DE602004006869T2

DE602004006869T2 - 5ht2c rezeptor agonisten zur behandlung von diabetes und fettleibigkeit

Info

Publication number: DE602004006869T2
Application number: DE602004006869T
Authority: DE
Inventors: Toby Jonathan Winnersh BLENCH; Paul Hebeisen; Hans Richter; Stephan Roever
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Vernalis Research Ltd
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Ligand UK Research Ltd
Priority date: 2003-06-26
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2024-06-19
Also published as: MXPA05013856A; AU2004251847A1; BRPI0411936A; JP2007506667A; ES2287741T3; KR100756113B1; ATE364044T1; WO2005000849A1; US20050026925A1; AU2004251847B2; EP1641796A1; DE602004006869D1; GB0314967D0; US7208494B2; CN100400538C; JP4362511B2; KR20060028773A; CN1812989A; EP1641796B1; CA2530308A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Piperazinderivate, auf Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und auf ihre medizinische Verwendung. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Störungen nützlich.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester
worin
R¹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Halogen, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Hydroxyalkyl, R⁸-O-(N=)CR⁶-, Alkylsulfanyl oder Alkyl, substituiert mit Halogen, ist;
R² Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Alkoxyalkoxy, Cycloalkylalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Alkyl-SO₂- oder Aralkoxyalkyl ist;
R³ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkoxyalkyl oder R⁷-O-N=CH- ist;
R⁴ Wasserstoff oder Alkyl ist;
R⁵ Alkyl ist;
R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist;
R⁷ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist und
R⁸ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist.
Es ist erkannt worden, daß Fettleibigkeit ein Krankheitsprozeß ist, der durch Umweltfaktoren beeinflußt wird, bei dem die traditionellen Gewichtsverlustverfahren wie Diät und Sport durch therapeutische Produkte ergänzt werden müssen (S. Parker, „Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Ob jemand als übergewichtig oder fettleibig eingestuft wird, wird im allgemeinen auf der Grundlage des Body-Mass-Index (BMI) bestimmt, der durch Teilen des Körpergewichts (kg) durch die Größe im Quadrat (m²) berechnet wird. Daher sind die Einheiten des BMI kg/m² und es ist möglich, den BMI-Bereich, der mit minimaler Sterblichkeit verbunden ist, in jedem Jahrzehnt des Lebens zu berechnen. Übergewicht wird als ein BMI in dem Bereich von 25 bis 30 kg/m² und Fettleibigkeit als ein BMI von mehr als 30 kg/m² definiert. Es gibt Probleme mit dieser Definition, da es das Verhältnis der Körpermasse, das Muskeln in bezug auf Fett (Fettgewebe) ist, nicht berücksichtigt. Um dies zu berücksichtigen, kann die Fettleibigkeit ebenso auf der Grundlage des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25 % und 30 % bei Männern bzw. Frauen.
Wenn sich der BMI erhöht, besteht ein erhöhtes Todesrisiko aus einer Vielzahl von Ursachen, was unabhängig von anderen Risikofaktoren ist. Die bekanntesten Krankheiten mit Fettleibigkeit sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (speziell Hypertension), Diabetes (Fettleibigkeit verschlimmert die Entwicklung von Diabetes), Gallenblasenerkrankung (speziell Krebs) und Krankheiten der Fortpflanzung. Die Forschung zeigte, daß sogar eine einfache Reduktion des Körpergewichts einer signifikanten Reduktion des Risikos der Entwicklung von koronarer Herzerkrankung entsprechen kann.
Verbindungen, die als Appetitzügler vermarktet werden, umfassen Orlistat (XENICAL^®) und Sibutramin. Orlistat (ein Lipaseinhibitor) inhibiert die Fettabsorption direkt und erzeugt gewöhnlich eine hohe Häufigkeit von unangenehmen (obgleich relativ unschädlichen) Nebenwirkungen, wie Diarrhöe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor) kann den Blutdruck und die Herzfrequenz bei einigen Patienten erhöhen. Es ist berichtet worden, daß die Serotonin-Freisetzungs-/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (Pondimin^®) und Dexfenfluramin (Redux^TM) die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (mehr als 6 Monate) verringern. Jedoch wurden beide Produkte nach Berichten über frühzeitige Nachweise von Herzklappenabnormalitäten, die mit ihrer Verwendung in Verbindung stehen, vom Markt genommen. Daher besteht die Notwendigkeit für die Entwicklung eines sicheren Appetitzüglers.
Es ist ein Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5HT₂-Rezeptorliganden zur Verwendung in der Therapie und insbesondere als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, direkt wirkende Liganden, die für 5-HT_2B- und/oder 5-HT_2C-Rezeptoren selektiv sind, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen. Es ist ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, selektive, direkt wirkende 5-HT_2C-Rezeptorliganden, vorzugsweise 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, zur Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Verwendung als Appetitzügler bereitzustellen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, einschließlich erhöhtem Plasmablutzucker, speziell Diabetes mellitus (einschließlich Typ II oder nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (NIDDM); Typ I oder insulinpflichtigem Diabetes mellitus (IDDM); und Typ III oder mit Malnutrition verbundenem Diabetes), nützlich. Der Diabetes kann Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, oder Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, sein. Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenso bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Folgeerscheinungen von Hyperglykämie; bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von diabetischen Komplikationen und bei der Behandlung von Insulinabhängigkeit nützlich.
Die Erfindung wird insbesondere bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus (einschließlich Typ II oder nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (NIDDM); Typ I oder insulinpflichtigem Diabetes mellitus (IDDM), und Typ III oder mit Malnutrition verbundenem Diabetes) und insbesondere bei der Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes vom Typ II verwendet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung von Verbindungen nach Formel I für die akute und/oder chronische Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind, speziell die akute und/oder chronische Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind, und speziell die akute Behandlung von Erkrankungen, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind.
Diabetes ist eine Krankheit, bei der die Kontrollfähigkeit des Patienten über den Glukosespiegel im Blut beeinträchtigt ist, da die richtige Reaktionsfähigkeit auf die Wirkung von Insulin teilweise verloren gegangen ist. Bei Diabetes vom Typ II, der oftmals als nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) bezeichnet wird und der 80 bis 90 % aller Diabetespatienten in Industrieländern betrifft, erzeugen die Langerhans'schen Inseln in der Bauchspeicheldrüse noch Insulin. Jedoch zeigen die Zielorgane, hauptsächlich Muskeln, Leber und Fettgewebe, eine starke Resistenz gegen die Insulinstimulation, was der Körper durch Erzeugung abnormal hoher Niveaus an Insulin ausgleicht. In den späteren Phasen der Krankheit verringert sich jedoch die Insulinsekretion aufgrund der Bauchspeicheldrüsenerschöpfung.
Die aktuelle First-Line-Behandlung für Diabetes umfaßt im allgemeinen die Aufnahme einer fett- und glukosearmen Diät und die regelmäßige Ausübung von Sport. Jedoch kann die Compliance mäßig sein, und wenn die Krankheit fortschreitet, wird die Behandlung mit Hypoglykämika, beispielsweise Sulfonylharnstoffen oder Metformin, notwendig. Eine vielversprechende neue Klasse an Arzneimitteln ist kürzlich eingeführt worden, welche die Patienten wieder auf ihr eigenes Insulin sensibilisieren (Insulinsensibilisatoren), wodurch die Blutzucker- und Triglyceridspiegel auf normal umschlagen, und wodurch die Notwendigkeit für exogenes Insulin aufgehoben oder zumindest verringert wird. Troglitazon (Resulin^TM) und Rosiglitazon (Avandia^TM) gehören zu der Thiazolidindionklasse (TZD-Klasse) von PPARγ-Agonisten und waren die ersten Vertreter der Klasse, die für die NIDDM-Behandlung in mehreren Ländern zugelassen wurde. Diese Verbindungen verursachen jedoch Nebenwirkungen, einschließlich seltener, aber schwerer Lebertoxizität (wie mit Troglitazon) und erhöhtes Körpergewicht bei Menschen. Daher sind neue, bessere und effizientere Arzneimittel zur Be handlung von Zuständen, die mit Hyperglykämie, speziell NIDDM verbunden sind, dringend notwendig. Jüngste Studien stellten den Nachweis bereit, daß der Coagonismus von PPARα und PPARγ zu Verbindungen mit verbessertem therapeutischem Potential führen würde, d. h. mit einer verbesserten Lipidprofilwirkung auf die Spitze der Normalisierung der Glukose- und Insulinspiegel (Keller und Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291–296, Macdonald und Lane: Current Biology, Bd. 5, S. 618–621 (1995)). Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als wirksame Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, insbesondere nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus, verwendet werden.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Ausdruck „Alkyl", allein oder in Kombination, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele von geradkettigen und verzweigten C₁-C₈-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle und die isomeren Octyle, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.
Der Ausdruck „Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von C₃-C₈-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl und Cyclopentyl und insbesondere Cyclopropyl.
Der Ausdruck „Alkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Alkyl-O-, worin der Ausdruck „Alkyl" die vorher angegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy.
Der Ausdruck „Cycloalkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Cycloalkyl-O-, worin der Ausdruck „Cycloalkyl" die vorher angegebene Bedeutung hat.
Der Ausdruck „Hydroxyalkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome, bevorzugt ein Wasserstoffatom, durch eine Hydroxylgruppe ersetzt wurde. Beispiele sind Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl.
Der Ausdruck „Alkyl, substituiert mit Halogen", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome, bevorzugt ein bis drei Wasserstoffatome, durch Halogen ersetzt ist/sind. Beispiele von Halogenalkylgruppen sind Trifluormethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl und Trichlormethyl. Bevorzugte Beispiele sind Monofluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Besonders bevorzugt ist Fluormethyl und Difluormethyl.
Der Ausdruck „Carbonyl" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -C(O)-.
Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls ein bis drei Substituenten trägt, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxy, Amino, Nitro und dergleichen, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl. Phenyl ist bevorzugt.
Der Ausdruck „Aralkyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, in der ein oder mehrere, vorzugsweise ein Wasserstoffatom durch eine Arylgruppe, wie zuvor definiert, ersetzt worden ist. Bevorzugt ist Benzyl.
Der Ausdruck „Aralkoxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Gruppe der Formel Aralkyl-O-, worin der Ausdruck „Aralkyl" die vorher angegebene Bedeutung hat.
Der Ausdruck „Amino", allein oder in Kombination, bezeichnet eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei die sekundäre Aminogruppe einen Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt und die tertiäre Aminogruppe zwei ähnliche oder unterschiedliche Alkyl- oder Cycloalkylsubstituenten trägt oder die zwei Stick stoffsubstituenten zusammen einen Ring bilden, wie beispielsweise -NH₂, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Morpholin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidinyl usw., bevorzugt Amino, Dimethylamino und Diethylamino und insbesondere primäres Amino.
Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom und insbesondere Fluor und Chlor.
Der Ausdruck „Carboxy", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -COOH-Gruppe.
Der Ausdruck „Cyano", allein oder in Kombination, bezeichnet eine -CN-Gruppe.
Der Ausdruck „Alkylsulfanyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkyl-S-Gruppe, worin Alkyl wie zuvor definiert ist.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf die Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren, die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind, beibehalten. Die Salze werden mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, vorzugsweise Salzsäure, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Pyruvinsäure, Oxylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, N-Acetylcystein und dergleichen, gebildet. Außerdem können diese Salze aus der Zugabe einer anorganischen Base oder einer organischen Base zu der freien Säure hergestellt werden. Die Salze, die von einer anorganischen Base abgeleitet werden, umfassen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Salze, die von organischen Basen abgeleitet werden, umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyminharze und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Verbindung der Formel I kann ebenso in Form von Zwitterionen vorliegen.
Die Erfindung umfaßt ausdrücklich pharmazeutisch nutzbare Solvate von Verbindungen gemäß Formel I. Die Verbindungen der Formel I können solvatisiert, z. B. hydratisiert, sein. Die Solvatisierung kann im Verlauf des Herstellungsverfahrens bewirkt werden oder kann beispielsweise als Folge der hygroskopischen Eigenschaften in einer anfangs wasserfreien Verbindung der Formel I stattfinden (Hydratisierung). Der Ausdruck pharmazeutisch akzeptable Salze umfaßt ebenso pharmazeutisch nutzbare Solvate.
„Pharmazeutisch akzeptable Ester" bedeuten, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, die zur Rückumwandlung zu den Stammverbindungen in vivo fähig sind. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen physiologisch akzeptable und metabolisch labile Esterderivate, wie Methoxymethylester, Methylthiomethylester und Pivaloyloxymethylester. Außerdem liegen jegliche physiologisch akzeptablen Äquivalente der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ähnlich den metabolisch labilen Estern, die zur Erzeugung von Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I) in vivo fähig sind, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Ausführlicher können beispielsweise die COOH-Gruppen von Verbindungen gemäß Formel I verestert werden. Die Alkyl- und Aralkylester sind Beispiele von geeigneten Estern. Die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sind bevorzugte Ester. Die Methyl- und Ethylester sind besonders bevorzugt. Weitere Beispiele von pharmazeutisch nutzbaren Estern sind Verbindungen der Formel I, worin die Hydroxygruppen verestert werden können. Beispiele von solchen Estern sind Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, 2-Methylbutyrat, Isovalerat und N,N-Dimethylaminoacetat. Bevorzugte Ester sind Acetat und N,N-Dimethylaminoacetat.
Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Lipasen, beispielsweise Magen- und Pankreaslipasen, inhibieren können. Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren von Lipasen. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs, und Orlistat ist das Ergebnis einer Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine Klasse von Verbindungen, die allgemein als Panclicine bezeichnet wird. Panclicine sind Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich ebenso auf Poly mer-gebundene Lipaseinhibitoren, die beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.) beschrieben werden. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipasen inhibieren, subsituiert worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt ebenso pharmazeutisch akzeptable Salze von diesen Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich vorzugsweise auf Orlistat.
Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089 , erteilt am 1. Juli 1986, das ebenso Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996 , das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden beispielsweise in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen Veröffentlichung Nr. 185,359 , 189,577 , 443,449 und 524,495 offenbart.
Orlistat wird vorzugsweise von 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei- bis dreimal täglich oral verabreicht. Bevorzugt ist, wo 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg, pro Tag eines Lipaseinhibitors einem Patienten verabreicht werden, vorzugsweise in geteilten Dosen zwei- oder insbesondere dreimal täglich. Der Patient ist vorzugsweise ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, d. h. ein Mensch mit einem Body-Mass-Index von 25 oder mehr. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß der Lipaseinhibitor innerhalb etwa einer oder zwei Stunden nach der Aufnahme einer Fett-enthaltenden Mahlzeit verabreicht wird. Im allgemeinen ist es für die Verabreichung eines Lipaseinhibitors, wie oben definiert, bevorzugt, daß die Behandlung bei einem Menschen erfolgt, der eine starke Familienkrankengeschichte von Fettleibigkeit aufweist und einen Body-Mass-Index von 25 oder mehr erreicht hat.
Orlistat kann Menschen in konventionellen oralen Zusammensetzungen verabreicht werden, wie Tabletten, Tabletten in Hüllenform, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen. Beispiele von Trägern, die für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Laktose, andere Zucker und Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Lösungsvermittler wie Natrium stärkeglykolat, Maisstärke oder Derivate davon; Polymere wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch jegliche Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Vorzugsweise wird Orlistat gemäß der Formulierung verabreicht, die in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt wird.
In der Nomenklatur, die in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, werden die Kohlenstoffatome des Grundringsystems der Verbindungen der Formel I folgendermaßen beziffert:
worin R¹ an die 6-Stellung angelagert ist, R² an die 7-Stellung angelagert ist, R³ an die 8-Stellung angelagert ist und R⁵ an die 4-Stellung angelagert ist.
Die gestrichelte Linie in Formel I (markiert als *) stellt eine Einzel- oder Doppelbindung dar
Folglich sind die Verbindungen der Formel (I) eine der folgenden Formeln (Ia) und (Ib)
worin R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Formel Ib. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die die Formel Ia aufweisen.
Die Verbindungen der Formel I können mehrere Asymmetriezentren enthalten und können in Form von optisch reinen Enantiomeren, Gemischen aus Enantiomeren, wie beispielsweise Racematen, optisch reinen Diastereoisomeren, Gemischen aus Diastereoisomeren, diastereoisomeren Racematen oder Gemischen aus diastereoisomeren Racematen vorliegen. Die optisch aktiven Formen können beispielsweise durch Trennung der Racemate, durch asymmetrische Synthese oder asymmetrische Chromatographie (Chromatographie mit einem chiralen Adsorptionsmittel oder Elutionsmittel) erhalten werden.
Unter dem Ausdruck „asymmetrisches Kohlenstoffatom (C*)" ist ein Kohlenstoffatom mit vier unterschiedlichen Substituenten zu verstehen. Gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Regel kann das asymmetrische Kohlenstoffatom die „R"- oder „S"-Konfiguration aufweisen.
Bevorzugt sind chirale Verbindungen der Formel (Ia), worin die Kohlenstoffatomzahl 9a die R-Konfiguration aufweist.
Bevorzugt sind chirale Verbindungen der Formel (Ic),
worin R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind. Formel (Ic) bedeutet, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom C*
die R-Konfiguration hat und R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, worin C* die R-Konfiguration aufweist und worin R⁵ Alkyl bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloridsalze.
Bevorzugt ist eine Verbindung gemäß Formel I, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Hydroxyalkyl, R⁸-O-(N=)CR⁶-, Alkylsulfanyl oder Alkyl, substituiert mit Halogen, ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkylalkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl ist.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel I, worin R² Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Alkoxyalkoxy, Cycloalkylalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Alkyl-SO₂- oder Aralkoxyalkyl ist. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, worin R² Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Alkoxyalkoxy ist.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel I, worin R³ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder R⁷-O-N=CH- ist. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R³ Wasserstoff ist.
Weiter bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin die Verbindung die Formel
aufweist, und worin R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung gemäß Formel I, worin R⁴ Wasserstoff ist.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin die Verbindung die Formel
aufweist, worin das Kohlenstoffatom C*, an das R⁵ gebunden ist, die R-Konfiguration aufweist, und R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind.
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R⁵ Methyl ist. Weiter bevorzugt sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R⁶ Wasserstoff oder Methyl ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, worin R⁷ Wasserstoff oder Alkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, ist.
Außerdem bevorzugt sind die Verbindungen gemäß Formel I, worin R⁸ Alkyl ist. Besonders bevorzugt sind die, worin R⁸ Methyl ist.
Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I sind:

1. (R)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
2. (4R,9aR)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
3. (4R,9aR)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
4. (4R,9aR)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
5. (4R,9aR)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
6. (4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
7. (4R,9aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol;
8. (4R,9aR)-7-Methoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
9. (4R,9aR)-7-Ethoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
10. (4R,9aR)-7-Isopropoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
11. (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
12. (4R,9aR)-7-(2-Methoxy-ethoxy)-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
13. (4R,9aR)-2-(4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-yloxy)-1-ethanol;
14. (4R,9aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
15. (4R,9aR)-7-Methoxymethyl-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
16. (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
17. (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
18. (4R,9aR)-7-Brom-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
19. (4R,9aR)-6-Ethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
20. (4R,9aR)-6-Ethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triazafluoren;
21. (4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
22. (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
23. (4R,9aR)-7-Chlor-6-difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
24. (4R,9aR)-7-Brom-6-difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
25. (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
26. (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
27. (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
28. (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
29. (4R,9aR)-7-Chlor-6-methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
30. (4R,9aR)-7-Brom-6-methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
31. (4R,9aR)-6-Methoxy-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
32. (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
33. (4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
34. (4R,9aR)-6-Ethoxy-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
35. (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triawafluoren;
36. (4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
37. (4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
38. (4R,9aR)-7-Chlor-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
39. (4R,9aR)-7-Brom-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
40. (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
41. (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren-7-ol;
42. (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
43. (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
44. (4R,9aR)-7-Ethansulfonyl-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
45. (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
46. (4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
47. (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
48. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
49. (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
50. (4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
51. (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
52. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triazafluoren;
53. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
54. (R)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
55. (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
56. (4R,9aR)-(7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-methanol;
57. (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
58. (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehyd-O-methyl-oxim;
59. 1-(S)-[(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl]-ethanol;
60. (4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
61. (E)-[4R,9aR]-1-(7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanon-O-methyl-oxim;
62. (4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
63. (4R,9aR)-6-Chlor-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
64. (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
65. (4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
66. (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-4-methoxyphenyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
67. (4R,9aR)-7-Brom-6-ethylsulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
68. (4R,9aR)-7-Brom-6-propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren;
69. (4R,9aR)-1-(RS)-(7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-1-ethanol;
70. (4R,9aR)-7-Ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
71. (4R,9aR)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
72. (4R,9aR)-7-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
73. (4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
74. (4R,9aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
75. (4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
76. (4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
77. (4R,9aR)-7-Benzyloxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
78. (4R,9aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
79. (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
80. (4R,9aR)-7-Fluor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
81. (4R,9aR)-(7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-yl)-methanol;
82. (4R,9aR)-7-Fluor-8-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
83. (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehydoxim und
84. (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehyd-O-methyl-oxim.

Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
(4R,9aR)-7-Ethoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-7-(2-Methoxy-ehoxy)-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren;
1-(S)-[(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl]-ethanol
und
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Substituenten und Kennziffern, die in den folgenden Schemen verwendet werden, haben die oben angegebenen Bedeutungen, wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist.
Hydroxygruppen können in den folgenden Reaktionen durch in der Technik bekannte Verfahren geschützt werden, wie beispielsweise tert-Butyl-dimethylsilyl.
Schema 1
1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorene der Formel II können gemäß Schema 1 durch ein Verfahren hergestellt werden, wo das 7-Aza-indol-2-carboxylat der Formel A zunächst mit einem alpha-Halogenalkannitril (beispielsweise 2-Brompropionitril) in einem geeigneten Lö sungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) mit einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrid) umgesetzt wird. Die Verbindungen der Formel II entsprechen den Verbindungen der Formel I, worin R⁴ Wasserstoff ist.
Das Zwischenprodukt B wird zu Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluoren II durch die Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise LiAlH₄ in Tetrahydrofuran oder Diethylether) reduziert und cyclisiert. R^a in Schema 1 ist eine Alkylgruppe, bevorzugt eine Niederalkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Herstellung von Verbindungen der Formel A:
Verbindungen der Formel A, worin R¹ Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor, ist und R² Wasserstoff, insbesondere Chlor, ist und R³ Wasserstoff ist, sind in WO 0044753 beschrieben.
Verbindungen der Formel A, worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß R¹ und R² kein Wasserstoff sind, können durch ein analoges Verfahren, wie in WO 0044753 beschrieben, beispielsweise durch Oxidation des Pyridinstickstoffs zu dem N-Oxid unter geeigneten Oxidationsbedingungen wie meta-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan und Behandlung des N-Oxids mit einem nucleophilen System wie reines Essigsäureanhydrid oder Benzoesäurebromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Hexamethyldisilazan, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, erhalten werden. Der Indolstickstoff kann gegebenenfalls in diesem Verfahren, bevorzugt mit einer Boc-Gruppe, geschützt werden.
Verbindungen der Formel A, worin R¹, R² und R³ wie zuvor definiert sind, mit der Maßgabe, daß R¹, R² und R³ kein Wasserstoff sind, können ebenso durch ein analoges Verfahren, wie in Synthesis 1996, 877 beschrieben, aus N-geschützten (vorzugsweise Boc) 3-Alkyl-2-aminopyridinen durch Doppeldeprotonierung mit einer Base wie N-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und anschließender Behandlung des Zwischenprodukts mit Diethyloxalat und Dehydratisierung des resultierenden Addukts unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Salzsäure in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, erhalten werden.
Alpha-Halogenalkannitrile können entweder von kommerziellen Quellen gekauft oder aus beispielsweise der Umsetzung von Acrylnitril mit Bromalkanen unter UV-Bestrahlung in Gegenwart von beispielsweise Triphenylphosphin und einem geeigneten Katalysator, wie Kupfer(I)-chlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, synthetisiert werden (analog zu dem Verfahren, das in J. Am. Chem. Soc. 1983, 105(22), 6719 beschrieben wird). Alpha-Halogenalkannitrile können ebenso in einem Verfahren hergestellt werden, wo ein Alkoxyacetonitrilderivat in Gegenwart eines geeigneten Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, in Tetrahydrofuran bestrahlt wird (analog zu dem Verfahren, das in J. Org. Chem. 1976, 14(17), 2846 beschrieben wird). Falls R⁵ Hydroxymethyl ist, wird die freie OH-Gruppe geschützt.
Schema 2
1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorene der Formel II können ebenso gemäß Schema 2 durch ein Verfahren hergestellt werden, wo das 7-Aza-indol-2-carboxylat der Formel A zunächst mit dem Boc-Sulfamidat IX in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) mit einer geeigneten Base (beispielsweise Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid) umgesetzt wird, gefolgt von der Entfernung der Boc-Schutzgruppe (Boc bedeutet tert-Butoxycarbonyl) mit einem geeigneten Reagens, beispielsweise Trifluoressigsäure (TFA) und Ringschluß in Gegenwart einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat). Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R⁵ in Boc-sulfamidat IX angelagert ist, wird in dieser Reaktionsfolge umgekehrt (> 90 % e.e.). Das Zwischenprodukt Amid D wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise LiAlH₄ in tert-Butylmethylether oder Boran-dimethylsulfidkomplex in Tetrahydrofuran) reduziert. R^a in Schema 2 ist eine Alkylgruppe, bevorzugt eine Niederalkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl. Die Verbindungen II sind wie in Schema 1 definiert.
Die chiralen Verbindungen gemäß der Formel II können beispielsweise folgendermaßen erhalten werden:
Schema 3
Wenn racemisches Boc-sulfamidat IX in diesem Verfahren verwendet wird, können die Enantiomere von Zwischenprodukt D durch in der Technik bekannte Verfahren, beispielsweise durch präparative chirale HPLC, erhalten werden.
Schema 4
Die Enantiomere von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorenen II können entweder unter Verwendung eines chiralen Sulfamidats IX oder durch Trennung der Enantiomere durch präparative chirale HPLC oder durch Kristallisierung mit geeigneten chiralen Säuren, Trennung der diastereomeren Salze und Isolierung der Enantiomere von diesen Salzen erhalten werden. Ein alternativer Zugang zu den Enantiomeren von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorenen II umfaßt die Trennung der Enantiomere des Präkursors C, beispielsweise durch präparative chirale HPLC.
Schema 5
7-Aza-indol-Derivate H können gemäß Schema 5, ausgehend von gegebenenfalls geschützten o-Iodanilinen, 2-Amino-3-iodpyridinen (PG¹ bezeichnet eine geeignete Schutzgruppe, wie beispielsweise N-Methoxycarbonyl), durch Kreuzkopplungsreaktion mit geeignet substituierten und gegebenenfalls geschützten Carbinolen (bevorzugte Schutzgruppen PG² sind Silylether, besonders bevorzugt ist tert-Butyl-dimethylsilyl) hergestellt werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise Bis-triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kupfer(I)-iodid als Cokatalysator) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Triethylamin). Das Zwischenprodukt E wird mit einer Base (beispielsweise LiOH in Tetrahydrofuran/Wasser) behandelt, um das Indolderivat F zu erhalten. Alternativ kann, wenn das Amin in Zwischenprodukt E ungeschützt ist (PG¹ ist Wasserstoff), das Zwischenprodukt F durch Behandlung des Zwischenproduktes E mit Trifluoressigsäureanhydrid, gefolgt von der Umsetzung mit einem geeigneten Katalysator, wie z. B. Palladium(II)acetat und Erhitzen des Reaktionsgemisches in einem entsprechenden Lösungsmittel (z. B. Triethylamin), erhalten werden. Nach der Entschützung (beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran) wird der resultierende Alkohol oxidiert (beispielsweise mit Mangandioxid in Dichlormethan), um das Indolderivat G zu erhalten. Die Alkylierung von G mit dem Boc-sulfamidat X in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat) führt zu Zwischenprodukt H. Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R⁵ in Boc-sulfamidat IX angelagert ist, wird in dieser Reaktionsfolge umgekehrt (> 90 % e.e.). Alternativ kann das Zwischenprodukt F der Alkylierung mit dem Boc-sulfamidat IX unter ähnlichen Bedingungen, wie oben für die Umwandlung von G zu H erwähnt, unterzogen werden, um Zwischenprodukt I zu erhalten, das zu Zwischenprodukt H durch Entschützung und Oxidation umgewandelt werden kann, wie in der Umwandlung von F zu G erwähnt.
Alternativ können die Verbindungen der Formel H gemäß Schema 6 hergestellt werden:
Schema 6
7-Aza-indol-Derivate H können ebenso gemäß Schema 6, ausgehend von geschützten o-Iodanilinen (eine geeignete Schutzgruppe, PG, ist beispielsweise N-Methoxycarbonyl), durch Kreuzkopplungsreaktion mit Propargylalkoholderivaten in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise Bis-triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kupfer(I)-iodid als Cokatalysator) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Triethylamin) hergestellt werden, gefolgt von der Behandlung mit einer Base (beispielsweise LiOH in Tetrahydrofuran/Wasser). Das Alkoholzwischenprodukt wird beispielsweise mit Mangandioxid in Dichlormethan oxidiert, um das Indolderivat G zu erhalten. Die Alkylierung von G mit dem Boc-sulfamidat IX in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid) führt zu Zwischenprodukt H. Die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R⁵ in Boc-sulfamidat IX angelagert ist, wird in dieser Reaktionsfolge umgekehrt (> 90 % e.e.).
Schema 7
Wie in Schema 7 beschrieben, können die Zwischenprodukte der Formel H außerdem zu Verbindungen der Formel II entweder durch Entfernung der Boc-Schutzgruppe (beispielsweise mit Trifluoressigsäure), um ein Iminzwischenprodukt zu erhalten, das nicht isoliert, aber direkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, um II als ein separates Gemisch aus Epimeren zu erhalten, oder direkte reduktive Aminierung (beispielsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid, Molekularsieben und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan), um Verbindung III zu erhalten, verarbeitet werden, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe (beispielsweise mit Salzsäure in Ethylacetat).
Schema 8
Eine Vielzahl von Substituenten R¹, R² und R³, bevorzugt die funktionellen Gruppen, die die Verfahren nicht tolerieren, die für die Synthese von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluorenen beschrieben werden, kann eingeführt werden, ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluoren II gemäß Schema 8. Zu diesem Zweck kann der Aminstickstoff von II beispielsweise als das tert-Butylcarbamat geschützt werden, um die Verbindungen der Formel III zu erzeugen.
Schema 9
1,2,3,4-Tetrahydro[2,4a,5]triaza-fluoren der Formel II, worin R³ einem Methylsubstituenten gleicht, können ebenso, wie in Schema 9 angegeben, aus Zwischenprodukt III durch ein Zweischrittverfahren hergestellt werden, wo eine Aldehydeinheit zunächst durch beispielsweise eine Vilsmeier-Haack-Formylierungsreaktion und anschließende Reduktion des Formylzwischenproduktes unter geeigneten Bedingungen eingeführt wird (beispielsweise Tri ethylsilan und Trifluoressigsäure in Dichlormethan). Unter diesen Bedingungen kann die Schutzgruppe ebenso abgespalten werden, wenn sie beispielsweise eine tert-Butylcarbamat-Gruppe ist.
Schema 10
Die Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluoren-Derivate der Formel V können, wie in Schema 10 beschrieben, aus Verbindungen der Formel II (analog zu WO 0044753 ) durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen (beispielsweise Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran/TFA bzw. NaCNBH₃ in Essigsäure) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V können ebenso aus Verbindungen der Formel III (analog zu WO 0044753 ) durch entweder gleichzeitige Reduktion und Entschützung der tert-Butoxycarbonyl-Gruppe mit geeigneten Reduktionsmitteln in geeigneten sauren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen (beispielsweise Tetrahydrofuran/TFA) oder durch Entfernung der Schutzgruppe von Zwischenprodukten IV hergestellt werden, die wiederum durch Reduktion der Zwischenprodukte III mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Natriumcyanoborhydrid in z. B. Essigsäure) erhalten werden können.
Die Verbindungen der Formel Ia können, wie in Schema 11 gezeigt, hergestellt werden:
Schema 11
Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluoren-Derivate der Formel Ia können, mit der Maßgabe, daß R¹, R² und R³ nicht Brom sind, ebenso, wie in Schema 11 angegeben, aus Zwischenprodukt J hergestellt werden, wo die Indoleinheit mit Magnesium in Methanol reduziert wird, um Indolinamid K herzustellen, das dann unter geeigneten Bedingungen reduziert wird (beispielsweise LiAlH₄ in Diethylether). Verbindung J kann gemäß Schema 2 erhalten werden (R⁴ ist Wasserstoff). Falls R⁴ eine Alkylverbindung ist, kann J beispielsweise durch die Umsetzung der Verbindung D mit Alkyl-Br unter basischen Bedingungen erhalten werden.
Schema 12
Die Verbindungen V können, mit der Maßgabe, daß R¹, R² und R³ nicht Brom sind, alternativ, wie in Schema 12 angegeben, hergestellt werden. Indolzwischenprodukte L werden mit einem geeigneten Reduktionsmittel (beispielsweise Magnesium in Methanol) reduziert. Das Indolinderivat M wird mit einem Alkylierungsmittel, wie beispielsweise dem Sulfamidat IX, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, alkyliert. Das Zwischenprodukt K kann durch anschließende Behandlung des Zwischenproduktes N mit einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure in Dichlormethan), gefolgt von einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat in Methanol hergestellt werden. Die Reduktion des Zwischenproduktes K mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether ergibt die Derivate V.
Schema 13
Zwischenprodukte der Formel IV können gemäß Schema 13 aus den Zwischenprodukten VII durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenprodukte VII können wiederum durch Halogenierung der Zwischenprodukte VI mit einem geeignet Halogenierungsmittel (z. B. für Hat = Br mit N-Bromsuccinimid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran erhalten werden.
Die Zwischenprodukte IV, worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ Wasserstoff ist, können ebenso aus den Zwischenprodukten VII hergestellt werden, worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ Wasserstoff ist, analog zu Schema 13, unter Verwendung der Zwischenprodukte P bis S und W, die gemäß den Schemen 14 und 15 unter Verwendung des Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluorenderivats VIII als Ausgangsmaterial synthetisiert werden können.
Das Zwischenprodukt VIII kann gemäß Schema 2 und der folgenden Reduktion gemäß Schema 10 erhalten werden.
Schema 14
PG bezeichnet eine Schutzgruppe, die mit der chemischen Umwandlung kompatibel ist, wie beispielsweise in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. Auflage, S. 309 beschrieben; bevorzugt Boc.
R^a ist wie oben definiert und R⁸, R⁹ und R¹⁰ sind Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkoxyalkyl oder Aryloxyalkyl.
Die Verbindungen gemäß der Formel VIII können gemäß Schema 2 und der folgenden Reduktion gemäß Schema 10 erhalten werden.
Mehrere Beispiele für die Elaboration der Verbindung VIII werden in den Schemen 14 und 15 hervorgehoben:

a) Alkyl/Aryloxy-substituierte Derivate P können aus Ester-substituierten Zwischenprodukten O (z. B. durch Brom-Lithium-Austausch, Quenchen des Lithiumzwischenpro duktes mit Kohlendioxid und Veresterung der Säure) oder durch Carbonylierungsreaktionen erhalten werden (z. B. unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre mit einem geeigneten Katalysator, wie z. B. Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in einem geeigneten Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin). Die Zwischenprodukte O werden zu Benzylalkoholen (P, R⁸ = H) reduziert, letzteres kann erneut durch dem Fachmann bekannte Verfahren alkyliert oder aryliert werden.
b) Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cyclopropylderivate S, beispielsweise eine Methylgruppe, können durch Kreuzkopplungsreaktion mit Trimethylboroxin in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumcarbonat, in einem Lösungsmittelgemisch, wie z. B. Dimethoxyethan, und Wasser eingeführt werden. Ein Trifluormethylsubstituent kann durch die Umsetzung von Zwischenprodukt VIII mit z. B. Trifluoracetat und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1-Methyl-2-pyrrolidon, eingeführt werden. Ein Cyclopropylsubstituent kann beispielsweise durch Palladium-katalysierte (z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)) Reaktion von VIII mit einem vorgeformten Komplex von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan und Propargylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, eingeführt werden.
c) Alkylsulfanylderivate Q. Verfahren, die die Metallierung von Arylbromiden und die Reaktion mit Alkyldisulfid beschreiben, um Alkylsulfanylderivate zu bilden, werden in Heterocycles, 1992, 34, 1169–1175 bereitgestellt.
d) Alkoxyderivate R. Das Zwischenprodukt VIII wird mit einem geeigneten Alkohol in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysatorsystems, wie beispielsweise (S)-TOL-BINAP und Pd(dba)₃, und einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, umgesetzt.

