₄ClN₃·1,45HCl (242,130)

^#) Berechnet mit 0,48 % Wasser

Zwischenprodukte
a) (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt a) aus 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester, Kalium-tert-butoxid und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (100 %).
ISP-MS: m/e = 348,4 ([M+H⁺])
b) (R)-4-Methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt b) aus (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (70,2 %).
EI-MS: m/e = 201,1 ([M])
(R)-4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (R)-4-Methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on hergestellt.
Hellgelbes Öl (79 %).
ISP-MS: m/e = 188,3 ([M+H⁺])
d) (R)-4-Methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2, Zwischenprodukt a) aus (R)-4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren, 4-(Dimethylamino)pyridin und Di-tert-butyldicarbonat hergestellt.
Gelbes Öl (96,1 %).
EI-MS: m/e = 287,3 ([M])
e) (R)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2, Zwischenprodukt 6) aus (R)-4-Methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Hellbraunes Öl (83,4 %).
ISP-MS: m/e = 290,3 ([M+H⁺])
Beispiel 19
(4R,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylamin
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Amino-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Weißer Schaum (78,2 %).
EI-MS: m/e = 205,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a)(4R,9aR)-6-(Benzhydryliden-amino)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butyester
Ein Gemisch, bestehend aus 0,20 g (0,54 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, 91 μl (0,54 mmol) Benzophenonimin, 73,0 mg (0,76 mmol) Natrium-tert-butoxid, 5,6 mg (0,01 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroformkomplex und 10,1 mg (0,02 mmol) R-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthalin in 3 ml Toluol, wurde unter Rückfluß für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als gelber Schaum (94,3 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 469,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Amino-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,23 g (0,49 mmol) (4R,9aR)-6-(Benzhydryliden-amino)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 2,5 ml Methanol wurden 0,46 g (7,4 mmol) Ammoniumformiat und 104 mg (0,05 mmol) 5 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben und die Suspension wurde für 1 h bei 60 °C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch ein kurzes Bett aus Dicalite Speed Plus filtriert, mit 10%igen wässerigen Natriumbicarbonat, Salzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) gereinigt, wodurch das Produkt als farbloses Öl (58,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 305,3 ([M+H⁺])
Beispiel 20
(R)-6-Chlor-4,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Eine Lösung aus 0,25 g (0,71 mmol) (R)-6-Chlor-9-formyl-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt. Trifluoressigsäure (5,0 ml) und nach 5 min 0,68 ml (4,30 mmol) Triethylsilan wurden zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 7 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (49 : 1 : 0,1) als Elutionsmittel gereinigt. Das resultierende Öl wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst und tropfenweise mit 0,22 ml einer 2,1M Salzsäurelösung in Ethylacetat behandelt. Die Suspension wurde filtriert; der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch die Verbindung als farbloser Feststoff (69,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 236,2 ((M+H⁺])
Elementaranalyse: C₁₁H₁₅Cl₂N₃ (272,179)

