[go: up one dir, main page]

DE60217363T2 - 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen - Google Patents

17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen Download PDF

Info

Publication number
DE60217363T2
DE60217363T2 DE60217363T DE60217363T DE60217363T2 DE 60217363 T2 DE60217363 T2 DE 60217363T2 DE 60217363 T DE60217363 T DE 60217363T DE 60217363 T DE60217363 T DE 60217363T DE 60217363 T2 DE60217363 T2 DE 60217363T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
preparative example
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60217363T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60217363D1 (de
Inventor
Timothy J. Chatham GUZI
Kamil Garwood PARUCH
Alan K. Hackettstown MALLAMS
D. Jocelyn Monmouth Junction RIVERA
J. Ronald Convent Station DOLL
M. Viyyoor Parsippany GIRIJAVALLABHAN
Jonathan Maplewood PACHTER
Yi-Tsung Morris Township LIU
K. Anil Upper Montclair SAKSENA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE60217363D1 publication Critical patent/DE60217363D1/de
Publication of DE60217363T2 publication Critical patent/DE60217363T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Querverweis auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht Priorität aus der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/317,715, eingereicht am 6. September 2001.
  • Hintergrund
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Inhibitoren vom Typ 3 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung oder Prävention androgenabhängiger Erkrankungen.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Androgenabhängige Erkrankungen, d. h. Erkrankungen, zu deren Ausbruch oder Voranschreiten androgene Aktivität beiträgt, sind gut bekannt. Zu diesen Erkrankungen gehören Prostatakrebs, gutartige Prostatahyperplasie, Akne, Seborrhoe, Hirsutismus, androgene Alopezie, frühzeitige Pubertät, adrenale Hyperplasie und polyzystisches Ovarsyndrom, sie sind jedoch nicht darauf begrenzt. Östrogenabhängige Erkrankungen, d. h. Erkrankungen, zu deren Ausbruch oder Voranschreiten östrogene Aktivität beiträgt, sind ebenfalls gut bekannt. Hierzu gehören Brustkrebs, Endometriose, Leiomyom und frühzeitige Pubertät, sie sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Androgene und östrogene Aktivität können unterdrückt werden, indem Androgenrezeptorantagonisten beziehungsweise Östrogenrezeptorantagonisten verabreicht werden. Siehe z. B. WO 94/26767 und WO 96/26201. Die androgene und östrogene Aktivität kann auch reduziert werden, indem die Androgen- oder Östrogenbiosynthese unter Verwendung von Inhibitoren von Enzy men unterdrückt wird, die eine oder mehrere Stufen dieser Biosynthese katalysieren. Typ 3 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase (17β-HSD3) ist das Hauptenzym, das Androstendion in den Testes in Testosteron überführt. Die androgene und östrogene Aktivität kann auch reduziert werden, indem nach bekannten Verfahren Sekretionen des Ovars oder der Testes unterdrückt werden. Siehe z. B. WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733 und WO 86/01105. Typ 5 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase ist in WO 97/11162 beschrieben. Neue Inhibitoren von sowohl Typ 3 als auch Typ 5 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase sind in WO 99/46279 beschrieben.
  • US 5,665,735 offenbart Verbindungen, die zur Behandlung von Asthma, Allergie und Entzündung brauchbar sind und die folgende Formel haben:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin AR1 (oder Ar1) für
    Figure 00020002
    steht, AR2 (oder Ar2) für
    Figure 00020003
    oder eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe steht, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Formeln I bis XII:
    Figure 00030001
    wobei X für O, S steht.
  • US 5,432,175 offenbart Verbindungen, die antiallergische und antientzündliche Aktivität besitzen und die folgenden Formeln haben:
    Figure 00030002
    worin:
    AR1 für
    Figure 00040001
    steht,
    AR2 für
    Figure 00040002
    oder eine fünfgliedrige heterocyclische aromatische Gruppe
    steht, die mindestens ein -O-, -S-, =N- oder
    Figure 00040003
    in der Ringstruktur enthält,
    T für CH, C oder N steht.
  • Aktuelle Therapien zur Behandlung von androgen- und östrogenabhängigen Erkrankungen beihalten die Verwendung von Glucokortikoiden, um adrenale Sekretionen zu blockieren, und Agonisten des luteinisierendes Hormon freisetzenden Hormons (LHRH), die zu medizinischer Kastration führen. Beide Therapien sind mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden. Zu einer verbesserten Therapie würden Verbindungen gehören, die spezifisch Typ 3 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase inhibieren, während die Inhibierung von anderen 17β-Hydroxysteroiddehydrogenasen vermieden wird. Diese Erfindung liefert eine solche Verbesserung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue Verbindungen mit der Formel (I):
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
    R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus den Folgenden:
    • a) Halogen,
    • b) -OCF3 oder -OCHF2,
    • c) -CF3,
    • d) -CN,
    • e) Alkyl oder R18-Alkyl,
    • f) Heteroalkyl oder R18-Heteroalkyl,
    • g) Aryl oder R18-Aryl,
    • h) Heteroaryl oder R18-Heteroaryl,
    • i) Arylalkyl oder R18-Arylakyl,
    • j) Heteroarylalkyl oder R18-Heteroarylalkyl,
    • k) Hydroxy,
    • l) Alkoxy,
    • m) Aryloxy,
    • n) -SO2-Alkyl,
    • o) -NR11R12
    • p) -N(R11)-C(O)R13,
    • q) Methylendioxy,
    • r) Difluormethylendioxy,
    • s) Trifluoralkoxy,
    • t) -SCH3 oder -SCF3 und
    • u) -SO2CF3 oder -NHSO2CF3,
    R3 H, -OH, Alkoxy oder Alkyl mit der Maßgabe ist, dass R3 nicht -OH oder Alkoxy ist, wenn X N ist,
    R4, R5, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, -OR19, -NR11R12, -N(R11)C(O)R13, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl,
    Figure 00060001
    mit der Maßgabe, dass, wenn
    Z und/oder X N ist, dann R4, R5, R7 und R8 jeweils nicht -OH, -OR14, -NR11R12 oder -N(R11)C(O)R13 sind,
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)R15 und -SO2R15,
    R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F, -CF3, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, -NR11R12 und -N(R11)C(O)R13 mit der Maßgabe, dass, wenn -Z N ist, dann R9 und R10 jeweils nicht F, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, -NR11R12 oder -N(R12)C(O)R13 sind;
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
    R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy und Aryloxy,
    R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
    R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: -NR16R17, -OR16, Alkyl, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl, Aryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit R18 substituiert;
    R16 und R17 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus den Folgenden: H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit R18 substituiert, mit der Maßgabe, dass, wenn R15 -OR16 ist, R16 nicht H ist;
    R18 ein bis vier Substituenten ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxamid, Mercapto, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Sulfonyl, Sulfonamido, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl und Heteroaryl, und
    X und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C und N, und
    wobei Alkyl für C1- bis C20-Alkyl steht.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung einer Medizin für eine Verwendung, die die Inhibierung von 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase bei einem Säuger, z. B. einem Menschen, beinhaltet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert gemäß einem weiteren Aspekt die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung einer Medizin für die Verwendung, die die Behandlung oder Prävention einer androgen- oder östrogenabhängigen Erkrankung beinhaltet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert gemäß einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer Medizin für die Verwendung, die die Behandlung oder Prävention von Prostatakrebs und anderen androgenabhängigen Neoplasmen, gutartiger Prostatahyperplasie, Intraepithelialneoplasie der Prostata, androgener Alopezie (d. h. Glatzenbildungsmuster bei sowohl männlichen als auch weiblichen Patienten), Hirsutismus, polyzystisches Ovarsyndrom und Akne bei einem Säuger, z. B. einem Menschen, beinhaltet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer Medizin, die in Kombination mit mindestens einem Antiandrogenmittel (d. h. Mitteln, die die Androgensynthese oder -aktivität verringern) der Verwendung dient, welche die Behandlung oder Prävention einer androgenabhängigen Erkrankung beinhaltet.
  • Diese Erfindung liefert auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer Medizin, die in Kombination mit mindestens einem Mittel, das zur Behandlung oder Prävention gutartiger Prostatahyperplasie brauchbar ist, der Verwendung dient, welche die Behandlung oder Prävention von gutartiger Prostatahyperplasie beinhaltet.
  • Diese Erfindung liefert ferner die Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer Medizin, die in Kombination mit mindestens einem Mittel, das zur Behandlung oder Prävention der Alopezie (z. B. Kaliumkanalagonisten oder 5α-Reduktaseinhibitoren) brauchbar ist, der Verwendung dient, welche die Behandlung oder Prävention von Haarverlust beinhaltet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer Medizin, die in Kombination mit einer effektiven Menge von einem oder mehreren von einem chemotherapeutischen Mittel, biologischen Mittel, Chirurgie (z. B. Prostatektomie) oder Strahlungstherapie der Verwendung dient, die die Behandlung oder Prävention von proliferierenden Erkrankungen beinhaltet, insbesondere Krebserkrankungen (Tumoren).
  • Für jede der genannten Verwendungen der erfindungsgemäße Verbindungen wird einem Säuger, der der Behandlung oder Prävention von einer oder mehreren der oben beschriebenen Erkrankungen/Störungen bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge Medizin verabreicht, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon allein oder in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen von anderen hier beschriebenen Mitteln oder Therapien umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", usw.
  • Wenn nicht anderweitig bekannt, konstatiert oder als gegenteilig gezeigt worden ist, erfolgt der Bindungspunkt bei einem Substituenten aus mehreren Begriffen (wobei mehrere Begriffe zur Bezeichnung einer einzigen Einheit kombiniert werden) an eine betreffende Struktur über den zuletzt benannten Begriff des Substituenten aus mehreren Begriffen. Ein Cycloalkylalkylsubstituent wird beispielsweise über den letzteren "Alkyl"-Anteil des Substituenten an eine Zielstruktur gebunden (z. B. Struktur-alkyl-cycloalkyl).
  • Wenn irgendeine Variable (z. B. Aryl, R2) mehr als ein Mal in irgendeinem Bestandteil vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur dann zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wenn nicht anders angegeben, gezeigt oder gegenteilig bekannt, besitzen alle Atome, die in chemischen Formeln für kovalente Verbindungen dargestellt sind, normale Wertigkeiten. Wasserstoffatome, Doppelbindungen, Dreifachbindungen und Ringstrukturen müssen somit in einer allgemeinen chemischen Formel nicht ausdrücklich abgebildet werden.
  • Doppelbindungen können, wo dies geeignet ist, durch die Anwesenheit von Klammern um ein Atom in einer chemischen Formel dargestellt werden. Eine Carbonylfunktionalität, -CO-, kann in einer chemischen Formel auch durch -C(O)- oder -C(=O) dargestellt werden. Eine Doppelbindung zwischen einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom kann in ähnlicher Weise in einer chemischen Formel durch -SO-, -S(O)- oder -S(=O)- dargestellt werden. Ein Fachmann ist in der Lage, die Anwesenheit oder Abwesenheit von Doppelbindungen (und Dreifachbindungen) in einem kovalent gebundenen Molekül zu bestimmen. Es wird beispielsweise leicht erkannt, dass eine Carboxylfunktionalität durch -COOH, -C(O)OH, -C(=O)OH oder -CO2H wiedergegeben werden kann.
  • Der Begriff "substituiert" bedeutet hier den Ersatz von einem oder mehreren Atomen oder Resten, üblicherweise Wasserstoffatomen, in einer gegebenen Struktur durch ein Atom oder einen Rest, der aus einer spezifizierten Gruppe ausgewählt ist. In Situationen, in denen mehr als ein Atom oder Rest durch einen Substituenten ausgewählt aus der gleichen spezifizierten Gruppe ersetzt werden kann, können die Substituenten, wenn nicht anders angegeben, an jeder Position entweder gleich oder verschieden sein. Reste der spezifizierten Gruppen, wie Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen, können unabhängig voneinander oder zusammen mit einander Substituenten an jeglichen der spezifizierten Gruppen sein, wenn nicht anders angegeben.
  • "Alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Die Anzahl der Kohlenstoffatome ist 1 bis 20, insbesondere 1 bis 10, am meisten bevorzugt ist die Zahl der Kohlenstoffatome 1 bis 6. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 20 Kohlenstoffatome gemeint. "Niederes Alkyl" steht für. eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "chemisch machbar" wird üblicherweise auf eine in einer Verbindung vorhandene Ringstruktur angewendet und bedeutet, dass ein Fachmann erwarten würde, dass die Ringstruktur stabil ist.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" oder "Cycloalkan" bedeutet hier einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten, stabilen, nicht-aromatischen, chemisch machbaren, carbocyclischen Ring mit vorzugsweise drei bis fünfzehn Kohlenstoffatomen, insbesondere drei bis acht Kohlenstoffatomen. Der Cycloalkylkohlenstoffringrest ist gesättigt und kann mit einem bis zwei Cycloalkyl-, aromatischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein, z. B. benzokondensiert sein. Das Cycloalkyl kann an jedes endocyclische Kohlenstoffatom gebunden werden, das zu einer stabilen Struktur führt. Bevorzugte carbocyclische Ringe haben fünf bis sechs Kohlenstoffatome. Zu Beispielen für Cycloalkylreste gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist.
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halo" (Halogen) soll Fluor, Chlor, Brom oder Iod einschließen.
  • Der Begriff "Alkoxy" bedeutet hier ein Sauerstoffatom, das an eine Kohlenwasserstoffkette gebunden ist, wie eine Alkyl gruppe (-O-Alkyl). Zu repräsentativen Alkoxygruppen gehören Methoxy-, Ethoxy- und Isopropoxygruppen.
  • Der Begriff "Aryloxy" bedeutet hier ein Sauerstoffatom, das an eine Arylgruppe gebunden ist (-O-Aryl).
  • Der Begriff "Fluoralkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sind. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 20 Kohlenstoffatome gemeint.
  • "Aryl" bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches Ringsystem mit einem oder zwei aromatischen Ringen, einschließlich Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Anthracenyl, Fluorenyl und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus niederem Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxamid, Mercapto, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Sulfonyl, Sulfonamid, Aryl und Heteroaryl ausgewählt sind.
  • Der Begriff "Arylalkyl" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die direkt über eine Alkylgruppe an eine betreffende Struktur gebunden ist.
  • Der Begriff "Heteroatom" bedeutet hier ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Mehrere Heteroatome in derselben Gruppe können gleich oder unterschiedlich sein.
  • Der Begriff "Heteroalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mindestens ein Heteroatom aufweist.
  • Der Begriff "Heterocyclus" oder "heterocyclischer Ring" ist durch alle nicht-aromatischen heterocyclischen Ringe mit 3 bis 7 Atomen definiert, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthalten, wie Oxiran, Oxetan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, Tetrahydrothiophen, Tetrahydro thiopyran, Morpholin, Hydantoin, Valerolactam, Pyrrolidinon und dergleichen.
  • Der Begriff "heterocyclische saure funktionale Gruppe" soll Gruppen wie Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol und dergleichen einschließen.
  • "Heteroaryl" bedeutet 5- bis 10-gliedrige einzelne oder benzokondensierte aromatische Ringe, die aus 1 bis 3 Heteroatomen bestehen, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -N= ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome aufweisen. Die Heteroarylgruppe kann unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig aus niederem Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxamid, Sulfhydryl, Amino, Alkylamino und Dialkylamino ausgewählt sind. Zu repräsentativen Heteroarylgruppen gehören Thiazoyl, Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl und Chinolyl.
  • Der Begriff "Heteroarylalkyl" bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe, die direkt über eine Alkylgruppe an eine betreffende Struktur gebunden ist.
  • N-Oxide können an einem tertiären Stickstoff gebildet werden, der an einem R-Substituenten vorliegt, oder an =N- in einem Heteroarylringsubstituenten, und sind in die Verbindungen der Formel I eingeschlossen.
  • Der Begriff "Prodrug" bedeutet hier Verbindungen, die Wirkstoffvorläufer sind, die nach der Verabreichung an einen Patienten in vivo über irgendeinen chemischen oder physiologischen Prozess den Wirkstoff freisetzen (z. B. wird ein Prodrug dadurch, dass es in den physiologischen pH-Wert gebracht wird, oder durch enzymatische Wirkung in die gewünschte Wirkstoffform umgewandelt). Eine Erörterung von Prodrugs findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), Band 14 der A.C.S. Symposium-Reihe, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Herausgeber, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987), wobei hier auf beide in vollem Umfang Bezug genommen wird.