Schema 15
Zwischenprodukte der Formel W können gemäß Schema 15 hergestellt werden. Die Bildung des Ketons U (Aldehyd, wenn R¹¹ Wasserstoff ist), wo R¹¹ als Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkoxyalkyl, Thiazolyl oder Alkyl, bevorzugt Niederalkyl, definiert ist, kann direkt aus dem Bromid VIII durch Metallierung mit z. B. tert-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Diethylether, und der Reaktion mit einem Amid, wie einem N,N-Dialkylamid, z. B. Dimethylacetamid, oder einem N-Alkoxy-N-alkylamid, wie N-Methyl-N-methoxyacetamid, erreicht werden. Alternativ kann die Umsetzung eines organometallischen oder Metallhydridreagens, z. B. eines Grignard-Reagens, Organo-lithiumreagens oder Di-isobutylaluminiumhydrid, mit dem Amid T (bevorzugt R¹³ = Methyl, _R14 = Methoxy) ebenso das Keton U bereitstellen. Der Alkohol V, wo R¹² als Alkyl definiert ist, kann aus dem Keton U durch die Umsetzung mit einem Organometallreagens, z. B. einem Grignard-Reagens oder Organo-lithiumreagens, erhalten werden. Der Alkohol V, wo R¹² als Wasserstoff definiert ist, kann aus dem Keton U durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, erhalten werden. Für Alkohole der Formel V, wo R¹¹ ≠ R¹², können die Enantiomere durch dem Fachmann bekannte Verfahren getrennt werden, z. B. HPLC, gegebenenfalls unter Verwendung einer chiralen Säule. Alternativ können homochirale Alkohole der Formel V, wo R¹¹ ≠ R¹², direkt aus dem Keton U gemäß bekannter Verfahren erhalten werden, z. B. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109 (18), 5551–5553 und ebenda, 1987, 109 (25), 7925–7926.
Ether der Formel W, worin R⁸ wie zuvor definiert ist, können aus dem Alkohol V gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden.
Schema 16
Das Zwischenprodukt X kann durch geeignete Basen (wie Alkyllithium, insbesondere sec-Butyllithium) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, deprotoniert und mit Elektrophilen, wie Methyliodid, umgesetzt werden, um das Zwischenprodukt Y zu erhalten, oder mit Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, um die Zwischenprodukte Z zu erhalten (R¹⁵ = H oder CH₃). Wie in Schema 15 erwähnt, können die Zwischenprodukte Z zu Alkoholen AA umgewandelt und weiter zu BB gemäß den Verfahren, die in Schema 15 oben beschrieben sind, umgewandelt werden. Für Alkohole der Formel AA, worin R¹⁵ ≠ R¹⁶, können die Enantiomere durch dem Fachmann bekannte Verfahren getrennt werden, z. B. HPLC, gegebenenfalls unter Verwendung einer chiralen Säule. Alternativ können homochirale Alkohole der Formel AA, worin R¹⁵ ≠ R¹⁶, direkt aus dem Keton Z gemäß bekannten Verfahren erhalten werden, z. B. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109 (18), 5551–5553 und ebenda, 1987, 109(25), 7925–7926.
Schema 17
Die Spaltung der Schutzgruppe in Verbindungen gemäß der Formel Ic, worin PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise Boc, bedeutet, kann beispielsweise mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Hydrogenchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel Id zu erhalten.
Schema 18
Die Tetra- und Hexahydro[2,4a,5]triaza-fluorene der Formel Ib und Ia können aus den Verbindungen der Formel II bzw. IV durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden (beispielsweise March, Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Seite 411ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212f, beispielsweise Alkylierungsreaktionen (beispielsweise mit R⁴-Br unter basischen Bedingungen), Mannich-Reaktionen oder Acylierung, gefolgt von Reduktion usw.
Schema 19
Das Boc-sulfamidat IX kann gemäß Schema 19 durch Behandeln von Boc-geschützten Ethanolaminderivaten mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Triethylamin oder Imidazol, und Oxidieren des Zwischenprodukts (beispielsweise mit Natriummetaperiodat und Ruthenium(IV)-oxid) in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Ethylacetat) hergestellt werden. Wo R⁵ kein Wasserstoff ist, bleibt die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das an R⁵ angelagert ist, über diese Reaktionsfolge unverändert (e.e. > 97 %).
Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, Verbindungen gemäß Formel I zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen bereitzustellen.
Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung, Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, zu Herstellung von Medikamenten für die Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, die durch Erkrankungen verursacht werden, welche mit den 5-HT₂-Rezeptoren, den 5-HT_2A-, 5-HT_2B- und 5-HT_2C-Subtypen, speziell dem 5-HT_2C-Subtyp, in Verbindung stehen, bereitzustellen.
Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die eine Verbindung der Formel I und einen therapeutisch inerten Träger umfassen.
Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, eine Verbindung gemäß Formel I zur Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Eßstörungen und Fettleibigkeit bereitzustellen.
Ebenso bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Diabetes mellitus (DM), einschließlich Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz.
Es ist ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung, eine Verbindung gemäß Formel I zur Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bereitzustellen.
Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel I zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Diabetes insipidus und Schlafapnoe.
Insbesondere ist ein Gegenstand der Erfindung die obige Verwendung, wobei die Erkrankungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, verbunden mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz, erhöhtem Gehirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersbedingten Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, verbunden mit Demenz, organischen psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersbedingten Gedächtnisstörungen, chronischem Ermüdungssyndrom, Arzneimittel- und Alkoholabhängigkeit, Bulimie, Magersucht, prämenstrueller Spannung, Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen, Enzephalitis und Meningitis.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die obengenannte Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei die Herz-Kreislauf-Erkrankung Thrombose ist.
Ebenso bevorzugt ist die zuvor genannte Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei die Magen-Darm-Erkrankung eine Funktionsstörung der Magen-Darm-Motalität ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, wenn sie gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, und wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einer Verbindung erhält, ausgewählt aus der folgenden Liste: Nervenwachstumsfaktoragonist (z. B. Axokin), Wachstumshormonagonist (z. B. AOD-9604), adrenerger Aufnahmeinhibitor (z. B. GW-320659), 5-HT-Wiederaufnahmeinhibitor (z. B. Prozac), 5-HT/NA-Wiederaufnahmeinhibitor (z. B. Sibutramin), DA-Wiederaufnahmeinhibitor (z. B. Buproprion), 5-HT, NA- und Da-Wiederaufnahmeblocker, Steroidpflanzenextrakt (z. B. P57), NPY1- oder -5-Antagonist, MC4-Agonist, CCKA-Agonist, MCH-Antagonist (z. B. SNAP 7941), H3-Rezeptorantagonist, H1-Agonist, CRF-Agonist, Galanin-Antagonist, Entkopplungsprotein, Orexin-Antagonist, GLP-1-Agonist, IL-6-Agonist, a-MSH-Agonist, AgRP-Antagonist, 5-HT1B-Agonist, POMC-Antagonist, NN2211 und Exendin-4-Agonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)) bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, und wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Diabetes insipidus, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus (DM), Diabetes vom Typ I (insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM)), Diabetes vom Typ II (nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM)), Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes vom Typ III (mit Malnutrition verbundener Diabetes), Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso die Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält, wobei insbesondere der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Sexualdysfunktion.
Es ist ebenso ein Gegenstand der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung der Formel I, einen therapeutisch inerten Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors umfaßt, wobei der Lipaseinhibitor insbesondere Orlistat ist.
Andere Kombinationen, die in Betracht gezogen werden können, sind Sibutraminumfassende Kombinationen.
Es ist ebenso ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen bei Säugern bereitzustellen, wo eine Reduktion der Blutzuckerkonzentration vorteilhaft ist, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I. Besonders bevorzugt ist diese Verwendung oder das Verfahren, wobei die Erkrankungen Erkrankungen sind, die mit erhöhtem Plasmablutzucker verbunden sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, die mit der 5-HT₂-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Die Verbindungen können als Rezeptoragonisten oder -antagonisten fungieren. Vorzugsweise können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, die mit der 5-HT_2B- und/oder 5-HT_2C-Rezeptorfunktion verbunden sind, verwendet werden. Bevorzugt können die Verbindungen bei der Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Erkrankungen, wo ein 5-HT_2C-Rezeptoragonist erforderlich ist, verwendet werden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend eine der folgenden Reaktionen:

a) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel Id in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Erhalt einer Verbindung gemäß Formel I
worin R¹ bis R⁵ wie zuvor definiert sind, und die gestrichelte Linie in den Formeln Id und I eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist z. B. LiAlH₄; bevorzugte Lösungsmittel sind Ether, insbesondere Tetrahydrofuran und Diethylether;
b) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel B in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Erhalt einer Verbindung gemäß Formel II
worin R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, und R^a Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeutet. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist z. B. LiAlH₄. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether, besonders Tetrahydrofuran und Diethylether.

Ein weiterer bevorzugter Aspekt dieser Erfindung sind die folgenden Zwischenprodukte:
(4R,9aR)-7-Fluor-4-mehtyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester;
N-(5-Fluor-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid und
5-Benzoyloxy-6-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-etylester.
Die Verfahren, wie oben beschrieben, können durchgeführt werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer freien Base oder als ein Säureadditionssalz zu erhalten. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als ein Säureadditionssalz erhalten wird, kann die freie Base durch Alkalisieren einer Lösung des Säureadditionssalzes erhalten werden. Wenn umgekehrt das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz, durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Säure gemäß konventionellen Verfahrensweisen zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in konventioneller Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. Daher können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen), transder malen oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise quellbarer Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Lösungsvermittlern (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch in der Technik allgemein bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen. Diese flüssigen Präparate können durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Additiven, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akazie); nicht wässerigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in konventioneller Weise formuliert werden, annehmen.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich zur Verwendung konventioneller Katheterungstechniken, oder Infusion formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosierungsform, beispielsweise in Ampullen, oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zusätzlichen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln annehmen, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem Pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung können ebenso in rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionseinlauf, beispielsweise enthaltend konventionelle Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung günstigerweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten unter Druck gesetzt oder gepumpt wird, oder als ein Aerosolspraypräparat aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder ein Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, geliefert. Bei einem unter Druck gesetzten Aerosol kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils bestimmt werden, um eine dosierte Menge abzugeben. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Vernebler kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (aus beispielsweise Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, enthaltend eine Pulvermischung aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke.
Eine vorgeschlagene Dosierung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung für einen Durchschnittserwachsenen für die Behandlung der obengenannten Zustände (beispielsweise Fettleibigkeit) beträgt 0,1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden könnte.
Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden Beispiele ausführlich beschrieben. Es ist zu verstehen, daß die Erfindung nur durch die Beispiele beschrieben wird und Modifikationen von Einzelheiten ohne Abweichung vom Umfang der Erfindung gemacht werden können.
Assayverfahren
1. Bindung an Serotoninrezeptoren
Die Bindung von Verbindungen der Formel (I) an Serotoninrezeptoren wurde in vitro durch Standardverfahren bestimmt. Die Präparate wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Assays untersucht.
Verfahren (a): Für das Binden an den 5-HT_2C-Rezeptor wurden die 5-HT_2C-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT_2C-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. Hoyer, G. Engel und H. O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13 – 23 bestimmt.
Verfahren (b): Für das Binden an den 5-HT_2B-Rezeptor wurden die 5-HT_2B-Rezeptoren mit [³H]-5-HT radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für menschliche 5-HT_2B-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels und H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85 – 90 bestimmt.
Verfahren (c): Für das Binden an den 5-HT_2A-Rezeptor wurden die 5-HT_2A-Rezeptoren mit [¹²⁵I]-DOI radioaktiv markiert. Die Affinität der Verbindungen für 5-HT_2A-Rezeptoren in einer CHO-Zellinie wurde gemäß der Verfahrensweise von D. J. McKenna und S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482 – 90 bestimmt.
Die dadurch bestimmte Aktivität der Verbindung des Beispiels wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

Verbindung Verfahren (a) K_i (2C) Verfahren (b) K_i (2B) Verfahren (c) K_i (2A)

Beispiel 23 8 nM 12 nM 25 nM

Beispiel 46 9 nM 84 nM 195 nM

Beispiel 80 6 nM 87 nM 86 nM
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, weisen K_i-(2C)-Werte unter 10.000 nM auf; besonders bevorzugte Verbindungen weisen K_i-(2C)-Werte unter 1000 nM auf, besonders bevorzugte Verbindungen weisen K_i-(2C)-Werte unter 100 nM auf. Am stärksten bevorzugte Verbindungen weisen K_i-(2C)-Werte unter 30 nM auf.
2. Funktionelle Aktivität
Die funktionelle Aktivität von Verbindungen der Formel (I) wurde unter Verwendung eines fluorometrischen Bildplattenlesers (FLIPR) analysiert. Die CHO-Zellen, die die menschlichen 5-HT_2C- oder menschlichen 5-HT_2A-Rezeptoren exprimieren, wurden gezählt und in Standard-96-Loch-Mikrotiterplatten an dem Tag vor dem Testen plattiert, um eine konfluierende Einzelschicht zu erhalten. Die Zellen wurden dann mit dem Calcium-empfindlichen Farbstoff, Fluo-3-AM, gefärbt. Der nicht eingeführte Farbstoff wurde unter Verwendung eines automatischen Zellwaschers entfernt, wodurch ein Gesamtvolumen von 100 μl/Loch Assaypuffer verbleibt (Ranks-Mineralsalzmedium, enthaltend 20 mM Hepes und 2,5 mM Probenecid). Das Arzneimittel (gelöst in 50 μl Assaypuffer) wurde bei einer Rate von 70 μl/s zu jedem Loch der FLIPR-96-Loch-Platte während der Fluoreszenzmessungen zugegeben. Die Messungen wurden bei Intervallen von 1 s vorgenommen, und das maximale Fluoreszenzsignal wurde gemessen (ungef. 10 bis 15 s nach der Arzneimittelzugabe) und mit der Reaktion, erzeugt durch 10 μM 5-HT (definiert als 100 %), die als prozentuale Reaktion (relative Wirksamkeit) ausgedrückt wird, verglichen. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden unter Verwendung von Graphpad Prism (Graph Software Inc.) ausgearbeitet. Tabelle 2

Verbindung h5-HT2C h5-HT2A

EC₅₀ [nM] Rel. Wirk. [%] EC₅₀ [nM] Rel. Wirk. [%]