^#) Berechnet mit 0,46 % Wasser

Zwischenprodukt
(R)-6-Chlor-9-formyl-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde auf 1 °C abgekühlt und tropfenweise mit 5,1 ml (56,0 mmol) Phosphoroxychlorid behandelt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur erneut auf 1 °C abgekühlt und eine Lösung aus 1,0 g (3,11 mmol) (R)-6-Chlor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 2, Zwischenprodukt a) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 1,5 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als gelber Schaum (55,2 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 350,3 ([M+H⁺]
Beispiel 21
(4R,9aR)-6-Benzyloxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Benzyloxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (93,7 %).
ISP-MS: m/e = 296,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Benzyloxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 3,0 g (8,15 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 30 ml Toluol wurden 0,20 g (0,29 mmol) (S)-(–)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 0,12 g (0,12 mmol) Di-palladium-tris(dibenzyliden-aceton)chloroformkomplex zugegeben. Nach 30 min wurden 1,0 ml (1,06 g, 9,80 mmol) Benzylalkohol und 0,70 g (16,0 mmol) Natriumhydrid (55–65 % Dispersion in Öl) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 3,5 h bei 70 °C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 10%ige wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfung der flüchtigen Komponenten wurde der Rest auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel chromatographiert.
Gelbes Öl (62,0 %).
ISP-MS: m/e = 396,4 ([M+H⁺])
Beispiel 22
(4R,9aR)-6-Methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (95,4 %).
ISP-MS: m/e = 220,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-buylester
Zu einer Lösung aus 3,90 g (9,86 mmol) (4R,9aR)-6-Benzyloxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 21, Zwischenprodukt) in 30 ml Methanol : Ethylacetat (1 : 1 Volumen/Volumen) wurden 0,20 g 10 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben und die Reaktion wurde bei Atmosphärendruck für 2 h hydriert. Nach der Filtration über Dicalite Speed Plus wurde das Filtrat eingedampft und der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung als farbloser Schaum (82,0 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 306,4 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,25 g (0,82 mmol) (4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 40 mg (0,90 mmol) Natriumhydrid (55–65 % Dispersion in Öl) zugegeben. Nach 30 min wurden 0,10 ml (0,23 g, 1,64 mmol) Methyliodid zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen und wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt. Farbloses Öl (80,3 %).
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H⁺])
Beispiel 23
(4R,9aR)-6-Ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (87,8 %).
ISP-MS: m/e = 234,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 22, Zwischenprodukt b) aus (4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Farbloses Öl (64,6 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H⁺])
Beispiel 24
(4R,9aR)-2-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yloxy)-ethanol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(2-Hydroxy-ethoxy)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (84,1 %).
ISP-MS: m/e = 250,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(2-Hydroxy-ethoxyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 22, Zwischenprodukt b) aus (4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und 2-Bromethanol hergestellt.
Farbloses Öl (48,9 %).
ISP-MS: m/e = 350,5 ([M+H⁺])
Beispiel 25
(4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxy)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxy)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (97,3 %).
ISP-MS: m/e = 264,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(2-Methoxy-ethoxy)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 22, Zwischenprodukt b) aus (4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und 2-Bromethylmethylether hergestellt.
Farbloses Öl (72,3 %).
ISP-MS: m/e = 364,3 ([M+H⁺])
Beispiel 26
(4R,9aR)-6-Cyclobutylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Cyclobutylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (78,8 %).
ISP-MS: m/e = 288,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Cyclobutylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c) aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und (Brommethyl)cyclobutan hergestellt.
Hellgelbes Öl (16,2 %).
ISP-MS: m/e = 388,4 ([M+H⁺])
Beispiel 27
(4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (93,6 %).
ISP-MS: m/e = 248,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c) aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Hellgelbes Öl (69,6 %).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H⁺])
Beispiel 28
(4R,9aR)-6-Cyclohexylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Cyclohexylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (45,5 %).
ISP-MS: m/e = 316,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Cyclohexylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c) aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-burylester, Natriumhydrid und (Brommethyl)cyclohexan hergestellt.
Hellgelbes Öl (19,0 %).
ISP-MS: m/e = 416,4 ([M+H⁺])
Beispiel 29
(4R,9aR)-2-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethoxy)-ethanol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(2-Hydroxy-ethoxymethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-burylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (82,8 %).
ISP-MS: m/e = 264,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-4-Methyl-6-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxymethyl]-3,4,9,9a-tetrahvdro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butlester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c) aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran hergestellt.
Hellgelbes Öl (30,3 %).
ISP-MS: m/e = 448,5 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-(2-Hydroxy-ethoxymethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu der Lösung aus 0,16 g (0,36 mmol) (4R,9aR)-4-Methyl-6-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxymethyl]-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 3 ml Methanol wurden 0,136 g (0,71 mmol) para-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer ent fernt und der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (19 : 1 : 0,1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung als hellgelbes Öl (71,6 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 364,2 ([M+H⁺])
Beispiel 30
(4R,9aR)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-methanol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 15, Zwischenprodukt b) hergestellt. Weißer Feststoff (25,6 %).
ISP-MS: m/e = 220,4 ([M+H⁺])
Beispiel 31
(4R,9aR)-6-Isobutyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Isobutyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (62,5 %).
ISP-MS: m/e = 246,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Isobutyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 2,0 g (5,43 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden 0,75 g (0,65 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben. Nach 20 min wurden 16,3 ml (16,3 mmol) Triisobutylaluminium (1M Lösung in n-Hexan) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 66 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden weitere 8,1 ml (8,1 mmol) Triisobutylaluminium (1M Lösung in n-Hexan) zugegeben und die Reaktion wurde erneut unter Rückflußt erhitzt. Nach 5 h wurde die Reaktion auf 1M wässerige Natriumhydroxidlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung als hellbraunes Öl (76,2 %) erhalten wurde
ISP-MS: m/e = 346,4 ([M+H⁺])
Beispiel 32
(4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro- 1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (98,0 %).
ISP-MS: m/e = 240,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-Formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 2,0 g (5,43 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde auf –75 °C abgekühlt und mit 4,40 ml (0,65 mmol) tert-Butyllithium (1,5M Lösung in N-Pentan) behandelt. Nach 30 min wurden 0,60 ml (0,63 g, 8,15 mmol) N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf 10%ige wässerige Zitronensäurelösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel gerinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als gelbes Öl (40,1 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 319,5 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 83,0 μl (0,10 g, 0,63 mmol) Diethylaminosulfurtrifluorid in 3 ml Dichloromethan wurden 0,20 g (0,63 mmol) (4R,9aR)-6-Formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, gelöst in 3 ml Dichlormethan, zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 5,5 h gerührt. Nach 1 h unter Rückfluß wurde die Reaktion auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel flashchromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung als hellbraunes Öl (28,1 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 340,3 ([M+H⁺])
Beispiel 33
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (88,6 %).
ISP-MS: m/e = 222,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 82,0 μl (0,11 g, 0,63 mmol) Diethylaminosulfurtrifluorid in 2 ml Dichlormethan wurde auf –78 °C abgekühlt und mit einer Lösung aus 0,20 g (0,63 mmol) (4R,9aR)-6-(2-Hydroxy-ethoxymethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 15, Zwischenprodukt b) in 2 ml Dichlormethan behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lö sung wurde mit 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung als farbloses Öl (51,7 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 322,4 ([M+H⁺])
Beispiel 34
(4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl-ethanon
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-Acetyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (93,9 %).
ISP-MS: m/e = 232,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Acetyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Verfahren 1:
Die Lösung aus 0,50 g (1,0 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) in 20 ml Diethylether wurde auf –100 °C abgekühlt und tropfenweise mit 1,0 ml (1,5 mmol) tert-Butyllithium (1,5M Lösung in n-Pentan) behandelt. Nach 30 min wurden 0,14 ml N,N-Dimethylacetamid zugegeben, und die Reaktionstemperatur wurde auf –75 °C erhöht. Nach 30 min wurde die Reaktion mit 10%iger wässeriger Ammoniumchloridlösung gequencht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Heptan (1 : 1) als Elutionsmittel flashchromatographiert.
Gelbes Öl (55,4 %).
ISP-MS: m/e = 332,2 ([M+H⁺])
Verfahren 2:
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-ethyl)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 38, Zwischenprodukt) (229 mg) in CH₂Cl₂ (4 ml) wurde MnO₂ (598 mg) unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Weiteres MnO₂ (299 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde für 2 Tage gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Celite^®-Pad filtriert, mit CH₂Cl₂ gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (4 : 1)] gereinigt. Ein Teil (15 mg) des gereinigten Zwischenprodukts wurde gemäß dem Verfahren, das für Beispiel 56 beschrieben wird, entschützt, wodurch (4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanon-di-trifluoracetat (37 mg) als gelbes Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 20/50; 235 nm] 98,7 %, 1,11 min; MS (ES) 231,0 (MH⁺).
Beispiel 35
(4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propan-1-on
(4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propan-1-on-di-trifluoracetat (40 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (190 mg) gemäß dem Verfahren 2, das in Beispiel 34 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als gelbes Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 20/50; 220 nm] 98,0 %, 2,46 min; MS (ES) 245,0 (MH⁺).
Beispiel 36
(4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl-butan-1-on
(4R,9aR)-1-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-butan-1-on-di-trifluoracetat (35 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (142 mg) gemäß der Verfahrensweise 2, die in Beispiel 34 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als gelbes Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 220 nm] 99,3 %, 1,08 min; MS (ES) 259,0 (MH⁺).
Beispiel 37
(4R,9aR)-2,2,2-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanon
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluoracetyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelber Feststoff (40,7 %).
ISP-MS: m/e = 304,3 ([M+Na⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluoracetyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,86 mmol) (4R,9aR)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dicarbonsäure-2-tert-butylester-6-methylester (Beispiel 15, Zwischenprodukt a) in 5 ml Toluol wurden 0,16 ml (0,15 g, 1,08 mmol) (Trifluormethyl)trimethylsilan zugegeben. Die Lösung wurde auf –75 °C abgekühlt und 22 μl (0,022 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1M in Tetrahydrofuran) wurden zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion auf 1M Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel flashchromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung als hellgelbes Öl (23,7 %) erhalten wurde.
Beispiel 38
(4R,9aR)-1-(RS)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanol Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (77,6 %).
ISP-MS: m/e = 234,3 (M+H⁺)
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 6,0 g (16,3 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 250 ml Diethylether wurde auf –100 °C abgekühlt und mit 11,9 ml (17,9 mmol) tert-Butyllithium (1,5M in n-Pentan) behandelt. Nach 15 min wurden 1,0 ml (0,79 g, 17,9 mmol) Acetaldehyd zugegeben und die Reaktion wurde für 40 min bei derselben Temperatur gerührt. Nach dem Erwärmen auf –75 °C wurde das Reaktionsgemisch auf 10%ige wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (2 : 3) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch eine erste Charge der Verbindung erhalten wurde. Die übrigen Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und erneut chromatographiert, wodurch eine zweite Charge der Verbindung (56,9 gesamt) erhalten wurde.
Hellbraunes Öl.
ISP-MS: m/e = 334,3 (M+H⁺)
Beispiele 39 und 40
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren und
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
Eine Lösung aus 3,09 g (9,27 mmol) (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 38, Zwischenprodukt) in 33 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 8,8 ml (12,7 g, 0,11 mol) Trifluoressigsäure behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die flüchtigen Komponenten wurden auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol: Ammoniak (19 : 1 : 0,1) chromatographiert. Das übrige Öl wurde in Dichlormethan und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und extrahiert, bis das gesamte Produkt aus der wässerigen Phase extrahiert war. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das übrige hellbraune Öl wurde auf einer Chiralpak-AD-Säule mit 7 % Ethanol/n-Heptan chromatographiert, wodurch zwei Diastereomere erhalten wurden, wobei das R-Diastereomer zuerst eluiert wurde.
Beispiel 39: (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren

Hellbrauner Feststoff (36,5 %).
ISP-MS: m/e = 234,2 (M+H⁺)

Beispiel 40: (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren

Hellbraunes Öl (38,4 %).
ISP-MS: m/e = 234,2 (M+H⁺)

Beispiel 41
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (87,8 %).
ISP-MS: m/e = 248,2 (M+H⁺)
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-btylester
Zu einer Lösung aus 0,68 g (2,91 mmol) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren (Beispiel 39) in 5 ml Dichlormethan wurden 0,70 g (0,32 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und 17,8 mg (0,15 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Heptan (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert.
Farbloser Schaum (77,7 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 (M+H⁺)
b) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,75 g (2,25 mmol) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,12 g (2,70 mmol) Natriumhydrid (55–65 % Dispersion in Öl) zugegeben. Nach 30 min wurden 0,28 ml (0,64 g, 4,50 mmol) Methyliodid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 °C für 2 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 10%ige wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Heptan (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert.
Gelbes Öl (89,6 %).
ISP-MS: m/e = 348,4 (M+H⁺)
Beispiel 42
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (94,2 %).
ISP-MS: m/e = 248,2 (M+H⁺)
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 41, Zwischenprodukt a) aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren (Beispiel 40), Di-tert-butyldicarbonat und 4-(Dimethylamino)pyridin hergestellt.
Farbloser Schaum (94,4 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 (M+H⁺)
Alternativ wurde diese Verbindung in der folgenden Weise erhalten:
Zu einer gerührten Lösung aus (R)-Me-CBS-Oxazaborlidin (770 μl, 1M in Toluol) in THF (3 ml) wurde Boran-dimethylsulfid (770 μl, 2M in THF) bei 0 °C unter Stickstoff zugegeben. Eine Lösung wurde für 5 min gerührt, dann wurde 6-Acetyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 34, Zwischenprodukt b) (255 mg) in THF (2,5 ml) tropfenweise über 45 min zugegeben. Eine Lösung wurde bei 0 °C für 3 Stunden gerührt, mit Methanol gequencht und zwischen wässerigem Ammoniumchlorid und EtOAc aufgeteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und the organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (1 : 1)] gereinigt, wodurch 6-((1S)-1-Hydroxy-ethyl)-(4R,9aR)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (185 mg) als farbloses Öl erhalten wurde: ¹H NMR (400 MHz, CDCl;): 7,16 (1H, d, J 7 Hz), 6,35 (1H, d, J 7 Hz), 4,37–4,31(1H, br s), 4,31–4,19 (1H, br s), 4,09–3,95 (1H, m), 3,95–3,85 (1H, m), 3,13–2,94 (2H, m), 2,79–2,55 (1H, br s), 2,54 (1H, dd, J 6 und 16 Hz), 1,48 (9H, s), 1,44 (3H, d, J 6,5 Hz) und 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz); MS (ES) 334,3 (MH⁺).
b) (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 41, Zwischenprodukt b) aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (88,7 %).
ISP-MS: m/e = 348,4 (M+H⁺)
Beispiel 43
(4R,9aR)-6-Ethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(R)-ethoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, hergestellt analog zu Beispiel 41, Zwischenprodukte a) und b), hergestellt.
Hellgelbes Öl (86,1 %).
ISP-MS: m/e = 262,2 (M+H⁺)
Beispiel 44
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(R)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, hergestellt analog zu Beispiel 41, Zwischenprodukte a) und b), hergestellt.
Hellgelbes Öl (90,4 %).
ISP-MS: m/e = 288,2 (M+H⁺)
Beispiel 45
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Ethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-ethoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, hergestellt analog zu Beispiel 41, Zwischenprodukte a) und b), hergestellt.
Farbloses Öl (96,1 %).
ISP-MS: m/e = 262,2 (M+H⁺)
Beispiel 46
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, hergestellt analog zu Beispiel 41, Zwischenprodukte a) und b), hergestellt.
Hellgelbes Öl (89,9 %).
ISP-MS: m/e = 288,2 (M+H⁺)
Beispiele 47 und 48
(4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-(R)-propan-1-ol und
(4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-(S)-propan-1-ol
Diese Verbindungen wurden analog zu den Beispielen 39 und 40 aus (4R,9aR)-4-Methyl-6-((RS)-3,3,3-trifluor-1-hydroxy-propyl)-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und der anschließenden Trennung der Diastereomere hergestellt.
Beispiel 47: (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-(R)-propan-1-ol