  • Der Begriff "Zusammensetzung" soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den spezifizierten Mengen enthält, sowie jegliches Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
  • Der Begriff "effektive Menge" bedeutet hier eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die ausreicht, um die Symptome und/oder Zustände, die behandelt werden, signifikant und positiv zu verändern (z. B. eine positive klinische Reaktion hervorzurufen). Die effektive Menge eines aktiven Bestandteils zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung variiert mit dem speziellen behandelten Zustand, dem Schweregrad des Zustands, der Behandlungsdauer, der Art der gleichzeitig verabreichten Therapie, dem/den speziellen aktiven Bestandteil(en), der/die verwendet wird/werden, dem/den speziell verwendeten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff(en), der/die verwendet wird/werden, und ähnliche Faktoren innerhalb des Wissens und der Erfahrung des behandelnden Arztes.
  • Der Begriff "Krankheit" soll hier jeglichen abnormalen physischen oder mentalen Zustand einschließen, einschließlich Störungen, sowie jegliche Symptome, die subjektive Anzeichen einer Erkrankung oder Störung sind.
  • Der Begriff "Verbindung mit der Formel I" und dergleichen steht hier für eine Verbindung mit einer chemischen Struktur, die unter Formel I fällt, und schließt jegliche und alle Isomere (z. B. Enantiomere, Stereoisomere, Diastereomere, Rotomere, Tautomere) und Prodrugs der Verbindung ein. Diese Verbindungen können neutral, sauer oder alkalisch sein und schließen ferner ihre entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate, Ester und dergleichen ein.
  • Es kommen alle Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder gemischt oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form in Frage. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umschließt alle der möglichen Isomere und ihre Mischungen. Sie umschließt sehr speziell die racemischen Formen und die isolierten optischen Isomere mit der spezifizierten Aktivität. Die racemischen Formen können durch physikalische Verfahren gespalten werden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation der diastereomeren Derivate oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie. Wenn nicht anders angegeben, entsprechen erfindungsgemäße Verbindungen, die mit einer 1 oder 2 über der Formel bezeichnet wurden, den ersten beziehungsweise zweiten Isomeren, die von einer chiralen Chromatographiesäule während der Trennung aus einer diastereomeren Mischung eluiert wurden.
  • Die Folgenden werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF); Ethanol (EtOH); Methanol (MeOH); Essigsäure (HOAc oder AcOH); Ethylacetat (EtOAc); N,N-Dimethylformamid (DMF); Trifluoressigsäure (TFA); Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA); 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT); m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA); Triethylamin (Et3N); Diethylether (Et2O); Ethylchlorformiat (ClCO2Et); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC); t-Butoxycarbonyl (BOC); Phenylgruppe (Ph); Trimethylsilylisocyanat (TMSNCO); Acetylchlorid (AcCl); Acetonitril (CH3CN); n-Butyllithium (n-BuLi); Triethylamin (TEA); Methyliodid (MeI); Dimethylsulfoxid (DMSO); Diethylamin (DEA); Isopropanol (IPA); N-Methylmorpholin (NMM); Essigsäure (AcOH); Lithiumaluminiumhydrid (LAH); Di-tert-butyldicarbonat (BOC)2O; Diisubutylaluminiumhydrid (DIBAL-H); Methylmagnesiumbromid (MeMgBr) und Essigsäureanhydrid (Ac2O).
  • Die folgenden Begriffe haben hier die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anders angegeben:
    "Mindestens eins" bedeutet "ein oder mehrere", vorzugsweise 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6, am meisten bevorzugt 1, 2 oder 3.
    antineoplastisches Mittel – bedeutet ein chemotherapeutisches Mittel, das gegen Krebs wirksam ist;
    gleichzeitig – bedeutet (1) zeitlich simultan, und
    sequentiell – bedeutet (1) Verabreichung einer Komponente des Verfahrens ((a) erfindungsgemäße Verbindung oder (b) antineoplastisches Mittel und/oder Strahlungstherapie), gefolgt von Verabreichung der anderen Komponente; nach Verabreichung von einer Komponente kann die zweite Komponente im Wesentlichen unmittelbar nach der ersten Komponente verabreicht werden, oder die zweite Komponente kann nach einem effektiven Zeitraum nach der ersten Komponente verabreicht werden, wobei der effektive Zeitraum die Zeitdauer ist, die zur Realisierung des maximalen Nutzens aus der Verabreichung der ersten Komponente benötigt wird.
  • Chemotherapeutische Mittel
  • Zu Verbindungsklassen, die als chemotherapeutisches Mittel (antineoplastisches Mittel) verwendet werden können, gehören: Alkylierungsmittel, Antimetabolite, natürliche Produkte und ihre Derivate, Hormone und Steroide (einschließlich synthetischer Analoga) und synthetische Substanzen. Nachfolgend werden Beispiele für Verbindungen in diesen Klassen gegeben.
  • Alkylierungsmittel (einschließlich Stickstoff-Lostverbindungen, Ethyleniminderivaten, Alkylsulfonaten, Nitrosoharnstoffen und Triazenen): Uracil-Lost, Chlormethin, Cyclophosphamid (Cytoxan®), Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-melamin, Triethylenthiophosphoramin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dacarbazin und Temozolomid.
  • Antimetabolite (einschließlich Folsäureantagonisten, Pyrimidinanaloga, Purinanaloga und Adenosindeaminaseinhibitoren): Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabinphosphat, Pentostatin und Gemcitabin.
  • Naturprodukte und ihre Derivate (einschließlich Vinca-Alkaloiden, Antitumorantibiotika, Enzymen, Lymphokinen und Epipodophyllotoxinen): Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel (Paclitaxel ist im Handel als Taxol® erhältlich und detaillierter in dem folgenden Unterabschnitt mit dem Titel "Mikrotubuli beeinflussende Mittel" beschrieben), Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferone α und β (insbesondere IFN-α), Etoposid und Teniposid.
  • Hormone und Steroide (einschließlich synthetischer Analoga): 17α-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolonpropionat, Testolacton, Megestrolacetat, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlortrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Goserelin und Zoladex.
  • Synthetische Substanzen (einschließlich anorganischer Komplexe wie Platinkoordinationskomplexe): Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyharnstoff, Amsacrin, Procarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol, Navelben, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabin, Ralozifin, Droloxifin und Hexamethylmelamin.
  • Verfahren zur sicheren und wirksamen Verabreichung der meisten dieser chemotherapeutischen Mittel sind Fachleuten bekannt. Ihre Verabreichung ist darüber hinaus in der Standardliteratur beschrieben. Die Verabreichung von vielen der chemotherapeutischen Mitteln ist in der "Physicians' Desk Reference" (PDR), z. B. Ausgabe 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA) beschrieben, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird.
  • Zu Beispielen für biologische Mittel, die in den erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind, gehören Interferon-α, Interferon-β und Gentherapie.
  • Mikrotubuli beeinflussende Mittel
  • Ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel ist hier eine Verbindung, die die Mitose der Zelle stört, d. h. eine antimitotische Wirkung hat, indem die Bildung und/oder Wirkung von Mikrotubuli beeinflusst wird. Solche Mittel können beispielsweise Mikrotubuli stabilisierende Mittel sein, oder Mittel, die die Mikrotubulibildung unterbrechen.
  • Erfindungsgemäß brauchbare, Mikrotubuli beeinflussende Mittel sind Fachleuten wohl bekannt und schließen Allocolchicin (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), Colchicin (NSC 757), Colchicinderivate (z. B. NSC 33410), Dolastatin 10 (NSC 376128), Maytansin (NSC 153858), Rhizoxin (NSC 332598), Paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), Taxol®-Derivate (z. B. Derivate, z. B. NSC 608832), Thiocolchicin (NSC 361792), Tritylcystein (NSC 83265), Vinblastinsulfat (NSC 49842), Vincristinsulfat (NSC 67574), Epothilon A, Epothilon und Discodermolid (siehe Service, (1996) Science, 274:2009) Estramustin, Nocodazol, MAP4 und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Beispiele für solche Mittel sind auch in der wissenschaftlichen und Patentliteratur beschrieben, siehe z. B. Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110: 3055–3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560–10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344–3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268–272; Vasquez (1997) Mol Biol Cell 8: 973–985; Panda (1996) J. Biol Chem. 271: 29807–29812.
  • Besonders bevorzugte Mikrotubuli beeinflussende Mittel sind Verbindungen mit Paclitaxel-artiger Aktivität. Hierzu gehören Paclitaxel und Paclitaxel-Derivate (Paclitaxel-artige Verbindungen) und Analoga, sie sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Paclitaxel und seine Derivate sind kommerziell erhältlich. Außerdem sind Verfahren zur Herstellung von Paclitaxel und Paclitaxelderivaten und -analoga Fachleuten wohl bekannt (siehe z. B. US-Patente Nr: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411,984; 5,405,972 und 5,296,506).
  • Der Begriff "Paclitaxel" bezieht sich hier insbesondere auf das Arzneimittel, das im Handel als Taxol® (NSC Nummer: 125973) bekannt ist. Taxol® inhibiert die Replikation eukariontischer Zellen durch Verstärkung der Polymerisation von Tubulineinheiten zu stabilisierten Mikrotubulibündel, die sich nicht in die richtigen Strukturen zur Mitose reorganisieren können. Paclitaxel hat von den vielen verfügbaren chemotherapeutischen Arzneimittels wegen seiner Wirksamkeit in klinischen Versuchen gegen arzneimittelresistente Tumoren, einschließlich Tumoren an Drüsen von Eierstock und Mamma, Interesse erregt (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17–23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol Sci. 13: 134–146, Rowinsky (1990) J. Natl Canc. Inst. 82: 1247–1259)
  • Weitere Mikrotubuli beeinflussende Mittel können nach einem von vielen derartigen Assays bewertet werden, die im Stand der Technik bekannt sind, z. B. einem halbautomatischen Assay, der die Tubulinpolymerisierungsaktivität von Paclitaxel-Analoga in Kombination mit einem zellulären Assay verwendet, um das Potential dieser Verbindungen zum Blockieren der Mitose von Zellen zu messen (siehe Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol 41: 37–47).
  • Die Aktivität einer Testverbindung wird allgemein bestimmt, indem eine Zelle mit jener Verbindung in Kontakt gebracht wird und bestimmt wird, ob der Zellzyklus unterbrochen wird oder nicht, insbesondere durch die Inhibierung eines Mitoseereignisses. Diese Inhibierung kann durch Stören des Mitoseapparats vermittelt werden, z. B. Unterbrechen der normalen Spindelbildung. Zellen, deren Mitose unterbrochen worden ist, können durch veränderte Morphologie charakterisiert werden (z. B. Mikrotubuliverdichtung, erhöhte Chromosomenzahl, usw.).
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen mit möglicher Tubulin-Polymerisationsaktivität einem in vitro-Screening unterzogen. Die Verbindungen werden Screening gegen kultivierte WR21-Zellen (abgeleitet von Mäusen der 69-2 wap-ras-Linie) auf Inhibierung der Proliferation und/oder geänderte Zellmorphologie unterzogen, insbesondere auf Mikrotu buliverdichtung. In vivo-Screening von positiv getesteten Verbindungen kann dann unter Verwendung von Nacktmäusen erfolgen, die die WR 21-Tumorzellen tragen. Detaillierte Protokolle für dieses Screening-Verfahren sind von Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2): 145–150 beschrieben worden.
  • Fachleuten sind andere Verfahren zum Screening von Verbindungen auf gewünschte Aktivität wohl bekannt. Derartige Assays beinhalten in der Regel Assays auf Inhibierung von Mikrotubuliaufbau und/oder -abbau. Assays auf Mikrotubuliaufbau sind beispielsweise von Gaskin et al (1974) J. Molec. Biol, 89: 737–758 beschrieben. US 5,569,720 liefert auch in vitro- und in vivo-Assays für Verbindungen mit Paclitaxel-artiger Aktivität.
  • Verfahren zur sicheren und wirksamen Verabreichung der oben genannten Mikrotubuli beeinflussenden Mittel sind Fachleuten bekannt. Ihre Verabreichung ist darüber hinaus in der Standardliteratur beschrieben. Die Verabreichung von vielen der chemotherapeutischen Mitteln ist in der "Physicians' Desk Reference" (PDR), z. B. Ausgabe 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA) beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung der Erfindung zur Herstellung einer Medizin, die in Kombination mit mindestens einem Antiandrogenmittel (d. h. Mitteln, die die Androgensynthese oder -aktivität verringern) der Verwendung dient, welche die Behandlung oder Prävention einer androgenabhängigen Erkrankung beinhaltet.
  • Zu Beispielen für solche antiandrogenen Mittel gehören, ohne darauf beschränkt zu sein: Inhibitoren von 5α-Reduktase Typ 1 und/oder Typ 2, z. B. Finasterid, SKF105,657, LY191,704, LY320,236, Dutasterid, Flutamid, Nicalutamid, Bicalutamid, LHRH-Agonisten, z. B. Leuprolid und Zoladex, LHRH-Antagonisten, z. B. Abarelix und Cetrorelix, Inhibitoren von 17α-Hydroxylase/C17-20-Lyase, z. B. YM116, CB7630 und Liarozol; Inhibitoren von 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 5 und/oder an deren 17β-Hyroxysteroiddehydrogenase/17β-Oxidoreduktase-Isoenzymen, z. B. EM-1404.
  • Prostatakrebs, gutartige Prostatahyperplasie, Intraepithelialneoplasie der Prostata, Akne, Seborrhoe, Hirsutismus, androgene Alopezie, frühzeitige Pubertät, adrenale Hyperplasie und polyzystisches Ovarsyndrom, Brustkrebs, Endometriose und Leiomyom gehören zu Typen von androgen- oder östrogenabhängigen Erkrankungen, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt sind.
  • Diese Erfindung liefert auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer Medizin, die in Kombination mit mindestens einem Mittel, das zur Behandlung oder Prävention gutartiger Prostatahyperplasie brauchbar ist, der Verwendung dient, welche die Behandlung oder Prävention von gutartiger Prostatahyperplasie beinhaltet. Zu Beispielen für diese Mittel gehören α-1-adrenerge Antagonisten, z. B. Tamsulosin und Terazosin, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein.
  • Diese Erfindung liefert auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer Medizin, die in Kombination mit mindestens einem Kaliumkanalagonisten, z. B. Minoxidil und KC-516, oder 5α-Reduktaseinhibitor, z. B. Finasterid und Dutasterid, der Verwendung dient, die die Behandlung oder Prävention von Haarverlust beinhaltet.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer Medizin, die, wenn sie einem Säuger in Kombination mit einem oder mehreren von einem chemotherapeutischen Mittel, biologischen Mittel, Chirurgie (z. B. Prostatektomie) oder Strahlungstherapie verabreicht wird, der Verwendung dient, die die Behandlung oder Prävention von proliferierenden Erkrankungen beinhaltet, insbesondere Krebserkrankungen (Tumoren).
  • Das Antikrebsmittel und/oder Chirurgie und/oder Strahlungstherapie können gleichzeitig oder sequentiell mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht werden.