Beispiel 23 14 97 70 56

Beispiel 46 13 100 273 50

Beispiel 80 13 98 178 56
Die Verbindungen der Formel (I) haben Aktivität an dem h5-HT_2C-Rezeptor in dem Bereich von 10.000 bis 0,01 nM.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben, haben Aktivität an dem h5-HT_2C-Rezeptor unter 10.000 nM; besonders bevorzugte Verbindungen unter 1000 nM, besonders bevorzugte Verbindungen unter 100 nM. Am stärksten bevorzugte Verbindungen haben Aktivität an dem h5-HT_2C-Rezeptor unter 30 nM.
3. Regulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens
Die in vivo-Aktivität von Verbindungen der Formel (1) wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Regulierung des Nahrungsaufnahmeverhaltens durch Aufzeichnen des Nahrungsverbrauchs bei Tieren unter Nahrungsentzug bewertet.
Die Ratten wurden so geschult, daß sie für 2 h pro Tag Zugang zu Nahrung hatten und 22 h an Nahrungsentzug litten. Als sie unter diesem Plan geschult waren, war die Menge an Nahrung, die jeden Tag während dieses zweistündigen Nahrungsaufnahmezeitraums aufgenommen wurde, Tag für Tag konstant.
Um die Fähigkeit der 5-HT_2C-Rezeptoragonisten, die Nahrungsaufnahme zu verringern, zu testen, wurden 8 Tiere in einer Cross-over-Studie verwendet. Die Ratten wurden einzeln in Plexiglasboxen mit einem Gitter auf dem Boden untergebracht und ein Papier wurde unter den Käfigboden gelegt, um Verschüttetes zu sammeln. Ein Futterspender (Becher), gefüllt mit einer zuvor abgewogenen Menge an Futter, wurde ihnen 2 h hingestellt. Am Ende des Futteraufnahmezeitraums kehrten die Ratten in ihre Heimkäfige zurück. Jede Ratte wurde vor Beginn des Experimentes gewogen und die Menge an Futter, die während dieses zweistündigen Futteraufnahmezeitraums verbraucht wurde, wurde aufgezeichnet. Es wurden entweder verschiedene Dosen der Testverbindung oder Vehikel oral 60 min vor dem zweistündigen Futteraufnahmezeitraum verabreicht. Ein positives Kontrollsibutramin wurde in das Experiment einbezogen.
Eine Anova-Analyse mit wiederholten Messungen wurde verwendet, gefolgt von einem posthoc-Test Student Neumann-Keuls. *P < 0,05 im Vergleich zu Salzlösung-behandelten Ratten.
Die minimale wirksame Dosis (m.e.d.) wird als niedrigste Dosis definiert, die eine statistisch signifikante Reduktion der Futteraufnahme erzeugt. Die minimalen wirksamen Dosen für ausgewählte besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I betragen 30 mg/kg p.o. und darunter.
BEISPIELE
Beispiel 1
6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Zu einer Lösung aus 0,12 g (0,33 mmol) (R)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 3 ml Dichlormethan wurden 1,5 ml (2,23 g, 19,6 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 1 h wurden die flüchtigen Komponenten eingedampft, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (19 : 1: 0,1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als ein hellgelber Feststoff (89,5 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 268,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) 5-Benzoyloxy-7-oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-carbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt b), aus 5-Benzoyloxypyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester (Beispiel 3, Zwischenprodukt c)) und m-Chlorperbenzoesäure hergestellt.
Farbloser Feststoff (25,7 %).
ISP-MS: m/e = 427,5 ([M+H⁺])
b) 5-Benzoyloxy-6-chlor-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester.
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt h), aus 5-Benzoyloxy-7-oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester, Ethylchlorformiat und Hexamethyldisilazan hergestellt.
Farbloses Öl (54,6 %).
ISP-MS: m/e = 445,3 ([M+H⁺])
c) 6-Chlor-5-hydroxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt d), aus 5-Benzoyloxy-6-chlor-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester und Kaliumcarbonat hergestellt.
Farbloser Feststoff (91,4 %).
ISP-MS: m/e = 341,3 ([M+H⁺])
d) 6-Chlor-5-ethoxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,93 mmol) 6-Chlor-5-hydroxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,14 g (3,23 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nach 30 min wurden 0,44 ml (0,64 g, 5,87 mmol) Ethylbromid zugegeben und die Suspension für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige wässerige Zitronensäurelösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als farbloser kristalliner Feststoff (93,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 369,3 ([M+H⁺])
e) 6-Chlor-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
Eine Lösung aus 1,0 g (2,71 mmol) 6-Chlor-5-ethoxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 20 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt, 10 ml (14,9 g, 0,13 mol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben, und dann wurde das Kühlbad entfernt. Nach 1 h wurden die flüchtigen Komponenten entfernt, und der Rest wurde in 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende weiße Feststoff (100 %) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
ISP-MS: m/e = 269,3 ([M+H⁺])
f) (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-6-chlor-5-ethoxy-1H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
Diese Verbindung wurde, analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt j), aus 6-Chlor-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester, Kalium-tert-butoxid und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]-oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (100 %).
ISP-MS: m/e = 426,4 ([M+H⁺])
g) (R)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt k), aus (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-6-chlor-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Weißer Feststoff (66,1 %).
ISP-MS: m/e = 280,2 ([M+H⁺])
h) (R)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester
Eine Suspension, bestehend aus 0,51 g (1,82 mmol) (R)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on und 0,28 g (7,30 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml tert-Butylmethylether, wurde unter Rückfluß für 1 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wässerige Kaliumnatriumtartratlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst, und 0,48 g (2,19 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und 22,3 mg (0,18 mmol)4-(Dimethylamino)-pyridin wurden zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelber Feststoff (63,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 366,3 ([M+H⁺])
Beispiel 2
(4R,9aR)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-IH-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Trifluoressigsäure hergestellt.
Hellgelbes Öl (84,4 %).
ISP-MS: m/e = 268,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,82 mmol) (R)-6-Chlor-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 6 ml Essigsäure wurden 0,26 g (4,10 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion in 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelbes Öl (96,8 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 368,3 ([M+H⁺])
Beispiel 3
(4R,9aR)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4x,5-triaza-fluoren
Zu einer Lösung aus 0,20 g (0,59 mmol) (4R,9aR)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml Dichlormethan wurden 0,91 ml (1,35 g, 11,8 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 30 min wurden alle flüchtigen Komponenten durch einen Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (19 : 1: 0,1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als ein farbloses Öl (95,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 238,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 80,9 g (0,43 mol) 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester in 1800 ml Acetonitril wurden 111,4 g (0,51 mol) Di-tert-butyldicarbonat, gefolgt von 2,60 g (0,02 mol)4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel durch einen Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein gelbes Öl (96,6 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 291,2 ([M+H⁺])
b) 7-Oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 88,7 g (0,31 mol) Pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-2-ethylester in 1600 ml Dichlormethan wurden 150,5 g (0,61 mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben. Nach 7 h wurden weitere 150,5 g (0,61 mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure zugegeben. Nach 24 h wurde das Reaktionsgemisch in 960 ml gesättigte wässerige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Wasser und Dichlormethan (1750 ml, 1: 1 V/V) wurden zugegeben, nach 5 min wurde die wässerige Phase abgetrennt und dreimal mit 900-ml-Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1000 ml Wasser und 1000 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt, bis sich eine weiße Suspension gebildet hatte. Zu dieser wurden 150 ml tert-Butylmethylether zugegeben, und die Suspension wurde filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit 70 ml tert-Butylmethylether gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt als ein farbloser Feststoff (59,5 %) erhalten wurde.
EI-MS: m/e = 306,2 ([M])
c) 5-Benzoyloxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Eine Lösung aus 50,0 g (0,16 mol) 7-Oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester wurde gleichzeitig mit Lösungen aus 49,0 ml (75,5 g, 0,41 mol) Benzoylbromid in 400 ml Toluol und 34,2 ml (26,3 g, 0,16 mol) Hexamethyldisilazan in 400 ml Toluol behandelt. Nach 2 h wurde die gelbe wolkige Lösung in 1 l wässeriges gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und mit 1 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit 1 l 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Eindampfung des Lösungsmittels wurde das restliche orangefarbene Öl durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit einem Gradienten aus Ethylacetat und n-Hexan (1 : 20 – 1: 6) gereinigt. Die Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden in 500 ml Dichlormethan gelöst und mit 500 ml 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch das Produkt als ein farbloser Schaum (9,7 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 411,4 ([M+H⁺])
d) 5-Hydroxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 2,20 g (5,36 mmol) 5-Benzoyloxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 20 ml Methanol wurden 0,81 g (5,90 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion in Ethylacetat gegossen und mit 10%iger wässeriger Zitronensäurelösung extrahiert. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) gereinigt, wodurch das Produkt als ein farbloses Öl (100 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 307,3 ([M+H⁺])
e) 5-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
Eine Lösung aus 4,0 g (13,1 mmol) 5-Hydroxy-pyrrolqo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 100 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt, und 2,2 ml (1,6 g, 15,7 mmol) Triethylamin und 2,6 ml (4,4 g, 15,7 mmol) Trifluormethansulfonsäure wurden zugegeben. Nach 2 h bei 0 °C wurde die Reaktion in 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,75 g (0,65 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) und 13,1 ml Trimethylaluminium (2M-Lösung in n-Heptan) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur in Ethylacetat und Wasser gegossen, durch Speedex filtriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromato graphie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelber Feststoff (64,5 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 205,2 ([M+H⁺])
f) 5-Methyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 1,15 g (5,6 mmol) 5-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester in 20 ml Dichlormethan wurden 1,47 g (6,76 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und 68,8 mg (0,56 mmol)4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rest durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein farbloses Öl (86,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 305,3 ([M+H⁺])
g) 5-Methyl-7-oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 0,20 g (0,66 mmol) 5-Methyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 4 ml Dichlormethan wurden 324 mg (1,31 mmol; 70 %) meta-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Nach 5,5 h wurden weitere 324 mg (1,31 mmol; 70 %) meta-Chlorperbenzoesäure zugegeben, und die Reaktion wurde für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wässerige Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, bis kein weiteres Produkt in der wässerigen Phase detektiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit einem Gradienten aus Ethylacetat : n-Hexan (1 : 100 → 1: 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelber Feststoff (35,3 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 321,3 ([M+H⁺])
h) 6-Chlor-5-methyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
0,20 g (0,62 mmol) 5-Methyl-7-oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-2-ethylester wurden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 0,13 ml (0,10 g, 0,62 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,12 ml (0,15 g, 1,56 mmol) Ethylchlorformiat wurden zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat: n-Hexan (1 : 7) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelber Feststoff (71,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 339,1([M+H⁺])
i) 6-Chlor-5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
Eine Lösung aus 0,53 g (1,56 mmol) 6-Chlor-5-methyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester in 8 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt, 1,44 ml (2,14 g, 18,8 mmol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben, und das Kühlbad wurde entfernt. Nach 2 h wurden die flüchtigen Komponenten entfernt, und der Rest wurde in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende gebrochen weiße Feststoff (91,1 %) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
ISP-MS: m/e = 239,2 ([M+H⁺])
j) (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-6-chlor-5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
Eine gerührte Lösung aus 0,34 g (1,42 mmol) 6-Chlor-5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf 0 °C abgekühlt. Kaliumtert-butoxid (0,17 g, 1,50 mmol) wurde zugegeben, und nach 30 min wurden 0,37 g (1,57 mmol) (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester zugegeben, und das Kühlbad wurde entfernt. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wässerige Zitronensäurelösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein farbloser Feststoff (87,8 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 396,3 ([M+H⁺]
k) (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Zu einer eiskalten Lösung aus 0,50 g (1,25 mmol) (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-6-chlor-5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester in 6 ml Dichlormethan wurden 1,91 ml (2,85 g, 25,0 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben; das Eis bad wurde nach Beendigung der Zugabe entfernt. Nach 45 min wurden die flüchtigen Komponenten entfernt, und der Rest wurde in 3 ml Methanol gelöst, dann vorsichtig mit 0,70 g (5,0 mmol) Kaliumcarbonat behandelt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in Wasser und Ethylacetat gegossen, und die abgetrennte wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan und tert-Butylmethylether gelöst, unter Vakuum eingedampft, bis sich eine Suspension zeigte, dann auf 0 °C abgekühlt. Die eiskalte Suspension wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit tert-Butylmethylether gewaschen, wodurch das Produkt als ein farbloser Feststoff (73,7 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 250,1 ([M+H⁺])
l) (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Zu einer gerührten Suspension aus 5 ml tert-Butylmethylether und 0,14 g (3,68 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden 0,23 g (0,92 mmol)(R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on zugegeben. Die Suspension wurde unter Rückfluß für 15 min gerührt und wurde nach Abkühlung auf Raumtemperatur in gesättigte wässerige Kaliumnatriumtartratlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Filtration über Speedex wurden die Phasen abgetrennt, und die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Hellgelber Feststoff (99,0 %).
ISP-MS: m/e = 236,1 ([M+H⁺])
m)(R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,21 g (0,89 mmol)(R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren in 2 ml Dichlormethan wurden 0,23 g (1,07 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und 54,0 mg (0,04 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelber Schaum (89,6 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 336,2 ([M+H⁺])
n)(4R,9aR)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,26 g (0,77 mmol) (R)-6-Chlor-4,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Essigsäure wurden 0,24 g (3,87 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Nach 2 h wurden die flüchtigen Komponenten durch einen Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 32%iger wässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt, bis ein pH von 11 erhalten wurde. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat n-Hexan (1 : 7) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein farbloses Öl (80,3 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 338,2 ([M+H⁺])
Beispiel 4
(4R,9aR)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Die freie Base wurde in ihr Hydrochloridsalz durch Behandlung einer Ethylacetatlösung der freien Base mit Salzsäure (2,2M-Lösung in Ethylacetat; 1,1 Moläquivalente), Filtration der Suspension und Waschen des Niederschlags mit Ether : n-Hexan (1 : 1) umgewandelt.
Gelber Feststoff (89,4 %).
ISP-MS: m/e = 312,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) 5-Benzoyloxy-6-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,70 mmol) 5-Benzoyloxy-7-oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-etylester (Beispiel 2, Zwischenprodukt b)) in 8 ml Tetrahy drofuran wurden gleichzeitig 0,15 ml (0,11 g, 0,70 mmol) Hexamethyldisilazan und 0,14 ml (0,21 g, 1,16 mmol) Benzoylbromid in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung als ein farbloses Öl (62,7 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 489,1 ([M+H⁺])
b) 6-Brom-5-hydroxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt d), aus 5-Benzoyloxy-6-brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-etylester und Kaliumcarbonat hergestellt.
Hellgelber Feststoff (96,5 %).
ISP-MS: m/e = 387,2 ([M+H⁺])
c) 6-Brom-5-ethoxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-etylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus 6-Brom-5-hydroxypyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-etylester, Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Farbloser Feststoff (77,0 %)
ISP-MS: m/e = 415,2 ([M+H⁺])
d) 6-Brom-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt e), aus 6-Brom-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-etylester und Trifluoressigsäure hergestellt.
Gebrochen weißer Feststoff (96,4 %).
ISP-MS: m/e = 315,2 ([M+H⁺])
e) (R)-6-Brom-1-(2-tert-butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt j), aus 6-Brom-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester, Kalium-tert-butoxid und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelber Schaum (100 %).
ISP-MS: m/e = 470,2 ([M+H⁺])
f) (R)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt k), aus (R)-6-Brom-1-(2-tert-butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (92,0 %).
ISP-MS: m/e = 324,2 ([M+H⁺])
g) (R)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt h), aus (R)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on, Lithiumaluminiumhydrid und anschließender Reaktion des Amins mit Di-tert-butyl-dicarbonat und 4-(Dimethylamino)pyridin hergestellt.
Gelber Feststoff (74,9 %).
ISP-MS: m/e = 412,3 ([M+H⁺])
h) (4R,9aR)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2, Zwischenprodukt, aus (R)-6-Brom-7-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Hellgelber Feststoff (98,4 %).
ISP-MS: m/e = 414,3 ([M+H⁺])
Beispiel 5
(4R,9aR)-7-Chlor-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Chlor-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Gelber Feststoff (90 %).
ISP-MS: m/e = 238,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Chlor-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,20 g (0,66 mmol)(R)-4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml Tetrahydrofuran wurden 92,1 μg (0,69 mmol) N-Chlorsuccinimid zugegeben. Die Reaktion wurde bei 50 °C für 18 h gerührt, dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : Dichlormethan (1 : 19) als Elutionsmittel gereinigt.
Hellgelber Feststoff (81,7 %).
ISP-MS: m/e = 338,2 ([M+H⁺])
b) (R)-4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 19,5 g (0,053 mol)(4R,10aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 800 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden 12,2 g (0,01 mol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben, und die Suspension wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 400 ml Wasser, 16,8 g (0,16 mol) Natriumcarbonat und 13,3 g (0,10 mol) Trimethylboroxin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 3 h gerührt. Die Suspension wurde in 10%ige wässerige Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat gegossen, und die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung als ein hellgelbes Öl (52,6 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 304,3 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2, Zwischenprodukt, aus (4R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Farbloser Feststoff (82,5 %).
ISP-MS: m/e = 370,3 ([M+H⁺])
d) (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt h), aus (R)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren und Di-tert-butyldicarbonat hergestellt.
Hellgelber Schaum (97,3 %).
ISP-MS: m/e = 366,1 ([M+H⁺])
e) (R)-6-Brom-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt k), aus (R)-6-Brom-1-(2-tert-butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (73,6 %).
ISP-MS: m/e = 282,0 ([M+H⁺])
f) (R)-6-Brom-1-(2-tert-butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt j), aus 6-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureethylester und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelber Gummi (93,2 %).
ISP-MS: m/e = 426,3 ([M+H⁺])
g) 6-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-etylester
Eine gerührte Lösung aus 18,4 g (0,05 mol) 6-Brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-etylester in 165 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt, und dann wurden 38,0 ml Trifluoressigsäure über 5 min zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde dreimal mit 150-ml-Anteilen Dichlormethan extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch 12,0 g (95,5 %) des gewünschten Produkts als ein farbloser Feststoff erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 269,2 ([M+H⁺])
h) 6-Brom-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Zu einer gerührten Suspension aus 30,0 g (0,098 mol) 7-Oxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester (Beispiel 3, Zwischenprodukt b)) in Toluol wurden gleichzeitig Lösungen aus 20,5 ml (15,8 g, 0,098 mol) Hexamethyldisilazan in 420 ml Toluol und 29,4 ml (45,3 g, 0,24 mol) Benzoylbromid in 420 ml Toluol über 1 h zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch in 400 ml 10%ige wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen, und die Phasen wurden abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit 500 ml Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 600 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Nach der Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rest durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit n-Hexan: Ethylacetat (24 : 1, dann 19 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein farbloser Feststoff (50,9 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 371,1 ([M+H⁺])
Beispiel 6
(4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Gelber Feststoff (94,8 %).
ISP-MS: m/e = 282,0 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus 0,20 g (0,66 mmol)(R)-4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt b)) in 2 ml Tetrahydrofuran wurden 0,12 g (0,69 mmol) N-Bromsuccinimid zugegeben; die Reaktion wurde für 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : Dichlormethan (1 : 19) als Elutionsmittel gereinigt.
Farbloser Schaum (79,4 %).
ISP-MS: m/e = 382,2 ([M+H⁺])
Beispiel 7
(4R,9aR)-4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellbrauner Schaum (85,7 %).
ISP-MS: m/e = 220,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine gerührte Lösung aus 5,40 g (14,1 mmol)(4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 350 ml Diethylether wurde auf –100 °C abgekühlt, und 6,30 ml (5,13 g, 27,7 mmol) Triisopropylborat wurden zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 11,3 ml (16,9 mmol) tert-Butyllithium (1,5 M in n-Pentan) tropfenweise zugegeben, und die Reaktion wurde bei dieser Temperatur für weitere 15 min gerührt. Die Reaktion wurde auf –75 °C erwärmt, für weitere 15 min gerührt, auf 0 °C erwärmt, nochmals für 15 min gerührt, und dann wurden 6,85 ml Essigsäure (50 % in Wasser) und 0,12 g 35%ige Hydrogenperoxidlösung nacheinander zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wässeriger Thiosulfatlösung extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung als ein hellgelber Feststoff (75,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H⁺])
Beispiel 8
(4R,9aR)-7-Methoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Methoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellgelbes Öl (68,8 %).
ISP-MS: m/e = 234,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Methoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus 90,0 mg (0,28 mmol)(4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 7, Zwischenprodukt) in 1,0 ml N,N-Dimethylformamid wurden 14,8 mg (0,34 mmol) Natriumhydrid (55- bis 65%ige Dispersion in Öl) zugegeben, und die Reaktion wurde für 30 min gerührt. Dann wurden 35 μl (80,0 mg, 0,56 mmol) Methyliodid zugegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt.
Hellgelbes Öl (60,7 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H⁺])
Beispiel 9
(4R,9aR)-7-Ethoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; Hydrochlorid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 4 aus (4R,10aR)-7-Ethoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (66,8 %).
ISP-MS: m/e = 248,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,10aR)-7-Ethoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 7, Zwischenprodukt), Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt. Gelber Schaum (67,5 %).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H⁺])
Beispiel 10
(4R,9aR)-7-Isopropoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Isopropoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Gelbes Öl (87,3 %).
ISP-MS: m/e = 262,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Isopropoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 7, Zwischenprodukt), Natriumhydrid und 2-Brompropan hergestellt.
Hellgelbes Öl (85,7 %).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H⁺])
Beispiel 11
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellgelbes Öl (86,7 %).
ISP-MS: m/e = 274,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butyl ester (Beispiel 7, Zwischenprodukt), Natriumhydrid und (Brommethyl)cyclopropan hergestellt.
Hellgelbes Öl (81,1 %).
ISP-MS: m/e = 374,4 ([M+H⁺])
Beispiel 12
(4R,9aR)-7-(2-Methoxy-ethoxy)-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-(2-Methoxy-ethoxy)-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellgelbes Öl (80,2 %).