Hellbrauner Feststoff (50,9 %).
ISP-MS: m/e = 302,1 ([M+H⁺])

Beispiel 48: (4R,9aR)-3,3,3-Trifluor-1-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-(S)-propan-1-ol

Farbloser Feststoff (36,4 %).
ISP-MS: m/e = 302,1 ([M+H⁺])

Zwischenprodukt
(4R,9aR)-4-Methyl-6-((RS)-3,3,3-trfluor-1-hydroxy-propyl)-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a, 5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 38, Zwischenprodukt aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b), tert-Butyllithium und 3,3,3-Trifluorpropanal hergestellt.
Hellbraunes Öl (50,5 %).
ISP-MS: m/e = 402,4 ([M+H⁺])
Beispiele 49 und 50
(4R,9aR)-(R)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-thiazol-2-yl-methanol und
(4R,9aR)-(S)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-thiazol-2-yl-methanol
Diese Verbindungen wurden analog zu den Beispielen 39 und 40 aus (4R,9aR)-6-((RS)-Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und der anschließenden Trennung der Diastereomere hergestellt.
Beispiel 49: (4R,9aR)-(R)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a 5-triaza-fluoren-6-yl)-thiazol-2-yl-methanol

Hellgelber Schaum (29,6 %).
ISP-MS: m/e = 303,2 ([M+H⁺])

Beispiel 50: (4R,9aR)-(S)-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-thiazol-2-yl-methanol

Hellgelber Schaum (41,9 %).
ISP-MS: m/e = 303,2 ([M+H⁺))

Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-((RS)-Hydroxy-thiazol-2-yl-methyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 38, Zwischenprodukt aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b), tert-Butyllithium und 2-Thiazolcarboxaldehyd hergestellt.
Farbloser Schaum (82,3 %).
ISP-MS: m/e = 403,4 ([M+H⁺])
Beispiel 51
(4R,9aR)-2-(4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propan-2-ol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (73,5 %).
ISP-MS: m/e = 248,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 0,30 g (0,81 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf –78 °C abgekühlt und mit 0,61 ml (0,98 mmol) n-Butyllithiumlösung (1,6M in n-Hexan) behandelt. Nach 30 min wurden 80 μl (71 mg, 1,22 mmol) Aceton zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion mit 10%igem wässerigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Verbindung als hellgelber Schaum (24,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H⁺))
Beispiel 52
(4R,9aR)-3-Methyl-2-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-butan-2-ol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (79,5 %).
ISP-MS: m/e = 276,2 ([M+H⁺))
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a, 5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 51, Zwischenprodukt aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b), n-Butyllithium und 3-Methyl-2-butanon hergestellt.
Farbloses Öl (39,8 %).
ISP-MS: m/e = 374,5 ([M+H⁺])
Beispiel 53
(4R,9aR)-1-Methoxy-2-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propan-2-ol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-2-methoxy-1-methyl-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (84,6 %).
ISP-MS: m/e = 278,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-2-methoxy-1-methyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 51, Zwischenprodukt aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b), n-Butyllithium und Methoxy-2-propanon hergestellt.
Farbloses Öl (46,5 %).
ISP-MS: m/e = 378,4 ([M+H⁺])
Beispiel 54
(4R,9aR)-5-Chlor-2-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-pentan-2-ol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-6-(4-Chlor-1-(RS)-Hydroxy-1-methyl-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (77,8 %).
ISP-MS: m/e = 310,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(4-Chlor-1-(RS)-hvdroxy-1-methyl-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 0,30 g (0,81 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml Diethylether wurde auf –100 °C abgekühlt und tropfenweise mit 65 μl (0,97 mmol) tert-Butyllithium (1,5M Lösung in n-Pentan) behandelt. Nach 15 min wurden 0,12 g (0,11 ml, 0,98 mmol) 5-Chlor-2-pentanon zugegeben, die Temperatur konnte sich auf –75 °C erhöhen, und nach weiteren 15 min wurde die Reaktion mit 10%iger wässeriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Verbindung als farbloses Öl (50,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 410,4 ([M+H⁺])
Beispiel 55
(4R,9aR)-4-Methyl-6-(2-(RS)-methyl-tetrahydro-furan-2-yl)-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-4-Methyl-6-(2-methyl-tetrahydro-furan-(RS)-2-yl)-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (94,1 %).
ISP-MS: m/e = 274,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-4-Methyl-6-(2-methyl-tetrahydro-furan-(RS)-2-yl)-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,20 g (0,49 mmol) (4R,9aR)-6-(4-Chlor-1-(RS)-Hydroxy-1-methyl-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 49, Zwischenprodukt) in 2,0 ml N,N-Dimethylformamid wurden 25,5 mg (0,59 mmol) Natriumhydrid (55–65 % Dispersion in Öl) zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf 10 %ige wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch die Verbindung als farbloses Öl (78,5 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 347,5 ([M+H⁺])
Beispiel 56
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Di-trifluoracetat
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (92 mg) in CH₂Cl₂ (3 ml) wurde bei 0 °C unter Argon DAST (73 μl) zugegeben.
Die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt und zwischen CH₂Cl₂ und wässerigem NaHCO₃ aufgeteilt. Die Phasen wurden abgetrennt, die organischen Verbindungen mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (4 : 1)] gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in CH₂Cl₂ (1 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehengelassen und im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat (50 mg) als gelbes Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 235 nm] 97 %, 0,71 min; MS (ES) 235,0 (MH⁺).
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert- butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) (2 g) in THF (24 ml) bei –78 °C wurde n-Butyllithium (2,72 ml, 2,5M in Hexanen) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde bei –78 °C für 45 min gerührt und Acetaldehyd (604 μl) in THF (2 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für weitere 2 Stunden gerührt, konnte sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wässerigem Ammoniumchlorid (20 ml) gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und die Phasen abgetrennt. Die organischen Verbindungen wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (3 : 2)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (742 mg) als gelbes Öl erhalten wurde: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,16 (1H, d, J 7 Hz), 6,35 (1H, d, J 7 Hz), 4,37–4,31 (1H, br s), 4,31–4,19 (1H, br s), 4,09–3,95 (1H, m), 3,95–3,85 (1H, m), 3,13–2,94 (2H, m), 2,79–2,55 (1H, br s), 2,54 (1H, dd, J 6 und 16 Hz), 1,48 (9H, s), 1,44 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,25 (1,5H, R-Epimer, d, J 6,5 Hz) und 1,24 (1,5H, S-Epimer, d, J 6,5 Hz); MS (ES) 334,3 (MH⁺).
Beispiel 57
(4R 9aR)-6-((RS)-1-Fluor-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren (59 mg) wurde aus (4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (52 mg) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 56 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 20/50; 250 nm] 100 %, 2,17 min.; MS (ES) 250,3 (MH⁺).
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
(4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (465 mg) wurde aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) (1 g) unter Verwendung von Propionaldehyd (390 μl) anstelle von Acetaldehyd gemäß der Verfah rensweise, die in Beispiel 56, Zwischenprodukt beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als hellgelber Feststoff (465 mg) erhalten wurde: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,15 (1H, d, J 7 Hz), 6,33 (1H, d, J 7 Hz), 4,47 (1H, t, J 5,5 Hz), 4,42–4,30 (1H, br s), 4,29–4,14 (1H, br s), 4,02–3,92 (2H, m), 3,92–3,83 (1H, br s), 3,11–2,94 (2H, m), 2,81–2,58 (1H, br s), 2,52 (1H, dd, J 6 und 16 Hz), 1,85–1,72 (1H, m) 1,72–1,56 (1H, m), 1,48 (9H, s), 1,24 (1,5H, Epimer 1, d, J 7 Hz), 1,23 (1,5H, Epimer 2, d, J 7 Hz), 0,95 (1,5H, Epimer 1, t, J 7,5 Hz) und 0,94 (1,5H, Epimer 2, t, J 7,5 Hz); MS (ES) 348,0 (MH⁺).
Beispiel 58
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-((RS)-1-Fluor-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat (47 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (54 mg) gemäß den Verfahrensweisen, die in Beispiel 56 beschrieben werden, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 98,6 %, 1,60 min; MS (ES) 264,0 (MH⁺).
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
(4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (430 mg) wurde aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) (1 g) unter Verwendung von Butyraldehyd (487 μl) anstelle von Acetaldehyd gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 56, Zwischenprodukt beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als gebrochen weißer Feststoff (420 mg) erhalten wurde: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7,14 (1H, d, J 7 Hz), 6,33 (1H, d, J 7 Hz), 4,56–4,48 (1H, m), 4,40–4,29 (1H, br s), 4,26–4,13 (1H, br s), 4,03–3,93 (2H, m), 3,93–3,86 (1H, br s), 3,11–2,92 (2H, m), 2,77–2,57 (1H, br s), 2,51 (1H, dd, J 6 und 16 Hz), 1,77–1,58 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,48–1,39 (2H, m), 1,24 (1,5H, Epimer 1, d, J 7 Hz), 1,23 (1,5H, Epimer 2, d, J 7 Hz), 0,94 (1,5H, Epimer 1, t, J 7,5 Hz) und 0,93 (1,5H, Epimer 2, t, J 7,5 Hz); MS (ES) 362,1 (MH⁺).
Beispiel 59
(4R,9aR)-6-Ethylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-Ethylsulfanyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
THF (5 ml) wurde auf –78 °C unter einer Argonatmosphäre abgekühlt. n-Butyllithium (1,6M in Hexanen, 0,5 ml, 0,8 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C für 5 min gerührt. Ein Gemisch aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b) (0,2 g, 0,54 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter –70 °C gehalten wurde. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde bei –78 °C für 30 min gerührt und Ethyldisulfid (0,13 ml, 1,08 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C für 2 h gerührt und zum Erwärmen auf Raumtemperatur über 2 h stehengelassen. Wasser (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf eine Isolute HM-N SPE-Patrone gegossen und mit Ethylacetat (10 ml) eluiert. Das Elutionsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und das Rohmaterial wurde durch präparative Umkehrphasen HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm Säule, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient: 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,071 g, 53 % Ausbeute) als hellgelbes Öl erhalten wurde: m/z 350,14 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 6,21 min.
(4R,9aR)-6-Ethylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren
Ein Gemisch aus (4R,9aR)-6-Ethylsulfanyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,02 g, 0,057 mmol), DCM (2 ml) und TFA (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohmaterial wurde in Methanol gelöst und zu einer SCX-2-Ionaustauschsäule (500 mg) überführt und mit Methanol (10 ml) gewaschen, Ammoniak in Methanol (2M, 3 ml) wurde zugegeben und das Elutionsmittel gesammelt und unter reduziertem Druck eingedampft, wodurch die Titelverbindung (0,014 g, 100 % Ausbeute) als hellgelbes Öl erhalten wurde: m/z 250,25 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,23 min.
Beispiel 60
(4R,9aR)-6-Allylulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-Allylsulfanyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von Allyldisulfid hergestellt, wodurch 0,0578 g (30 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 462,16 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 6,45 min.
(4R,9aR)-6-Allylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Allylsulfanyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,014 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 262,19 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammonium acetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,49 min.
Beispiel 61
(4R,9aR)-6-Propylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-4-Methyl-6-propylsulfanyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von Propyldisulfid hergestellt, wodurch 0,053 g (27 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 364,24 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 6,94 min.
(4R,9aR)-6-Propylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, aus (4R,9aR)-4-Methyl-6-propylsulfanyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,015 g des Produktes als hellgelbes Öl erhalten wurden: m/z 264,24 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 2,02 min.
Beispiel 62
(4R,9aR)-6-Isopropylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-Isopropylsulfanyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von Isopropyldisulfid hergestellt, wodurch 0,051 g (26 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 364,31 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,25 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,36 (6H, d, J 6,5 Hz), 1,48 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J 16,5 und 6,0 Hz), 3,02–3,11 (4H, m), 3,84–4,02 (4H, m), 6,36 (1H, d, J 7,0 Hz) und 7,0 (1H, d, J 7,0 Hz).
(4R,9aR)-6-Isopropylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Isopropylsulfanyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0146 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 264,3 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,37 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,39 (6H, d, J 7,0 Hz), 2,55 (1H, dd, J 16,0 und 5,5 Hz), 2,69–3,15 (5H, m), 4,06–4,13 (1H, m), 4,46–4,50 (2H, m), 5,31 (1H, br s), 6,40 (1H, d, J 7,5 Hz) und 7,04 (1H, d, J 7,0 Hz).
Beispiel 63
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Methoxypropyl-)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (52 mg) in DMF (1 ml) wurde NaH (12 mg) unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 25 Minuten geschüttelt, Methyliodid (19 μl) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 24 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde zwischen CH₂Cl₂ und wässerigem NH₄Cl aufgeteilt, die Phasen wurden abgetrennt und die getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm Säule, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient: 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 56 beschrieben wird, entschützt, wodurch (4R,9aR)-6-(1-(RS)-methoxy-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als farbloses Öl (53 mg) erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100 %, 0,74 min; MS (ES) 262,1 (MH⁺).
Beispiel 64
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Cyclopropylmethoxy-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Cyclopropylmethoxy-propyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-ditrifluoracetat (32 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (52 mg) unter Verwendung von Cyclopropylmethylbromid (29 μl) anstelle von Methyliodid gemäß den Verfahrensweisen, die in Beispiel 63 beschrieben werden, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde. HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100 %, 1,44 min; MS (ES) 302,1 (MH⁺).
Beispiel 65
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Methoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Methoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat (69 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (54 mg) gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 63 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm) 99,8 %, 1,05 min; MS (ES) 276,0 (MH⁺).
Beispiel 66
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ethoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Ethoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat (41 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (54 mg) unter Verwendung von Ethyliodid (21 μl) anstelle von Methyliodid gemäß den Verfahrensweisen, die in Beispiel 63 beschrieben werden, hergestellt, wodurch das Produkt als gelbes Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 99,8 %, 1,46 min; MS (ES) 290,3 (MH⁺).
Beispiel 67
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Cyclopropylmethoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Cyclopropylmethoxy-butyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-ditrifluoracetat (53 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (54 mg) unter Verwendung von Cyclopropylmethylbromid (29 μl) anstelle von Methyliodid gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 63 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 99,6 %, 2,29 min; MS (ES) 316,4 (MH⁺).
Beispiel 68
(4R,9aR)-Isopropyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-6-Isopropylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 15, Zwischenprodukt b) (0,01 g, 0,03 mmol) und DCM (1 ml) wurde zu PS-BEMP (2,2 mmol/g, 0,03 g, 0.06 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 min geschüttelt, Isopropylisocyanat (17 μl, 0,15 mmol) wurde zugegeben, das Gemisch wurde bei 40 °C erhitzt und zum Schütteln für 24 h stehengelassen. PS-Trisamin (4,7 mmol/g, 0,06 g, 0,3 mmol) und DCM (1 ml) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde zum Schütteln bei Raumtemperatur für 4 h stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit DCM (3 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und das Rohprodukt durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm Säule, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient: 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,053 g, 44 % Ausbeute) als hellgelbes Öl erhalten wurde: m/z 405,29 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,15 (6H, d, J 6,5 Hz), 1,24 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,47 (9H, s) 2,50–2,60 (2H, m), 3,0–3,1 (2H, m), 3,8–3,9 (1H, m), 3,9–4,1 (2H, m), 4,5–4,6 (2H, m), 4,7–4,8 (1H, br s), 5,04 (2H, s), 6,50 (1H, d, J 7,0 Hz) und 7,18 (1H, d, J 7,0 Hz).
(4R,9aR)-Isopropyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2-4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Isopropylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0033 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 305,33 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,15 (6H, d, J 6,5 Hz), 1,33 (3H, d, J 7,0 Hz), 2,46 (1H, dd, J 16,0 und 6,5 Hz), 2,62 (1H, t, J 11,5 Hz), 2,84 (1H, d, J 12,0 Hz), 2,95–3,01 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J 12,0 und 3,5 Hz), 3,79–3,88 (1H, m), 3,95–4,02 (1H, m), 4,35–4,39 (1H, m), 4,59 (1H, br s), 4,98 (2H, s), 6,44 (1H, d, J 7,0 Hz) und 7,11 (1H, d, J 7,0 Hz) (Anmerkung: NH unbeobachtet).
Beispiel 69
(4R,9aR)-tert-Butyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-6-tert-Butyl-carbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 68 beschrieben wird, unter Verwendung von tert-Butylisocyanat hergestellt, wodurch 0,0061 g (49 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 419,28 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,24 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,32 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,52–2,57 (4H, m), 3,01–3,08 (2H, m), 3,99–4,05 (2H, m), 4,50 (1H, br s), 4,98 (2H, s), 6,47 (1H, d, J 7,0 Hz) und 7,17 (1H, d, J 7,0 Hz).
(4R,9aR)-tert-Butyl-carbamidsäure-4-methyl-1.2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-tert-butylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,003 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 319,32 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 3,31 (3H, d, J 7,0 Hz), 3,32 (9H, s), 2,45 (1H, dd, J 16,0 und 6,0 Hz), 2,61 (1H, t, J 12,0 Hz), 2,80 (1H, d, J 12,0 Hz), 2,94 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 11,5 und 3,5 Hz), 3,91–3,98 (2H, m), 4,34–4,36 (2H, m), 4,74 (1H, br s), 4,94 (2H, s); 6,41 (1H, d, J 7,0 Hz) und 7,1 (1H, d, J 7,0 Hz).
Beispiel 70
Cycloohexyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-6-Cyclohexylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 68 beschrieben wird, unter Verwendung von Cyclohexylisocyanat hergestellt, wodurch 0,0058 g (44 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 445,28 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,08 (6H, d, J 6,5 Hz), 1,23 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,28 (6H, d, J 7,5 Hz), 1,44 (9H, s), 2,60 (2H, m), 3,0–3,16 (2H, m), 3,84–4,0 (2H, m), 4,44–4,96 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,48 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,24 (1H, d, J 7,0 Hz) und 8,25 (1H, br s).
Cyclohexyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Cyclohexylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0039 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 345,31 (MH⁺); NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,1–1,21 (6H, m), 1,31 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,56–1,61 (4H, m), 1,66–1,72 (2H, m), 1,91–1,96 (4H, m), 2,45 (1H, dd, J 16,0 und 6,5 Hz), 2,60 (1H, t, J 11,0 Hz), 2,78 (1H, d, J 12,5 Hz), 2,93–2,97 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 12,0 und 3,5 Hz), 3,49–3,54 (1H, m), 3,91–3,98 (1H, m), 4,31–4,37 (1H, m), 4,68 (1H, br s), 4,98 (2H, s), 6,42 (1H, d, J 7,0 Hz) und 7,10 (1H, d, J 7,0 Hz).