  • Zu Beispielen für Krebserkrankungen (d. h. Tumoren), die inhibiert oder behandelt werden können, gehören Lungenkrebs (z. B. Lungenadenokarzinom), Pankreaskrebserkrankungen (z. B. Pankreaskarzinom, wie beispielsweise exokrines Pankreaskarzinom), Kolonkrebserkrankungen (z. B. kolonrektale Karzinome wie beispielsweise Kolonadenokarzinom und Kolonadenom), Nierenkrebs, myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AML), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasenkarzinom, Epidermalkarzinom, Melanom, Brustkrebs und Prostatakrebs, sie sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Vorzugsweise sind bei den Verbindungen der Formel (I) R1 und R2 gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Halogen,
    • b) -OCF3,
    • c) -CF3,
    • d) -CN,
    • e) (C1-C20)Alkyl oder R18-(C1-C20)-Alkyl,
    • f) Heteroalkyl oder R18-Heteroalkyl,
    • g) Aryl oder R18-Aryl,
    • h) Heteroaryl oder R18-Heteroaryl,
    • i) Arylalkyl oder R18-Arylakyl,
    • j) Heteroarylalkyl oder R18-Heteroarylalkyl,
    • k) Hydroxy,
    • l) Alkoxy,
    • m) Aryloxy,
    • n) -SO2-Alkyl,
    • o) -NR11R12,
    • p) -N(R11)-C(O)R13,
    • q) Methylendioxy,
    • r) Difluormethylendioxy;
    • s) Trifluoralkoxy,
    • t) -SCH3 und
    • u) -SO2CF3,
    wobei R4, R5, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, -OR14, -NR11R12,
    Figure 00230001
    mit der Maßgabe, dass, wenn Z und/oder X N sind, dann R4, R5, R7 und R8 jeweils nicht -OR14 oder -NR11R12 sind,
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl.
  • Besonders bevorzugt sind bei den Verbindungen der Formel (I) R1 und R2 gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Halogen,
    • b) -OCF3,
    • c) -CF3,
    • d) Trifluoralkoxy,
    • e) (C1-C6)Alkyl oder R18-(C1-C6)-Alkyl,
    • f) Heteroalkyl oder R18-Heteroalkyl,
    • g) Aryl oder R18-Aryl,
    • h) Arylalkyl oder R18-Arylalkyl,
    • i) Heteroarylalkyl oder R18-Heteroarylalkyl,
    • j) Alkoxy,
    • k) -SO2-Alkyl und
    • l) -SO2CF3, wobei
    R4, R5, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, -OR14, -NR11R12,
    Figure 00240001
    mit der Maßgabe, dass, wenn Z und/oder X N sind, dann R4, R5, R7 und R8 jeweils nicht -OR14 oder -NR11R12 sind,
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl, und
    Z C ist.
  • Ganz besonders bevorzugt sind bei den Verbindungen der Formel (I) R1 und R2 gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Halogen,
    • b) -OCF3,
    • c) -CF3,
    • d) Alkoxy,
    • e) Trifluoralkoxy,
    • f) (C1- bis C6)-Alkyl,
    • g) -SO2-Alkyl und
    • h) -SO2CF3, wobei
    R3 H oder -OH ist mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R3 nicht -OH ist,
    R4 und R5 gleich oder unterschiedlich und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Heteroalkyl und
    Figure 00250001
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, -OR14 und -NR11R12, mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R7 nicht -OR14 oder -NR11R12 ist,
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl, und
    Z C ist.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) sind noch bevorzugter R1 und R2 gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Halogen,
    • b) -OCF3,
    • c) Alkoxy,
    • d) Trifluoralkoxy,
    • e) -CF3,
    • f) -SO2-Alkyl und
    • g) -SO2CF3,
    R3 ist H,
    R4 und R5 sind gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Heteroalkyl und
    Figure 00250002

    R6 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(O)R15 und -SO2R15,
    R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, -OR14 und -NR11R12 mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R7 nicht -OR14 oder -NR11R12 ist,
    R8 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl,
    R11 ist H oder Alkyl und
    Z ist C.
  • Sogar noch bevorzugter sind bei Verbindungen der Formel (I) R1 und R2 gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl, gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    • a) Br, F oder Cl,
    • b) -OCF3,
    • c) -CF3,
    • d) Methoxy,
    • e) Ethoxy,
    • f) Cyclopropylmethoxy,
    • g) -OCH2CF3,
    • h) -SO2-Alkyl und
    • i) -SO2CF3,
    R3 ist H,
    R4 und R5 sind gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Heteroalkyl,
    R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, OR11 und Alkyl,
    R8, R9, R10, R11, R12 und R14 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl,
    R13 ist Alkyl,
    R15 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -NR16R17, -OR16 und Alkyl,
    R16 und R17 sind gleich oder unterschiedlich und unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl mit der Maßgabe, dass, wenn R15-OR16 ist, R16 nicht H ist, und
    Z ist C.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (I) sind nachfolgend in Tabelle A gezeigt, wobei die Verbindungsnummern S1, S2, usw. unabhängig von der Nummerierung sind, die im Beispielabschnitt verwendet wurde.
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Bevorzugt sind Verbindungen, die durch die folgenden Nummern aus der obigen Tabelle A wiedergegeben werden: S1-3, S5, S7-9, S11, S16, S18, S22, S26, S28, S30, S35, S37, S46, S48, S50, S52, S54–55, S57, S59, S61, S63, S65, S70, S85, S90, S92, S100–101, S105, S107–143, S145, S147–149, S156–164, S166, S168, S170, S172–175, S184, S186 und S204–240.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die durch die folgenden Nummern aus der obigen Tabelle A wiedergegeben werden: S1, S8, S11, S26, S30, S37, S44, S46, S48, S50, S52, S54–55, S57, S59, S61, S63, S65, S70, S85, S90, S92, S101, S107–108, S116–118, S122, S126–131, S139, S141, S145, S147, S157–160, S168, S170, S172–175 und S219–229.
  • Bevorzugter ist eine Verbindung, die durch die folgenden Nummern aus der obigen Tabelle A wiedergegeben wird: S1, S8, S11, S26, S30, S37, S48, S50, S54, S61, S65, S70, S85, S101, S107–108, S117, S126–128, S131, S157–160, S174–175, S219–220 und S225–228.
  • Noch bevorzugter sind Verbindungen, die durch die folgenden Nummern aus der obigen Tabelle A wiedergegeben werden: S8, S48, S50, S54, S108, S160, S174 und S220.
  • Bei erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom werden alle Isomere einschließlich Diastereomeren, Enantiomeren und Rotationsisomeren als Teil dieser Erfindung angesehen. Die Erfindung beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können nach konventionellen Techniken hergestellt werden, oder durch Trennen von Isomeren einer Verbindung der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Eine Verbindung der Formel I kann pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren oder Basen bilden. Beispiele für geeignete Basen für die Salzbildung schließen Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Ebenfalls vorgesehen sind Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen gebildet sind, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen. Bestimmte Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Salze von Phenolen können hergestellt werden, indem saure Verbindungen mit beliebigen der oben genannten Basen nach Verfahren erwärmt werden, die Fachleuten bekannt sind. Für die Zwecke der Erfindung kommen auch Aluminium-, Gold- und Silbersalze der Verbindungen in Frage. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten gut bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat.
  • Wie oben beschrieben liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung nach Formel (I) zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung proliferierender Erkrankungen (Krebs) einschließlich der Behandlung (Inhibierung) des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger wie einem Menschen), indem gleichzeitig oder nacheinander eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine wirksame Menge eines chemotherapeutischen Mittels, biologi schen Mittels, Chirurgie (z. B. Prostatektomie) und/oder Strahlung (vorzugsweise γ-Strahlung) verabreicht wird. Abnormales Wachstum von Zellen bedeutet Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung oder Apoptose), einschließlich des abnormalen Wachstums von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen beinhalten die erfindungsgemäßen Verwendungen Verwendungen zur Behandlung oder Inhibierung des Tumorwachstums bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger wie einem Menschen), indem gleichzeitig oder sequentiell (1) eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und (2) eine wirksame Menge eines antineoplastischen Mittels/Mikrotubulimittels, biologischen Mittels und/oder Chirurgie (z. B. Prostatektomie) und/oder Strahlungstherapie verabreicht werden. Beispiele für Tumoren, die behandelt werden können, schließen epitheliale Krebserkrankungen, z. B. Prostatakrebs, Lungenkrebs (z. B. Lungen-Adenokarzinom), Pankreaskrebserkrankungen (z. B. Pankreaskarzinom, wie beispielsweise exokrines Pankreaskarzinom), Brustkrebse, Nierenkrebserkrankungen, Kolonkrebserkrankungen (z. B, kolorektale Karzinome, wie beispielsweise Kolon-Adenokarzinom und Kolon-Adenom), Eierstockkrebs und Blasenkarzinom ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Melanom, myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie), Sarkome, Schilddrüsenfollikelkrebs und myelodysplastisches Syndrom gehören zu anderen Krebserkrankungen, die behandelt werden können.
  • BIOLOGISCHE DATEN
  • 17β-Hydroxysteroiddehydrogenaseinhibierungsdaten
  • Verfahren:
  • Zur Herstellung von humanem rekombinantem Typ 3 17β-Hydroxysteroiddehydrogenaseenzym (17β-HSD3) wurden HEK-293-Zellen, die stabil mit human 17β-HSD Typ 3 transfektiziert waren, bis zur Konfluenz kultiviert und das Enzym geerntet. Die Zellen wurden in Isolationspuffer (20 mM KH2PO4, 1 mM EDTA, 0,25 M Sucrose, 1 mM PMSF, 5 μg/ml Pepstatin A, 5 μg/ml Antipain und 5 μg/ml Leupeptin) auf eine Konzentration zwischen 5,0 × 106 und 1,0 × 107 Zellen/ml suspendiert. Die Zellen wurden auf Eis mit einem Mikroultraschall-Zellzertrümmerungsgerät mit einer Ausgangseinstellung von Nr. 40 mit vier Zerkleinerungsvorgängen à 10 Sekunden schallbehandelt. Die zerstörten Zellen wurden dann 60 Minuten bei 4°C mit 100.000 × g zentrifugiert, und das resultierende Pellet wurde resuspendiert, in Mikrofugen-Röhrchen aliquotiert und bei –80°C gelagert.
  • Um die Umwandlung von 14C-Androstendion zu 14C-Testosteron zu messen, die vorwiegend durch die enzymatische Wirkung von 17β-HSD3 erfolgt, wurden Reaktionspuffer (12,5 mM KH2PO4, 1 mM EDTA), NADPH-Cofactor (1 mM am Ende), Testverbindung, 17β-HSD3-Enzym (30 μg Protein) und 14C-Androstendionsubstrat (100 nM; 2, nCi/Röhrchen zu 13 × 100 Borsilikatglasröhrchen auf ein Gesamtvolumen von 0,5 ml/Röhrchen zugegeben. Die Röhrchen wurden 30 Minuten lang in ein vorgewärmtes Wasserbad mit 37°C gegeben. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 1 ml Ethylether gestoppt. Die Röhrchen wurden 20 Minuten mit 3000 UpM bei 4°C in einer Tischzentrifuge zentrifugiert und danach in einem Trockeneis-Methanol-Bad blitzgefroren. Die Etherphase wurde in ein weiteres Glasröhrchen dekantiert und danach mit Druckstickstoff zur Trockne eingedampft. Die Proben wurden in Chloroform (20 ml) resuspendiert und auf Silika G60 Dünnschichtchromatographieplatten getüpfelt. 14C-Androstendionsubstrat und 14C-Testosteronprodukt wurden getrennt, indem die Platten in Chloroform:Ethylacetat (3:1) gegeben wurden. Die Platten wur den getrocknet, über Nacht belichtet, gescannt und mit einem FUJI FLA2000 Phosphorbildgebungsgerät quantifiziert.
  • Die % Inhibierung der 17β-HSD3-Aktivität ist der Unterschied zwischen der prozentualen maximalen spezifischen Bindung ("MSB") und 100 %. Die prozentuale MSB ist durch die folgende Gleichung definiert, wobei "dpm" für Zerfälle pro Minute steht:
    Figure 00640001
  • Die Konzentration, bei der die Verbindung mit Formel I 50 % Inhibierung der Bindung erzeugt, wird dann verwendet, um mit der Chang-Prusoff-Gleichung die Inhibierungskonstante ("Ki") zu bestimmen.
  • Es ist zu erkennen, dass die Verbindungen mit Formel I 17β-HSD3 in unterschiedlichem Maße inhibieren können. Die zur Durchführung der Erfindung brauchbaren Verbindungen zeigen starke Affinitäten zum Binden von 17β-HSD3, wie durch Ki-Werte (in nM) gemessen wurde. Die Aktivitäten (Stärken) dieser Verbindung wurden bestimmt, indem ihre Ki-Werte gemessen wurden. Je kleiner der Ki-Wert ist, um so aktiver ist eine Verbindung zur Inhibierung eines speziellen NK-Enzyms.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben einen Bereich der 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 3-Bindungsaktivität von etwa 0,005 nM bis etwa > 100 nM. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise eine Bindungsaktivität im Bereich von etwa 0,005 nM bis etwa 100 nM, insbesondere etwa 0,005 bis etwa 50 nM und bevorzugter etwa 0,005 bis etwa 10 nM. Besonders bevorzugte Verbindungen haben eine Bindungsaktivität im Bereich von etwa 0,005 nM bis 0,050 nM.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % akti vem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 750 mg, insbesondere etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,01 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes (Klinikers) unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Erkrankung festgelegt. Ein Dosierschema der Verbindung von Formel (I) kann orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, insbesondere 50 bis 600 mg/Tag in zwei bis vier (vorzugsweise zwei) verteilten Dosen sein. Es kann auch eine intermittierende Therapie verwendet werden (z. B. eine Woche von drei Wochen, oder drei Wochen von vier Wochen).
  • Das Chemotherapeutikum und/oder die Strahlungstherapie können zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Dosierung und dem Verabreichungsschema verabreicht werden, das in der Produktbeilage der zugelassenen Mittel, in der Physicians Desk Reference (PDR) sowie in der Technik gut bekannten Therapieprotokollen aufgeführt sind. Die folgende Tabelle 1.0 zeigt Dosierbereiche und Dosierschemata einiger beispielhafter chemotherapeutischer Mittel, die in den erfindungsgemä ßen Verfahren brauchbar sind. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass die Verabreichung des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlungstherapie in Abhängigkeit von der behandelten Erkrankung und der bekannten Wirkungen des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlungstherapie auf jene Erkrankung variiert werden kann. Gemäß dem Wissen des versierten Arztes können die Therapieprotokolle (z. B. Dosiermengen und Verabreichungszeiten) unter Berücksichtigung der beobachteten Wirkungen der verabreichten therapeutischen Mittel (d. h. antineoplastisches Mittel oder Strahlung) auf den Patienten und unter Berücksichtigung der beobachteten Reaktionen der Erkrankung auf die verabreichten therapeutischen Mittel variiert werden.
  • TABELLE 1.0 BEISPIELHAFTE DOSIERUNGEN UND DOSIERSCHEMATA VON CHEMOTHERAPEUTIKA
    Figure 00670001
    • *(IV) = intravenös
  • Antiandrogene Mittel, Mittel gegen gutartige Prostatahyperplasie, Kaliumkanalagonisten und biologische Mittel können zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Dosierung und dem Verabreichungsschema verabreicht werden, das in der Produktbeilage der zugelassenen Mittel, in der Physicians Desk Reference (PDR) sowie in der Technik gut bekannten Therapieprotokollen aufgeführt sind. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass die Verabreichung der Mittel in Abhängigkeit von der behandelten Erkrankung und den bekannten Wirkungen der Mittel auf jene Erkrankung variiert werden können. Gemäß dem Wissen des versierten Arztes können die Therapieprotokolle (z. B. Dosiermengen und Verabreichungszeiten) unter Be rücksichtigung der beobachteten Wirkungen der verabreichten therapeutischen Mittel auf den Patienten und unter Berücksichtigung der beobachteten Reaktionen der Erkrankung auf die verabreichten therapeutischen Mittel variiert werden.
  • Verbindungen der Formel (2) können nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und in den folgenden Präparationen und Beispielen gezeigt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie in den folgenden repräsentativen Beispielen illustriert hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00680001
  • Wie in Schema 1 gezeigt ist, kann der Piperazin-Piperidin-Kern an ein geeignetes Chlorid addiert werden. Entschützen und Acylierung ergibt das gewünschte Produkt.
  • Schema 2
    Figure 00690001
  • Alternativ ist bei den sterisch stärker gehinderten Piperazinen direkte Kopplung erfolgreich, um das regiochemisch erwünschte Produkt zu ergeben, wie in dem obigen Schema 2 gezeigt ist.
  • Schema 3
    Figure 00690002
  • Die regiochemischen Analoge können durch die sequentielle Modifizierung der Schutzgruppen hergestellt werden, wie in dem obigen Schema 3 gezeigt wird.