ISP-MS: m/e = 278,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-(2-Methoxy-ethoxy)-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 7, Zwischenprodukt), Natriumhydrid und 2-Bromethylmethylether hergestellt.
Hellgelbes Öl (67,0 %).
ISP-MS: m/e = 378,4 ([M+H⁺])
Beispiel 13
(4R-9aR)-2-(4,6-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-yloxy)-ethanol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-(2-Hydroxy-ethoxy)-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellgelbes Öl (88,0 %).
ISP-MS: m/e = 264,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-(2-Hydroxy-ethoxy)-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus 0,20 g (0,45 mmol)(4R,10aR)-4,6-Dimethyl-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 3,0 ml Methanol wurden 0,17 g (0,89 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (19 : 1: 0,1) als Elutionsmittel gereinigt.
Hellgelber Schaum (83,1 %).
ISP-MS: m/e = 364,2 ([M+H⁺])
b) (4R,10aR)-4,6-Dimethyl-7-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxy-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 7, Zwischenprodukt), Natriumhydrid und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran hergestellt.
Hellgelbes Öl (43,1 %).
ISP-MS: m/e = 448,5 ([M+H⁺])
Beispiel 14
(4R,9aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-4,6,7-Trimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (66,5 %).
ISP-MS: m/e = 218,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-4,6,7-Trimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,30 g (0,78 mmol)(4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 6, Zwischenprodukt) in 15 ml Dimethoxyethan wurden 9 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium zugegeben. Nach 20 min wurden 0,25 g (2,35 mmol) Natriumcarbonat in 8 ml Wasser und 132 μl (0,94 mmol) Trimethylboroxin zugegeben, und die Reaktion wurde bei 100 °C für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann in 1M wässerige Natriumhydroxidlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelbes Öl (66,0 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 318,4 ([M+H⁺])
Beispiel 15
(4R,9aR)-7-Methoxymethyl-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Methoxymethyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (99,8 %).
ISP-MS: m/e = 248,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Methoxymethyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Methyliodid hergestellt.
Hellbraunes Öl (53,3 %).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 90,0 mg (0,27 mmol)(4R,9aR)-7-Formyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 1 ml Methanol wurden 6,2 mg (0,16 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch die Verbindung als ein hellbrauner Schaum erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde (99,4 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-7-Formyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 0,41 g (1,07 mmol)(4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 6, Zwischenprodukt) in 28 ml Diethylether wurde auf –100 °C abgekühlt und mit 0,80 ml (1,18 mmol) tert-Butyllithium (1,5M-Lösung in n-Pentan) behandelt. Nach 15 min wurden 0,12 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und die Temperatur wurde auf –78 °C erhöht. Nach 45 min wurde die Lösung in 10%ige wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,040–0,063 mm) mit Ethylacetat: n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung als ein gelber Schaum (80,2 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 332,2 ([M+H⁺])
Beispiel 16
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (80,9 %).
ISP-MS: m/e = 288,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 15, Zwischenprodukt b)), Natriumhydrid und (Brommethyl)-cyclopropan hergestellt.
Hellgelbes Öl (72,8 %).
ISP-MS: m/e = 388,3 ([M+H⁺])
Beispiel 17
(4R,9aR)-7-Chlor-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Gelbes Öl (87,3 %).
ISP-MS: m/e = 252,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,10aR)-6-Ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Gelber Feststoff (72,2 %).
ISP-MS: m/e = 352,3 ([M+H⁺])
b) (4R,10aR)-6-Ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,70 g (1,90 mmol)(4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt c)) in 14 ml N,N-Dimethylformamid wurden 73,0 mg [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium(II) zugegeben, und nach 15 min wurden 4,8 ml einer 1M-Triethylboranlösung in Tetrahydrofuran und 0,79 g (5,70 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 4 h wurden weitere 2,4 ml Triethylboranlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 65 °C gerührt. Die Suspension wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit tert-Butylmethylether : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein farbloses Öl (89,5 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 318,4 ([M+H⁺])
Beispiel 18
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (92,0 %).
ISP-MS: m/e = 296,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-ehyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6, Zwischenprodukt, aus (4R,10aR)-6-Ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 17, Zwischenprodukt b)) und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Farbloser Feststoff (92,9 %).
ISP-MS: m/e = 396,3 ([M+H⁺])
Beispiel 19
(4R,9aR)-6-Ethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Ethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (92,9 %).
ISP-MS: m/e = 232,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Ethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 14, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-7-Brom-6-ehyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (92,2 %).
ISP-MS: m/e = 332,3 ([M+H⁺])
Beispiel 20
(4R,9aR)-6-Ethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Ethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (76,7 %).
ISP-MS: m/e = 262,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-Ethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Ethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Methyliodid hergestellt.
Gelbes Öl (45,0 %).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Ethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt b), aus (4R,9aR)-6-Ethyl-7-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumborhydrid hergestellt.
Brauner Feststoff (96,6 %).
ISP-MS: m/e = 348,4 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-6-Ethyl-7-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c), aus (4R,9aR)-7-Brom-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelber Feststoff (59,4 %).
ISP-MS: m/e = 346,4 ([M+H⁺])
Beispiel 21
(4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Farbloses Öl (88,0 %).
ISP-MS: m/e = 276,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Ethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 20, Zwischenprodukt b)), Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Farbloser Feststoff (39,0 %).
ISP-MS: m/e = 376,5 ([M+H⁺])
Beispiel 22
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (83,9 %).
ISP-MS: m/e = 302,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-ethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Ethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und (Brommethyl)cyclopropan hergestellt.
Gelbes Öl (28,2 %).
ISP-MS: m/e = 402,5 ([M+H⁺])
Beispiel 23
(4R,9aR)-7-Chlor-6-difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (84,1 %).
ISP-MS: m/e = 274,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Chlor-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Hellgelber Feststoff (86,0 %).
ISP-MS: m/e = 374,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 83,0 μl (0,10 g, 0,63 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid in 3 ml Dichlormethan 0,20 g (0,63 mmol) wurde eine Lösung aus (4R,9aR)-6-Formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, gelöst in 3 ml Dichlormethan, zugegeben; die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 5,5 h gerührt, dann unter Rückfluß erhitzt. Nach 1 h bei Rückflußtemperatur wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als ein hellbraunes Öl (28,1 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 340,3 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-6-Formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 2,0 g (5,43 mmol)(4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt c)) in 15 ml Tetrahydrofuran wurde auf –75 °C abgekühlt und mit 4,40 ml (0,65 mmol) tert-Butyllithium (1,5M-Lösung in n-Pentan) behandelt. Nach 30 min wurden 0,60 ml (0,63 g, 8,15 mmol) N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf 10%ige wässerige Zitronensäurelösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbleibende Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als ein gelbes Öl (40,1 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 319,5 ([M+H⁺])
Beispiel 24
(4R,9aR)-7-Brom-6-difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellbraunes Öl (91,7 %).
ISP-MS: m/e = 320,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 23, Zwischenprodukt b)) und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Hellbrauner Schaum (92,2 %).
ISP-MS: m/e = 420,3 ([M+H⁺])
Beispiel 25
(4R,9aR)-6-Difluormethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellgelber Feststoff (94,4 %).
ISP-MS: m/e = 254,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Difluormethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 14, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-7-Brom-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 24, Zwischenprodukt) hergestellt.
Farbloses Öl (63,9 %).
ISP-MS: m/e = 354,4 ([M+H⁺])
Beispiel 26
(4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-methoxy-methyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (84,2 %).
ISP-MS: m/e = 284,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Methyliodid hergestellt.
Farbloses Öl (31,0 %).
ISP-MS: m/e = 384,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt b), aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumborhydrid hergestellt.
Gelber Feststoff (98,8 %).
ISP-MS: m/e = 370,3 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c), aus (4R,9aR)-7-Brom-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 24, Zwischenprodukt b)) hergestellt.
Gelber Feststoff (69,4 %).
ISP-MS: m/e = 368,2 ([M+H⁺])
Beispiel 27
(4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (89,1 %).
ISP-MS: m/e = 298,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbon säure-tert-butylester (Beispiel 26, Zwischenprodukt b)), Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Farbloses Öl (31,9 %).
ISP-MS: m/e = 398,4 ([M+H⁺])
Beispiel 28
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-difluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (90,5 %).
ISP-MS: m/e = 324,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxymethyl-6-difluormethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Difluormethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 26, Zwischenprodukt b)), Natriumhydrid und (Brommethyl)cyclopropan hergestellt.
Hellgelbes Öl (47,6 %).
ISP-MS: m/e = 424,5 ([M+H⁺])
Beispiel 29
(4R,9aR)-7-Chlor-6-methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (98,5 %).
ISP-MS: m/e = 254,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Chlor-6-methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Farbloser Schaum (48,1 %).
ISP-MS: m/e = 353,1 ([M])
b) (4R,9aR)-6-Methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,25g (0,82 mmol)(4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 40 mg (0,90 mmol) Natriumhydrid (55- bis 65%ige Dispersion in Öl) zugegeben. Nach 30 min wurden 0,10 ml (0,23 g, 1,64 mmol) Methyliodid zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt.
Farbloses Öl (80,3 %).
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 3,90 g (9,86 mmol)(4R,9aR)-6-Benzyloxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 30 ml Methanol : Ethylacetat (1 : 1 V/V) wurden 0,20 g 10 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben; die Reaktion wurde unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck für 2 h gerührt. Nach der Filtration über Dicalite speed plus wurde das Filtrat eingedampft, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als ein farbloser Schaum (82,0 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 306,4 ([M+H⁺])
d) (4R,9aR)-6-Benzyloxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 3,0 g (8,15 mmol)(4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt c)) in 30 ml Toluol wurden 0,20 g (0,29 mmol) (S)-(-)-2,2'-Bis(di-p-tolylphosphino)-1,1'-binaphthyl und 0,12 g (0,12 mmol) Di-palladium-tris(dibenzylidenaceton)chloroformkomplex zugegeben. Nach 30 min wurden 1,0 ml (1,06 g, 9,80 mmol) Benzylalkohol und 0,70 g (16,0 mmol) Natriumhydrid (55- bis 65%ige Dispersion in Öl) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 3,5 h bei 70 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Eindampfung der flüchtigen Komponenten wurde der verbleibende Rest durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt.
Gelbes Öl (62,0 %).
ISP-MS: m/e = 396,4 ([M+H⁺])
Beispiel 30
(4R,9aR)-7-Brom-6-methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellbraunes Öl (77,7 %).
ISP-MS: m/e = 298,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 29, Zwischenprodukt b)) und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Farbloser Schaum (95,2 %).
ISP-MS: m/e = 400,3 ([M+H⁺])
Beispiel 31
(4R,9aR)-6-Methoxy-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Methoxy-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (71,5 %).
ISP-MS: m/e = 234,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Methoxy-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 14, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-7-Brom-6-methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 30, Zwischenprodukt) hergestellt.
Farbloses Öl (34,1 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H⁺])
Beispiel 32
(4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxy-4-methyl-1‚2,3‚4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (99,8 %).
ISP-MS: m/e = 268,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Gelbes Öl (51,7 %).
ISP-MS: m/e = 368,2 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 29, Zwischenprodukt c)), Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Farbloses Öl (64,6 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H⁺])
Beispiel 33
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. Hellbraunes Öl (33,0 %).
ISP-MS: m/e = 312,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 32, Zwischenprodukt b)) und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Farbloses Öl (78,6 %).
ISP-MS: m/e = 414,2 ([M+H⁺])
Beispiel 34
(4R,9aR)-6-Ethoxy-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Ethoxy-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (81,3 %).
ISP-MS: m/e = 248,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Ethoxy-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 14, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (31,0 %).
ISP-MS: m/e = 348,4 ([M+H⁺])
Beispiel 35
(4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (89,2 %).
ISP-MS: m/e = 282,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Chlor-6-ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Hellgelbes Öl (70,6 %).
ISP-MS: m/e = 382,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,10aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Hellgelbes Öl (69,6 %).
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H⁺])
c) (4R,10aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 4,2 g (12,1 mmol)(4R,10aR)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dicarbonsäure-2-tert-butylester-6-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 48,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid (48,4 mmol; 1M-Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit einer 10%igen wässerigen Natriumkaliumtartratlösung gequencht, dann wurde Ethylacetat zugegeben. Das Zweiphasensystem wurde durch eine Schicht aus Dicalite speed plus filtriert; das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrierung und Eindampfung wurde der Rest durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,062 mm) mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als ein hellgelber Schaum (67,3 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 320,4 ([M+H⁺])
d) (4R,10aR)-4-Methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,6-dicarbonsäure-2-tert-butylester-6-methylester
Zu einer Lösung aus 6,0 g (16,3 mmol)(4R,10aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt c)) in 60 ml Methanol wurden 0,57 g (0,50 mmol) Tetrakis(triphenylphosphinyl)palladium und 3,4 ml (2,5 g, 24,4 mmol) Triethylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 80 °C für 24 h unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 40 bar gerührt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein Gemisch aus Wasser, Ethylacetat und Salzlösung gegossen und mit weiteren Teilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelber Schaum (74,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 348,5 ([M+H⁺])
Beispiel 36
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (79,3 %).
ISP-MS: m/e = 326,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Hellgelbes Öl (68,7 %).
ISP-MS: m/e = 428,5 ([M+H⁺])
Beispiel 37
(4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-ethoxymethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (83,0 %).
ISP-MS: m/e = 262,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Ethoxymethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Hellgelbes Öl (76,4 %).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H⁺])
Beispiel 38
(4R,9aR)-7-Chlor-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (87,5 %).
ISP-MS: m/e = 308,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Chlor-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,10aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (synthetisiert analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,10aR)-6-Hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 35, Zwischenprodukt c)), Natriumhydrid und (Brommethyl)cyclopropan) und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Hellgelbes Öl (49,9 %).
ISP-MS: m/e = 408,4 ([M+H⁺])
Beispiel 39
(4R,9aR)-7-Brom-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (89,2 %).
ISP-MS: m/e = 352,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6, Zwischenprodukt, aus (4R,10aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Hellgelbes Öl (74,6 %).
ISP-MS: m/e = 454,4 ([M+H⁺])
Beispiel 40
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (91,4 %).
ISP-MS: m/e = 288,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 14, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-7-Brom-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 39, Zwischenprodukt) hergestellt.
Hellgelbes Öl (71,5 %).
ISP-MS: m/e = 388,4 ([M+H⁺])
Beispiel 41
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-7-ol
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R-9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (58,3 %).
ISP-MS: m/e = 290,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R-9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 7, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-7-Brom-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 39, Zwischenprodukt) hergestellt.
Hellgelber Feststoff (20,9 %).
ISP-MS: m/e = 390,3 ([M+H⁺])
Beispiel 42
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-methoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (80,1 %).
ISP-MS: m/e = 304,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-methoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 41, Zwischenprodukt), Methyliodid und Natriumhydrid hergestellt.
Hellgelbes Öl (53,6 %).
ISP-MS: m/e = 404,5 ([M+H⁺])
Beispiel 43
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (84,7 %).
ISP-MS: m/e = 318,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-hydroxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 41, Zwischenprodukt), Ethylbromid und Natriumhydrid hergestellt.
Hellgelbes Öl (53,4 %).
ISP-MS: m/e = 418,4 ([M+H⁺])
Beispiel 44
(4R,9aR)-7-Ethansulfonyl-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Ethansulfonyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (56,2 %).
ISP-MS: m/e = 296,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Ethansulfonyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 0,27 g (0,74 mmol)(4R,9aR)-7-Ethylsulfanyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Methanol wurde mit einer Lösung aus 1,77 g (1,11 mmol) Kaliumpermanganat in 2,5 ml Wasser behandelt. Nach 2 h wurden Dichlormethan und Wasser zugegeben, und die Suspension wurde durch Dicalite speedex filtriert. Die Phasen wurden abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein farbloses Öl (17,4 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 396,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-7-Ethylsulfanyl-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 0,50 g (1,31 mmol)(4R,9aR)-7-Brom-4,6-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 6, Zwischenprodukt) in 30 ml Diethylether wurde auf –100 °C abgekühlt und 1,05 ml tert-Butyllithium (1,57 mmol; 1,5M-Lösung in n-Pentan) wurden tropfenweise zugegeben. Nach 15 min wurde Diethyldisulfid zugegeben, und die Reaktion wurde bei –78 °C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wässeriger Zitronensäurelösung gequencht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromato graphie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als ein hellgelber Feststoff (57,2 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 364,3 ([M+H⁺])
Beispiel 45
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (78,1 %).
ISP-MS: m/e = 332,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,7-dicarbonsäure-2-tert-butylester-7-methylester
Ein Gemisch aus 1,5 g (3,31 mmol)(4R,9aR)-7-Brom-6-cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, 0,11 g (0,50 mmol) Palladium(II)acetat, 0,68 g (1,66 mmol) 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan und 1,4 ml (1,0 g, 10,0 mmol) Triethylamin in 15 ml MeOH wurde für 48 h bei 100 °C unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre (50 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Verbindung als ein gelbes Öl (87 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 432,4 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 35, Zwischenprodukt c), aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2,7-dicarbonsäure-2-tert-butylester-7-methylester und Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt.
Hellgelbes Öl (43,1 %).
ISP-MS: m/e = 404,5 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Hellgelbes Öl (39,3 %)
ISP-MS: m/e = 432,5 ([M+H⁺])
Beispiel 46
(4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 2 aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (89,3 %).
ISP-MS: m/e = 282,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Hellgelber Feststoff (49,6 %).
ISP-MS: m/e = 382,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,75 g (2,25 mmol)(4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,12 g (2,70 mmol) Natriumhydrid (55- bis 65%ige Dispersion in Öl) zugegeben. Nach 30 min wurden 0,28 ml (0,64 g, 4,50 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 50 °C für 2 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Heptan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt.
Gelbes Öl (89,6 %).
ISP-MS: m/e = 348,4 (M+H⁺)
c) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,68 g (2,91 mmol)(4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 ml Dichlormethan wurden 0,70 g (0,32 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und 17,8 mg (0,15 mmol) 4-(Dimethylamino)-pyridin zugegeben. Nach 1 h wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Heptan (1 : 2) als Elutionsmittel gereinigt.
Farbloser Schaum (77,7 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 (M+H⁺)
d) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 3,09 g (9,27 mmol)(4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 33 ml Dichlormethan wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 8,8 ml (12,7 g, 0,11 mol) Trifluoressigsäure behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die flüchtigen Komponenten wurden durch einen Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (19 : 1: 0,1) gereinigt. Das restliche Öl wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung geteilt und mit Dichlormethan extrahiert, bis das gesamte Produkt aus der wässerigen Phase entfernt war. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende hellbraune Öl wurde durch Säulenchromatographie auf einer Chiralpak-AD-Säule mit 7 % Ethanol/n-Heptan gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung als ein hellbrauner Feststoff (36,5 %) erhalten wurde.
ISP-MS: m/e = 234,2 (M+H⁺)
e) (4R,9aR)-6-(1-(RS)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 6,0 g (16,3 mmol) (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonssäure-tert-butylester (Beispiel 5, Zwischenprodukt c)) in 250 ml Diethylether wurde auf –100 °C abgekühlt und mit 11,9 ml (17,9 mmol) tert-Butyllithium (1,5 M in n-Pentan) behandelt. Nach 15 min wurden 1,0 ml (0,79 g, 17,9 mmol) Acetaldehyd zugegeben, und die Reaktion wurde für 40 min bei gleicher Temperatur gerührt. Nach dem Erwärmen auf –75 °C wurde das Reaktionsgemisch in 10%ige wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,032–0,063 mm) mit Ethylacetat : n-Hexan (2 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch eine erste Charge der Verbindung erhalten wurde. Die verbleibenden Produkt-enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und erneut durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein zweite Charge der Verbindung (56,9 % Gesamt) erhalten wurde.
Hellbraunes Öl.
ISP-MS: m/e = 334,3 (M+H⁺)
Beispiel 47
(4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(R)-methoxyethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (86,6 %).
ISP-MS: m/e = 326,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 46, Zwischenprodukt b)) und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Gelbes Öl (98,3 %).
ISP-MS: m/e = 428,4 ([M+H⁺])
Beispiel 48
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (94,5 %)
ISP-MS: m/e = 262,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 14, Zwischenprodukt c), aus (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 47, Zwischenprodukt) hergestellt.
Gelber Feststoff (75,5 %).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H⁺])
Beispiel 49
(4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (82,1 %).
ISP-MS: m/e = 292,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-(1-(R)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Methyliodid hergestellt.
Gelbes Öl (63,3 %).
ISP-MS: m/e = 392,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt b), aus (4R,9aR)-7-Formyl-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumborhydrid hergestellt.
Hellgelber Feststoff (92,8 %)
ISP-MS: m/e = 378,4 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-7-Formyl-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c), aus (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(R)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelber Schaum (67,7 %).
ISP-MS: m/e = 376,4 ([M+H⁺])
Beispiel 50
(4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (83,4 %).
ISP-MS: m/e = 282,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Chlor-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 5, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (hergestellt analog zu Beispiel 46, Zwischenprodukte a) bis e); das (4R,9aR)-6-(1-(S)-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester-Diastereomer wird während der unter Zwischenprodukt d) beschriebenen chiralen Chromatographie erhalten) und N-Chlorsuccinimid hergestellt.
Gelber Feststoff (76,1 %).
ISP-MS: m/e = 382,3 ([M+H+])
Beispiel 51
(4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (89,8 %).
ISP-MS: m/e = 326,2 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 6 aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 40, Zwischenprodukt b)) und N-Bromsuccinimid hergestellt.
Hellbraunes Öl (82,2 %).
ISP-MS: m/e = 428,5 ([M+H⁺])
Beispiel 52
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (88,5 %).
ISP-MS: m/e = 262,1 ([M+H⁺])
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-4,7-dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 14, Zwischenprodukt, aus (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Gelbes Öl (76,7 %).
ISP-MS: m/e = 362,2 ([M+H⁺])
Beispiel 53
(4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (84,0 %).
ISP-MS: m/e = 292,3 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) (4R,9aR)-6-(1-(S)-Methoxy-ethyl)-7-methoxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, Natriumhydrid und Methyliodid hergestellt.
Hellbrauner Feststoff (85,7 %).
ISP-MS: m/e = 392,3 ([M+H⁺])
b) (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt b), aus (4R,9aR)-7-Formyl-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumborhydrid hergestellt.
Hellgelber Feststoff (95,9 %).
ISP-MS: m/e = 378,4 ([M+H⁺])
c) (4R,9aR)-7-Formyl-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 15, Zwischenprodukt c), aus (4R,9aR)-7-Brom-6-(1-(S)-methoxy-ethyl)-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Beispiel 51, Zwischenprodukt) hergestellt.
Gelber Schaum (67,2 %).
ISP-MS: m/e = 376,4 ([M+H⁺])
Beispiel 54
(R)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluorenhydrochlorid
Ein Gemisch aus 0,152 g R-[2-(5-Fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 2 ml einer 2,3M-Salzsäurelösung in Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 0,12 g (R)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluorenhydrochlorid (100 % Tb.) Smp.: 235–237 °C erhalten wurden.
Beispiel 55
(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Eine Lösung aus 0,138 g (4R,9R)-7-Fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 1,5 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur für 1 h gehalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : ges. Ammoniak (9 : 1: 0,1) gereinigt, wodurch 0,070 g (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren als hellgelbes Öl erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 208,4 ([M+H⁺])
Beispiel 56
(4R,9aR)-(7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-methanol
Eine Lösung aus 0,020 g (4R,9aR)-7-Fluor-6-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 2 N Salzsäure in Dioxan wurde bei Raumtemperatur für 18 h gehalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wur de durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : ges. Ammoniak (9 : 1: 0,1) gereinigt, wodurch 0,011 g (4R,9aR)-(7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-methanol als bräunliche Kristalle erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 238,3 ([M+H⁺])
Beispiel 57
(4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-7-Fluor-6-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 3,3 ml Dimethylformamid wurden 0,100 g Natriumhydrid (55 % in Öl) und 0,27 g Cyclopropylbromid portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt und die konzentrierte organische Phase wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 1: 1 gereinigt, wodurch 0,144 g eines hellgelben Öls erhalten wurden, das in 1,5 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und bei Raumtemperatur für 1 h gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : ges. Ammoniak (9 : 1: 0,1) gereinigt, wodurch 0,095 g (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren als ein gelb-orangefarbenes Öl erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 292,4 ([M+H⁺])
Beispiel 58
(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehyd-O-methyl-oxim
Zu einer Lösung aus 0,047 g (4R,9aR)-7-Fluor-6-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 1 ml Ethanol wurden 0,014 g O-Methyl-hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Phase wurde mit 10 % Zitronensäure, 10 % Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, dann konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 2: 1 gereinigt. Das Produkt wurde mit 1 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur für 30 min behandelt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : ges. Ammoniak (9 : 1: 0,1) gereinigt, wodurch 0,027 g (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-carbaldehyd-O-methyl-oxim als ein hellgelber Feststoff erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 265,3 ([M+H⁺])
Beispiel 59
1-(S)-[(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl]-ethanol
Eine Lösung aus 0,010 g (4R,9aR)-7-Fluor-6-[1-(R)-hydroxy-ethyl]-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 1 ml Dioxan und 0,1 ml 2 M Salzsäure wurde bei Raumtemperatur für 30 min gehalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol: Ammoniak (100: 10 : 1) gereinigt, wodurch 0,005 g 1-(S)-[(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl]-ethanol als ein farbloser Gummi erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 252,3 ([M+H⁺])
Beispiel 60
(4R,9aR)-6-[1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl]-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Die Verbindung wurde in analoger Weise wie in Beispiel 57, ausgehend von (4R,9aR)-7-Fluor-6-[1-(S)-hydroxy-ethyl]-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, als ein helles orangefarbenes Öl erhalten.
ISP-MS: m/e = 306,3 ([M+H⁺])
Beispiel 61
(E)-[4R,9aR]-1-(7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl)-ethanon-O-methyl-oxim
Die Verbindung wurde in analoger Weise wie in Beispiel 58, ausgehend von [4R,9aR]-6-Acetyl-7-fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester, als ein beigefarbenes kristallines Pulver; Smp: 128–130 °C, erhalten.
Zwischenprodukte (Beispiele 54–61)
a) N-(5-Fluor-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
Zu einer Lösung aus 33,6 ml Triethylamin und 22,5 ml 2-Amino-5-fluorpyridin (0,201 mol) in 200 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung aus 28 ml Pivaloylchlorid (0,201 mol) in 50 ml Dichlormethan bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur 15 °C nicht überstieg (Eisbadkühlung). Das Gemisch wurde dann über Nacht unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Zu der resultierenden braun-schwarzen Suspension wurden 5 g Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt und durch Dicalite filtriert. Die orange-gelbfarbene Mutterlauge wurde durch Filtration über einer Schicht aus Kieselgel (400 g) mit Heptan : Ethylacetat = 4 : 1 gereinigt. Die hellgelben Produktfraktionen wurden eingedampft, und der ölige Rest wurde in einer Kugelrohr-Vorrichtung bei 100 °C und 0,5 mbar destilliert. Die Verbindung kristallisierte beim Stehenlassen bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 33,400 g N-(5-Fluor-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid als farblose Kristalle (84,8 %); Smp: 33,4–35,2 °C.
b) N-(5-Fluor-3-iod-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
Zu einer Lösung aus 33 g frisch destilliertem N-(5-Fluor-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid (0,168 mol) in 500 ml tert-Butylmethylether bei –78 °C wurden tropfenweise 323 ml einer ca. 1,3M-Lösung sec-BuLi (0,42 mol) in Cyclohexan bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur –60 °C nicht überstieg (Flüssigstickstoffkühlung; ca. 5 min). Das Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min gerührt. Zu der resultierenden hellgelben Suspension wurde tropfenweise eine Lösung aus 107 g Iod (0,420 mol) in 150 ml Tetrahydrofuran bei einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur –65 °C nicht überstieg (Flüssigstickstoffkühlung; ca. 5 min). Das Gemisch wurde dann bei –78 °C für 2 h gerührt. Zu der resultierenden Suspension wurde eine 10%ige Natriumthiosulfatlösung in Wasser (800 ml) zugegeben, und die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einer 10%igen Lösung aus Natriumthiosulfat in Wasser, 10%iger Zitronensäurelösung in Wasser, 10%iger Natriumbicarbonatlösung in Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Aspiratorvakuum konzentriert, wodurch Kristallisation stattfand. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Cyclohexan gewaschen und auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet.
Ausbeute: 43,50 g (80 %) N-(5-Fluor-3-iod-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid als weiße Kristalle; Smp: 141–142,8 °C.
c) 5-Fluor-3-iod-pyridin-2-yl-amin
Ein Gemisch aus 43,00 g (0,133 mol) N-(5-Fluor-3-iod-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid in 400 ml 2 N Schwefelsaure wurde unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan gemischt, und der pH wurde auf 12 durch die Zugabe von 25%igem wässerigem Natriumhydroxid eingestellt. Die Phasen wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde mit halb-konzentrierter Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 31,3 g 5-Fluor-3-iod-pyridin-2-yl-amin als weiße Kristalle (98 % Th.); Smp: 75,7–77,5 °C.
d) 2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-5-fluor-1H-pyrrolo[2,3-pyridin]
Zu einer Lösung aus 0,29 g 5-Fluor-3-iod-pyridin-2-yl-amin (0,0012 mol) in 5 ml Dichlormethan bei 0 °C wurden tropfenweise 0,30 ml Trifluoressigsäureanhydrid (0,00145 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan und Puffer pH 7,00 (Merck, Titrisol) geteilt; die organische Phase wurde mit 10%igem wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch das Trifluoracetat als ein weißer kristalliner Feststoff (275 mg) erhalten wurde. Ein Gemisch aus 0,004 g Kupferiodid (0,00002 mol) und 0,007 g Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (0,00001 mol) in 5 ml Triethylamin wurde unter Rückfluß unter Argon für 30 min erhitzt. Die resultierende gelbe Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das kristalline Trifluoracetat und 0,264 g Dimethyl-prop-2-inyloxy-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silan (0,0013 mol) wurden auf einmal zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde für 4 h fortgesetzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde zwischen 10%iger wässeriger Zitronensäure und Ethylacetat geteilt, und die organische Phase wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 3 : 1, dann Kristallisation aus Methanol, gereinigt, wodurch 0,176 g 2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-5-fluor-1H-pyrrolo[2,3]-pyridin als weiße Kristalle erhalten wurden; Smp: 56,6–58,4 °C.
e) (R)-(2-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-5-fluor-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-1-yl}-propyl-carbamidsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,31 g 2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-5-fluor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (0,001 mol) in 5 ml Dimethylformamid wurden 0,048 g Natriumhydrid, 55 % in Öl, (0,0011 mol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Zu der hellgelben Lösung wurden 0,286 g (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-2[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester (0,0012 mol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat und 10%iger wässeriger Zitronensäure verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 3 : 1 gereinigt, wodurch 0,426 g R-(2-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-5-fluor-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}-propyl)-carbamidsäure-tert-butylester (91 %) als farbloser Gummi erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 466,5 ([M+H⁺])
f) R-[2-(5-Fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolo[2,3-blpyridin-1-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester
Ein Gemisch aus 0,42 g R-(2-{2-[Dimethyl-(1,1,2-trimethyl-propyl)-silanyloxymethyl]-5-fluor-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}-propyl)-carbamidsäure-tert-butylester und 0,42 g Ammoniumfluorid in 10 ml Methanol wurde unter Rückfluß für 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 1: 1 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 0,280 g R-[2-(5-Fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester als farbloser Gummi (96 %) erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 324,5 ([M+H⁺])
g) (R)-7-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 5,4 g (R)-[2-(5-Fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester in 55 ml Dichlormethan wurden 7,40 g Mangandioxid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Weitere 7,40 g Mangandioxid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt.
Die Feststoffe wurden durch Filtration über Dicalite entfernt. Die Mutterlauge wurde eingedampft, und der Rest wurde in 50 ml Dichlormethan und 3,0 ml Essigsäure aufgenommen, und 10,62 g Natriumtriacetoxyborhydrid wurden zugegeben. Eine sofortige Gasentwicklung fand statt, und das Gemisch erwärmte sich auf ca. 35 °C. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser zugegeben. Eine ausgeprägte Gasentwicklung fand statt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 1: 1 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, daß beim Stehenlassen kristallisierte, wodurch 3,80 g (R)-7-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als hellgelbe Kristalle; Smp: 85–87 °C, erhalten wurden.
h) (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,907 g (R)-7-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,0030 mol) in 12 ml Eisessig wurden in 2 Teilen 0,936 g Natriumcyanoborhydrid (0,015 mol) unter Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde zwischen Wasser (auf pH 10–11 durch Zugabe von wässeriger Natriumhydroxidlösung eingestellt) und Dichlormethan geteilt. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft, dann durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat (2 : 1) gereinigt, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, daß sich beim Stehenlassen verfestigte, wodurch 0,852 g [4R,9aR]-7-Fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (94 % Th.) als hellgelbe Kristalle; Smp: 56,6–58,4 °C, erhalten wurden.
i) (4R,9aR)-7-Fluor-6-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und (4R,9aR)-7-Fluor-8-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 2,885 g (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 60 ml Toluol bei –78 °C wurden 8,72 ml einer ca. 1,3M-Lösung aus sec-Butyllithium in Cyclohexan über 10 min zugegeben. Das orangefarbene Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min gerührt. Zu der resultierenden viskosen Lösung wurden 1,00 ml Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C für 1,5 h gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml einer 10%igen Zitronensäurelösung in Wasser zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 2: 1 gereinigt, wodurch 0,585 g (4R,9aR)-7-Fluor-6-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als gelb-orangefarbene Kristalle; Smp: 139–140 °C, und 0,800 g (4R,9aR)-7-Fluor-8-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 336,3 ([M+H⁺]).
j) [4R,9aR]-6-Acetyl-7-fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
In derselben Weise wie oben wurde (4R,9aR)-6-Acetyl-7-fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester durch Ersetzen von Dimethylformamid durch Dimethylacetamid hergestellt. Das Produkt wurde als gelbe Kristalle erhalten; Smp: 178–180 °C.
k) (4R,9aR)-7-Fluor-6-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,58 g (4R,9aR)-7-Fluor-6-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml Tetrahydrofuran wurden 0,038 g Lithiumborhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat = 1: 1 gereinigt, wodurch 0,468 g (4R,9aR)-7-Fluor-6-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als gelbliche Kristalle erhalten wurden; Smp: 91–93 °C.
Beispiel 62
(4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
(4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (1,0 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde N-Bromsuccinimid (0,61 g) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (4 : 1)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl (0,84 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,29 (1H, s), 5,45 (1H, t, J 11 Hz), 5,33 (1H, t, J 11 Hz), 4,35 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,00 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,04 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1,48 (9H, s) und 1,23 (3H, d, J 7 Hz); m/z M⁺ 400, 402, 403 (M + 1).
(4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
Ein Gemisch aus (4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,050 g), Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (1 ml) wurde für 1 h stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-7-Brom-6-Fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als ein orangefarbenes Öl (0,073 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 9,21 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 1 Hz), 5,39 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,27 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 4,43 (1H, dt, J 12,5, 7 Hz), 4,16 (1H, tdd, J 12, 5,5, 3,5 Hz), 3,30 (1H, dd, J 12, 2 Hz), 3,21 (1H, d, J 12 Hz), 3,17 (1H, m), 3,08 (1H, dt, J 12, 4 Hz), 2,89 (1H, q, J 12 Hz), 2,74 (1H, ddt, J 17, 5, 1,5 Hz) und 1,30 (3H, d, J 7 Hz).
Beispiel 63
(4R,9aR)-6-Chlor-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Zu einer Lösung aus 0,23 g (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Zwischenprodukt h) aus den Beispielen 54–61) in 5 ml Toluol wurden tropfenweise bei –78 °C 1,4 ml einer ca. 1,3M-Lösung t-Butyllithium in Pentan zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 0,3 g Hexachlorethan zugegeben, und das Gemisch wurde bei –78 °C für 30 min gerührt und konnte sich dann auf 0 °C über ca. 30 min erwärmen. Die Reaktion wurde mit 10%iger Zitronensäure gequencht, und die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft und der Rest durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat (4 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen, die die zwei Isomere und etwas Ausgangsmaterial enthielten, wurden eingedampft, und der Rest wurde in 1 ml Trifluoressigsäure aufgenommen und bei Raumtemperatur für 30 min gehalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (9 : 1: 0,1) gereinigt. Die Produktfraktionen, die das stärker polare Isomer enthielten, wurden gesammelt, eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 0,016 g (4R,9aR)-6-Chlor-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren als hellbrauner Gummi erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 242,3 ([M+H⁺])
Beispiel 64
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-6-Fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (56 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde N-Iodsuccinimid (44 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 24 h geschüttelt, dann wurde ein weiterer Teil N-Iodsuccinimid (22 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 24 h geschüttelt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (5 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde durch ein Pad aus Siliciumdioxid (1 g) filtriert, mit weiterem Ethylacetat (5 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst, für 1 h stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min.) gereinigt, wodurch (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als ein gelbes Öl (13 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400MHz, DMSO-d₆) 9,34 (1H, m), 8,92 (1H, m), 7,73 (1H, d, J 1 Hz), 5,39 (1H, app s), 5,27 (1H, app s), 4,41 (1H, in), 4,16 (1H, in), 3,29 (1H, m), 3,19 (1H, d, J 12 Hz), 3,14 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,86 (1H, qd, J 12, 1,5 Hz), 2,71 (1H, dt, J 17, 5 Hz) und 1,31 (3H, d, J 7 Hz); m/z M⁺ 348 (M + 1).
Beispiel 65
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-formyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus n-Butyllithium/Hexanen (2,5 M, 0,44 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) bei –78 °C wurde unter inerter Atmosphäre tropfenweise eine Lösung aus (4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,40 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 45 Minuten gerührt, dann wurde Dimethylformamid (0,78 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen wässeriger Ammoniumchloridlösung (30 ml) und Ethylacetat (50 ml) geteilt. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (4 : 1) → (3 : 1)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-formyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,080 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 10,07 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,67 (1H, s), 5,68 (1H, dd, J 17,5, 11,5 Hz), 5,56 (1H, dd, J 17,5, 11,5 Hz), 4,53 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J 16,5, 9 Hz), 3,03 (1H, m), 2,65 (2H, m), 1,49 (9H, s) und 1,27 (3H, d, J 7 Hz).
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-formyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,080 g) in Ethanol (2 ml) wurde Natriumborhydrid (9 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 Minuten gerührt, dann zwischen Wasser (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (1 : 1)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein weißer Feststoff (0,054 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,26 (1H, s), 5,48 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 4,60 (2H, d, J 2 Hz), 4,37 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,99 (1H, tdd, J 11,5, 6, 4 Hz), 3,87 (1H, m), 3,04 (1H, ddd, J 16, 8,5, 4 Hz), 2,98 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,54 (1H, dt, J 16,5, 4,5 Hz), 1,48 (9H, s) und 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz).
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,027 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Natriumhydrid (60 %, 0,0035 g) zugegeben. Das Gemisch wurde für 25 Minuten geschüttelt, dann wurde Iodethan (0,012 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 24 Stunden geschüttelt, dann zwischen wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) geteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert; der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 mm 60 Å 30 mm × 300 mm; UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol: Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch ein hellgelbes Öl (0,013 g) erhalten wurde. Das Öl wurde in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst und für 1 h stehengelassen. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als ein gelbes Öl (0,029 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,19 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,10 (2H, t, J 51 Hz), 5,38 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 5,26 (1H, dd, J 12, 10,5 Hz), 4,46 (1H, dt, J 11, 5, 7 Hz), 4,39 (2H, d, J 2 Hz), 4,13 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,46 (2H, q, J 7 Hz), 3,30 (1H, d, J 11,5 Hz), 3,21 (1H, d, J 12,5 Hz), 3,14 (1H, m), 3,07 (1H, m), 2,85 (1H, q, J 11 Hz), 2,71 (1H, dt, J 16,5, 4,5 Hz), 1,31 (3H, d, J 7 Hz) und 1,12 (3H,t,J 7 Hz).
Beispiel 66
(4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-4-methoxyphenyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-hydrochlorid
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-7-Brom-6-fluormethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,050 g) in Dimethoxyethan (2 ml) wurde Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0) (14 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Minuten stehengelassen, dann wurden wässerige Natriumcarbonatlösung (0,4 M, 1 ml) und 4-Methoxyphenylboronsäure (0,038 g) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 160 °C für 4 Minuten unter Mikrowellenbestrahlung erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol: Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch ein gelber Feststoff (0,023 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde für 1 Stunde stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst; die resultierende Lösung wurde mit wässeriger Ammoniaklösung gewaschen, im Vakuum konzentriert und durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt. Der Rest wurde in HCl-Dioxan (4M, 0,1 ml) gelöst, dann im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-6-Fluormethyl-7-4-methoxyphenyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-di-hydrochlorid als ein gelber Feststoff (0,022 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,57 (1H, m), 9,17 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,25 (2H, dt, J 8,5, 2,5 Hz), 7,01 (2H, dt, J 8,5, 2,5 Hz), 5,21 (1H, dd, J 13, 10 Hz), 5,09 (1H, dd, J 13, 10 Hz), 4,57 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,21 (2H, m), 3,10 (1H, m), 2,88 (1H, q, J 11 Hz), 2,77 (1H, dt, J 17, 4,5 Hz) und 1,37 (3H, d, 7 Hz)
Beispiel 67
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-Ethylsulfanyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 0,5 ml, 0,8 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei –78 °C für 5 min unter einer Argonatmosphäre gerührt. Ein Gemisch aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester (0,2 g, 0,54 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Temperatur unter –70 °C zugegeben. Die resultierende dunkelrote Lösung wurde bei –78 °C für 30 min gerührt, dann wurde Ethyldisulfid (0,13 ml, 1,08 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78 °C für 2 h gerührt und konnte sich dann über 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (1 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf eine Isolute-HM-N SPE-Patrone gegossen und mit Ethylacetat (10 ml) eluiert. Das Elutionsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und das rohe Material wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 mm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (0,071 g, 53 % Ausbeute) als ein hellgelbes Öl erhalten wurde: m/z M⁺ 350,14 (M + 1); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 6,21 min.
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-6-Ethansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (10 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde eine Lösung aus N-Bromsuccinimid (5,3 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h geschüttelt, dann zwischen Dichlormethan (3 ml) und Wasser (2 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde durch eine PTFE-Fritte filtriert; das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch (4R,9aR)-7-Brom-6-ethansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl (4,2 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,18 (1H, t, J 1 Hz), 4,29 (1H, tdd, J 8,5, 4,5, 1,5 Hz), 4,16 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,11 (2H, qd, J 7,5, 2,5 Hz), 3,04 (1H, m), 2,97 (1H, qd, J 8,5, 1 Hz), 2,67 (1H, m), 2,49 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,48 (9H, s), 1,36 (3H, t, J 7,5 Hz) und 1,23 (3H, d, J 7 Hz); m/z M⁺ 428, 430 (M + 1).
(4R,9aR)-7-Brom-6-ethansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
Eine Lösung aus (4R,9aR)-6-Ethansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde für 18 h geschüttelt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Methanol (1 ml) gelöst und auf eine Ionenaustauschersäule (SCX-2, 1 g) geladen. Die Säule wurde mit Methanol (5 ml) gewaschen, dann mit methanolischer Ammoniaklösung (7 N, 5 ml) gewaschen. Die Ammoniakwäschen wurden im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-7-Brom-6-ethansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren als ein braunes Öl (1,8 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,26 (1H, s), 4,53 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J 12, 3 Hz), 3,13 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J 7,5, 3 Hz), 3,08 (1H, m), 2,80 (1H, t, J 12 Hz), 2,56 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,46 (3H, d, J 7 Hz) und 1,37 (3H, t, J 7,5 Hz).
Beispiel 68
(4R,9aR)-7-Brom-6-propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-4-Methyl-6-propylsulfanyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Dies wurde gemäß dem für Beispiel 67 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester und Propyldisulfid hergestellt, wodurch 0,053 g (27 % Ausbeute) des Produkts als ein hellgelbes Öl erzeugt wurden: m/z M⁺ 364,24 (M + 1); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 220 nm XTERRA 2,0 ml/min) 6,94 min.
(4R,9aR)-7-Brom-6-propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
(4R,9aR)-7-Brom-6-propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester wurde aus (4R,9aR)-6-Propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren (10 mg) und N-Bromsuccinimid (5,3 mg) gemäß dem für Beispiel 67 beschriebenen Verfahren hergestellt, wodurch das Produkt als ein braunes Ö1 (4,8 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,18 (1H, t, J 1,5 Hz), 4,21 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,08 (2H, q, J 7 Hz), 3,04 (1H, m), 2,97 (1H, dd, J 16,5, 8,5 Hz), 2,65 (1H, m), 2,48 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,73 (2H, Sextett, J 7 Hz), 1,48 (9H, s), 1,23 (3H, d, J 7 Hz) und 1,03 (3H, t, J 7 Hz); m/z M⁺ 442,18 und 444,16 (M + 1).
(4R,9aR)-7-Brom-6-propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-7-Brom-6-propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren wurde aus (4R,9aR)-7-Brom-6-propansulfanyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (4,2 mg) und Trifluoressigsäure (1 ml) gemäß dem für Beispiel 67 oben beschriebene Verfahren hergestellt, wodurch das Produkt als ein braunes Öl (2,4 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,25 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,22 (1H, tdd, J 11,5, 6, 3,5 Hz), 3,32 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,13 (2H, m), 3,09 (2H, m, J 7, 2,5 Hz), 2,79 (1H, t, J 12 Hz), 2,55 (1H, ddd, J 16, 6, 1 Hz), 1,73 (2H, q, J 7 Hz), 1,45 (3H, d, J 7,5 Hz) und 1,04 (3H, t, J 7 Hz).
Beispiel 69
(4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-6-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) bei –78 °C unter Argon wurde tropfenweise eine Lösung aus Butyllithium in Hexanen (2,5 M, 1,2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt, dann wurde Acetaldehyd (0,31 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 30 Minuten gerührt, dann zwischen Ethylacetat (50 ml) und wässeriger Ammoniumchloridlösung (50 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Wasser), mit Di-tert-butyldicarbonat (0,5 g) behandelt, für 30 Minuten stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (9 : 1) → (1 : 1)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein klares Öl (0,43 g) erhalten wurde, NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,13 (1H, dd, J 7,5, 1 Hz), 6,33 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,69 (1H, q, J 6,5 Hz), 4,36 (1H, m), 4,29 – 3,81 (4H, m), 3,06 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J 8,5, 8,0 Hz), 2,66 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,44 (3H, d, J 6,5 Hz) und 1,24 (3H, dt, 6,5, 4 Hz); m/z M⁺ 334 (M + 1).
(4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,40 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0 °C wurde N-Iodsuccinimid (0,54 g) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt, dann zwischen Ethylacetat (30 ml) und wässeriger Natriummetabisulfitlösung (1M, 30 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde gewaschen (Wasser, Salzlösung) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (9 : 1) → (1 : 1)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,10 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,44 (1H, d, J 1 Hz), 4,85 (1H, Quintett, J 6,5 Hz), 4,36 – 4,15 (3H, m), 4,00 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (2H, q, J 8,5 Hz), 2,66 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,5 Hz) und 1,22 (3H, t, J 7 Hz); m/z M⁺ 460 (M + 1).
(4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Ein Gemisch aus (4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,012 g), Dichlormethan (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde für 2 Stunden gerührt, dann zwischen Dichlormethan (5 ml) und wässeriger Natriumhydroxidlösung (2 M, 10 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde durch eine PTFE-Membran filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-6-(1(RS)-Ethanol)-7-iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren als ein klares Öl (0,011 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,41 (1H, t, J 1 Hz), 4,84 (1H, q, J 6 Hz), 4,29 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,08 (1H, tt, J 12, 3,5 Hz), 3,00 (1H, dq, J 9, 1 Hz), 2,94 (1H, dt, J 12, 4 Hz), 2,83 (1H, dd, J 12, 5,5 Hz), 2,62 (1H, q, J 12 Hz), 2,50 (1H, dd, J 16, 7 Hz), 1,38 (3H, d, J 6,5 Hz) und (3H, dd, J 8,5, 7,5 Hz); m/z M⁺ 360 (M + 1).
Beispiel 70
(4R,9aR)-7-Ethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-7-Ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellgelbes Öl (84,4 %).
ISP-MS: m/e = 268,4 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) 5-Ethoxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt d), aus 5-Hydroxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester (Beispiel 3, Zwischenprodukt d)), Natriumhydrid und Ethylbromid hergestellt.
Hellgelber Feststoff (68,7 %).
ISP-MS: m/e = 335,3 ([M+H⁺])
b) 5-Ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt e), aus 5-Ethoxy-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butylester-2-ethylester und Trifluoressigsäure hergestellt.
Hellgelber Feststoff (44,1 %).
ISP-MS: m/e = 235,3 ([M+H⁺])
c) (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-5-ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-blpyridin-2-carbonsäure-ethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt j), aus 5-Ethoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester, Kalium-tert-butoxid und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloses Öl (59,7 %).
ISP-MS: m/e = 392,3 ([M+H⁺])
d) 7-Ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt k), aus (R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-5-ehoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester hergestellt.
Hellgelber Feststoff (73,0 %).
ISP-MS: m/e = 246,3 ([M+H⁺])
e) (R)-7-Ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1, Zwischenprodukt h), aus 7-Ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on und Lithiumaluminiumhydrid und Schutz des freien Amins mit Di-tert-butyl-dicarbonat und 4-(Dimethylamino)-pyridin hergestellt.
Farbloses Öl (65,1 %).
ISP-MS: m/e = 332,3 ([M+H⁺])
f) (4R,9aR)-7-Ethoxy-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt i), aus (R)-7-Ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Farbloser Feststoff (70,3 %).
ISP-MS: m/e = 334,3 ([M+H⁺])
Beispiel 71
(4R,9aR)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 aus (4R,9aR)-4,7-Dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Hellbraunes Öl (86,4 %).
ISP-MS: m/e = 204,0 ([M+H⁺])
Zwischenprodukte
a) 1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt j), aus 5-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester (Beispiel 3, Zwischenprodukt e)), Kaliumtert-butoxid und (S)-5-Methyl-2,2-dioxo-[1,2,3]oxathiazolidin-3-carbonsäure-tert-butylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (75,1 %).
ISP-MS: m/e = 362,3 ([M+H⁺])
b) (R)-4,7-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt k), aus 1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-1-methyl-ethyl)-5-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester hergestellt.
Farbloser Feststoff (55,5 %).
ISP-MS: m/e = 216,2 ([M+H⁺])
c) (R)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt 1), aus (R)-4,7-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-2,4a,5-triaza-fluoren-1-on und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (0,030–0,063 mm) mit Ethylacetat : Methanol (9 : 1, dann 3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt.
Hellgelber Feststoff (51,2 %).
ISP-MS: m/e = 202,0 ([M+H⁺])
d) (R)-4,7-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt m), aus (R)-4,7-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4a,5-triaza-fluoren, Di-tert-butyl-dicarbonat und 4-(Dimethylamino)-pyridin hergestellt.
Gelbes Öl (71,6 %).
ISP-MS: m/e = 302,2 ([M+H⁺])
e) (4R,9aR)-4,7-Dimethyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäuretert-butylester
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 3, Zwischenprodukt n), aus (R)-4,7-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Natriumcyanoborhydrid hergestellt.
Farbloses Öl (78,7 %).
ISP-MS: m/e = 304,2 ([M+H⁺])
Beispiel 72
(4R,9aR)-7-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (95 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (2 M, 0,23 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten geschüttelt, dann wurde Kupfer(I)iodid (4 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde geschüttelt. Iodethan (0,05 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 18 h geschüttelt. Das Gemisch wurde zwischen wässeriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) geteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert und durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol: Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch ein hellgelbes Öl (15 mg) erhalten wurde. Das Öl wurde in DCM (1 ml) und TFA (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde für 1 Stunde stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-7-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als ein gelber Gummi (21 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,50 (1H, m), 9,01 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,58 (1H, s), 4,49 (1H, Quint., J 6,5 Hz), 4,36 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J 12, 3 Hz), 3,32 – 3,19 (3H, m), 3,00 (1H, t, J 11 Hz), 2,84 (1H, dd, J 17,5, 6Hz), 2,49 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,36 (3H, d, J 7 Hz) und 1,13 (3H, t, J 7,5 Hz); HPLC (20 % bis 50 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 250 nm XTERRA 2,0 ml/min.) 3,80 min.
Beispiel 73
(4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (10 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde eine Lösung aus N-Bromsuccinimid (5,3 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h geschüttelt, dann zwischen Dichlormethan (3 ml) und Wasser (2 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde durch eine PTFE-Fritte filtriert; das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol: Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch (4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl (4,7 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,88 (1H, t, J 1 Hz), 7,24 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,23 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,02 (2H, dd, J 16, 8,5 Hz), 2,65 (1H, m), 2,53 (1H, 16,5, 6,5 Hz), 1,48 (9H, s) und 1,22 (3H, d, J 6,5 Hz).
(4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
Eine Lösung aus (4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde für 18 h geschüttelt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Methanol (1 ml) gelöst und auf eine Ionenaustauschersäule (SCX-2, 1 g) geladen. Die Säule wurde mit Methanol (5 ml), dann mit methanolischer Ammoniaklösung (7 N, 5 ml) gewaschen. Die Ammoniakwäschen wurden im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren als ein braunes Öl (2,5 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,92 (1H, t, J 1 Hz), 7,30 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,18 (1H, tdd, J 9, 6,5, 3,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,11 (1H, t, J 8,5 Hz), 3,06 (1H, d, 7 Hz), 3,04 (1H, dd, J 14, 1,5 Hz), 2,74 (1H, t, J 11,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J 16, 6 Hz) und 1,42 (3H, d, J 7 Hz); HPLC (50 % bis 80 %, Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 235 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,14 min.
Beispiel 74
(4R,9aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
(4R,9aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester wurde aus (4R,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (10 mg) und N-Chlorsuccinimid gemäß dem für Beispiel 73 oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wodurch das Produkt als ein gelbes Öl (2,1 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,79 (1H, t, J 1 Hz), 7,13 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,28 (2H, m), 3,98 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J 16,5, 9 Hz), 2,66 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16, 6 Hz), 1,48 (9H, s) und 1,22 (3H, d, J 7 Hz).
(4R,9aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren wurde aus (4R,9aR)-7-Chlor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester gemäß dem für Beispiel 73 oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wodurch das Produkt als ein braunes Öl (0,9 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,87 (1H, m), 7,25 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,32 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,22 – 3,13 (2H, m), 2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,62 (1H, dd, J 16,5, 6,5 Hz) und 1,47 (3H, d, J 7,5 Hz); HPLC (50 % bis 80 % Gradient: [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 235 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,03 min.
Beispiel 75
(4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
(4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester wurde aus (4R,9aR)-4-Methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (10 mg) und N-Iodsuccinimid gemäß dem für Beispiel 73 oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wodurch das Produkt als ein gelbes Öl (2,3 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz; CDCl₃) 8,01 (1H, t, J 1Hz), 7,38 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,25 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,01 (2H, dd, 16,5, 9 Hz), 2,62 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16,5, 6,5 Hz), 1,48 (9H, s) und 1,21 (3H, d, J 7 Hz); MS, GEFUNDEN: e/z⁺ 416, 360 (M + 1, M-^tBu).
(4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren
(4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren wurde aus (4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester gemäß dem für Beispiel 73 oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wodurch das Produkt als ein braunes Öl (1,0 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 8,09 (1H, t, J 1Hz), 7,50 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,59 (1H, m), 4,32 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,22 – 3,12 (3H, m), 2,83 (1H, t, J 12 Hz), 2,62 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz) und 1,47 (3H, d, J 7,5 Hz); HPLC (50 % bis 80 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 235 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,34 min.
Beispiel 76
(4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
(4R,9aR)-7-Formyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-7-Iod-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (575 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) unter Argon wurde tropfenweise eine Lösung aus Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (2 M, 1,39 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, dann wurde Dimethylformamid (0,30 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt, dann zwischen wässeriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) und Ethylacetat (2 × 20 ml) geteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie [SiO₂; Isohexan-Ethylacetat (3 : 1)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-7-Formyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein gelber Schaum (347 mg) erhalten wurde.
(4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-7-Formyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (347 mg) in Ethanol (10 ml) wurde Natriumborhydrid (43 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt, dann zwischen Wasser (20 ml) und Dichlormethan (2 × 20 ml) geteilt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie (SiO₂; Ethylacetat) gereinigt, wodurch (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein hellgelber Schaum (221 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,77 (1H, m), 7,25 (1H, q, J 1,5 Hz), 4,48 (2H, s), 4,32 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,02 (2H, dd, J 16, 9 Hz), 2,65 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 16, 6,5 Hz), 1,98 (1H, m), 1,48 (9H, s) und 1,23 (3H, d, J 6,5 Hz); MS, gefunden: (e/z)⁺ 320, 264 (M + 1, M-^tBu).
(4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (30 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Natriumhydrid (60 %, 6 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 25 Minuten geschüttelt, dann wurde Ethyliodid (0,015 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h geschüttelt, dann wurde ein weiterer Teil Natriumhydrid (6 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 60 °C erhitzt und für 18 h geschüttelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann zwischen Salzlösung (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde mit wässeriger Magnesiumsulfatlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C 18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch ein gelbes Öl (13 mg) erhalten wurde. Das Öl wurde in DCM (1 ml) und TFA (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde für 2 Stunden stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-7-Ethoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als ein gelber Gummi (35 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,36 (1H, m), 8,90 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, s), 4,48 (1H, dt, J 11, 6,5 Hz), 4,29 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,45 (2H, q, J 6,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J 12,5, 3,5 Hz), 3,27 (1H, d, J 13 Hz), 3,21 (1H, t, J 8,5 Hz), 3,17 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J 16,5, 6 Hz), 1,34 (3H, d, J 7 Hz) und 1,12 (3H, t, J 7 Hz); HPLC (20 % bis 50 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 260 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,52 min.
Beispiel 77
(4R,9aR)-7-Benzyloxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
(4R,9aR)-7-Benzyloxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat wurde aus (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (30 mg) und Benzylbromid (0,022 ml) gemäß dem für Beispiel 76 oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wodurch das Produkt als ein gelber Gummi (36 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,35 (1H, m), 8,90 (1H, m), 7,79 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,50 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,38 – 7,26 (5H, m), 4,51 (2H, s), 4,48 (1H, m), 4,38 (2H, s), 4,26 (1H, tdd, J 12, 6, 3,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J 12,5, 3,5 Hz), 3,27 (1H, d, J 13 Hz), 3,21 (1H, t, J 8 Hz), 3,17 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J 17, 6 Hz) und 1,34 (3H, d, J 7 Hz); HPLC (50 % bis 80 %, Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 265 nm XTERRA 2,0 ml/min) 1,53 min.
Beispiel 78
(4R,9aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-7-Hydroxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (80 mg) in DCM (3 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,066 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt, dann wurde ein weiterer Teil Diethylaminoschwefeltrifluorid (0,033 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt, dann zwischen wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 %, 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch ein hellgelbes Öl (15 mg) erhalten wurde. Das Öl wurde in DCM (1 ml) und TFA (1 ml) gelöst, für 1 Stunde stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-7-Methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als ein gelbes Öl (25 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,33 (1H, m), 8,88 (1H, m), 7,76 (1H, d, J 1 Hz), 7,45 (1H, d, J 1 Hz), 4,47 (1H, dt, J 12,5, 7 Hz), 4,25 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,38 (1H, dd, J 12, 3,5 Hz), 3,26 (1H, d, J 13 Hz), 3,24 (3H, s), 3,19 (1H, t, J 8 Hz), 3,16 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J 17, 6 Hz) und 1,33 (3H, d, J 7 Hz). MS, Gefunden: e/z⁺ 234 (M + 1).
Beispiel 79
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluorendi-trifluoracetat
(4R,9aR)-7-Hydroxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4R,9aR)-7-Brom-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (0,50 g) in Ether (35 ml) bei –100 °C unter Stickstoff wurden nacheinander tropfenweise Triisopropylborat (0,607 ml), dann eine Lösung aus tert-Butyllithium (1,5 M, 1,04 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt, auf –78 °C erwärmt und für 10 Minuten gerührt, dann auf –20 °C erwärmt. Ein Gemisch aus Essigsäure (0,33 ml) und Wasser (0,33 ml) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von wässerigem Wasserstoffperoxid (27 %, 0,25 ml). Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 2 Stunden gerührt, dann zwischen wässeriger Natriummetabisulfitlösung (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) geteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde durch Flashsäulenchromatographie [SiO₂; Ethylacetat-Isohexan (1 : 1) → (3 : 2)] gereinigt, wodurch (4R,9aR)-7-Hydroxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als ein gelber Schaum (0,21 g) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,51 (1H, d, J 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, J 2,5 Hz), 4,20 (2H, m), 3,88 (1H, tdd, J 8, 7, 3,5 Hz), 3,04 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J 16, 8,5 Hz), 2,66 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J 16, 7 Hz), 1,47 (9H, s) und 1,18 (3H, d, J 6,5 Hz); HPLC (20 % bis 50 % Gra dient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 250 nm XTERRA 2,0 ml/min) 7,16 min.
(4R,9aR)-7-Cyclopropylmethoxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat
Zu einer Lösung aus (4R,9aR)-7-Hydroxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (51 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Natriumhydrid (60 %, 14 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Minuten geschüttelt, dann wurde Cyclopropylmethylbromid (0,033 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 Stunden geschüttelt, dann zwischen Dichlormethan (5 ml) und wässeriger Ammoniumchloridlösung (5 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Säule Prep Nova-Pak HR C18 6 μm 60 Å 30 mm × 300 mm, UV-Detektion bei 254 nm, mobile Phase 95 : 5 Methanol : Wasser und 10 mmol Ammoniumacetat, Gradient 50 % Methanol bis 100 % 0 bis 10 min, dann 100 % Methanol bis 13 min, 20 ml/min) gereinigt, wodurch ein gelbes Öl (13 mg). Das Öl wurde in DCM (1 ml) und TFA (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde für 1 Stunde stehengelassen, dann im Vakuum konzentriert, wodurch (4R,9aR)-7-Cyclopropylmethxy-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-di-trifluoracetat als ein braunes Öl (30 mg) erhalten wurde; NMR δ_H (400 MHz, DMSO-d₆) 9,31 (1H, m), 8,85 (1H, m), 7,46 (1H, d, J 2,5 Hz), 7,36 (1H, m), 4,40 (1H, dt, J 12, 7 Hz), 4,19 (1H, tdd, J 11,5, 6, 3,5 Hz), 3,76 (2H, d, J 6,5 Hz), 3,36 (1H, dd, J 11,5, 2,5 Hz), 3,25 (1H, d, J 13 Hz), 3,17 (1H, dd, J 17, 9 Hz), 3,13 (1H, m), 2,91 (1H, q, J 11 Hz), 2,74 (1H, dd, J 17, 6 Hz), 1,31 (3H, d, J 7 Hz) und 1,18 (1H, m); HPLC (20 % bis 50 % Gradient [95 : 5 MeOH : Wasser, 10 mmol Ammoniumacetat] 250 nm XTERRA 2,0 ml/min) 2,76 min.
Beispiel 80
(4R,9aR)-7-Fluor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Zu einer Lösung aus 0,068 g (4R,9aR)-7-Fluor-8-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 3 ml Dichlormethan wurden 0,0995 g Tetrabrommethan und 0,0786 g Triphenylphosphin zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch aus Heptan : Ethylacetat (1 : 1) gereinigt, wodurch 0,0695 g eines hellgelben Öls erhalten wurden.
Dieses Öl wurde in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3,0 mg Palladiumacetat wurden zugegeben. Zu dem resultierenden Gemisch wurden 0,05 ml Polymethylhydrosiloxan zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde in 0,60 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (25 % in Wasser) (9 : 1: 0,1) gereinigt, wodurch 0,032 g (4R,9aR)-7-Fluor-4,8-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren als ein hellgelbes Öl erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 222,3 ([M+H⁺]).
Zwischenprodukt
(4R,9aR)-7-Fluor-8-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,800 g (4R,9aR)-7-Fluor-8-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-hexahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester (Zwischenprodukt i), Beispiele 54–61) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 0,052 g Lithiumborhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethylacetat (3 : 2) gereinigt, wodurch 0,56 g (4R,9aR)-7-Fluor-8-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester als farbloser Schaum erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 338,2 ([M+H⁺]).
Beispiel 81
(4R,9aR)-(7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-yl)-methanol
Ein Gemisch aus 0,040 g (4R,9aR)-7-Fluor-8-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 1 ml einer 2M-Salzsäurelösung in Dioxan wurde bei Raumtemperatur für 18 h gehalten. Die Lösungsmittel wurden eingedampft und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol: Ammoniak (25 % in Wasser) (9 : 1: 0,1) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch 0,0215 g eines gelblichen Schaums erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 238,4 ([M+H⁺])
Beispiel 82
(4R,9aR)-7-Fluor-8-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren
Zu einer Lösung aus 0,116 g (4R,9aR)-7-Fluor-8-hydroxymethyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester in 2 ml Dimethylformamid wurden 0,050 g Natriumhydrid (55%ige Suspension in Öl) und 0,146 g Methyliodid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Phase wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Heptan : Ethylacetat gereinigt, wodurch 0,113 g eines gelblichen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in 1 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gehalten. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (25 % in Wasser) (9 : 1: 0,1) gereinigt, wodurch 0,074 g (4R,9aR)-7-Fluor-8-methoxymethyl-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren als ein gelbes Öl erhalten wurden.
ISP-MS: m/e = 252,3 ([M+H⁺]).
Beispiel 83
(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehyd-oxim
Analog zu Beispiel 58 wurde, ausgehend von (4R,9aR)-7-Fluor-8-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und Hydroxylaminhydrochlorid,(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehyd-oxim, Smp.: 194,6–196,7 °C, hergestellt.
Beispiel 84
(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehyd-O-methyl-oxim
Analog zu Beispiel 58 wurde, ausgehend von (4R,9aR)-7-Fluor-8-formyl-4-methyl-3,4,9,9a-tetrahydro-1H-2,4a,5-triaza-fluoren-2-carbonsäure-tert-butylester und O-Methyl- hydroxylaminhydrochlorid,(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-8-carbaldehyd-O-methyl-oxim hergestellt.
ISP-MS: m/e = 265,3 ([M+H⁺]).
BEISPIEL A
Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe pro Tablette

Verbindung der Formel I 10,0–100,0 mg

Lactose 125,0 mg

Maisstärke 75,0 mg

Talk 4,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg
BEISPIEL B
Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können in einer konventionellen Weise hergestellt werden:

Inhaltsstoffe pro Kapsel

Verbindung der Formel I 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Maisstärke 20,0 mg

Talk 5,0 mg
BEISPIEL C
Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung haben:

Verbindung der Formel I 3,0 mg

Gelatine 150,0 mg

Phenol 4,7 mg

Wasser für Injektionslösungen ad 1,0 ml

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Halogen, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Hydroxyalkyl, R⁸-O-(N=)CR⁶-, Alkylsulfanyl oder Alkyl, substituiert mit Halogen, ist; R² Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Halogen, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Alkoxyalkoxy, Cycloalkylalkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Alkyl-SO₂- oder Aralkoxyalkyl ist; R³ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkoxyalkyl oder R⁷-O-N=CH- ist; R⁴ Wasserstoff oder Alkyl ist; R⁵ Alkyl ist; R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist; R⁷ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist; R⁸ Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ist; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkylalkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² Alkyl, Alkoxy, Halogen oder Alkoxyalkoxy ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung die Formel
aufweist, und worin R¹ bis R⁵ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Verbindung die Formel
aufweist, worin das Kohlenstoffatom C*, an das R⁵ gebunden ist, die R-Konfiguration aufweist, und R¹ bis R⁵ wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R⁵ Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁶ Wasserstoff oder Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R⁷ Wasserstoff oder Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R⁸ Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, ausgewählt aus: (4R,9aR)-7-Ethoxy-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-7-(2-Methoxy-ethoxy)-4,6-dimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-4,6,7-Trimethyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; (4R,9aR)-6-Cyclopropylmethoxymethyl-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren; 1-(S)-[(4R,9aR)-7-Fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren-6-yl]-ethanol und (4R,9aR)-6-(1-(S)-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,9,9a-hexahydro-2,4a,5-triaza-fluoren.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend eine der folgenden Reaktionen: a) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel Id in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Erhalt einer Verbindung gemäß Formel I
worin R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind; b) Umsetzung einer Verbindung gemäß Formel B in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Erhalt einer Verbindung gemäß Formel II
worin R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R^a Alkyl bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten, welche durch Störungen, die mit den 5-HT₂-Rezeptoren in Verbindung stehen, verursacht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen therapeutisch inerten Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Eßstörungen und Fettleibigkeit.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes mellitus, Diabetes Typ I, Diabetes Typ II, Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes Typ III, Hyperglykämie, diabetische Komplikationen und Insulinresistenz.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes Typ II.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Zentralnervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Diabetes insipidus und Schlafapnoe.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Störungen des Zentralnervensystems ausgewählt sind aus Depression, atypischer Depression, bipolaren Störungen, Angststörungen, obsessiv-kompulsiven Störungen, sozialen Phobien oder Panikzuständen, Schlafstörungen, Sexualdysfunktion, Psychosen, Schizophrenie, Migräne und anderen Zuständen, die mit Kopfschmerz oder anderem Schmerz verbunden sind, erhöhtem Gehirndruck, Epilepsie, Persönlichkeitsstörungen, altersverbundenen Verhaltensstörungen, Verhaltensstörungen, verbunden mit Demenz, organisch bedingten psychischen Störungen, psychischen Störungen in der Kindheit, Aggressivität, altersverbundenen Gedächtnisstörungen, chronischem Müdigkeitssyndrom, Drogen- und Alkoholabhängigkeit, Bulimie, Magersucht, prämenstrueller Spannung, Trauma, Schlaganfall, neurodegenerativen Störungen, Enzephalitis und Meningitis.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, hergestellt gemäß Anspruch 13.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit bei einem Patienten, der ebenso eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes mellitus, Diabetes Typ I, Diabetes Typ II, Diabetes, der zur Pankreaserkrankung sekundär ist, Diabetes, der mit Steroidverwendung verbunden ist, Diabetes Typ III, Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen und Insulinresistenz bei einem Patienten, der ebenso eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes Typ II bei einem Patienten, der ebenso eine Behandlung mit einem Lipaseinhibitor erhält.
Verwendung nach den Ansprüchen 23, 24 und 25, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, ferner umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Lipaseinhibitors.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei der Lipaseinhibitor Orlistat ist.