Beispiel 71
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-6-Ethylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Ethylisocyanat (22 ml, 0,31 mmol) wurde zu einem Gemisch aus DMAP (0,008 g, 0,063 mmol) (4R,9aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 15, Zwischenprodukt b) (0,02 g, 0,063 mmol), 4-Å-Molekularsieben (0,02 g, zerkleinert) und DCM (2 ml) zugegeben. Der Reaktionsbehälter wurde verschlossen und bei 140 °C in einer CEM-Discoverer^TM Mikrowelle für 15 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, DCM (2 ml) und AP-Trisamin (2,49 mmol/g, 0,25 g, 0,63 mmol) wurden zugegeben, der Reaktionsbehälter wurde verschlossen und bei 130 °C in einer CEM-Discoverer^TM Mikrowelle für 5 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde mit DCM (4 ml) gewaschen, das Filtrat wurde eingedampft und das Rohprodukt durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm Säule, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient: 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,053 g, 22 % Ausbeute) als hellgelbes Öl erhalten wurde: m/z 391,28 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 2,98 min, 99 %.
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Ethylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0011 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 291,28 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 0,55 min, 98,3 %.
Beispiel 72
(4R,9aR)-Phenyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-4-Methyl-6-phenylcarbamoyloxymethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 71 beschrieben wird, unter Verwendung von Phenylisocyanat hergestellt, wodurch 0,0106 g (38 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 439,28 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 5,76 min, 82 %.
(4R,9aR,-Phenyl-carbamidsäure 4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-4-methyl-6-phenylcarbamoyloxymethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0023 g des Produktes als hellgelbes Öl erhalten wurden: m/z 339,11 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,33 min, 99,2 %.
Beispiel 73
(4R,9aR)-Benzyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-6-Benzylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 71 beschrieben wird, unter Verwendung von Benzylisocyanat hergestellt, wodurch 0,008 g (29 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 453,08 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 5,28 min, 98,7 %.
(4R,9aR)-Benzyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Benzylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0023 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 353,30 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,10 min, 99,8 %.
Beispiel 74
(4R,9aR)-Allyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-6-Allylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 71 beschrieben wird, unter Verwendung von Allylisocyanat hergestellt, wodurch 0,0094 g (37 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl erhalten wurden: m/z 403,04 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 3,51 min, 98 %.
(4R,9aR)-Allyl-carbamidsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Allylcarbamoyloxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0012 g des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 303,09 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 0,60 min, 96,3 %.
Beispiel 75
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-1-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-propylester
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-6-(1-Hydroxy-propyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (52 mg) in THF (1 ml) wurde NaH (12 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 min geschüttelt, Ethylisocyanat wurde zugegeben und das Gemisch für 18 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde zwischen CH₂Cl₂ und wässerigem Ammoniumchlorid aufgeteilt, die Phasen wurden abgetrennt und die organischen Verbindungen wurden im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm Säule, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient: 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde gemäß dem Verfahren, das für Beispiel 56 beschrieben wird, entschützt, wodurch (4R,9aR)- Ethyl-carbamidsäure-1-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,S-triaza-fluoren-6-yl)-propylester-di-trifluoracetat (59 mg) als farbloses Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100 %, 0,78 min; MS (ES) 319,2 (MH⁺).
Beispiel 76
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-1-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-butylester
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-1-(RS)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-butylester-di-trifluoracetat (50 mg) wurde aus 6-(1-Hydroxy-butyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (54 mg) gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 75 beschrieben wird, hergestellt, wodruch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde: HPLC [Xterra; 50/80; 255 nm] 100 %, 1,09 min; MS (ES) 333,3 (MH⁺).
Beispiel 77
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester-di-trifluoracetat
(4R,9aR)-Ethyl-carbamidsäure-1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester-di-trifluoracetat (50 mg) wurde aus 6-(1S)-(1-Hydroxy-ethyl)-(4R,9aR)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (40 mg) gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 75 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde: HPLC [Xtena; 20/50; 250 nm] 99,5 %, 1,90 min; MS (ES) 304,0 (MH⁺).
Beispiel 78
(4R,9aR)-Propyl-carbamidsäure-1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl-ethylester-di-trifluoracetat
(4R,9aR)-Propyl-carbamidsäure-1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester-di-trifluoracetat (55 mg) wurde aus 6-((1S)-1-Hydroxy-ethyl)-(4R,9aR)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (40 mg) unter Verwendung von Propylisocyanat (22 μl) anstelle von Ethylisocyanat gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 75 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde. HPLC [Xterra; 20/50; 250 nm] 99,9 %, 3,45 min; MS (ES) 318,0 (MH⁺).
Beispiel 79
(4R,9aR)-Isopropyl-carbamidsäure-1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester-di-trifluoracetat
(4R,9aR)-Isopropyl-carbamidsäure-1-(S)-(4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethylester-di-trifluoracetat (58 mg) wurde aus 6-(1S)-(1-Hydroxy-ethyl)-(4R,9aR)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (40 mg) unter Verwendung von Isopropylisocyanat (24 μl) anstelle von Ethylisocyanat gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 75 beschrieben wird, hergestellt, wodurch das Produkt als farbloses Öl erhalten wurde. HPLC [Xterra; 20/50; 255 nm] 100 %, 3,17 min; MS (ES) 318,4 (MH⁺).
Beispiel 80
(4R,9aR)-Pyrrolidin-1-carbonsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
(4R,9aR)-4-Methyl-6-(pyrrolidin-1-carbonyloxymethyl)-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,02 g, 0,063 mmol) und DCM (1 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt, und Carbonyldiimidazol (0,010 g, 0,063 mmol) wurde zugegeben, das Gemisch wurde bei 0 °C für 2 h gerührt und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Ein Gemisch aus Pyrrolidin (10 ml, 0,13 mmol) und DCM (1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde verschlossen und bei 60 °C für 48 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Wasser (2 ml) zugegeben, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h geschüttelt, dann durch eine PTFE-Fritte filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und das Rohprodukt durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm Säule, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient: 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,16 g, 61 % Ausbeute) als hellgelbes Öl erhalten wurde: m/z 417,07 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 4,20 min, 99,3 %.
(4R,9aR)-Pyrrolidin-1-carbonsäure-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-4-Methyl-6-(pyrrolidin-1-carbonyloxymethyl)-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt, wodurch 0,0018 g des Produktes als hellgelbes Öl erhalten wurden: m/z 317,21 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 0,76 min, 100 %.
Beispiel 81
(4R,9aR)-Piperazin-1,4-dicarbonsäurebenzylester-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethyl
(4R,9aR)-Piperazin-1,4-dicarbonsäurebenzylester-2-tert-butoxycarbonyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 80 beschrieben wird, unter Verwendung von Piperazin-1-carbonsäurebenzylester hergestellt, wodurch 0,0143 g (40 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 566,30 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0 ml/min) 6,03 min, 99,6 %.
(4R,9aR)-Piperazin-1,4-dicarbonsäurebenzylester-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester
Dieser wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 59 beschrieben wird, unter Verwendung von (4R,9aR)-Piperazin-1,4-dicarbonsäurebenzylester-2-tert-butoxycarbonyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-ylmethylester hergestellt, wodurch 0,0035 g (31 % Ausbeute) des Produktes als hellgelbes Öl hergestellt wurden: m/z 466,26 (MH⁺); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 255 nm XTERRA 2,0-ml/min) 1,93 min, 95,6 %.
BEISPIEL A
Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
BEISPIEL B
Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:
BEISPIEL C
Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung haben:

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkoxy, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Amino, Halogenalkyl, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkoxyalkyl, Alkylcarbonyl, Halogenalkylcarbonyl, Alkyl-S-, Alkenyl-S-, A¹ oder A² ist; R² Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy ist; R³ Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist; R⁴ Wasserstoff oder Alkyl ist; A¹
ist; R^a Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; R^b Wasserstoff oder Alkyl ist; oder R^a und R^b zusammen mit dem Sauerstoffatom und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, Tetrahydrofuranyl bilden; R^c Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxyalkyl oder Thiazolyl ist; A²
ist; R^d Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkenyl ist; R^e Wasserstoff oder Alkyl ist; oder R^d und R^e zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl oder Benzyloxycarbonylpiperazinyl bilden; R^f Wasserstoff oder Alkyl ist; R^g Wasserstoff oder Alkyl ist; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate und Ester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkoxy, Hydroxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Amino oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R¹ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkenyl, Alkoxyalkyl, Cyano, Cycloalkylalkoxyalkyl, Alkoxyalkoxyalkyl, Amino oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹ Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Ethoxycarbonylethenyl, Methoxypropyl, Cyano, Cyclopropylmethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methoxymethyl oder primäres Amino ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R¹ Fluormethyl, Difluormethyl, Hydroxy-ethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Cyclopropylmethoxy-ethyl oder Allyl-S- ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Verbindung die Formel (Ia)
aufweist und R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Verbindung die Formel (Ib)
aufweist und R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ausgewählt aus: (4R,9aR)-6-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (R)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-4-Methyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Cyclopropyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (R)-6-Chlor-4,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Ethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; und (4R,9aR)-6-Allylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend eine der folgenden Reaktionen: a) Reduktion einer Verbindung nach Formel B, um eine Verbindung der Formel Ib zu erhalten
worin R¹ bis R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert sind, R⁴ Wasserstoff bedeutet und R^a Alkyl bedeutet; b) Reduktion von Verbindungen nach Formel D, um eine Verbindung der Formel Ib zu erhalten
worin R¹ bis R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert sind und worin R⁴ Wasserstoff ist; c) Reduktion von Verbindungen nach Formel Ib, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten
worin R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert sind; d) Reduktion einer Verbindung nach Formel K, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten
worin R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert sind; e) Spaltung der Schutzgruppe (PG) einer Verbindung nach Formel Ic, um eine Verbindung der Formel Id zu erhalten
worin R¹ bis R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Störungen, die mit den 5-HT₂-Rezeptoren verbunden sind, verursacht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen therapeutisch inerten Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Eßstörungen und Fettleibigkeit.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes mellitus, Diabetes vom Typ 1, Diabetes vom Typ II, Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit der Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III; Hyperglykämie, diabetische Komplikationen und Insulinresistenz.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes vom Typ II.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, kardiovaskulären Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Diabetes insipidus und Schlafapnoe.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Erkrankungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypische Depression, bipolare Erkrankungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsive Störungen, soziale Phobien oder Panikzustände, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, verbunden mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz, erhöhtem Gehirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersverbundene Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, verbunden mit Demenz, organischen psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersverbundene Gedächtnisstörungen, chronischem Ermüdungssyndrom, Arzneimittel- und Alkoholabhängigkeit, Bulimie, Magersucht, prämenstruelle Spannung, Trauma, Schlaganfall, neurodegenerative Erkrankungen, Enzephalitis und Meningitis.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus, Diabetes vom Typ I, Diabetes vom Typ II, Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes vom Typ II bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
Verwendung nach den Ansprüchen 22, 23 und 24, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, umfassend außerdem eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.