  • Schema 4
    Figure 00690003
  • Die Synthese der gewünschten Chloride kann durch die Addition einer geeigneten Organometallverbindung an einen geeigneten Aldehyd (siehe obiges Schema 4) bewirkt werden. Der resultierende Alkohol wird dann unter Standardbedingungen in das erforderliche Chlorid überführt.
  • Schema 5
    Figure 00700001
  • Die substituierten Piperazine können durch die Reduktion kommerziell erhältlicher Diketopiperazine oder alternativ aus den gewünschten Aminosäuren hergestellt werden, wie in dem obigen Schema 5 gezeigt wird.
  • Schema 6
    Figure 00700002
  • Die N-BOC- oder N-Acylpiperidinessigsäure kann wie zuvor beschrieben durch die Reduktion von 4-Pyridinessigsäure (siehe obiges Schema 6) hergestellt werden.
  • Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen ergeben sich Fachleuten von selbst.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 1
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von DCC (43,2 ml, 1,0 M in CH2Cl2, 1,0 Äq.) in CH2Cl2 (200 ml) wurde bei 0°C N-t-BOC-L-Leucin (10 g, 43,2 mmol) gegeben. Zu der resultierenden Aufschlämmung wurde im Verlauf von 15 Minuten Ethyl-N-benzylglycinat (8,1 ml, 1,0 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und dann konzentriert, um ein Öl zu ergeben (20,7 g, LCMS: MH+ = 407). Das Intermediat wurde in CH2Cl2 (150 ml) gelöst, durch das 4 Stunden HCl (Gas) geblasen wurde. Die Lösung wurde mit N2 gespült und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung (11,3 g, 100 % Ausbeute) verwendet wurde. LCMS: MH+ = 261.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2–5.10
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 1 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 der folgenden Tabelle 1 aufgeführten geeigneten Aminosäuren die in Spalte 3 von Tabelle 1 (CMPD) aufgeführten Verbindungen hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00720001
  • Zu einer Lösung von (S)-3-Isopropyl-2,5-piperazindion (5,0 g, 32 mmol) in THF (100 ml) wurde bei 0°C tropfenweise LAH (137 ml, 1,0 M in THF, 4,3 Äq.) gegeben. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurde die resultierende Lösung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch langsame sequentielle Zugabe von Wasser (5,23 ml), 1 N NaOH (5,23 ml) und Wasser (5,23 ml) gequencht. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit EtOAc verdünnt und durch einen Celite-Pfropfen filtriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (4 × 100 ml) gewaschen und die kombinierten organischen Materialien unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus 5 % MeOH, 10 % MeOH, 5 % (10 % NH4OH) in MeOH, 10 % (10 % NH4OH) in MeOH und 20 % (10 % NH4OH) in MeOH in CH2Cl2 gereinigt, um einen Feststoff (3,03 g, 74 % Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH+ = 129.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 7–13.1
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 6 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 der folgenden Tabelle 2 aufgeführten geeigneten Piperazindione die in Spalte 3 von Tabelle 2 (CMPD) aufgeführten Verbindungen hergestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 14
    Figure 00760001
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 9 (8,2 g, 31,5 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde (BOC)2O (7,5 g, 1,02 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO3 gequencht und getrennt. Die organische Phase wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % EtOAc in Hexanen-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt (10,6 g, 99 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 333.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 15 UND 16
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 14 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der geeigneten Verbindung aus dem präparativen Beispiel 8 und dem präparativen Beispiel 12, die in Spalte 2 der folgenden Tabelle 3 aufgeführt sind, die in Spalte 3 von Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
  • Tabelle 3
    Figure 00760002
  • Figure 00770001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 17 Stufe A:
    Figure 00770002
  • Zu einer Lösung von Piperidin-4-essigsäure (10,0 g, 70,0 mmol) in EtOH (100 ml) wurde konzentrierte HCl (2,68 ml, 2,2 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 12 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Reinigung verwendet (10 g, 84 % Ausbeute).
  • Stufe B:
    Figure 00770003
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 17, Stufe A (2,0 g, 9,6 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) bei 0°C wurde TMSNCO (6,3 ml, 5,0 Äq.) gegeben, gefolgt von TEA (2,0 ml, 1,5 Äq.). Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt und durch Zugabe von Wasser gequencht und mit gesättigter NaHCO3 verdünnt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die kombinierten organischen Materialien über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 8:92 (10 % NH4OH in MeOH):CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt (1,2 g, 60 % Ausbeute). FABMS: MH+ = 215.
  • Stufe C:
    Figure 00780001
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 17, Stufe B (1,23 g, 5,7 mmol) und LiOH (6,33 g, 2,4 Äq.) in CH2Cl2 (29 ml), EtOH (29 ml) und Wasser (14 ml) wurde 3 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch die Zugabe von 1 N HCl (16,1 ml, 2,98 Äq.) neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Reaktionsprodukt wurde ferner durch die azeotrope Entfernung von Wasser mit Toluol getrocknet, um ein Gummi zu ergeben (1,1 g, quantitative Ausbeute). FABMS: MH+ = 187.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 18 Stufe A:
    Figure 00780002
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 17, Stufe A (2,5 g, 12,0 mmol) und 5-Chlordibenzosuberan (3,4 g, 1,2 Äq.) in CH2Cl2 (50 ml) wurde TEA gegeben (8,4 ml, 5,0 Äq.), und die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von 1 N NaOH gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 50:50-Gemisches aus EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel (3,45 g, 79 % Ausbeute) gereinigt.
  • Stufe B:
    Figure 00790001
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 18, Stufe A (3,45 g, 9,5 ml) wurde in MeOH (100 ml) und 1 N NaOH (30 ml, 3 Äq.) 4 Stunden lang auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit Et2O extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf etwa 4°C gekühlt, um Kristallisation zu bewirken. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um farblose Kristalle (1,9 g, 59 % Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH+ = 336. PRÄPARATIVES BEISPIEL 18.10
    Figure 00790002
  • EtOAc (5,68 mmol 1,0 Äq.) wurde bei –78°C zu LDR (3,97 ml, 1,4 Äq., 2,0 M in THF/Heptan) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 20 Minuten gerührt, bevor N-BOC-4-piperidon (1,13 g, 1,0 Äq.) in THF (10 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt und durch die Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Die resultierende Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurden mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 50:50-EtOAc-Gemisches als Eluierungsmittel (1,0 g, 61 % Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 288.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 18,11
    Figure 00800001
  • Die in dem präparativen Beispiel 18.10 hergestellte Verbindung (0,24 g, 0,84 mmol) wurde bei Raumtemperatur in MeOH (3 ml) und NaOH (3 ml) über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5% Citronensäure neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Rohverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet (0,17 g, 77 % Ausbeute).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 19
    Figure 00800002
  • Zu einer Lösung von N-Boc-4-piperidinessigsäure (beschrieben in US 5, 874, 442 ) (10,0 g, 41,1 mmol) und TEA (5,7 ml, 1,0 Äq.) in Toluol (50 ml) wurde bei 0°C Trimethylacetylchlorid (5,1 ml, 1,0 Äq.) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, bevor das Produkt aus dem präparativen Beispiel 10 (10,0 g, 43 mmol, 1,05 Äq.) in Toluol (20 ml) zugegeben wurde, und die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von 1 ml NaOH neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 50:50-Gemisches aus EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel (11,1 g, 59 % Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 458. PRÄPARATIVES BEISPIEL 19.1
    Figure 00810001
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 19 beschrieben, wurde die obige Verbindung hergestellt. PRÄPARATIVES BEISPIEL 20
    Figure 00810002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 19, wobei das Produkt aus dem präparativen Beispiel 11 (0,49 g, 2,0 mmol) verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (0,85 g, 46 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 446.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 21
    Figure 00810003
  • Zu einer Lösung von 2(S)-Methyl-4-t-butoxycarbonylpiperazin (0,22 g, 1,1 mmol) und dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 18, Stufe B (0,44 g, 1,2 Äq.) in CH2Cl2 (10 ml) wurde HOBt (0,19 g, 1,3 Äq.), NMM (0,30 ml, 2,5 Äq.) und DEC (0,27 g, 1,3 Äq.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 2 % MeOH in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt (0,54 g, 95 % Ausbeute). FABMS: MH+ = 518.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 22
    Figure 00820001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 21, wobei das Produkt aus dem präparativen Beispiel 7 und N-BOC-Piperidinessigsäure verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt. LCMS: MH+ = 458.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 23
    Figure 00820002
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 14 (10,4 g, 31,3 mmol) und 10 % Pd/C (1,95 g) in EtOH (130 ml) wurde mit 50 psi über Nacht in einer Parr-Apparatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Produkt als Öl (6,93 g, 91 % Ausbeute) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. LCMS: MH+ = 243.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 24–28.10
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 23 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der geeigneten Verbindungen aus den präparativen Beispielen 15, 16, 19, 19.1, 20 und 22, die in Spalte 2 der folgenden Tabelle 4 aufgeführt sind, die in Spalte 3 von Tabelle 4 (CMPD) aufgeführten Verbindungen hergestellt.
  • TABELLE 4 Präparatives Beispiel Spalte 2 Spalte 3 CMPD
    Figure 00840001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 29
    Figure 00850001
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 25 (0,25 g, 1,0 mmol) und 3,4-Dichlorbenzaldehyd (0,23 g, 1,3 Äq.) in CH2Cl2 (5 ml) wurde NaHB(OAc)3 (0,32 g, 1,5 Äq.) und AcOH (0,14 ml, 2,4 Äq.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 96 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt (0,27 g, 66 % Ausbeute). FABMS: MH+ = 403.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 30
    Figure 00850002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 29, wobei das Produkt aus dem präparativen Beispiel 26 verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (0,33 g, 92 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 526.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 31
    Figure 00860001
  • Eine Lösung von 2,5-Dibrompyridin (10 g, 42,2 mmol), TEA (11,6 ml, 2,0 Äq.), 1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (1,4 g, 6 Mol.%) und Pd(OAc)2 (0,28 g, 3 Mol.%) in MeOH (40 ml) und DMF (40 l) wurde 6 Stunden lang bei 50°C unter CO (40 psi) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 50:50 EtOAc:Hexane-Mischung als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt (5,6 g, 61 % Ausbeute) und das biscarbonylierte Produkt (1,0 g) zu ergeben. LCMS: MH+ = 216.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 32
    Figure 00860002
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 31 (1,0 g, 4,6 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde bei –5°C DIBAL-H (10,2 ml, 1 M in Toluol, 2,2 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten gerührt, bevor mit gesättigter Na2SO4-Lösung gequencht wurde. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die kombinierten organischen Materialien über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 50:50-EtOAc:Hexane-Lösung als Eluierungsmittel (0,55 g, 64 % Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 186.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 33
    Figure 00870001
  • Zu einer Lösung von 1-Chlor-4-iodbenzol (1,07 g, 1,4 Äq.) in THF (10 ml) wurde bei –40°C tropfenweise Isopropylmagnesiumchlorid (2,3 ml, 2,0 M in THF, 1,4 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei –40°C gerührt, bevor das Produkt aus dem präparativen Beispiel 32 (0,56 g, 3,2 mmol) in THF (10 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und drei Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde durch die Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 20 % EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um ein Öl (0,3 g, 34 % Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH+ = 299.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 33.1 UND 33.2
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in dem präparativen Beispiel 33 beschrieben ist, wobei die Arylhalogenide in Spalte 3 und die Arylaldehyde in Spalte 2 verwendet wurden, wurden die in Spalte 4 der folgenden Tabelle 4.1 angegebenen Produkte hergestellt: TABELLE 4.1
    Figure 00870002
    Figure 00880001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 34–40
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in dem präparativen Beispiel 33 beschrieben ist, wobei die Arylhalogenide in Spalte 2, Tabelle 4.1, und die Arylaldehyde in Spalte 3, Tabelle 4.2, verwendet wurden, wurden die in Spalte 4 der folgenden Tabelle 4.1 angegebenen Produkte hergestellt: TABELLE 4,2
    Figure 00880002
    Figure 00890001
    PRÄPPARATIVES BEISPIEL 40.1
    Figure 00890002
  • 5-Trifluormethyl-2-furancarbonsäure (500 mg, 2,78 mmol) wurde in wasserfreiem Et2O (3 ml) gelöst, und LiAlH4 (1, 0 M in Et2O, 2,2 ml, 2,2 mmol) wurden langsam zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gehalten, danach 20 Stunden lang bei RT gerührt. Es wurde 5 % wässrige KOH (0,15 ml) zugegeben, die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Es wurden 340 mg (74 %) farbloses Öl erhalten.
  • Das Öl (330 mg, 1,99 mmol) wurde in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst, BaMnO4 (2,05 g, 8,0 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang unter N2 gerührt und unter Rückfluss gehalten. Es wurde CH2Cl2 (20 ml) zugegeben, die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Rohprodukt (110 mg wurde direkt zur nachfolgenden Herstellung des präparativen Beispiels 41.6 verwendet.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 40.2
    Figure 00890003
  • 4-Nitrobenzonitril (2,96 g, 20 mmol) wurde mit (CH3)3CSNa (3,36 g, 30 mmol) gemischt, es wurde wasserfreies DMSO (40 ml) zugegeben und die Mischung 20 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit H2O (1 L) verdünnt und mit Et2O (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit H2O (3 × 300 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit CH2Cl2:Hexan (1:1) gereinigt. Es wurde ein weißer Feststoff (2,38 g, 62 %) erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 40.3
    Figure 00900001
  • 4-tert.-Butylthiobenzonitril (960 mg, 5,0 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (10 ml) gelöst, die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und DIBAL-H (20 % in Toluol, 7,1 ml, 10 mmol) wurden unter N2 zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt, mit 1 M HCl (2 × 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel verdampft worden war, wurden 850 mg des rohen Aldehyds erhalten (der direkt zur Herstellung des präparativen Beispiels 41.7 verwendet wurde).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 41
    Figure 00900002
  • Zu einer Lösung von 4-Trifluormethoxybenzaldehyd (0,3 g, 1,6 mmol) in THF (3,0 ml) wurde bei –78°C tropfenweise Phenylmagnesiumbromid (3,16 ml, 1 M in THF, 2,0 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang bei –78°C gerührt und über Nacht bei –4°C gelagert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % EtOAc in Hexanen-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt (0,39 g, 93 % Ausbeute).
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 41.1–41.8
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 41 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 der folgenden Tabelle 4.3 aufgeführten Arylaldehyde und Phenylmagnesiumbromid die in Spalte 3 von Tabelle 4.3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
  • Figure 00920001
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 41.10–41.16
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 41 beschrieben ist, wobei nur durch die entsprechende Verbindung in Spalte 2 von Tabelle 4.4 ersetzt wurde, wurden die in Spalte 3 von Tabelle 4.4 gezeigten Verbindungen hergestellt: TABELLE 4.4
    Figure 00930001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 42
    Figure 00940001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 41, wobei der im präparativen Beispiel 32 hergestellte 3-Brompyridin-2-carboxaldehyd verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt. LCMS: MH+ = 264.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 43
    Figure 00940002
  • n-BuLi (4,25 ml, 2,5 M in Hexanen, 1,2 Äq.) wurde bei -78°C tropfenweise zu 1-Brom-3,4-dichlorbenzol (2,0 g, 8,9 mmol) in THF (20 ml) gegeben. Die resultierende orange Lösung wurde 40 Minuten gerührt, bevor tropfenweise Pyridin-2-carboxaldehyd (1,1 ml, 1,3 Äq.) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei -78°C gerührt und durch die Zugabe von Wasser gequencht. Die resultierende Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 40 % EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt. Dieser teilweise gereinigte Rückstand wurde erneut unter Verwendung von 3 % MeOH in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt, um ein Öl zu ergeben (0,37 g, 16 % Ausbeute).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 44–54.14
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in dem präparativen Beispiel 43 beschrieben ist, wobei die Arylhalogenide in Spalte 2 der Tabelle 5 und die Arylaldehyde in Spalte 3 der Tabelle 5 verwendet wurden, wurden die in Spalte 4 der folgenden Tabelle 5 angegebenen Produkte hergestellt: TABELLE 5
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 55 Stufe A:
    Figure 00960002
  • Oxalylchloid (0,27 ml, 1,2 Äq.) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Trifluormethyl-5-pyridincarbonsäure (0,50 g, 2,62 mmol) und DMF (2 Tropfen) in CH2Cl2 (20 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) wieder gelöst und mit Diisopropylethylamin (0,7 ml, 2,3 Äq.) und N,O-Dimethylhydroxylamin (0,19 g, 1,2 Äq.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von Wasser (25 ml) gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 70:30-Gemisches aus EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um ein Öl zu ergeben (0,29 g, 70 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 235.
  • Stufe B:
    Figure 00970001
  • Phenylmagnesiumchlorid (2,91 ml, 1,0 M in THF, 3,0 Äq.) wurde bei 0°C zu dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 55, Stufe A (0,23 g, 0,97 mol) in THF (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 50 % EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt (0,24 g, quantitative Ausbeute). LCMS: MH+ = 252.
  • Stufe C:
    Figure 00970002
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 55, Stufe B (0,23 g, 0,93 mmol) in EtOH (3,0 ml) und Toluol (3,0 ml) wurden bei Raumtemperatur mit NaBH4 (0,053 g, 1,5 Äq.) 5 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde durch die Zugabe von Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 30 % EtOAc in Hexanen-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt (0,15 g, 66 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 254.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.1
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxybenzophenon (0,50 g, 2,52 mmol) und K2CO3 (0,52 g, 1,5 Äq.) in DMF (6 ml) wurde Trifluormethansulfonsäure-2,2,2-trifluorethylester gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc und Wasser verdünnt und extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 80:20-Gemisches aus EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel (0,67 g, 94 % Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 281.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.10
    Figure 00980002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 55, Stufe B beschrieben ist, wobei lediglich 4-Chlorphenylmagnesiumchlorid ersetzt wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (% Ausbeute). LCMS: MH+ =.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.11
    Figure 00990001
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzophenon (1,0 g, 5,04 mmol), Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (1,09 g, 1,5 Äq.) und K2CO3 (3,48 g, 5,0 Äq.) wurde 24 Stunden lang in Aceton (50 ml) auf Rückfluss erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und weitere 32 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit 1 N HCl (3 × 25 ml) gewaschen und die kombinierten wässrigen Wäschen mit 1 N NaOH neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert und ohne weitere Reinigung (1,36 g, 100 % Ausbeute) verwendet. LCMS: MH+ = 270.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 55.12–55.14
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 55.11 beschrieben ist, wobei nur durch das entsprechende Chlorid in Spalte 1 von Tabelle 5.11 ersetzt wurde, wurden die in Spalte 2 von Tabelle 5.11 gezeigten Titelverbindungen hergestellt: TABELLE 5.11
    Figure 01000001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.15
    Figure 01000002
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzophenon (1,0 g, 5,04 mmol), Natriumchlordifluoracetat (0,77 g, 1,0 Äq.) und NaOH (0,20 g, 1,0 Äq.) in DMF (10 ml) und H2O (1,4 ml) wurde 2,5 Stunden lang auf 120 bis 125°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 N NaOH verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit H2O und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 15 % EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt (0,39 g, 31 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 249.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 55.16–55.17
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 15 beschrieben ist, wobei nur durch die entsprechenden Verbindungen in Spalte 1 von Tabelle 5.12 ersetzt wurde, wurden die in Spalte 2 von Tabelle 5.12 gezeigten Verbindungen hergestellt: TABELLE 5.12
    Figure 01010001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.18
    Figure 01010002
  • Eine Lösung von 4-Hydroxybenzophenon (2,0 g, 10,9 mmol), Neopentylbromid (3,05 g, 2 Äq.), K2CO3 (2,79 g, 2,0 Äq.), KI (2,85 g, 1,7 Äq.) und CuI (38 mg, 2 Mol. %) in DMF (10 ml) wurde 48 Stunden lang auf 95°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit H2O und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 30 % EtOAc in Hexanen-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt (0,1 g, 4 % Ausbeute).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.19
    Figure 01020001
  • Trimethylacetylchlorid (0,75 ml, 1,2 Äq.) wurde bei 0°C zu einer Lösung von 4-Aminobenzophenon (1,0 g, 5,07 mmol) und TEA (1,06 ml, 1,5 Äq.) in CH2Cl2 (30 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht. Die resultierende Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die kombinierten organischen Materialien über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 30 % EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt (1,28 g, 90 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 282.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.191
    Figure 01020002
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 55.19 beschrieben, wobei nur durch Trifluorsulfonsäure ersetzt wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.192
    Figure 01030001
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus dem präparativen Beispiel 177 (0,25 g, 0,405 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise bei -78°C Lithiumhexamethyldisilazan (0,89 ml, 2,0 M in Hexanen, 2,2 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 5 Minuten gerührt, und es wurde MeI (0,2 ml, 8,0 Äq.) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 75:25-Hexane:EtOAc-Lösung als Eluierungsmittel (0,030 g, 12 % Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 632.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 55.2
    Figure 01030002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 55.1, wobei nur durch 3-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd ersetzt wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (0,70 g, 89 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 223.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 56
    Figure 01040001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in dem präparativen Beispiel 55, Stufe C beschrieben ist, wurde unter Verwendung von 4-Chlor-4'-hydroxybenzophenon (2,0 g, 8,6 mol) die obige Verbindung (0,77 g, 34 % Ausbeute) erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 56.1
    Figure 01040002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 55, Stufe C, wobei das Produkt aus dem präparativen Beispiel 55.1 verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (0,63 g, 97 % Ausbeute) und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 56.2
    Figure 01040003
  • 4-Methylthiobenzhydrol (1,15 g, 5,0 mmol) wurde in Essigsäure (25 ml) gelöst, und es wurde H2O2 (35 % in H2O, 5,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Tage bei 40°C gerührt du auf NaHCO3 (100 g) gegossen. Es wurde Wasser (800 ml) zugefügt und die Mischung mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silika mit CH2Cl2:EtOAc (5:1) gereinigt. Es wurde ein weißer Feststoff (1,21 g, 92 %) erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 56.3 UND 56.4
  • Trifluormethylsulfonylbenzhydrol und 4-t-Butylsulfonylbenzhydrol wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 56.2 beschrieben hergestellt.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 56.10–56.25
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 56 beschrieben ist, wobei nur durch die entsprechenden Verbindungen in Spalte 2 von Tabelle 5.14 ersetzt wurde, wurden die in Spalte 2 von Tabelle 5.14 gezeigten Verbindungen hergestellt: Tabelle 5.14
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    PRÄPPARATIVES BEISPIEL 57
    Figure 01070002
  • Zu einer Lösung von 4,4'-Dichlorbenzhydrol (1,0 g, 3,95 mmol) in Toluol (10 ml) wurde tropfenweise bei 0 °C SOCl2 (0,52 ml, 1,7 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um die obige Verbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde (1,02 g, 95 % Ausbeute).
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 58–82.43
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 57 beschrieben wurden die Verbindungen aus Spalte 3, Tabelle 6, aus den entsprechenden Alkoholen in Spalte 2 von Tabelle 6 hergestellt. TABELLE 6
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 83
    Figure 01140001
  • Ac2O (102 mg, 1,0 mmol) und TEA (303 mg, 3,0 mmol) wurden unter N2 zu einer gerührten Lösung von Bis(3-thienyl)methanol in wasserfreiem CH2Cl2 (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt, in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von CH2Cl2 gereinigt, um 70 mg (58 %) eines Feststoffs zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 84
    Figure 01140002
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 83 beschrieben, wobei das Bis(2-thienyl)methanol verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 85
    Figure 01140003
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 26 (0,35 g, 0,95 mmol), 4-Chlorbenzhydrylchlorid (0,27 ml, 1,2 Äq.), K2CO3 (0,33 g, 2,5 Äq.) und KI (0,063 g, 40 Mol.%) in CH3CN (25 ml) wurde 22 Stunden lang auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 60:40-Gemisches aus Hexanen:EtOAc als Eluierungsmittel (0,32 g, 59 % Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 568.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 86–106.28L
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 85 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 aufgeführten Amine und der in Spalte 3 der folgenden Tabelle 7 aufgeführten Chloride die in Spalte 4 von Tabelle 7 (CMPD) aufgeführten Verbindungen hergestellt. TABELLE 7
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 106.28M
    Figure 01330001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 21, wobei nur durch das Produkt aus dem präparativen Beispiel 106.28K ersetzt wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (54 %). LCMS: MH+ = 604.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 106.29 UND 106.30
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 55.11 beschrieben ist, wobei nur durch die in dem präparativen Beispiel 106.28 hergestellte Verbindung und das Iodid in Spalte 2 von Tabelle 7.1 ersetzt wurde, wurden die in Spalte 3 von Tabelle 7.1 (CMPD) gezeigten Verbindungen hergestellt: TABELLE 7.1
    Figure 01340001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 107 UND 108
    Figure 01340002
  • Die obigen Verbindungen durch die Trennung der Diastereomere des Produkts aus dem präparativen Beispiel 92 hergestellt:
    Präparatives Beispiel 107 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 569. Präparatives Beispiel 108 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 569.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 109
    Figure 01350001
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung der Diastereomere des Produkts aus dem präparativen Beispiel 93 durch Flash-Chromatographie hergestellt, wobei eine Lösung von 10 Hexanen in EtOAc als Eluierungsmittel verwendet wurde:
    Präparatives Beispiel 109 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 603.
    Präparatives Beispiel 110 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 603.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 111 UND 112
    Figure 01350002
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung von Diastereomeren des Produkts aus dem präparative Beispiel 101 unter Verwendung von präparativer HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 95:5 Hexanen:IPA mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel hergestellt:
    Präparatives Beispiel 111 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 647.
    Präparatives Beispiel 112 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 647.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 113 UND 114
    Figure 01360001
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung von Diastereomeren des Produkts aus dem präparative Beispiel 102 mittels präparativer HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 95:5 Hexanen:IPR mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel hergestellt:
    Präparatives Beispiel 113 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 613.
    Präparatives Beispiel 114 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 613.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 115 UND 116
    Figure 01370001
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung von Diastereomeren des Produkts aus dem präparative Beispiel 103 mittels präparativer HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 95:5 Hexanen:IPA mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel hergestellt:
    Präparatives Beispiel 115 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 697.
    Präparatives Beispiel 116 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 697.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 117 UND 118
    Figure 01370002
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung von Diastereomeren des Produkts aus dem präparative Beispiel 104 mittels präparativer HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 95:5 Hexanen:IPA mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel hergestellt:
    Präparatives Beispiel 117 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 681.
    Präparatives Beispiel 118 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 681.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 119 UND 120
    Figure 01380001
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung von Diastereomeren des Produkts aus dem präparative Beispiel 105 mittels präparativer HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 95:5 Hexanen:IPA mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel hergestellt:
    Präparatives Beispiel 119 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 603.
    Präparatives Beispiel 120 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 603.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 124
    Figure 01390001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 91 (0,28 g, 0,58 mmol) wurde in 4 M HCl in Dioxan eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 125–130
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 124 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 9 gezeigten Verbindungen die in Spalte 3 von Tabelle 9 gezeigten Verbindungen hergestellt: TABELLE 9
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 134
    Figure 01410002
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 57 (2,13 g, 3,52 mmol), des Produkts aus dem präparativen Beispiel 6 (1,0 g, 3,52 mmol) und NaI (0,23 g, 20 Mol.%) in CH3CN (50 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um einen Feststoff (1,8 g, 64 % Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH+ = 363.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 135–144.10
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 134 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 10 gezeigten Chloride und der in Spalte 3 von Tabelle 10 gezeigten Amine die Produkte in Spalte 4 von Tabelle 10 (CMPD) hergestellt: TABELLE 10
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    PRÄPARATIVE BEISPIELE 145 UND 146
    Figure 01440002
  • Die Produkte wurden durch Trennung der Mischung der Diastereomere des Produkts aus dem präparativen Beispiel 138 durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5 % (10 NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel hergestellt.
    Präparatives Beispiel 145 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 330.
    Präparatives Beispiel 146 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 330.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 149 Stufe A:
    Figure 01440003
  • Zu einer Lösung des Anhydrids (1,5 g, 5,85 mmol) in THF (10 ml) wurde bei –10 °C tropfenweise MeMgBr (5,85 ml, 1,0 M in THF, 3,0 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei –10 °C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % MeOH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt (0,20 g, 14 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 245.
  • Stufe B:
    Figure 01450001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 149, Stufe A, wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur in 4 M HCl in Dioxan (4,0 ml) gerührt, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH3CN (10 ml) gelöst, und das Produkt aus dem präparativen Beispiel 30 (0,24 g, 1,2 Äq.), K2CO3 (0,91 g, 8 Äq.) und KI (0,054 g, 40 Mol.%) wurden zugefügt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt (0,20 g, 65 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 379.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 150
    Figure 01460001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 134 (0,5 g, 1,2 Äq.), N-Boc-4-piperidinessigsäure (0,28 g, 1,14 mmol), DEC (0,28 g, 1,3 Äq.), HOBT (0,20 g, 1,3 Äq.) und NMM (90,31 ml, 2,5 Äq.) wurden drei Tage lang bei Raumtemperatur in CH2Cl2 gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert.
  • Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um einen Feststoff (0,57 g, 85 % Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH+ = 588.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 151–172
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 150 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 11 gezeigten Verbindungen die in Spalte 3 von Tabelle 11 gezeigten Verbindungen hergestellt: TABELLE 11
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    Figure 01510001
    Figure 01520001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 150 beschrieben ist, wobei nur durch die im präparativen Beispiel 144 (0,16 g, 0,55 mmol) und im präparativen Beispiel 18.11 (0,17 g, 1,2 Äq.) hergestellten Verbindungen ersetzt wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (0,11 g, 31 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 536.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 173 UND 174
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 19 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 12 gezeigten Verbindungen die in Spalte 3 von Tabelle 12 gezeigten Verbindungen (CMPD) hergestellt: TABELLE 12
    Figure 01530001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 175 UND 176
    Figure 01540001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 85 wurde durch präparative HPLC mit einer ChiralPak AD Säule unter Verwendung einer 95:5 Mischung aus Hexanen:IPA mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel in individuelle Diastereomere getrennt. Nach der Eluierung von Isomer 1 wurde das Eluierungsmittel zur Eluierung von Isomer 2 auf 90:10 Hexane:IPA-Gemisch mit 0,2 % DEA eingestellt.
    Präparatives Beispiel 175 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 568.
    Präparatives Beispiel 176 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 568.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 177 UND 178
    Figure 01540002
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 94 wurde mit einer ChiralPak AD Säule unter Verwendung einer 95:5 Mischung aus Hexanen:IPA mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel in individuelle Diastereomere getrennt. Nach der Eluierung von Isomer 1 wurde das Eluierungsmittel zur Eluierung von Isomer 2 auf 90:10 Hexane:IPA-Gemisch mit 0,2 % DEA eingestellt.
    Präparatives Beispiel 177 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 618.
    Präparatives Beispiel 178 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 618.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 179 UND 180
    Figure 01550001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 95 wurde mit einer ChiralPak AD Säule unter Verwendung einer 95:5 Mischung aus Hexanen:IPA mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel in individuelle Diastereomere getrennt.
    Präparatives Beispiel 179 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 603, Schmelzpunkt = 69–74°C.
    Präparatives Beispiel 180 (als zweites eluierendes Isomer): LCMS: MH+ = 603; Schmelzpunkt = 74–79°C.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 180.1 UND 180.2
    Figure 01560001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 106.6 wurde in die beiden hier gezeigten einzelnen Diastereomere getrennt. Chromatographie an einer Chiralpak AD Säule unter Verwendung eines 95:5 Hexane:IPA-Gemisches mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel ergab das präparative Beispiel 180.1 (zuerst eluierendes Isomer) als weißen Feststoff und das präparative Beispiel 180.2 (als zweites eluierendes Isomer) als weißen Feststoff.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 180.3 UND 180.4
    Figure 01560002
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 106.1 wurde in die beiden hier gezeigten einzelnen Diastereomere getrennt. Chromatographie an einer Chiralpak AD Säule unter Verwendung eines 98:2 Hexane:IPA-Gemisches mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel ergab das präparative Beispiel 180.3 (zuerst eluierendes Isomer) = Isomer 1 und das präparative Beispiel 180.4 (als zweites eluierendes Isomer) = Isomer 2.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 180.5 UND 180.6
    Figure 01570001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 106.9 wurde in die beiden hier gezeigten einzelnen Diastereomere getrennt. Chromatographie an einer Chiralpak AD Säule unter Verwendung eines 95:5 Hexane:IPA-Gemisches mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel ergab das präparative Beispiel 180.5 (zuerst eluierendes Isomer) = Isomer 1 und das präparative Beispiel 180.6 (als zweites eluierendes Isomer) = Isomer 2.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 180.7 UND 180.8
    Figure 01570002
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 106.8 wurde in die beiden hier gezeigten einzelnen Diastereomere getrennt. Chromatographie an einer Chiralpak AD Säule unter Verwendung eines 90:10 Hexane:IPA-Gemisches mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel ergab das präparative Beispiel 180.7 (zuerst eluierendes Isomer) = Isomer 1 und das präparative Beispiel 180.8 (als zweites eluierendes Isomer) = Isomer 2.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 180.9 UND 180.10
    Figure 01580001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 106.12 wurde in die beiden hier gezeigten einzelnen Diastereomere getrennt. Chromatographie an einer Chiralpak AD Säule unter Verwendung eines 85:15 Hexane:IPA-Gemisches mit 0,2 % DEA als Eluierungsmittel ergab das präparative Beispiel 180.9 (zuerst eluierendes Isomer) = Isomer 1 und das präparative Beispiel 180.10 (als zweites eluierendes Isomer) = Isomer 2.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 180.10A–180.39
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 180 beschrieben ist, wobei lediglich durch die diastereomere Mischung aus dem in Spalte 2 von Tabelle 12.1 angegebenen präparativen Beispiel ersetzt wurde und durch das Eluierungsmittel in Spalte 3 von Tabelle 12.1 ersetzt wurde, wurden die Verbindungen in Spalte 4 von Tabelle 12.1 (CMPD) hergestellt: TABELLE 12.1
    Figure 01590001
    Figure 01600001
    Figure 01610001
    Figure 01620001
    Figure 01630001
    Figure 01640001
    Figure 01650001
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    Figure 01680001
  • Stufe A:
  • Zu dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 10 (1,64 g, 7,06 mmol) und NaHCO3 (1,19 g, 2 Äq.) in CH2Cl2 (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Bromacetylbromid (0,68 ml, 1,1 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Wasser gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt (2,2 g, 92 % Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. LCMS: MH+ = 353.
  • Stufe B:
    Figure 01690001
  • Zu dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 181, Stufe A (2,2 g, 6,23 mmol) und K2CO3 (1,72 g, 2,0 Äq.) in CH3CN (50 ml) wurde N-BOC-Piperazin (1,35 g, 1,2 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt, gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die kombinierten organischen Materialien über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 50:50-EtOAc:Hexane-Lösung als Eluierungsmittel (0,77 g, 27% Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 459.
  • Stufe C:
    Figure 01700001
  • Das Produkt aus dem präparative Beispiel 181, Stufe B (0,77 g, 1,68 mmol), Ammoniumformiat (2,12 g, 20 Äq.) und 10 Pd/C (1,48 g, 50 % feucht) in EtOH (20 ml) wurde 4 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, durch einen Celitepfropfen filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 7 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt (0,57 g, 92 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 369.
  • Stufe D:
    Figure 01700002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 85, wobei das Produkt aus dem präparativen Beispiel 181, Stufe C verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt (0,14 g, 16 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 603.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 181.11
    Figure 01710001
  • Nach im Wesentlichem dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 181, Stufe A, beschrieben ist, wobei lediglich durch die im präparativen Beispiel 144.10 hergestellte Verbindung ersetzt wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt. LCMS: MH+ = 497.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 181.12 UND 181.13
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 181, Stufe B beschrieben ist, wobei nur durch die entsprechenden Verbindungen in Spalte 2 von Tabelle 12.1 ersetzt wurde, wurden die in Spalte 3 von Tabelle 12.1 gezeigten Verbindungen (CMPD) hergestellt: Tabelle 12.1
    Figure 01720001
    PRÄPARATIVES BEISPIEL 182 Stufe A:
    Figure 01720002
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 21 (0,53 g, 1,0 mmol) wurde 30 Minuten lang in 4 M HCl/Dioxan (8,0 ml) bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit CH3CN (10 ml) verdünnt und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparati ven Beispiel 134 beschrieben ist, wurde das Produkt hergestellt (0,05 g, 25 % Ausbeute) FABMS: MH+ = 652.
  • Stufe B:
    Figure 01730001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 182, Stufe A (0,03 g, 0,05 mmol) in 1:1 CH2Cl2:HCO2H wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach über Nacht unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Gradientensäule von 1 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 auf 20 % (10 % NH4OH n MeOH) in CH2Cl2 (0,01 g, 48 % Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH+ = 460.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 183
    Figure 01730002
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 150 (0,35 g, 0,59 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 4 M HCl in Dioxan (4 ml) 30 Minuten lang gerührt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und durch Zugabe von 1 N NaOH neutralisiert, getrennt, und die organischen Materialien über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen Feststoff (0,31 g, 94 % Ausbeute) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. LCMS: MH+ = 488.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 239
    Figure 01740001
  • Eine Lösung des Produkts des folgenden Beispiels 611 (1,00 g, 2,20 mol) und HCOONH4 (2,77 g, 44,0 mmol) in wasserfreiem MeOH (30 ml) wurde unter N2 zu einer Suspension von 10 % Pd/C (1,17 g) in wasserfreiem MeOH (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden unter N2 gerührt, in 250 CH2Cl2 (250 ml) gegossen und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 11 % MeOH (10 % NH4OH) in CH2Cl2 gereinigt, um 555 mg (87 %) eines Feststoffs zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 240
    Figure 01740002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in dem präparativen Beispiel 239 beschrieben ist, wurde 1,00 g (2,20 mmol) des Produkts aus dem folgenden Beispiel 612 in 520 mg (81 %) eines Feststoffs überführt.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 241
    Figure 01740003
  • (–)-3(R)-Isopropyl-2,5-piperazindion (5 g) (32 mmol) wurde in trockenem THF (167,5 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Im Verlauf von 20 Minuten wurde tropfenweise eine 1 M Lösung von LiAlH4 in THF (115,25 ml) (115,25 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss bei 65°C gerührt und danach 16 Stunden bei 25°C gerührt. Zu der gerührten Lösung wurde tropfenweise destilliertes Wasser (37,5 ml) gegeben, anschließend 1 N NaOH (21,25 ml) und weiteres destilliertes Wasser (37,5 ml). Die Mischung wurde mit Ethylacetat (1,75 L) extrahiert und letzteres getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule (40 × 6,5 cm) unter Verwendung von Gradienteneluierung mit 3 %, 4 %, 6 % und 9 % (10 % NH4OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um das Produkt zu ergeben (2,4 g, 58 %). [a]D 25°C + 3,7° (c = 5,7 mg/2 ml MeOH).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 242
    Figure 01750001
  • Das Produkt aus dem obigen präparativen Beispiel 241 (555,2 mg) (4,33 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (16,7 ml) gelöst. 4-Methylmorpholin (0,476 ml) (4,33 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (830 mg) (4,33 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (585,2 mg) (4,33 mmol) und N-Acetylpiperidin-4-essigsäure (802,3 mg) (4,33 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 41 Stunden lang unter Argon bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen.
  • Die Dichlormethanphase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule (20 × 5 cm) unter Verwendung von 3 % (10 % NH4OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromato graphiert, um das Produkt zu ergeben (1,25 g, 98 %), [a]D 25°C +16,6° (c = 5,6 mg/2 ml MeOH).
  • Beispiel 500
    Figure 01760001
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 183 (0,15 g, 0,31 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei 0°C wurden TEA (0,21 ml, 5 Äq.) und TMSNCO (0,41 ml, 10 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, bis DC den Verbrauch des Ausgangsmaterials (30 Minuten) zeigte. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt, um einen Feststoff (0,10 g, 61 % Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH+ = 531; Schmelzpunkt = 115–128°C.
  • Beispiele 501–558.22
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 500 beschrieben ist, wobei die in Spalte 2 von Tabelle 14 gezeigten Verbindungen verwendet wurden, die in ähnlicher Weise wie das präparative Beispiel 183 oder Beispiel 611 aus dem entsprechenden N-BOC-geschützten Amin hergestellt wurden, wurden die in Spalte 3 von Tabelle 14 (CMPD) gezeigten Produkte hergestellt: Tabelle 14
    Figure 01770001
    Figure 01780001
    Figure 01790001
    Figure 01800001
    Figure 01810001
    Figure 01820001
    Figure 01830001
    Figure 01840001
    Figure 01850001
    Figure 01860001
    Figure 01870001
    Figure 01880001
    Figure 01890001
    Figure 01900001
    Figure 01910001
    Figure 01920001
    Figure 01930001
    Figure 01940001
    Figure 01950001
    Figure 01960001
    Figure 01970001
    Figure 01980001
  • BEISPIELE 558.23 UND 558.24
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im Beispiel 500 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 14.1 gezeigten Verbindungen die in Spalte 3 von Tabelle 14.1 gezeigten Verbindungen hergestellt: TABELLE 14:1
    Figure 01990001
    BEISPIEL 559
    Figure 01990002
  • Zu einer Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 183 (0,15 g, 0,31 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei 0 °C wurden TEA (0,21 ml, 5 Äq.) und AcCl (0,03 ml, 1,2 Äq.) gegeben. Die Re aktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, bis DC den Verbrauch des Ausgangsmaterials (20 Minuten) zeigte. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt, um einen Feststoff (0,12 g, 75 % Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH+ = 530; Schmelzpunkt = 75–101°C.
  • BEISPIELE 560–609.68
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 558 beschrieben ist, wobei die in Spalte 2 von Tabelle 15 gezeigten Verbindungen verwendet wurden, die in ähnlicher Weise wie das präparative Beispiel 183 oder Beispiel 611 aus dem entsprechenden N-BOC-geschützten Amin hergestellt wurden, wurden die in Spalte 3 von Tabelle 15 (CMPD) gezeigten Produkte hergestellt: TABELLE 15
    Figure 02010001
    Figure 02020001
    Figure 02030001
    Figure 02040001
    Figure 02050001
    Figure 02060001
    Figure 02070001
    Figure 02080001
    Figure 02090001
    Figure 02100001
    Figure 02110001
    Figure 02120001
    Figure 02130001
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    • mp = Schmelzpunkt
  • Figure 02170001
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Figure 02230001
  • Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • Figure 02260001
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
  • Figure 02290001
  • Figure 02300001
  • Figure 02310001
  • BEISPIELE 609.69 UND 609.70
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im Beispiel 559 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 15.1 gezeigten Verbindungen die in Spalte 3 von Tabelle 15.1 gezeigten Verbindungen hergestellt: TABELLE 15.1
    Figure 02320001
    BEISPIEL 609
    Figure 02330001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 238 (2,02 g, 0,41 mmol) n CH2Cl2 (4,0 ml) wurde mit Ac2O (0,038 ml, 1,0 Äq.) und TEA (0,057 ml, 1,0 Äq.) behandelt und die resultierende Lösung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2,5 % bis 5 % (10 % NH4OH in MeOH) in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt, um das Diacetat (0,12 g, 50 % Ausbeute) zu ergeben. Dieses Produkt wurde in MeOH (5,0 ml) gelöst und mit 1 N NaOH behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der rohe Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von 5 % (10 % NH4OH in CH2Cl2-Lösung) als Eluierungsmittel gereinigt (0,053 g, 53 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 526; Schmelzpunkt = 132–137°C.
  • BEISPIEL 609.71 UND 609.72
    Figure 02340001
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung von Diastereomeren der Verbindung aus Beispiel 609.60 unter Verwendung von präparativer HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 95:5 Hexanen:IPA-Mischung mit 0,1% DEA als Eluierungsmittel hergestellt.
    Beispiel 609.61 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 602
    Beispiel 609.62 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 602.
  • BEISPIELE 609.73 UND 609.74
    Figure 02340002
  • Die obigen Verbindungen wurden durch die Trennung von Diastereomeren der Verbindung aus Beispiel 609.60 unter Verwen dung von präparativer HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 95:5 Hexanen:IPA-Mischung mit 0,1% DEA als Eluierungsmittel hergestellt:
    Beispiel 609.63 (zuerst eluierendes Isomer-1): LCMS: MH+ = 603.
    Beispiel 609.64 (als zweites eluierendes Isomer-2): LCMS: MH+ = 603.
  • BEISPIEL 609.75
    Figure 02350001
  • Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 608.21 (0,053 g, 0,09 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur in MeOH (1,0 ml) und 1 N NaOH (0,1 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde in CH2Cl2 (1 ml) gelöst, es wurde HOBt (0,010 g), Dimethylaminhydrochlorid (0,015 g), DEC (0,015 g) und TEA (0,06 ml) zugegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung gequencht und die resultierende Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10 % (10 % NH4OH in MeOH-Lösung) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt (0,019 g, 54 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 577; Schmelzpunkt = 64–68°C
  • BEISPIEL 610
  • Das Produkt aus Beispiel 609 (0,05 g, 0,10 mmol) in Aceton (2 0 ml) wurde mit MeI (0,01 ml 1,1 Äq.) und K2CO3 (0,066 g, 5 Äq.) behandelt und die resultierende Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5 % (10 NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt (0,051 g, 94 % Ausbeute). LCMS: MH+ = 541; Schmelzpunkt = 64–66°C.
  • BEISPIEL 611
    Figure 02360001
  • TFA (4,0 ml) wurde bei 0°C unter N2 zu der Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 172 (2,00 g, 3,86 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, danach wurden 16 ml TFA zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten bei 0°C fortgesetzt. Die Mischung wurde auf festes K2CO3 (50 g) gegossen, es wurde H2O (200 ml) zugegeben und die Mischung mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der klebrige Feststoff wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (30 ml) gelöst, und es wurde Ac2O (0,79 g, 7,7 mmol) und TEA (1,95 g, 19,3 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang unter N2 gerührt, in gesättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) gegeben und mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 7 % MeOH (10 % NH4OH) in CH2Cl2 gereinigt, um 1,63 g (92 %) eines Feststoffs zu ergeben. LCMS: MH+ = 462; Schmelzpunkt = 65–71 °C.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 611.1–611.24
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 611 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der Ausgangsmaterialien in Spalte 2 die in Spalte 3 angegebenen Produkte hergestellt:
    Figure 02380001
    Figure 02390001
    Figure 02400001
    Figure 02410001
    Figure 02420001
    Figure 02430001
    BEISPIEL 612
    Figure 02440001
  • TFA (4,0 ml) wurde bei 0°C unter N2 zu der Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 172 (2,00 g, 3,86 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, danach wurden 16 ml TFA zugegeben und das Rühren weitere 30 Minuten bei 0°C fortgesetzt. Die Mischung wurde auf festes K2CO3 (50 g) gegossen, es wurde H2O (200 ml) zugegeben und die Mischung mit CH2Cl2 (4 × 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der klebrige Feststoff wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (30 ml) gelöst, und es wurden TEA (1,95 g, 19,3 mmol) und TMSNCO (4,44 g, 38,6 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter N2 gerührt, in gesättigte NaHCO3-Lösung (200 ml) gegeben und mit CH2Cl2 (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 11 % MeOH (10 % NH4OH) in CH2Cl2 gereinigt, um 1,51 g (85 %) eines Feststoffs zu ergeben. LCMS: MH+ = 463; Schmelzpunkt = 100–107°C.
  • PRÄPARATIVE BEISPIELE 612.1–612.8
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 612 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der Ausgangsmaterialien in Spalte 2 die in Spalte 3 angegebenen Produkte hergestellt:
    Figure 02450001
    Figure 02460001
    BEISPIEL 613
    Figure 02460002
  • Eine Mischung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 239 (30 mg, 0,10 mol), des Produkts aus dem präparativen Beispiel 76 (30 mg, 0,11 mml), NaI (15 mg, 0,10 mmol) und K2CO3 (60 mg, 0,45 mmol) in wasserfreiem CH3CN (1 ml) wurde 24 Stunden lang unter N2 gerührt und unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde in 5 % K2CO3 (30 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 3 % Me OH (10 % NH4OH) in CH2Cl2 gereinigt, um 36 mg (66 %) eines Feststoffs zu ergeben. LCMS: MH+ = 546; Schmelzpunkt = 113–120°C.
  • BEISPIELE 614–628
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im Beispiel 613 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 16 gezeigten Chloride die in Spalte 3 von Tabelle 16 gezeigten Verbindungen (CMPD) hergestellt: TABELLE 16
    Figure 02480001
    Figure 02490001
    Figure 02500001
    BEISPIEL 629
    Figure 02510001
  • Eine Mischung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 240 (30 mg, 0,10 mol), des Produkts aus dem präparativen Beispiel 76 (30 mg, 0,11 mml), NaI (15 mg, 0,10 mmol) und K2CO3 (60 mg, 0,45 mmol) in wasserfreiem CH3CN (1 ml) wurde 24 Stunden lang unter N2 gerührt und unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde in 5 % K2CO3 (30 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4. getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 11 % MeOH (10 % NH4OH) in CH2Cl2 gereinigt, um 27 mg (49 %) eines Feststoffs zu ergeben. LCMS: MH+ = 547; Schmelzpunkt = 128–138°C.
  • BEISPIELE 630–635
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im Beispiel 629 beschrieben ist, wurden unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 17 gezeigten Chloride die in Spalte 3 von Tabelle 17 gezeigten Verbindungen (CMPD) hergestellt: TABELLE 17
    Figure 02520001
    Figure 02530001
    BEISPIEL 636
    Figure 02530002
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 242 (1 g) (3,39 mmol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (30 ml) gelöst. Zu der gerührten Lösung wurde unter Argon Bis (4-chlorphenyl)methylchlorid (1,04 g, 3,39 mmol), wasserfreies Kaliumiodid (562 mg, 3,39 mmol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (468 mg, 3,39 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 235 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde in Dichlormethan (800 ml) gegeben und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde erneut mit CH2Cl2 (300 ml) extrahiert, und die kombinierten Dichlormethanphasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Silikagelsäule (25 × 5 cm) unter Verwendung von 1,5 % ansteigend auf 6 % (10 % NH4OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um das Produkt zu ergeben (271,8 mg, 15 %). HRFABMS: m/z 530,2329 (MH+), berechnet für C29H38Cl2N3O2 m/z 530, 2341; [a]D 25°C + 33,0°C (c = 2,600 m ml MeOH); δH (CDCl3) 0,89 (3H, d, CH3), 1,07 (3H, d, CH3), 2,08 (3H, s, CH3CON-), 5,22 (1H, s, Ar2CH-) und 7,23–7,35ppm (8H, m, ArH); δC (CDCl3) CH3: 19,2/19,5, 20,1, 21,7; CH2: 32,2/33,0, 32,2/33,0, 39,2/39,4, 39,2/39,4, 37,8, 41,9/42,2, 43,1/43,7; CH: 26,6/27,0, 33,2, 46,8, 60,0, 66,1, 129,1/129,4, 129,1/129,4, 129,1/129,4, 129,1/129,4, 129,4/129,8, 129,4/129,8, 129,4/129,8, 129,4/129,8; C: 133,2/133,4, 133,2/133,4, 139,4/140,6, 139,4/140,6, 169,0, 170,3/170,6.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 637
    Figure 02540001
  • Das Benzylimin von Pivalaldehyd (5,08 g, 29 mml) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst, es wurden Danishefsky's Dien (5,00 g, 29 mmol), danach ZnCl2 (0,5 M in THF, 58 ml, 29 mmol) unter N2 zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei RT gerührt, in H2O (500 ml) gegossen und mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel mit Hexan:EtOAc (1:3) ergab blassgelbes Öl (2,68 g, 38 %).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 638
    Figure 02540002
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 637 (2,50 g, 10,3 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde bei -78°C unter N2 gerührt. L-Selectride (Alrich) (1,0 M in THF, 10,3 ml, 10,3 mmol) wurde langsam zugegeben, die Mischung wurde eine Stunde bei -78°C gerührt, danach bei Raumtemperatur (RT) eine Stunde, danach wurde sie in H2O (500 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (4 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel mit Hexan:EtOAc (4:1) ergab ein blassgelbes Öl (1,31 g, 52 %).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 639
    Figure 02550001
  • Diethyl(dibrommethyl)phosphonat (1,27 g, 4,10 Mol) wurde unter N2 in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und die Lösung auf –78°C abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M in THF/Heptan, 1,79 ml, 3,4 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei –78 °C gerührt. Die Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 638 in trockenem THF (6 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei –78°C, danach 6 Tage bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit H2O (250 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel mit Hexan:EtOAc (30:1) ergab farbloses Öl (388 mg, 47 %).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 640
    Figure 02550002
  • Dimethoxyethan (15 ml) und H2O (3 ml) wurden zu einer Mischung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 639 (388 mg, 0,97 mmol), Phenylboronsäure (366 mg, 3,00 mmol), PdCl2(PPh3)2 (140 mg, 0,20 mmol) und Na2CO3 (1,06 g, 10,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter N2 gerührt und unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde mit H2O (300 ml) plus Salzlösung (30 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (5 × 40 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel mit Hexan:EtOAc (30:1) ergab ein blassgelbes Öl (208 mg, 54 %).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 641 UND 642
    Figure 02560001
  • Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 640 (208 mg, 0,52 mmol) in wasserfreiem EtOH (8 ml) und eine Lösung von Ammoniumformiat (756 mg, 12,0 mmol) in wasserfreiem MeOH (8 ml) wurden unter N2 zu 10 % Pd/C (250 mg) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt, danach wurde CH2Cl2 (100 ml) zugegeben, die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel mit 20:1 CH2Cl2:MeOH/NH4OH (10/1) ergab 73 mg eines weißen Feststoffs (Isomer 1 = präparatives Beispiel 641, rasch eluierend) und 20 mg eines farblosen Wachses (Isomer 2 = präparatives Beispiel 642, langsam eluierend). Beide Isomere waren racemisch.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 643
    Figure 02570001
  • Das in der obigen Reaktion gezeigte Produkt wurde unter Verwendung des Isomer 1-Produkts des präparativen Beispiels 641 nach dem Verfahren hergestellt, das im Wesentlichen mit dem identisch ist, das in dem präparativen Beispiel 19 beschrieben ist, und ergab ein farbloses Wachs.
  • BEISPIEL 644
    Figure 02570002
  • Das in der obigen Reaktion gezeigte Produkt wurde unter Verwendung des Isomer 1-Produkts des präparativen Beispiels 643 nach dem Verfahren hergestellt, das im Wesentlichen mit dem identisch ist, das in dem präparativen Beispiel 611 beschrieben ist, und ergab einen farblosen Feststoff. LCMS: MH+ = 475; Schmelzpunkt = 61–65°C.
  • BEISPIEL 645
    Figure 02570003
  • Acetylpiperidinessigsäure (85 mg, 0,50 mmol) wurde in wasserfreiem PhCH3 (1 ml) und TEA (0,06 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter N2 bei 0°C Pivaloylchlorid (0,05 ml) gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt. Eine Lösung des Isomer 2-Produkts aus dem präparativen Beispiel 642 (18 mg, 0,058 mmol) in wasserfreiem PhCH3 (0,5) wurde zugefügt, gefolgt von TEA (0,10 ml), und die Mischung 4 Tage lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (40 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (4 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel mit 50:1 CH2Cl2:MeOH/NH4OH (10/1) ergab 22 mg (79 %) farblosen Feststoff. LCMS: MH+ = 475; Schmelzpunkt = 49–54°C.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 646 UND 647
    Figure 02580001
  • BuLi (2,5 M in Hexanen, 3,5 ml, 8,75 mmol) wurde unter N2 zu einer Lösung von Diphenylmethan (1,68 g, 10,0 mmol) in wasserfreiem Et2O (25 ml) gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf RT abgekühlt, danach wurde eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 638 (490 mg, 2,0 mmol) in Et2O (5 ml) zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in H2O plus Salzlösung gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel ergab zwei farblose Feststoffe: den ersten (Isomer 1 = präparatives Beispiel 646, 177 mg, 21 %), eluiert mit 15:1 CH2Cl2 CH2Cl2:EtOAc, den zweiten (Isomer 2 = präparatives Beispiel 647, 250 mg, 30 %), eluiert mit 3:1 CH2Cl2:EtOAc.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 648
    Figure 02590001
  • Wasserfreies EtOH (3 ml) wurde unter N2 zu einer Mischung des Isomer 1-Produkts aus dem präparativen Beispiel 646 (90 mg, 0,22 mmol), 10 % Pd/C (40 mg) und Ammoniumformiat (200 mg, 3,2 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss gehalten, danach wurde CH2Cl2 (30 ml) zugegeben, die Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel mit 20:1 CH2Cl2:MeOH/NH4OH (10:1) gereinigt. Ein weißer Feststoff wurde in einer Menge von 48 mg (69 %) erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 649
    Figure 02590002
  • Das in der obigen Reaktion gezeigte Produkt wurde unter Verwendung des Isomer 2-Produkts des präparativen Beispiels 647 nach dem Verfahren hergestellt, das im Wesentlichen mit dem identisch ist, das in dem präparativen Beispiel 648 beschrieben ist, und ergab ein farbloses Wachs.
  • BEISPIEL 650
    Figure 02590003
  • Figure 02600001
  • Acetylpiperidinessigsäure (85 mg, 0,50 mmol) wurde in wasserfreiem PhCH3 (1 ml) und TEA (0,10 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde unter N2 bei 0°C Pivaloylchlorid (0,05 ml) gegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt. Eine Lösung des Produkts aus dem präparativen Beispiel 648 (40 mg, 0,124 mmol) in wasserfreiem PhCH3 (1,0 ml) wurde zugefügt, gefolgt von TEA (0,30 ml), und die Mischung 3 Tage lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (40 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (4 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst, es wurde H2O (0,5 ml) zugegeben, danach KOH (250 mg), und die Mischung wurde 4 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung (40 ml) gegossen und mit CH2Cl2 (4 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Chromatographie an Silikagel mit 30:1 CH2Cl2: MeOH/NH4OH (10/1) ergab 31 mg (51 %) weißen Feststoff. LCMS: MH+ = 491; Schmelzpunkt = 100–106°C.
  • BEISPIEL 651
    Figure 02600002
  • Das in der obigen Reaktion gezeigte Produkt wurde unter Verwendung des Isomer 2-Produkts des präparativen Beispiels 649 nach dem Verfahren hergestellt, das im Wesentlichen mit dem identisch ist, das in dem präparativen Beispiel 650 beschrieben ist, und ergab einen weißen Feststoff. LCMS: MH+ = 491; Schmelzpunkt = 108–115°C.

Claims (30)

  1. Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 02610001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Halogen, b) -OCF3 oder -OCHF2, c) -CF3, d) -CN, e) Alkyl oder R18-Alkyl, f) Heteroalkyl oder R18-Heteroalkyl, g) Aryl oder R18-Aryl, h) Heteroaryl oder R18-Heteroaryl, i) Arylalkyl oder R18-Arylakyl, j) Heteroarylalkyl oder R18-Heteroarylalkyl, k) Hydroxy, l) Alkoxy, m) Aryloxy, n) -SO2-Alkyl, o) -NR11R12 p) -N(R11)-C(O)R13, q) Methylendioxy, r) Difluormethylendioxy, s) Trifluoralkoxy, t) -SCH3 oder -SCF3 und u) -SO2CF3 oder -NHSO2CF3, R3 H, -OH, Alkoxy oder Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass R3 nicht -OH oder Alkoxy ist, wenn X N ist, R4, R5, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, -OH, -OR14, -NR11R12, -N(R11)C(O)R13, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl,
    Figure 02620001
    mit der Maßgabe, dass, wenn Z und/oder X N ist, dann sind R4, R5, R7 und R8 jeweils nicht -OH, -OR14, -NR11R12 oder -N(R11)C(O)R13, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)R15 und -SO2R15, R9 und R10 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F, -C F3, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, -NR11R12 und -N(R11)C(O)R13, mit der Maßgabe, dass, wenn Z N ist, dann sind R9 und R10 jeweils nicht F, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, -NR11R12 oder -N(R11)C(O)R13, R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy und Aryloxy, R14 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NR16R17, -OR19, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R18, R16 und R17 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroalkyl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit R18, R18 ein bis vier Substituenten ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxamid, Mercapto, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Sulfonyl, Sulfonamido, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl und Heteroaryl, X und Z gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C und N, und wobei Alkyl für (C1-C20)-Alkyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Halogen, b) -OCF3, c) -CF3, d) -CN, e) (C1-C20)Alkyl oder R18-(C1-C20)-Alkyl, f) Heteroalkyl oder R18-Heteroalkyl, g) Aryl oder R18-Aryl, h) Heteroaryl oder R18-Heteroaryl, i) Arylalkyl oder R18-Arylakyl, j) Heteroarylalkyl oder R18-Heteroarylalkyl, k) Hydroxy, l) Alkoxy, m) Aryloxy, n) -SO2-Alkyl, o) -NR11R12 p) -N(R11)-C(O)R13, q) Methylendioxy, r) Difluormethylendioxy, s) Trifluoralkoxy, t) -SCH3 und u) -SO2CF3, R4, R5, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, -OR14, -NR11R12
    Figure 02640001
    mit der Maßgabe, dass, wenn Z und/oder X N sind, dann sind R4, R5, R7 und R8 jeweils nicht -OR14 oder -NR11R12, R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Halogen; b) -OCF3, c) -CF3, d) Trifluoralkoxy, e) (C1-C6)Alkyl oder R18-(C1-C6)-Alkyl, f) Heteroalkyl oder R18-Heteroalkyl, g) Aryl oder R18-Aryl, h) Arylalkyl oder R18-Arylakyl, i) Heteroarylalkyl oder R18-Heteroarylalkyl, j) Alkoxy, k) -SO2-Alkyl und l) -SO2CF3, R4, R5, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl, -OR14, -NR11R12,
    Figure 02650001
    mit der Maßgabe, dass, wenn Z und/oder X N sind, dann sind R4, R5, R7 und R8 nicht -OR14 oder -NR11R12, R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl, und Z C ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Halogen, b) -OCF3, c) -CF3, d) Alkoxy, e) Trifluoralkoxy, f) (C1- bis C6)-Alkyl, g) -SO2-Alkyl und h) -SO2CF3, R3 H oder -OH ist, mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R3 nicht -OH ist, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Heteroalkyl und
    Figure 02660001
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, -OR14 und -NR11R12, mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R7 nicht -OR14 oder -NR11R12 ist, R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R11 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl, und Z C ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl und Heteroaryl, gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Halogen, b) -OCF3, c) Alkoxy, d) Trifluoralkoxy, e) -CF3, f) -SO2-Alkyl und g) -SO2CF3, R3 H ist, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C6)-Alkyl, Heteroalkyl und
    Figure 02670001
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)R15 und -SO2R15 R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, -OR14 und -NR11R12, mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, R7 nicht -OR14 oder -NR11R12 ist, R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heteroaryl, R11 H oder Alkyl ist und Z C ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl, gegebenenfalls mit einer bis sechs Gruppen sub stituiert, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: a) Br, F oder Cl, b) -OCF3, c) -CF3, d) Methoxy, e) Ethoxy, f) Cyclopropylmethoxy, g) -OCH2CF3, h) -SO2-Alkyl und i) -SO2CF3, R3 H ist, R4 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Heteroalkyl, R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OR11 und Alkyl, R8, R9, R10, R11, R12 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl, R13 Alkyl ist, R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NR16R17, -OR16 und Alkyl, R16 und R17 gleich oder unterschiedlich sind und unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl, mit der Maßgabe, dass, wenn R15 -OR16 ist, R16 nicht H ist, und Z C ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 02690001
    Figure 02700001
    Figure 02710001
    Figure 02720001
    Figure 02730001
    Figure 02740001
    Figure 02750001
    Figure 02760001
    Figure 02770001
    Figure 02780001
    Figure 02790001
    Figure 02800001
    Figure 02810001
    Figure 02820001
    Figure 02830001
    Figure 02840001
    Figure 02850001
    Figure 02860001
    Figure 02870001
    Figure 02880001
    Figure 02890001
    Figure 02900001
    Figure 02910001
    Figure 02920001
    Figure 02930001
    Figure 02940001
    Figure 02950001
    Figure 02960001
    Figure 02970001
    Figure 02980001
    Figure 02990001
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 03000001
  9. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03010001
  10. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03010002
  11. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03010003
  12. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03020001
  13. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03020002
  14. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03020003
  15. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03020004
  16. Verbindung nach Anspruch 8, die
    Figure 03030001
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
  18. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Androgen-abhängigen Erkrankung.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, bei der die Androgen-abhängige Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prostatakrebs, benigner Prostatahyperplasie, interepithelialer Prostataneoplasie, Hirsutismus, Akne, androgener Alopezie, polyzystischem Ovarsyndrom und Kombinationen davon.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, bei der die Androgen-abhängige Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prostatakrebs, benigner Prostatahyperplasie und intraepithelialer Prostataneoplasie.
  21. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase.
  22. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in Kombination mit mindestens einem anti-androgenen Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Androgen-abhängigen Erkrankung.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, bei der das anti-androgene Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Inhibitoren von 5α-Reduktase Typ 1 und/oder Typ 2, Flutamid, Nicalutamid, Bicalutamid, LHRH-Agonisten, LHRH-Antagonisten, Inhibitoren von 17α-Hydroxylase/C17-20-Lyase, Inhibitoren von 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase/17β-Oxidoreduktase-Isoenzymen und Kombinationen davon.
  24. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in Kombination mit mindestens einem Mittel, das zur Behandlung oder Prävention der benignen Prostatahyperplasie brauchbar ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention der benignen Prostatahyperplasie.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, bei der das zur Behandlung oder Prävention der benignen Prostatahyperplasie brauchbare Mittel ein α-1-adrenerger Antagonist ist.
  26. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in Kombination mit mindestens einem Anti-Alopeziemittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Haarausfall.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, bei der das Anti-Alopeziemittel ein Kaliumkanalagonist oder ein 5α-Reduktaseinhibitar ist.
  28. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in Kombination mit einer wirksamen Menge von einem oder mehreren aus der Gruppe bestehend aus Chemotherapeutikum, biologischem Mittel, chirurgischer und Strahlentherapie zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer proliferierenden Erkrankung.
  29. Verwendung nach Anspruch 28, bei der das Chemotherapeutikum (a) ein antineoplastisches Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Uracil-Senfgas, Chlormethin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylenmelamin, Triethylenthiophosphoramin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dacarbazin, Temozolomid, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabinphosphat, Pentostatin, Gemcitabin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel (Taxol), Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferonen, Etoposid, Teniposid, 17α-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolonpropionat, Testolacton, Megestrolacetat, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlorotrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyharnstoff, Amsacrin, Procarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol, Navelben, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabin, Raloxifin, Droloxifin und Hexamethylmelamin; oder (b) ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel ausgewählt aus Allocolchicin, Halichondrin B, Colchicin, Colchicinderivativen, Dolastatin 10, Maytansin, Rhizoxin, Paclitaxel, Paclitaxelderivativen, Thiocolchicin, Tritylcystein, Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Epothilon A, Epothilon, Discodermolid, Estramustin, Nocodazol und MAP4 ist; und wobei das biologische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Interferon-α, Interferon-β und Gentherapie; und wobei die proliferierende Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lungenkrebs, Pankreaskrebs, Colonkrebs, Nierenkrebs, myeloider Leukämie, Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastischem Syndrom (MDS), Blasenkrebs, epidermalem Krebs, Melanom, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Kombinationen davon.
  30. Verwendung nach Anspruch 28, bei der die behandelte proliferierende Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Prostatakrebs, Pankreaskrebs, Brustkrebs und Eierstockkrebs, das Chemotherapeutikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclophosphamid, 5-Fluoruracil, Temozolomid, Vincristin, Cisplatin, Carboplatin, Gemcitabin, Taxotere, Paclitaxel und/oder einem Paclitacelderivat, und das biologische Mittel Interferon-α ist.
DE60217363T 2001-09-06 2002-09-05 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen Expired - Lifetime DE60217363T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31771501P 2001-09-06 2001-09-06
US317715P 2001-09-06
PCT/US2002/028181 WO2003022835A1 (en) 2001-09-06 2002-09-05 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60217363D1 DE60217363D1 (de) 2007-02-15
DE60217363T2 true DE60217363T2 (de) 2007-10-11

Family

ID=23234950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60217363T Expired - Lifetime DE60217363T2 (de) 2001-09-06 2002-09-05 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6903102B2 (de)
EP (1) EP1423381B1 (de)
JP (1) JP4320252B2 (de)
KR (1) KR100991616B1 (de)
CN (1) CN1551878B (de)
AR (1) AR036492A1 (de)
AT (1) ATE350375T1 (de)
AU (1) AU2002326823B2 (de)
BR (1) BR0212378A (de)
CA (1) CA2459311C (de)
CY (1) CY1106521T1 (de)
DE (1) DE60217363T2 (de)
DK (1) DK1423381T3 (de)
EC (1) ECSP045004A (de)
ES (1) ES2276950T3 (de)
HU (1) HUP0402629A3 (de)
IL (2) IL160065A0 (de)
MX (1) MXPA04002167A (de)
MY (1) MY141661A (de)
NO (1) NO327254B1 (de)
NZ (1) NZ530810A (de)
PE (1) PE20030703A1 (de)
PL (1) PL369108A1 (de)
PT (1) PT1423381E (de)
RU (1) RU2315763C2 (de)
SI (1) SI1423381T1 (de)
TW (1) TWI329108B (de)
WO (1) WO2003022835A1 (de)
ZA (1) ZA200401456B (de)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
WO2003033487A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
PT1506203E (pt) 2002-08-23 2007-04-30 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
EP1562901B1 (de) 2002-11-18 2010-06-02 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase typ-3 hemmer zur behandlung von androgen abhängigen erkrankungen
MXPA05006485A (es) 2002-12-17 2005-08-26 Schering Corp Inhibidores de la 17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgeno.
US7754709B2 (en) 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
US7524853B2 (en) 2003-06-10 2009-04-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
US7465739B2 (en) 2003-06-10 2008-12-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds and their use in therapy
TW200528110A (en) * 2003-12-17 2005-09-01 Schering Corp Pharmaceutical compositions
KR20130124576A (ko) 2004-01-07 2013-11-14 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 헬릭스 12 배향형 스테로이드계 약학 제품
US7138246B2 (en) 2004-03-01 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying or screening for agents that modulate 17β-HSD3
US7417040B2 (en) 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
EP1734963A4 (de) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc Verfahren zur behandlung von menschen mit metabolischen und anthropometrischen störungen
US7569725B2 (en) 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
US7615556B2 (en) 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007103762A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Colorado State University Research Foundation Compositions and methods of use of electron transport system inhibitors
WO2007127704A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Eli Lilly And Company Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2346925T3 (es) * 2006-04-24 2010-10-21 ELI LILLY & COMPANY Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores de la 11 beta-dihidroesteroide deshidrogenasa 1.
RS53277B (sr) 2006-06-28 2014-08-29 Amgen Inc. Inhibitori transportera-1 glicina
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US8080540B2 (en) * 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
WO2008099715A1 (ja) * 2007-02-09 2008-08-21 Kaneka Corporation 光学活性２－アリールピペラジン誘導体の製造法
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
US8501940B2 (en) * 2008-07-15 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydrocinnoline derivatives
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
EP2744808A4 (de) 2011-08-16 2015-04-01 Sinai School Medicine Tricyclische verbindungen als wirkstoffe gegen krebs
EP2961409A1 (de) * 2013-02-26 2016-01-06 Senex Biotechnology, Inc. Inhibitoren von cdk8/19 zur verwendung bei der behandlung von östrogenrezeptorpositivem brustkrebs
CN105518016B (zh) 2013-06-25 2020-10-23 佛恩多制药有限公司 治疗活性的作为1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的雌三烯噻唑衍生物
AU2014300894A1 (en) 2013-06-25 2016-01-28 Forendo Pharma Ltd Therapeutically active 17-nitrogen substituted estratrienthiazole derivatives as inhibitors of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase
TW201522359A (zh) 2013-06-25 2015-06-16 Forendo Pharma Ltd 治療用活性雌三烯噻唑衍生物
WO2015036892A1 (en) * 2013-09-12 2015-03-19 Pfizer Inc. Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris
CN103755626A (zh) * 2014-01-23 2014-04-30 安徽安腾药业有限责任公司 一种贝托斯汀关键中间体的合成方法
FR3017868A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2016102775A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Forendo Pharma Ltd PRODRUGS OF 17β-HSD1 -INHIBITORS
JP6523461B2 (ja) 2014-12-23 2019-06-05 フォレンド ファーマ リミテッド １７β−ＨＳＤ１−阻害剤のプロドラッグ
SI3490560T1 (sl) 2016-07-29 2025-04-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Niraparib za uporabo pri metodi zdravljenja raka prostate
EP3619207B1 (de) 2017-05-04 2021-06-23 Basf Se Substituierte 5-(halogenalkyl)-5-hydroxy-isoxazoline zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen
IL294140B2 (en) 2017-06-08 2024-09-01 Forendo Pharma Ltd 15beta-(3-PROPANAMIDO)-SUBSTITUTED ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-17-OXIMES FOR USE IN INHIBITION OF 17beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASES
AU2019393005B2 (en) 2018-12-05 2022-12-15 Forendo Pharma Ltd. Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-HSD1
EP3994125B1 (de) 2019-07-02 2025-12-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Hsd17b13-modulatoren und verfahren zur verwendung davon
EP4021391B1 (de) 2019-08-28 2024-01-17 Unilever Global IP Limited Neuartige verbindungen zur hautaufhellung
CN119143715B (zh) * 2024-11-12 2025-03-14 天津匠新致成科技有限公司 二芳基团甲基哌嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3586053D1 (de) 1984-08-02 1992-06-17 Labrie Pharmazeutische zusammensetzung fuer die kombinationstherapie von hormonabhaengigem krebs.
ATE128362T1 (de) 1989-03-10 1995-10-15 Endorecherche Inc Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen.
JP3350048B2 (ja) 1989-07-07 2002-11-25 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド アンドロゲン関連疾患の治療方法
ES2222633T3 (es) 1989-07-07 2005-02-01 Endorecherche Inc. Terapia combinada para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna.
JP2651043B2 (ja) * 1990-07-10 1997-09-10 麒麟麦酒株式会社 ジフェニルメチルピペラジン誘導体
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI931600A7 (fi) * 1990-10-10 1993-05-17 Schering Corp Diaryylimetyylipiperidiinien tai piperatsiinien pyridiinit ja pyridiin i-N-oksidijohdokset, ja yhdisteet ja menetelmät niiden käyttämiseksi
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
DE69303605T2 (de) 1992-03-27 1997-01-23 Schering Corp Unverbrückte bis-aryl-carbinol-derivate, zusammensetzungen und ihre verwendung
AU678409B2 (en) 1992-10-28 1997-05-29 Merck Sharp & Dohme Limited 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists
EP0673367A1 (de) 1992-12-14 1995-09-27 MERCK SHARP & DOHME LTD. 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenyl-piperidine als tachykinin rezeptor antagonisten
PL307333A1 (en) 1993-05-17 1995-05-15 Endorecherche Inc Improved antiandrogens
JPH08511522A (ja) 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
CA2180746A1 (en) 1994-01-13 1995-07-20 Raymond Baker Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
US5688960A (en) 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5719156A (en) 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5654316A (en) 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
US6124115A (en) 1995-09-22 2000-09-26 Endorecherche Inc. Production and use of isolated type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
US5691362A (en) 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
US5789422A (en) 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5968929A (en) 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5945428A (en) 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5783579A (en) 1996-12-20 1998-07-21 Schering Corporation Spiro-substituted azacyclic-substituted piperazino derivatives as neurokinin antagonists
PL346795A1 (en) * 1998-09-22 2002-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cyanophenyl derivatives
US6063926A (en) 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
US6204265B1 (en) 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
JP2002535274A (ja) 1999-01-25 2002-10-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アンドロゲン剤および疾病の治療方法
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP2003522767A (ja) * 2000-02-11 2003-07-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロン損傷の処置または予防のためのピペラジンおよびピペリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HK1062677A1 (en) 2004-11-19
RU2315763C2 (ru) 2008-01-27
US20040132736A1 (en) 2004-07-08
CN1551878A (zh) 2004-12-01
ES2276950T3 (es) 2007-07-01
DK1423381T3 (da) 2007-05-07
JP4320252B2 (ja) 2009-08-26
IL160065A0 (en) 2004-06-20
KR20040031042A (ko) 2004-04-09
NO20041452L (no) 2004-06-04
JP2005502705A (ja) 2005-01-27
CN1551878B (zh) 2011-08-10
CA2459311A1 (en) 2003-03-20
AU2002326823B2 (en) 2005-12-15
DE60217363D1 (de) 2007-02-15
US7432268B2 (en) 2008-10-07
MY141661A (en) 2010-05-31
RU2004110410A (ru) 2005-10-20
PL369108A1 (en) 2005-04-18
NZ530810A (en) 2006-05-26
PE20030703A1 (es) 2003-08-21
US20060069103A1 (en) 2006-03-30
KR100991616B1 (ko) 2010-11-04
ZA200401456B (en) 2004-10-19
EP1423381B1 (de) 2007-01-03
CY1106521T1 (el) 2012-01-25
US7138396B2 (en) 2006-11-21
ECSP045004A (es) 2004-04-28
AR036492A1 (es) 2004-09-15
HUP0402629A2 (hu) 2005-05-30
US6903102B2 (en) 2005-06-07
SI1423381T1 (sl) 2007-04-30
WO2003022835A1 (en) 2003-03-20
US20060014755A1 (en) 2006-01-19
EP1423381A1 (de) 2004-06-02
ATE350375T1 (de) 2007-01-15
MXPA04002167A (es) 2004-06-29
NO327254B1 (no) 2009-05-25
TWI329108B (en) 2010-08-21
HUP0402629A3 (en) 2009-09-28
PT1423381E (pt) 2007-04-30
BR0212378A (pt) 2004-10-19
CA2459311C (en) 2010-08-03
IL160065A (en) 2009-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60217363T2 (de) 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitoren zur behandlung von androgen-abhängigen erkrankungen
DE69628559T2 (de) Carbonyl-piperaznyl und piperidinyl derivate zur hemmung farnesyl protein transferase
DE69628556T2 (de) Tricyclische verbindungen als inhibitoren von farnesyl protein transferase
DE69904302T2 (de) Farnesyltransferase-inhibitoren mit piperidinstruktur und verfahren zu ihrer herstellung
AU2002326823A1 (en) 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
EP3795570B1 (de) Substituierte chinolin-8-carbonitril-derivate mit androgenrezeptor-abbauaktivität und verwendungen davon
DE60105419T2 (de) Serinprotease-inhibitoren
DE60222248T2 (de) Aminomethylgruppen enthaltende n-(arylsulfonyl)beta-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren pharmazeutische zubereitungen
DE60113412T2 (de) Inhibitoren von serin proteasen
DE69919171T2 (de) Muskarin-rezeptor antagonisten
US20040138226A1 (en) 17 Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
DE10300973A1 (de) Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4309761B2 (ja) アンドロゲン依存性疾患の治療を目的とする１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型の阻害剤としてのピペリジンアセトアミンおよびピペラジンアセトアミン
DE60213629T2 (de) Piperidinverbindungen als muscarinantagonisten
DE60127846T2 (de) Tricyclic antitumor komponenten als farnesyl protein transferase inhibitoren
EP1562901B1 (de) 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase typ-3 hemmer zur behandlung von androgen abhängigen erkrankungen
DE69827614T2 (de) Chinoxalindionen
DE69722002T2 (de) Tricyclische n-cyanoimine als inhibitoren der farnesyl-protein transferase
HK1062677B (en) 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
DE69812945T2 (de) Tricyclische aminooxyamide derivate als farnesyl protein transferase inhibitoren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition