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DE60127846T2 - Tricyclic antitumor komponenten als farnesyl protein transferase inhibitoren - Google Patents

Tricyclic antitumor komponenten als farnesyl protein transferase inhibitoren Download PDF

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DE60127846T2
DE60127846T2 DE60127846T DE60127846T DE60127846T2 DE 60127846 T2 DE60127846 T2 DE 60127846T2 DE 60127846 T DE60127846 T DE 60127846T DE 60127846 T DE60127846 T DE 60127846T DE 60127846 T2 DE60127846 T2 DE 60127846T2
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F. George Warren NJOROGE
Bancha Kenilworth VIBULBHAN
Alan B. West Caldwell COOPER
Timothy Chatham GUZI
Dinanath F. Morganville RANE
Keith P. Dallas MINOR
Ronald J. Convent Station DOLL
Viyyoor Moopil Parsippany GIRIJAVALLABHAN
Bama Bridgewater SANTHANAM
Patrick A. Morris Plains PINTO
Hugh Y. Scotch Plains ZHU
Kartik M. Rahway KEERTIKAR
Carmen S. Roselle Park ALVAREZ
John J. Gwynedd Valley BALDWIN
Ge Lujiazui Garden LI
Chia-Yu Plainsboro HUANG
Ray A. Plainsboro JAMES
Robert W. Pompton Plains BISHOP
James Westfield WANG
Jagdish A. Monroe Township DESAI
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Merck Sharp and Dohme LLC
Pharmacopeia LLC
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Pharmacopeia Inc
Schering Corp
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Description

  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung liefert Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase (FTP) brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel:
    Figure 00010001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon wiedergegeben, worin
    einer von a, b, c und d für N oder N+O– steht, und die restlichen a, b, c und d-Gruppen für Kohlenstoff stehen, wobei jeder Kohlenstoff eine an den Kohlenstoff gebundene R1- oder R2-Gruppe aufweist, oder
    jeder von a, b, c und d Kohlenstoff ist, wobei jeder Kohlenstoff eine an den Kohlenstoff gebundene R1- oder R2-Gruppe aufweist;
    die punktierte Linie (---) für eine optionale Doppelbindung steht;
    X für N oder CH steht, wenn die optionale Bindung (zu C11) fehlt, oder für C steht, wenn die optionale Bindung (zu C11) vorhanden ist;
    wenn die optionale Bindung zwischen Kohlenstoffatom 5 (d. h. C-5) und Kohlenstoffatom 6 (d. h. C-6) vorhanden ist (d. h. eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist), dann ist nur ein A-Substituent an C-5 gebunden, und es ist nur ein B-Substituent an C-6 gebunden, und A oder B ist von H verschieden;
    wenn die optionale Bindung zwischen Kohlenstoffatom 5 und Kohlenstoffatom 6 nicht vorhanden ist (d. h. sich eine Einfachbindung zwischen C-5 und C-6 befindet), dann sind zwei A-Substituenten an C-5 gebunden, wobei jeder A-Substituent unabhängig ausgewählt ist, und zwei B-Substituenten an C-6 gebunden, wobei jeder B-Substituent unabhängig ausgewählt wird, d. h.
    Figure 00020001
    steht in Formel 1.0 für
    Figure 00020002
    wenn eine Einfachbindung zwischen C-5 und C-6 vorliegt und jedes A und jedes B unabhängig ausgewählt sind, und wobei mindestens einer der beiden A-Substituenten oder einer der beiden B-Substituenten H ist, und wobei mindestens einer der beiden A-Substituenten oder einer der beiden B-Substituenten von H verschieden ist (d. h. wenn eine Einfachbindung zwischen C-5 und C-6 vorliegt, ist einer der vier Substituenten (A, A, B und B) H und einer ist von H verschieden);
    A und B sind unabhängig ausgewählt aus:
    • (1) -H;
    • (2) -R9;
    • (3) -R9-C(O)-R9;
    • (4) -R9-CO2-R9a;
    • (5) -C(O)NHR9;
    • (6) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
    • (7) -C(O)NHR26;
    • (8) -(CH2)p(R9)2, wobei jedes R9 gleich oder verschieden ist;
    • (9) -(CH2)pC(O)R9;
    • (10) -(CH2)pC(O)R27a;
    • (11) -(CH2)pC(O)N(R9)2 , wobei jedes R9 gleich oder verschieden ist;
    • (12) -(CH2)pC(O)NH(R9);
    • (13) -(CH2)pNHCOR50;
    • (14) -(CH2)pNHC(O)2R50;
    • (15) -(CH2)N(C(O)NR27a)2, wobei jedes R27a gleich oder verschieden ist;
    • (16) -(CH2)pNR51C(O)R27, oder R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Mitgliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden;
    • (17) -(CH2)NR51C(O)NR27, oder R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Mitgliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden;
    • (18) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, wobei jedes R27a gleich oder verschieden ist;
    • (19) -(CH2)pNHSO2(R51)2, wobei jedes R51 gleich oder verschieden ist;
    • (20) -(CH2)pNHCO2R50;
    • (21) -(CH2)pCO2R51;
    • (22) -NHR9;
    • (23)
      Figure 00040001
      wobei R30 und R31 gleich oder verschieden sind, und
    • (24)
      Figure 00040002
    wobei R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sind;
    p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    jedes R1 und R2 unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OR10, COR10, -SR10, -S(O)tR15, wobei t 0, 1 oder 2 ist, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, CO2R10, -OCO2R15, -CN, -NR10COOR15, -SR15C(O)OR15, -SR15N(R13)2 mit der Maßgabe, dass R15 in -SR15N(R13)2 nicht -CH2 ist, and wobei jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus H oder -C(O)OR15, Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert ist;
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H oder irgendwelche der Substituenten von R1 und R2 stehen;
    R5, R6, R7 und R7a jeweils unabhängig für H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR10, -SR10, -S(O)tR15, -NR10COOR15, -N(R10)2 , -NO2, -C(O)R10, -OCO-R10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 substituiert ist, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben;
    R8 ausgewählt ist aus:
    H,
    Figure 00050001
    R9 ausgewählt ist aus:
    • (1) Heteroaryl;
    • (2) substituiertem Heteroaryl;
    • (3) Heterocycloalkyl
    • (4) substituiertem Heterocycloalkyl;
    • (5) Heterocycloalkylalkyl;
    • (6) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (7) Heteroarylalkyl;
    • (8) substituiertem Heteroarylalkyl;
    • (9) Heteroarylalkenyl;
    • (10) substituiertem Heteroarylalkenyl;
    • (11) Heteroarylalkinyl und
    • (12) substituiertem Heteroarylalkinyl;
    wobei die substituierten R9-Gruppen mit einem oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus:
    • (1) -OH;
    • (2) -CO2R4;
    • (3) -CH2OR14,
    • (4) Halogen (z. B. Br, Cl oder F),
    • (5) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder t-Butyl);
    • (6) Amino;
    • (7) Trityl;
    • (8) Heterocycloalkyl
    • (9) Cycloalkyl, (z. B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl);
    • (10) Arylalkyl;
    • (11) Heteroaryl;
    • (12) Heteroarylalkyl und
    • (13)
      Figure 00060001
    worin R14 unabhängig ausgewählt ist aus: H; Alkyl; Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl;
    R9a ausgewählt ist aus: Alkyl oder Arylalkyl;
    R10 ausgewählt ist aus: H; Alkyl; Aryl oder Arylalkyl;
    R11 ausgewählt ist aus:
    • (1) Alkyl;
    • (2) substituiertem Alkyl;
    • (3) Aryl;
    • (4) substituiertem Aryl;
    • (5) Cycloalkyl;
    • (6) substituiertem Cycloalkyl;
    • (7) Heteroaryl;
    • (8) substituiertem Heteroaryl;
    • (9) Heterocycloalkyl und
    • (10) substituiertem Heterocycloalkyl;
    wobei die substituierten R11-Gruppen einen oder mehrere (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten haben, die ausgewählt sind
    aus:
    • (1) -OH;
    • (2) Halogen (z. B. Br, Cl oder F) und
    • (3) Alkyl;
    R11a ausgewählt ist aus:
    • (1) H;
    • (2) OH;
    • (3) Alkyl;
    • (4) substituiertem Alkyl;
    • (5) Aryl;
    • (6) substituiertem Aryl;
    • (7) Cycloalkyl;
    • (8) substituiertem Cycloalkyl;
    • (9) Heteroaryl;
    • (10) substituiertem Heteroaryl;
    • (11) Heterocycloalkyl und
    • (12) substituiertem Heterocycloalkyl;
    wobei die substituierten R11a-Gruppen einen oder mehrere (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten haben, die ausgewählt sind aus:
    • (1) -OH;
    • (2) -CN;
    • (3) -CF3;
    • (4) Halogen (z. B. Br, Cl oder F),
    • (5) Alkyl;
    • (6) Cycloalkyl;
    • (7) Heterocycloalkyl
    • (8) Arylalkyl;
    • (9) Heteroarylalkyl;
    • (10) Alkenyl und
    • (11) Heteroalkenyl;
    R12 ausgewählt ist aus: H oder Alkyl.
    R15 ausgewählt ist aus: Alkyl oder Aryl;
    R21, R22 und R46 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) H;
    • (2) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder t-Butyl);
    • (3) Aryl, (z. B. Phenyl);
    • (4) substituiertem Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Alkyl, Halogen, CF3 oder OH;
    • (5) Cycloalkyl, (z. B. Cyclohexyl);
    • (6) substituiertem Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Alkyl, Halogen, CF3 oder OH;
    • (7) Heteroaryl mit der Formel
      Figure 00090001
    • (8) Heterocycloalkyl mit der Formel
      Figure 00090002
    worin R44 ausgewählt ist aus:
    • (1) -H;
    • (2) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder t-Butyl);
    • (3) Alkylcarbonyl (z. B. CH3C(O)-);
    • (4) Alkyloxycarbonyl (z. B. -C(O)O-t-C4H9) -C(O)OC2H5 und -C(O)OCH3);
    • (5) Halogenalkyl (z. B. Trifluormethyl) und
    • (6) -C(O)NH(R51);
    wenn R21, R22 oder R46 das Heterocycloalkyl mit der obigen Formel (d. h. Ring V) ist, schließt Ring V
    Figure 00100001
  • Zu Beispielen für Ring V gehören:
    Figure 00100002
    R26 ist ausgewählt aus:
    • (1) -H;
    • (2) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder t-Butyl);
    • (3) Alkoxyl (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy);
    • (4) -CH2-CN;
    • (5) R9;
    • (6) -CH2CO2H;
    • (7) -C(O)-Alkyl und
    • (8) CH2CO2alkyl;
    R27 ist ausgewählt aus:
    • (1) -H;
    • (2) -OH;
    • (3) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), und
    • (4) Alkoxy;
    R27a ist ausgewählt aus:
    • (1) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), und
    • (2) Alkoxy;
    R30, R31, R32 und R33 sind unabhängig ausgewählt aus:
    • (1) -H;
    • (2) -OH;
    • (3) =O;
    • (4) Alkyl;
    • (5) Aryl, (z. B. Phenyl) und
    • (6) Arylalkyl (z. B. Benzyl);
    R50 ist ausgewählt aus:
    • (1) Alkyl;
    • (2) Heteroaryl;
    • (3) substituiertem Heteroaryl und
    • (4) Amino;
    wobei die Substituenten an den substituierten R50-Gruppen unabhängig ausgewählt sind aus: Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl); Halogen (z. B. Br, Cl oder F) und -OH;
    R50a ist ausgewählt aus:
    • (1) Heteroaryl;
    • (2) substituiertem Heteroaryl und
    • (3) Amino;
    R51 ist ausgewählt aus: -H oder Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder t-Butyl);
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen: (i) inhibieren Farnesylproteintransferase in potenter Weise in vitro, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I; (ii) blockieren die phänotypische Veränderung, die durch eine Form von transformierender Ras induziert wird, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; (iii) blockieren die intrazelluläre Verarbeitung von Ras, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) blockieren abnormales Zellwachstum in Kultur, das durch transformierende Ras hervorgerufen worden ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Diese Erfindung liefert somit ferner ein Verfahren zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase (z. B. ras-Farnesylproteintransferase) bei Säugern, insbesondere Menschen, durch Verabreichen einer wirksamen Menge (z. B. einer therapeutisch wirksamen Menge) der oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, um Farnesylproteintransferase zu inhibieren, ist zur Behandlung der nachfolgend beschriebenen Krebserkrankungen nützlich.
  • Diese Erfindung liefert ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen durch Verabreichen einer wirksamen Men ge (z. B. einer therapeutisch wirksamen) einer erfindungsgemäßen Verbindung. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt.
  • Diese Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von Tumorwachstum, indem einem Säuger (z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge (z. B. therapeutisch wirksame Menge) der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen verabreicht wird. Diese Erfindung liefert insbesondere ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichen einer wirksamen Menge (z. B. therapeutisch wirksame Menge) der oben beschriebenen Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung proliferierender Erkrankungen, insbesondere Krebserkrankungen (Tumoren), bei dem einem Säuger (z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge (z. B. eine therapeutisch wirksame) Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit (2) einer wirksamen Menge von mindestens einem Antikrebsmittel, d. h. einem Chemotherapeutikum und/oder Strahlung, verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung proliferierender Erkrankungen, insbesondere Krebserkrankungen (Tumoren), bei dem einem Säuger (z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge (z. B. eine therapeutisch wirksame) Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit (2) einer wirksamen Menge von mindestens einem Signalweiterleitungsinhibitor verabreicht wird.
  • Zu Beispielen für proliferierende Erkrankungen (Tumoren), die inhibiert oder behandelt werden können, gehören Lungenkrebs (z. B. Lungenadenokarzinom), Pankreaskrebserkrankungen (z. B. Pankreaskarzinom, wie beispielsweise exokrines Pankreaskarzinom), Kolonkrebse (z. B. kolonrektale Karzinome wie beispielsweise Kolonadenokarzinom und Kolonadenom), myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AML), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasenkarzinom, Epidermalkarzinom, Brustkrebs und Prostatakrebs, jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Erkrankungen liefert, in denen Ras-Proteine infolge von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert worden sind, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung oder Behandlung durch die Verabreichung einer wirksamen Menge (z. B. einer therapeutisch wirksamen Menge) der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an einen Säuger (z. B. einen Menschen) erfolgt, der dieser Behandlung bedarf. Die gutartige proliferierende Störung Neurofibromatose oder Tumoren, in denen Ras infolge von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinaseonkogenen (z. B. neu, src, abl, lck, and fyn) aktiviert worden ist, kann beispielsweise durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen inhibiert oder behandelt werden.
  • Die erfindungsgemäß brauchbaren tricyclischen Verbindungen inhibieren oder behandeln das abnormale Wachstum von Zellen.
  • Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen durch die Inhibierung der G-Proteinfunktion wie ras p21 wirken können, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung von proliferierender Erkrankung wie Tumorwachstum und Krebs brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen ras-Farnesyl proteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen ras-transformierte Zellen zeigen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
    MH+ – steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls in dem Massenspektrum;
    BOC – steht für tert-Butyloxycarbonyl;
    CBZ – steht für -C(O)OCH2C6H5 (d. h. Benzyloxycarbonyl);
    CH2Cl2 – steht für Dichlormethan;
    CIMS – steht für chemisches Ionisierungsmassenspektrum;
    DU – steht für 1,8-Diazabicydo[5.4.0]undec-7-en;
    DEAD – steht für Diethylazodicarboxylat;
    DEC – steht für EDCI, das für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid steht;
    DMF – steht für N,N-Dimethylformamid;
    Et – steht für Ethyl;
    EtOAc – steht für Ethylacetat;
    EtOH – steht für Ethanol;
    HOBT – steht für 1-Hydroxybenzotriazolhydrat;
    IPA – steht für Isopropanol;
    i-PrOH – steht für Isopropanol;
    Me – steht für Methyl;
    MeOH – steht für Methanol;
    MS – steht für Massenspektroskopie;
    FAB – steht für FABMS, was Massenspektroskopie mit schnellem Atombeschuss bedeutet;
    HRMS – steht für hochauflösende Massenspektroskopie;
    NMM – steht für N-Methylmorpholin;
    PPh3 – steht für Triphenylphosphin;
    Ph – steht für Phenyl;
    Pr – steht für Propyl:
    SEM – steht für 2,2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl;
    TBDMS – steht für tert-Butyldimethylsilyl;
    Et3N – steht für TEA, das für Triethylamin steht;
    t-Butyl steht für -C(CH3)3;
    TFA – steht für Trifluoressigsäure;
    THF – steht für Tetrahydrofuran;
    Tr – steht für Trityl;
    Tf steht für SO2CF3;
    mindestens ein – steht für ein oder mehrere (z. B. 1 bis 6), insbesondere 1 bis 4, wobei 1, 2 oder 3 am meisten bevorzugt sind;
    Alkyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome, insbesondere eins bis vier Kohlenstoffatome, bevorzugter ein bis zwei Kohlenstoffatome;
    Arylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Arylgruppe wie nachfolgend definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt;
    Alkoxy steht für eine Alkyleinheit, die kovalent über ein Sauerstoffatom an ein benachbartes Strukturelement gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen;
    Phenoxy steht für eine Alkoxyeinheit wie oben definiert, wobei die kovalent gebundene Einheit eine Arylgruppe wie oben definiert ist, beispielsweise -O-Phenyl;
    Alkenyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
    Alkinyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;
    Amino steht für eine -NH2 Einheit;
    Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl und Heteroarylalkyl) – steht für eine carbocyclische Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen und mindestens einem aromatischen Ring (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1 bis 3) von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, -C(O)N(R18)2, -SO2R18 -SO2N(R18)2, Amino, Alkylamino, Dial kylamino, -COOR23 oder -NO2 substituiert ist, wobei R18 für H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl steht und R23 für Alkyl oder Aryl steht;
    Cycloalkyl – steht für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) der gleichen oder unterschiedlichen Alkylgruppen (z. B. Methyl oder Ethyl) substituiert ist;
    Cycloalkylalkyl steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Cyclogruppe wie oben definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt;
    Heterocycloalkylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Heterocycloalkylgruppe wie nachfolgend definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt;
    Halo – steht für Halogen, d. h. Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Halogenalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Halogruppe wie oben definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt;
    Heteroarylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Heteroarylgruppe wie nachfolgend definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt;
    Heteroarylalkenyl – steht für eine Alkenylgruppe wie oben definiert, die mit einer Heteroarylgruppe wie nachfolgend definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt;
    Heteroalkyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten, die ein bis zwanzig, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, die durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- und -N- unterbrochen sind;
    Heteroalkenyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen und ein bis zwanzig, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, die durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- und -N- unterbrochen sind;
    Heteroalkinyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen und ein bis zwanzig, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, die durch 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus -O-, -S- und -N- unterbrochen sind;
    Arylheteroalkyl – steht für eine Heteroalkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Arylgruppe wie oben definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt;
    Alkylcarbonyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die kovalent an eine Carbonyleinheit (-CO-) gebunden ist, beispielsweise -COCH3;
    Alkyloxycarbonyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die kovalent über ein Sauerstoffatom an eine Carbonyleinheit (-CO-) gebunden ist, beispielsweise -C(O)-OC2H5;
    Heteroaryl – steht für cyclische Gruppen, die gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert sind, mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweist, um für aromatischen Charakter zu sorgen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3- oder 5-[1,2,4-Thiadizolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, wobei Pyridyl-N-oxid wiedergegeben werden kann als:
    Figure 00200001
    und
  • Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR24 (z. B. -NC(O)-NH2) unterbrochen ist, wobei R24 für Alkyl, Aryl, -C(O)N(R18)2 steht, wobei R18 wie oben definiert ist, geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperazinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, Morpholinyl und
    Figure 00200002
  • Die Positionen in dem tricyclischen Ringsystem sind:
    Figure 00210001
  • Die Verbindungen der Formel 1.0 schließen das bevorzugte R-Isomer ein:
    Figure 00210002
    X = N oder CH
    a = N oder C
    wobei die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist und B H ist, oder die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 fehlt und jedes B H ist, und das bevorzugte S-Isomer:
    Figure 00210003
    X = N oder CH
    a = N oder C
    wobei die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist und A H ist, oder die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 fehlt und jedes A H ist.
  • Vorzugsweise sind R1, R2, R3 und R4 unabhängig ausgewählt aus H oder Halogen, insbesondere H, Br, F oder Cl und besonders bevorzugt H oder Cl. Zu repräsentativen Verbindungen der Formel 1.0 gehören dihalogen-(z. B. 3,8-dihalogen-) und monohalogen (z. B. 8-halogen-)substituierte Verbindungen, wie beispielsweise: (3-Brom,8-chlor), (3,8-Dichlor), (3-Brom) und (3-Chlor).
  • Substituent a ist vorzugsweise C oder N, wobei N am meisten bevorzugt ist.
  • R8 ist vorzugsweise ausgewählt aus:
    Figure 00220001
    R8 ist insbesondere 2.0 oder 4.0, und am meisten bevorzugt ist R8 4.0.
  • R11a ist vorzugsweise ausgewählt aus: Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl oder substituiertem Cycloalkyl, wobei die substituierten Aryl-, Heteroaryl- und Cycloalkyl-R11a-Gruppen mit Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen (vorzugsweise F oder Cl), Cyano, -CF3 oder Alkyl, und wobei die substituierten Alkyl-R11a-Gruppen mit Substituenten ausgewählt aus Halogen (vorzugsweise F oder Cl), Cyano oder CF3 substituiert sind. R11a ist am meisten be vorzugt ausgewählt aus: Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl oder substituiertem Cycloalkyl, wobei die substituierten Aryl- und substituierten Cycloalkylgruppen mit Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen (vorzugsweise F oder Cl), CN oder CF3. R11a ist insbesondere ausgewählt aus Methyl, t-Butyl, Phenyl, Cyanophenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl oder Cyclohexyl. R11a ist bevorzugter ausgewählt aus: t-Butyl, Cyanophenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl oder Cyclohexyl. R11a ist bevorzugter ausgewählt aus Cyanophenyl, wobei p-Cyanophenyl noch bevorzugter ist.
  • R11 ist vorzugsweise ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertem Cycloalkyl, wobei die substituierte Cycloalkylgruppe mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor) oder Alkyl (vorzugsweise Methyl oder t-Butyl). Beispiele für R11-Gruppen schließen ein: Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Cyclohexyl oder substituiertes Cyclohexyl. R11 ist insbesondere ausgewählt aus Methyl, t-Butyl, Cyclohexyl, Chlorcyclohexyl (vorzugsweise p-Chlorcyclohexyl) oder Fluorcyclohexyl (vorzugsweise p-Fluorcyclohexyl). R11 ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus: Methyl, t-Butyl oder Cyclohexyl, wobei t-Butyl oder Cyclohexyl noch bevorzugter sind.
  • R12 ist vorzugsweise ausgewählt aus H oder Methyl. R12 ist am meisten bevorzugt H. R5, R6, R7 und R7a sind vorzugsweise H. R9 ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus:
    • (1) Heteroaryl;
    • (2) substituiertem Heteroaryl;
    • (3) Heterocycloalkyl
    • (4) substituiertem Heterocycloalkyl;
    • (5) Heterocycloalkylalkyl;
    • (6) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (7) Heteroarylalkyl;
    • (8) substituiertem Heteroarylalkyl;
    • (9) Heteroarylalkenyl und
    • (10) substituiertem Heteroarylalkenyl;
    wobei die substituierten R9-Gruppen mit einem oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) -OH;
    • (2) -CO2R14;
    worin R14 ausgewählt ist aus: H oder Alkyl (z. B. Methyl oder Ethyl), vorzugsweise Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl oder Ethyl;
    • (3) Alkyl, das mit einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1) -OH Gruppen substituiert ist, beispielsweise -(CH2)qOH, wobei q 1 bis 4 ist, wobei q = 1 besonders bevorzugt ist.
    • (4) Halogen (z. B. Br, F, I oder Cl),
    • (5) Alkyl, üblicherweise C1- bis C6-Alkyl, vorzugsweise C1- bis C4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl (vorzugsweise Isopropyl oder t-Butyl);
    • (6) Amino;
    • (7) Trityl;
    • (8) Heterocycloalkyl
    • (9) Arylalkyl, (z. B. Benzyl);
    • (10) Heteroaryl (z. B. Pyridyl) und
    • (11) Heteroarylalkyl (Piperidin-CH3);
    R9 ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus:
    • (1) Heterocycloalkyl
    • (2) substituiertem Heterocycloalkyl;
    • (3) Heterocycloalkylalkyl;
    • (4) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (5) Heteroarylalkyl;
    • (6) substituiertem Heteroarylalkyl;
    • (7) Heteroarylalkenyl und
    • (8) substituiertem Heteroarylalkenyl;
    wobei die substituierten R9-Gruppen mit Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus:
    • (1) -OH;
    • (2) -CO2R4;
    worin R14 ausgewählt ist aus: H oder Alkyl (z. B. Methyl oder Ethyl), vorzugsweise Alkyl und am meisten bevorzugt Methyl oder Ethyl;
    • (3) Alkyl das mit einer oder mehreren -OH Gruppen substituiert ist, (z. B. 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1), beispielsweise -(CH2)qOH, wobei q 1 bis 4 ist, wobei q = 1 besonders bevorzugt ist.
    • (4) Halogen (z. B. Br oder Cl),
    • (5) Alkyl, üblicherweise C1- bis C6-Alkyl, vorzugsweise C1- bis C4-Alkyl, (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl, am meisten bevorzugt t-Butyl);
    • (6) Amino;
    • (7) Trityl;
    • (8) Heterocycloalkyl
    • (9) Arylalkyl;
    • (10) Heteroaryl und
    • (11) Heteroarylalkyl;
    R9 ist bevorzugter ausgewählt aus:
    • (1) Heterocycloalkyl
    • (2) substituiertem Heterocycloalkyl;
    • (3) Heterocycloalkylalkyl;
    • (4) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (5) Heteroarylalkyl;
    • (6) substituiertem Heteroarylalkyl;
    • (7) Heteroarylalkenyl und
    • (8) substituiertem Heteroarylalkenyl;
    wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Halo (z. B. Br oder Cl),
    • (2) Alkyl, üblicherweise C1- bis C6-Alkyl, vorzugsweise C1- bis C4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl, am meisten bevorzugt t-Butyl);
    • (3) Alkyl, das mit einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1) -OH Gruppen substituiert ist, beispielsweise -(CH2)qOH, wobei q 1 bis 4 ist, wobei q = 1 besonders bevorzugt ist.
    • (4) Amino;
    • (5) Trityl;
    • (6) Arylalkyl und
    • (7) Heteroarylalkyl;
    R9 ist besonders bevorzugt ausgewählt aus:
    • (1) Heterocycloalkylalkyl;
    • (2) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (3) Heteroarylalkyl und
    • (4) substituiertem Heteroarylalkyl;
    wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Halo (z. B. Br oder Cl),
    • (2) Alkyl, üblicherweise C1- bis C6-Alkyl, vorzugsweise C1- bis C4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl, am meisten bevorzugt t-Butyl);
    • (3) Amino und
    • (4) Trityl.
    R9 ist bevorzugter ausgewählt aus:
    • (1) Heterocycloalkylalkyl;
    • (2) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (3) Heteroarylalkyl und
    • (4) substituiertem Heteroarylalkyl;
    wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Halo (z. B. Br oder Cl), und
    • (2) Alkyl, üblicherweise C1- bis C6-Alkyl, vorzugsweise C1- bis C4-Alkyl, (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl, am meisten bevorzugt t-Butyl);
    R9 ist besonders bevorzugt ausgewählt aus:
    • (1) Piperidinyl;
    • (2) Piperizinyl;
    • (3) -(CH2)p-Piperidinyl;
    • (4) -(CH2)p-Piperizinyl;
    • (5) -(CH2)p-Morpholinyl und
    • (6) -(CH2)p-Imidazolyl;
    wobei p 0 bis 1 ist, und wobei die Ringeinheit jeder R9-Gruppe gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Halo (z. B. Br oder Cl), und
    • (2) Alkyl, üblicherweise Cl-, bis C6-Alkyl, vorzugsweise C1- bis C4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder t-Butyl, am meisten bevorzugt t-Butyl);
    R9 ist bevorzugter ausgewählt aus:
    • (1) Piperizinyl;
    • (2) -(CH2)p-Piperidinyl;
    • (3) -(CH2)p-Imidazolyl und
    • (4) -(CH2)p-Morpholinyl,
    wobei p 1 bis 4 ist, und wobei die Ringeinheit jeder R9-Gruppe gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: Methyl, Ethyl und Isopropyl.
  • Bevorzugter noch ist R9 ausgewählt aus -(CH2)-Imidazolyl, wobei der Imidazolylring gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, vorzugsweise 1, die unabhängig ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl.
  • Bevorzugter noch ist R9 ausgewählt aus -(CH2)-(2-Methyl)imidazol.
  • Vorzugsweise ist mindestens einer von R21, R22 und R46 von H oder Alkyl verschieden. Insbesondere sind R21 und R22 H, und R46 ist von H oder Alkyl verschieden. R21 und R22 sind am meisten bevorzugt H, und R46 ist ausgewählt aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl.
  • Die Heteroarylgruppen für das R21, R22 oder R46 sind bevorzugt 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid oder 4-Pyridyl-N-oxid, insbesondere 4-Pyridyl oder 4-Pyridyl-N-oxid, am meisten bevorzugt 4-Pyridyl-N-oxid.
  • Die Heterocycloalkylgruppen für das R21, R22 oder R46 sind vorzugsweise Piperidinring V:
    Figure 00290001
    wobei R44 -C(O)NHR51 ist und R51 -C(O)NH2 ist. Piperidinring V ist insbesondere:
    Figure 00290002
    und am meisten bevorzugt ist Ring V:
    Figure 00290003
    R21, R22 und R46 werden somit vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus:
    • (1) H;
    • (A) Aryl (am meisten bevorzugt Phenyl);
    • (3) Heteroaryl und
    • (4) Heterocycloalkyl (d. h. Piperidinring V)
    wobei mindestens einer von R21, R22 oder R46 von H verschieden ist und am meisten bevorzugt R21 und R22 H sind und R46 von H verschieden ist und insbesondere R21 und R22 H sind und R46 ausgewählt ist aus Heteroaryl oder Heterocycloalkyl und besonders bevorzugt R21 und R22 H sind und R46 Piperidinring V ist, wobei die bevorzugten Definitionen von Heteroaryl und Piperidinring V wie oben beschrieben sind.
  • Bei erfindungsgemäßen Verbindungen sind A und B wie oben beschrieben ausgewählt aus:
    • (1) H
    • (2) -R9;
    • (3) -R9-C(O)-R9;
    • (4) -R9-CO2-R9a;
    • (5) -C(O)NHR9;
    • (6) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
    • (7) -C(O)NHR26;
    • (8) -(CH2)p(R9)2, wobei jedes R9 gleich oder verschieden ist;
    • (9) -(CH2)pC(O)R9;
    • (10) -(CH2)pC(O)R27a;
    • (11) -(CH2)pC(O)N(R9)2, wobei jedes R9 gleich oder verschieden ist;
    • (12) -(CH2)pC(O)NH(R9);
    • (13) -(CH2)pNHC(O)R50;
    • (14) -(CH2)pNHC(O)2R50;
    • (15) -(CH2)pN(C(O)R27a)2, wobei jedes R27a gleich oder verschieden ist;
    • (16) -(CH2)pNR51C(O)R27, oder gegebenenfalls R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Mitgliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden;
    • (17) -(CH2)pNR51C(O)NR27, gegebenenfalls R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Mitgliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden;
    • (18) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, wobei jedes R27a gleich oder verschieden ist;
    • (19) -(CH2)pNHSO2N(R51)2, wobei jedes R51 gleich oder verschieden ist;
    • (20) -(CH2)pNHCO2R50;
    • (21) -(CH2)pCO2R51;
    • (22) -NHR9;
    • (23)
      Figure 00310001
      wobei R30 und R31 gleich oder verschieden sind, und
    • (24)
      Figure 00310002
      wobei R30, R31, R32 und R33 gleich oder verschieden sind;
  • Vorzugsweise sind in erfindungsgemäßen Verbindungen A und B unabhängig ausgewählt aus:
    • (1) -H;
    • (2) -R9;
    • (3) -R9-C(O)-R9;
    • (4) -R9-CO2-R9a;
    • (5) -C(O)NHR9;
    • (6) -(CH2)p(R9)2, wobei jedes R9 gleich oder verschieden ist;
    • (7) -(CH2)pC(O)R9;
    • (8) -(CH2)pC(O)Nt(R9)2, wobei jedes R9 gleich oder verschieden ist;
    • (9) -(CH2)pC(O)NH(R9);
    • (10) -(CH2)pNR51C(O)R27, wobei gegebenenfalls R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Mitgliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden;
    • (12) -(CH2)pNR51C(O)NR27, wobei gegebenenfalls R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Mitgliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden;
    • (13) -NHR9;
  • Zu Beispielen für A und B gehören, ohne darauf beschränkt zu sein:
    Figure 00330001
    wobei p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist.
  • Wenn die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist (d. h. wenn eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 vorliegt), dann ist vorzugsweise einer von A oder B H und der andere ist R9, und vorzugsweise ist R9 ausgewählt aus:
    • (1) Heteroaryl;
    • (2) substituiertem Heteroaryl;
    • (3) Heterocycloalkyl
    • (4) substituiertem Heterocycloalkyl;
    • (5) Heterocycloalkylalkyl;
    • (6) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (7) Heteroarylalkyl;
    • (8) substituiertem Heteroarylalkyl;
    • (9) Heteroarylalkenyl und
    • (10) substituiertes Heteroarylalkenyl, wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) -OH;
    • (2) -CO2R14;
    • (3) -CH2OR14,
    • (4) Halogen;
    • (5) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder t-Butyl);
    • (6) Amino;
    • (7) Trityl;
    • (8) Heterocycloalkyl
    • (9) Arylalkyl;
    • (10) Heteroaryl und
    • (11) Heteroarylalkyl;
    worin R14 unabhängig ausgewählt ist aus: H oder Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
  • Wenn es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, ist insbesondere A H und B ist R9. Wenn es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, ist am meisten bevorzugt A H und B ist R9, wobei R9 ausgewählt ist aus:
    • (1) Heterocycloalkyl
    • (2) substituiertem Heterocycloalkyl;
    • (3) Heterocycloalkylalkyl;
    • (4) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (5) Heteroarylalkyl;
    • (6) substituiertem Heteroarylalkyl;
    • (7) Heteroarylalkenyl und
    • (8) substituiertem Heteroarylalkenyl,
    wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) -OH;
    • (2) Halo (vorzugsweise Br);
    • (3) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder t-Butyl);
    • (4) Amino und
    • (5) Trityl.
  • Wenn es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, ist bevorzugter A H und B ist R9, wobei R9 ausgewählt ist aus:
    • (1) Heterocycloalkylalkyl;
    • (2) substituiertem Heterocycloalkylalkyl;
    • (3) Heteroarylalkyl und
    • (4) substituiertem Heteroarylalkyl;
    wobei die Substituenten für die substituierten R9-Gruppen die gleichen oder unterschiedliche Alkylgruppen sind (z. B. C1-C4-Alkyl).
  • Wenn es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, ist besonders bevorzugt A H und B ist R9, wobei R9 ausgewählt ist aus:
    • (1) Heteroaryl (C1-C3)alkyl und
    • (2) substituiertem Heteroaryl(C1-C3)alkyl,
    wobei die Substituenten für die substituierte R9-Gruppe wie oben definiert sind.
  • Wenn es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, ist noch bevorzugter A H und B ist R9, wobei R9 ausgewählt ist aus:
    • (1) Heteroaryl(C1-C3)alkyl, wobei Heteroaryl-CH2- bevorzugt ist, und
    • (2) substituiertem Heteroaryl(C1-C3)alkyl, wobei substituiertes Heteroaryl-CH2- bevorzugt ist,
    wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen ausgewählt sind aus einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3), wobei 1 bevorzugt ist, der gleichen oder unterschiedlichen Alkylgruppen (z. B. -CH3, -C2H5, -C3H4), wobei -CH3 bevorzugt ist.
  • Wenn es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, ist besonders bevorzugt A H und B ist R9, wobei R9 ausgewählt ist aus:
    • (1) -(CH2)n-Imidazolyl;
    • (2) substituiertem Imidazolyl-CH2-;
    • (3) -(CH2)2-Imidazolyl;
    • (4) substituiertem Imidazolyl-(CH2)2-;
    • (5) -(CH2)3-Imidazolyl;
    • (6) substituiertem Imidazolyl-(OH2)3-;
    • (7) -CH2-Piperazinyl und
    • (8) -(CH2)-Morpholinyl;
    wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen ausgewählt sind aus einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3), wobei 1 bevorzugt ist, der gleichen oder unterschiedlichen Alkylgruppen (z. B. -CH3, -C2H5, -C3H4), wobei -CH3 bevorzugt ist, und wobei die substituierten Imidazolylgruppen:
    Figure 00370001
    bevorzugt sind, wobei
    Figure 00370002
    am meisten bevorzugt ist.
  • Wenn es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, ist noch bevorzugter A H und B ist R9, wobei R9 substituiertes Imidazolyl-CH2- ist, wobei
    Figure 00380001
    bevorzugt ist.
  • Wenn B H ist und A R9 ist und es eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, sind die R9-Gruppen für A jene, die oben für B beschrieben sind.
  • Wenn die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 fehlt (d. h. es eine Einfachbindung zwischen C-5 und C-6 gibt), wird jedes A und jedes B unabhängig gewählt, und die Definitionen für A und B sind die gleichen wie oben beschrieben, wenn die optionale Bindung vorhanden sind, mit der Maßgabe, dass, wenn es eine Einfachbindung zwischen C-5 und C-6 gibt, einer der beiden A-Substituenten oder einer der beiden B-Substituenten H ist (d. h. wenn eine Einfachbindung zwischen C-5 und C-6 vorliegt, muss einer der vier Substituenten (A, A, B und B) H sein).
  • Es gibt vorzugsweise eine Doppelbindung zwischen C-5 und C-6.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit C-11 R- und S-Stereochemie schließen ein:
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    wobei X = N oder C
    Q = Br oder Cl;
    Y = Alkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
    Figure 00450001
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
    Figure 00460001
  • In das Ringsystem gezeichnete Linien zeigen, dass die angegebene Bindung an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere, Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen sind auch eingeschlossen.
  • Bestimmte tricyclische Verbindungen sind auch von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylamine, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische tricyclische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünn ten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Die Verbindungen der Formel 1.0 können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen, z. B. Hemihydrat, vorliegen. Die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen sind im Allgemeinen für erfindungsgemäße Zwecke zu den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung proliferierender Erkrankungen (Krebs) schließt ein Verfahren zum Behandeln (Inhibieren) des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierten Zellen bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger wie einem Menschen) ein, indem gleichzeitig oder sequentiell eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine wirksame Menge eines Chemotherapeutikums und/oder Strahlung verabreicht wird. Abnormales Wachstum von Zellen bedeutet Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung), einschließlich des abnormalen Wachstums von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras- Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen beinhalten die erfindungsgemäßen Verfahren Verfahren zur Behandlung oder Inhibierung des Tumorwachstums bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger wie einem Menschen), indem gleichzeitig oder sequentiell (1) eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und (2) eine wirksame Menge eines antineoplastischen Mittels, Mikrotubuli beeinflussenden Mittels und/oder Strahlungstherapie verabreicht werden. Beispiele für Tumoren, die behandelt werden können, schließen epitheliale Krebserkrankungen, z. B. Prostatakrebs, Lungenkrebs (z. B. Lungen-Adenokarzinom), Pankreaskrebserkrankungen (z. B. Pankreaskarzinom, wie beispielsweise exokrines Pankreaskarzinom), Brustkrebserkrankungen, Kolonkrebserkrankungen, z. B. kolonrektale Karzinome, wie beispielsweise Kolon-Adenokarzinom und Kolon-Adenom), Eierstockkrebs und Blasenkarzinom ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Melanom, myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie), Sarkome, Schilddrüsenfollikelkrebs und myelodysplastisches Syndrom gehören zu anderen Krebserkrankungen, die behandelt werden können. Die proliferierende Erkrankung (Tumor), die behandelt werden kann, ist insbesondere ausgewählt aus Lungenkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs und myeloider Leukämie. Bei den erfindungsgemäßen Verfahren ist die Erkrankung (Tumor), die behandelt werden kann, vorzugsweise ausgewählt aus Lungenkrebs und myeloider Leukämie.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Behandlung proliferierender Erkrankungen beinhalten auch ein Verfahren zur Behandlung (Inhibierung) sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Erkrankungen, bei denen ras-Proteine irrtümlich infolge von onkogener Mutation in anderen Genen aktiviert werden, d. h. das ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert. Bei diesem Verfahren wird gleichzeitig oder sequentiell einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger wie einem Menschen), eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine wirksame Menge eines antineoplastischen Mittels und/oder Strahlungstherapie verabreicht. Zu Bespielen für derartige behandelbare proliferierende Erkrankungen gehören: die gutartige proliferierende Erkrankung Neurofibromatose oder Tumoren, bei denen ras infolge von Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinaseonkogenen aktiviert wird (z. B. neu, src, abl, lck, lyn, fyr).
  • Für die Strahlungstherapie ist γ-Strahlung bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Behandlung proliferierender Erkrankungen (Krebs) schließen auch ein Verfahren zum Behandeln (Inhibieren) des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen bei einem Patienten, der dieser Behandlung bedarf (z. B. einem Säuger wie einem Menschen) ein, indem gleichzeitig oder sequentiell eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine wirksame Menge eines Signalweiterleitungsinhibitors verabreicht wird.
  • Zu typischen Signalweiterleitungsinhibitoren gehören die folgenden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    • (i) Bcr/abl Kinaseinhibitoren, wie beispielsweise STI 571 (Gleevec);
    • (ii) Rezeptorinhibitor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF), wie beispielsweise Kinase-Inhibitoren (Iressa, OSI-774) und Antikörper (Imclone: C225 [Goldstein et al. (1995), Clin Cancer Res. 1:1311-1318], und Abgenix: ABX-EGF) und
    • (iii) Her-2/neu Rezeptorinhibitoren, wie beispielsweise Herceptin® (Trastuzumab).
  • Die folgenden Begriffe haben hier die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anders angegeben:
    antineoplastisches Mittel – ein chemotherapeutisches Mittel, das gegen Krebs wirksam ist;
    gleichzeitig – (1) zeitlich simultan oder (2) zu unterschiedlichen Zeiten während des Verlaufs eines gemeinsamen Behandlungsschemas, und
    sequentiell – (1) Verabreichung einer Komponente des Verfahrens ((a) erfindungsgemäße Verbindung oder (b) Chemotherapeutikum, Signalweiterleitungsinhibitor und/oder Strahlungstherapie), gefolgt von Verabreichung der anderen Komponente(n); nach Verabreichung von einer Komponente kann die nächste Komponente im Wesentlichen unmittelbar nach der ersten Komponente verabreicht werden, oder die nächste Komponente kann nach einem effektiven Zeitraum nach der ersten Komponente verabreicht werden, wobei der effektive Zeitraum die Zeitdauer ist, die zur Realisierung des maximalen Nutzens aus der Verabreichung der ersten Komponente benötigt wird.
  • Der Begriff "assoziiert mit" bedeutet hier in Bezug auf die erfindungsgemäßen Kombinationstherapien, dass die Mittel oder Komponenten gleichzeitig oder nacheinander wie oben definiert verabreicht werden.
  • Chemotherapeutische Mittel
  • Klassen von Verbindungen, die als chemotherapeutische Mittel verwendet werden können (antineoplastisches Mittel/Mikrotubuli beeinflussende Mittel) schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Alkylierungsmittel, Antimetabolite, Naturprodukte und ihre Derivate, Hormone und Steroide (einschließlich synthetischer Analoga) und Synthetika. Nachfolgend werden Beispiele für Verbindungen in diesen Klassen gegeben.
  • Alkylierungsmittel (einschließlich Stickstoff-Lost-Verbindungen, Ethyleniminderivaten, Alkylsulfonaten, Nitrosoharnstoffen und Triazenen): Uracil-Lost, Chlormethin, Cyclophosphamid (Cytoxan®), Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylen-melamin, Triethylenthiophosphoramin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dacarbazin und Temozolomid.
  • Antimetabolite (einschließlich Folsäureantagonisten, Pyrimidinanaloga, Purinanaloga und Adenosindeaminaseinhibitoren): Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabinphosphat, Pentostatin und Gemcitabin.
  • Naturprodukte und ihre Derivate (einschließlich Vinca-Alkaloiden, Antitumorantibiotika, Enzymen, Lymphokinen und Epipodophyllotoxinen): Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel (Paclitaxel ist im Handel als Taxol® erhältlich und detaillierter in dem folgenden Unterabschnitt mit dem Titel "Mikrotubuli beeinflussende Mittel" beschrieben), Paclitacelderivate (z. B. Taxotere), Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferone (insbesondere IFN-α), Etoposid und Teniposid.
  • Hormone und Steroide (einschließlich synthetischer Analoga): 17α-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolonpropionat, Testolacton, Megestrolacetat, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlortrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Zoladex.
  • Synthetische Substanzen (einschließlich anorganischer Komplexe wie Platinkoordinationskomplexe): Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyharnstoff, Amsacrin, Procarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol und Hexamethylmelamin.
  • Besonders bevorzugt sind die antineoplastischen Mittel ausgewählt aus Cyclophosphamid, 5-Fluoruracil, Temozolomid, Vincristin, Cisplatin, Carboplatin und Gemcitabin. Das antineoplastische Mittel ist am meisten bevorzugt ausgewählt aus Gemcitabin, Cisplatin und Carboplatin.
  • Verfahren zur sicheren und wirksamen Verabreichung der meisten dieser chemotherapeutischen Mittel sind Fachleuten bekannt. Ihre Verabreichung ist darüber hinaus in der Standardliteratur beschrieben. Die Verabreichung von vielen der chemotherapeutischen Mitteln ist in der "Physicians' Desk Reference" (PDR), z. B. Ausgabe 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA) beschrieben.
  • Mikrotubuli beeinflussende Mittel
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch, wie bereits erläutert wurde, Verfahren zur Behandlung kranker Zellen, indem die Zellen mit einem erfindungsgemäßen FPT-Inhibitor und einem Mikrotubuli beeinflussenden Mittel (z. B. Paclitaxel, einem Paclitaxelderivat oder einer Paclitacel-artigen Verbindung) in Kontakt gebracht werden. Ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel ist hier eine Verbindung, die die zelluläre Mitose stört, d. h. eine antimitotische Wirkung zeigt, indem die Mikrotubulibildung und/oder -aktion beeinflusst wird. Solche Mittel können beispielsweise Mikrotubuli stabilisierende Mittel sein, oder Mittel, die die Mikrotubulibildung unterbrechen.
  • Erfindungsgemäß brauchbare, Mikrotubuli beeinflussende Mittel sind Fachleuten wohl bekannt und schließen Allocolchicin (NSC 406042), Halichondrin B (NSC 609395), Colchicin (NSC 757), Colchicinderivate (z. B. NSC 33410), Dolastatin 10 (NSC 376128), Maytansin (NSC 153858), Rhizoxin (NSC 332598), Paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), Taxol®-Derivate (z. B. Derivate, z. B. NSC 608832), Thiocolchicin (NSC 361792), Tritylcystein (NSC 83265), Vinblastinsulfat (NSC 49842), Vincristinsulfat (NSC 67574), Epothilon A, Epothilon und Discodermolid (siehe Service, (1996) Science, 274:2009) Estramustin, Nocodazol, MAP4 und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Beispiele für solche Mittel sind auch in der wissenschaftlichen und Patentliteratur beschrieben, siehe z. B. Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
  • Besonders bevorzugte Mittel sind Verbindungen mit Paclitaxel-artiger Aktivität. Hierzu gehören Paclitaxel und Paclitaxel-Derivate (Paclitaxel-artige Verbindungen) und Analoga, jedoch nicht auf diese begrenzt. Paclitaxel und seine Derivate (z. B. Taxol und Taxotere) sind im Handel erhältlich. Außerdem sind Verfahren zur Herstellung von Paclitaxel und Paclitaxelderivaten und -analoga Fachleuten wohl bekannt (siehe z. B. US-Patente Nr: 5,569,729 , 5,565,478 , 5,530,020 , 5,527,924 , 5,508,447 , 5,489,589 , 5,488,116 , 5,484,809 , 5,478,854 , 5,478,736 , 5,475,120 , 5,468,769 , 5,461,169 , 5,440,057 , 5,422,364 , 5,411,984 , 5,405,972 und 5,296,506 ).
  • Der Begriff "Paclitaxel" bezieht sich hier insbesondere auf das Arzneimittel, das im Handel als Taxol® (NSC Nummer: 125973) bekannt ist. Taxol® inhibiert die Replikation eukarionischer Zellen, indem die Polymerisation von Tubulineinheiten zu stabilisierten Mikrotubulibündeln verstärkt wird, die nicht in der Lage sind, sich zu den richtigen Strukturen für die Mi tose zu reorganisieren. Paclitaxel hat von den vielen verfügbaren chemotherapeutischen Arzneimittels wegen seiner Wirksamkeit in klinischen Versuchen gegen arzneimittelresistente Tumoren, einschließlich Tumoren an Drüsen von Eierstock und Mamma, Interesse erregt (Hawkins (1992) Onkology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl Canc. Inst. 82: 1247-1259)
  • Weitere Mikrotubuli beeinflussende Mittel können nach eifern von vielen derartigen Assays bewertet werden, die im Stand der Technik bekannt sind, z. B. einem halbautomatischen Assay, der die Tubulinpolymerisierungsaktivität von Paclitaxel-Analoga in Kombination mit einem zellulären Assay misst, um das Potential dieser Verbindungen zum Blockieren der Mitose von Zellen zu messen (siehe Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol 41:37-47).
  • Die Aktivität einer Testverbindung wird allgemein bestimmt, indem eine Zelle mit jener Verbindung in Kontakt gebracht wird und bestimmt wird, ob der Zellzyklus unterbrochen wird oder nicht, insbesondere durch die Inhibierung eines Mitoseereignisses. Diese Inhibierung kann durch Stören des Mitoseapparats vermittelt werden, z. B. Unterbrechen der normalen Spindelbildung. Zellen, deren Mitose unterbrochen worden ist, können durch veränderte Morphologie charakterisiert werden (z. B. Mikrotubuliverdichtung, erhöhte Chromosomenzahl, usw.).
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen mit möglicher Tubulin-Polymerisationsaktivität einem in vitro-Screening unterzogen. Die Verbindungen werden in einer bevorzugten Ausführungsform Screening gegen kultivierte WR21-Zellen (abgeleitet von Mäusen der 69-2 wap-ras-Linie) auf Inhibierung der Proliferation und/oder geänderte Zellmorphologie unterzogen, insbesondere auf Mikrotubuliverdichtung. In vivo-Screening von positiv getesteten Verbindungen kann dann unter Verwendung von Nacktmäusen erfolgen, die die WR 21-Tumorzellen tragen. Detaillierte Protokolle für dieses Screening-Verfahren sind von Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150 beschrieben worden.
  • Fachleuten sind andere Verfahren zum Screening von Verbindungen auf gewünschte Aktivität wohl bekannt. Derartige Assays beinhalten in der Regel Assays auf Inhibierung von Mikrotubuliaufstellung und/oder -abbau. Assays auf Mikrotubuliaufstellung sind beispielsweise von Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol, 89: 737-758 beschrieben. US 5,569,720 liefert auch in vitro- und in vivo-Assays für Verbindungen mit Paclitaxelartiger Aktivität.
  • Verfahren zur sicheren und wirksamen Verabreichung der oben genannten Mikrotubuli beeinflussenden Mittel sind Fachleuten bekannt. Ihre Verabreichung ist darüber hinaus in der Standardliteratur beschrieben. Die Verabreichung von vielen der chemotherapeutischen Mitteln ist in der "Physicians' Desk Reference" (PDR), z. B. Ausgabe 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA) beschrieben.
  • US 6,071,907 beschreibt tricyclische Pyridylverbindungen, die als FPT-Inhibitoren brauchbar sind.
  • Allgemeine Herstellungsschemata
  • Die folgenden Verfahren können zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden.
  • Tricyclische Pyridylverbindungen
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch Formel 1 wiedergegeben werden, wobei eines von a, b, c oder d N oder N+-O– ist, gemäß den folgenden Schemata hergestellt werden kann: Schema 1:
    Figure 00570001
  • Die Synthese der tricyclischen 5-Bromverbindung 1b beginnt mit Brückenkopfolefin 1a (J. Med. Chem (1998), 41, 1561-1567), das mit Dibromdimethylhydantoin in Trifluormethansulfonsäuremedium behandelt wird. Weitere Behandlung des Vinylbromids mit. Kalium-t-butoxid in Gegenwart des geeigneten sekundären Amins ergibt die 5- und 6-substituierten Enamin-Addukte. Wenn Y NH ist (Piperazinfall), können Acylierungen, Sulfonierungen und Amidbildung nach Standardverfahren durchgeführt werden. Die Behandlung dieser Aminaddukte mit HCl (Aq) bei geeigneten Temperaturen führt zur Bildung der 5- und 6-Azaketone, 1f beziehungsweise 1e.
  • Schema 2
    Figure 00580001
  • Wenn sekundäre Enamine erforderlich sind, wurde die Synthese von 1f- und 1e-Azaketonen wie in Schema 2 beschrieben verwendet. Somit wurden das entsprechende Keton und Amin in Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in einer Dean-Stark-Apparatur in Toluol unter Rückfluss gehalten.
  • Schema 3:
    Figure 00590001
  • Die Synthese der 3-Kohlenstoff-beabstandeten Analoga kann wie in Schema 3 beschrieben erfolgen. Wenn tricyclisches Vinylbromid 1b einer Reaktion vom Heck-Typ unter Verwendung von Ethylacrylat und mit Pd0 katalysiert unterzogen wird, ergibt dies den OC-β-ungesättigten Ester 3a. Die Reduktion der konjugierten Doppelbindung wurde mit Kupferchlorid-Natriumborhydrid als Reduktionsmittel durchgeführt. Der Ester wurde mit Lithiumaluminiumhydrid weiter zu dem Alkohol reduziert. Die Behandlung des Alkohols mit Methansulfonylchlorid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, gefolgt von der Verdrängung durch ein geeignetes Natriumsalz, führte zu den erwünschten angestrebten Imidazolen. In den meisten Fällen wurde die Trennung der Isomere an diesem Punkt bewirkt. Wenn die R-Gruppe von 3e eine BOC-Gruppe war, ergab Entschützen unter Verwendung von HCl-Dioxan die Hydrochloridsalze der Amine. Diese Amine wurden mittels Standardchemie in Harnstoffe, Carbamate, Sulfonamide und Amide überführt.
  • Schema 4: Herstellung von 6-substituierten Kohlenstoffanaloga:
    Figure 00600001
  • Die Herstellung von 6-substituierten 3-Kohlenstoff-beabstandeten Imidazolverbindungen wurde wie in Schema 4 beschrieben durchgeführt. Eine Mischung der Ketone 1f und 1i wurde mit N-Phenyltrifluormethansulfonimid behandelt, um eine trennbare Mischung der tricyclischen 5- und 6-Triflatverbindungen zu ergaben. Das 6-Triflataddukt wurde nach einem ähnlichen Proto koll, wie für die in Schema 3 beschriebenen tricyclischen 5-Bromverbindungen beschrieben ist, in die gewünschten 3-Kohlenstoff-beabstandeten Analoga überführt.
  • Schema 5: Synthese von 2-Kohlenstoff-Spacer-Analoga
    Figure 00610001
  • Zwei Kohlenstoff-Spacer-Analoga wurden wie in Schema 5 beschrieben hergestellt. Triflat 4b wurde Stille-Chemie unterzogen, indem es mit Tributylvinylstannat, katalysiert mit einem geeigneten Pd0, umgesetzt wurde, um die tricyclische Vinylverbindung 5b zu ergeben. Die 2-Kohlenstoff-Spacer-Verbindungen wurden behandelt, indem die tricyclische Verbindung mit dem geeigneten Imidazol behandelt wurde, die zuvor mit BuLi-THF in einem verschlossenen Röhrchen behandelt und bei 120°C unter Rückfluss gehalten wurde. Weitere Funktionalisierung wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt. In ähnlicher Weise wurden Suberanverbindungen hergestellt.
  • Schema 6:
    Figure 00620001
  • Schema 6 illustriert ein Verfahren zur Herstellung von Amin 6b durch Phthalimido-Verdrängung eines Mesylats, gefolgt von Hydrolyse der Phthalimidoeinheit mit Hydrazin. Amin 6b kann in Zielverbindungen mit Acyl-, Sulfonyl-, Carbamoyl- und Harnstofffunktionalitäten umgewandelt werden.
  • Schema 7:
    Figure 00620002
  • Lactame 7a können aus Amin 6b durch Umsetzung mit Brombutanonylsäurechlorid hergestellt werden, wie in Schema 7 beschrieben ist.
  • Schema 8: Herstellung cyclischer Harnstoffe
    Figure 00630001
  • Cyclischer Harnstoff kann aus dem oben gezeigten Mesylat hergestellt werden, indem wie in Schema 8 beschrieben mit dem Salz des cyclischen Harnstoffs 8a behandelt wird.
  • Schema 9: Herstellung von 5-substituierten Propansäurederivaten
    Figure 00640001
  • Amide aus 3-Kohlenstoff-Spacer-Carbonsäure 9a und 9c können wie in Schema 10 beschrieben unter Verwendung entweder des DEC-HOBT-vermittelten Protokolls oder aus dem passenden Säurechlorid hergestellt werden.
  • Schema 10:
    Figure 00650001
  • Die Herstellung der Piperazinverbindungen vom Brückenkopf aus beginnt mit Mesylat aa, das mit dem CBZ-geschützten Piperazin umgesetzt wird. Dann wird die BOC-Gruppe entfernt, und das resultierende Amin 10c wird geeignet funktionalisiert. Die Entfernung der CBZ-Gruppe von dem Piperazin wird mit TMSI bewirkt.
  • Schema 11: C-Substituierte Imidazol-3-methylenpiperidine
    Figure 00670001
  • Verbindung 12a wird mit DIBAL in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, reduziert, um nach saurer Aufarbeitung 12b zu ergeben. Die Behandlung von 12b mit einem geeignet substituierten und tritylierten Imidazoliodid in Gegenwart von Ethylmagnesiumbromid in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur ergibt das Addukt 12c. Eliminierung der Hydroxylgruppe durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine geeignete Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Halogenid, unter Verwendung von Methansulfonylchlorid, pToluolsulfonylchlorid oder Thionylchlorid, gefolgt von Eliminierung mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, ergibt 12e. Die Entfernung der Tritylgruppe mit Säure, wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure, ergibt die Verbindung 12f mit Doppelbindung, die dann mit einem geeigneten Katalysator wie Platinoxid unter 1 bis 55 psi Wasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol hydriert wird, um das erwünschte Produkt 12G zu ergeben.
  • Der Ester 12a kann alternativ mit einer geeigneten Base, wie Lithiumhydroxid, verseift werden, um die Säure 12h zu erhalten. Das Umwandeln der Säure 12h in das "Weinreb-Amid", gefolgt von Umsetzung mit einem geeignet substituierten und tritylierten Imidazoliodid in Gegenwart von Ethylmagnesiumbromid in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur, ergibt das Addukt 12c (gezeigt in dem folgenden Schema 12).
  • Schema 12:
    Figure 00690001
  • Schema 12a
    Figure 00700001
  • Verbindungen des Typs 12L wurden wie oben gezeigt hergestellt. Die Oxidation der Hydroxylverbindung 12c kann mit Dess Martin-Periodinan erfolgen, um 12j zu erhalten. Die Reaktion mit einem Grignard-Reagenz ergab 12k. Die Tritylgruppe wird unter den oben genannten Standardbedingungen entfernt, um die gewünschte Verbindung 12L zu ergeben.
  • Schema 13: C-Substituierte Imidazol-Einzelmethylenbrückenkopf-Verbindungen
    Figure 00710001
  • Einzelmethylenbrückenkopf-Imidazolderivate (13c) wurden wie oben gezeigt hergestellt. Verbindung 13a wurde zuerst in Bromid 13b überführt. Die Behandlung von Verbindung 13b mit C-Imidazolcupraten (hergestellt aus entsprechendem Iodimidazol) ergab das Addukt 13c.
  • Schema 14:
  • Herstellung von Ein-Methylen-Piperazinen
  • Keton A wird mit Bromierungsreagenzien, wie NBS, mit einer kleinen Menge eines Aktivators, wie Benzoylperoxid, in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, bei erhöhter Temperatur bromiert, wie 80 bis 100°C, um Dibromverbindung B zu ergeben.
  • Figure 00710002
  • Dibromverbindung B wird mit einer Base, wie DBU, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt, um Vinylbromide C und D zu ergeben. Diese Vinylbromide werden durch Chromatographie, wie Silikagel-Flashchromatographie, unter Verwendung von Lösungsmittelmischungen, wie Ethylacetat und Hexan, getrennt. Alternativ können Vinylbromide C und D durch Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, getrennt werden.
  • Figure 00720001
  • Die Ketongruppen der getrennten Vinylbromide C und D werden mit einem Reduktionsmittel wie NaBH4 in Lösungsmitteln, wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur, zu den entsprechenden Alkoholen E und F reduziert.
  • Figure 00720002
  • Die resultierenden Alkoholfunktionen von E und F werden mit Reagenzien wie SOCl2 in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, die eine Base, wie 2,6-Lutidin, enthalten, in eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, überführt, und die Reaktion wird bei 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die resultierenden Intermediathalogenide werden ohne Reinigung mit Piperazin oder einem geschützten Piperazin, wie BOC-Piperazin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur umgesetzt, was Intermediate G und H ergab.
  • Figure 00730001
  • Die Vinylhalogenidintermediate werden mit CO-Gas unter einem Druck von etwa 100 psi und einer Temperatur von 80°C bis 100°C unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie PdCl2, und Triphenylphosphin in Toluol und in Anwesenheit von DBU und einem Alkohol, wie Methanol, umgesetzt. Wenn Methanol verwendet wird, werden die Methylester I und J erhalten.
  • Figure 00730002
  • Die Esterfunktionen von I und J werden zu den Hydroxymethylfunktionen von K und L reduziert. Dies kann direkt erfolgen, indem zuerst die BOC-Schutzgruppe mit TFA oder HCl-Dioxan entfernt wird und danach mit einem Reduktionsmittel wie DIBALH reduziert wird und die BOC-Gruppe mit Di-tert.-butyldicarbonat wieder eingebracht wird. Alternativ wird die Esterfunktion mit LiOH und Wasser hydrolysiert und anschließend mit Citronensäure neutralisiert. Die resultierenden Carbonsäuren werden danach in eine Funktion umgewandelt, die leicht reduziert wird, wie gemischtes Anhydrid oder ein Acylimidazol.
  • Dies erfolgt durch Umsetzen der resultierenden Carbonsäuren mit einem Chlorformiat unter Bildung des gemischten Anhydrids oder mit Carbonyldiimidazol unter Bildung des Acylimidazols (Synlett. (1995), 839). Die resultierenden aktivierten Carbonsäuren werden mit NaBH4 in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol oder wässrigem THF reduziert.
  • Figure 00740001
  • Die Hydroxyfunktionen von K und L werden durch Umsetzung mit dem passenden Sulfonylchlorid in Dichlormethan, das eine Base wie Triethylamin enthält, in Abgangsgruppen, wie Methansulfonat, oder ein Arylsulfonat, wie ein Tosylat, umgewandelt. Die Sulfonatabgangsgruppen können durch Nukleophile, wie Amine, verdrängt werden. Das Nukleophil kann auch basische Heterocyclen sein, wie Imidazol oder ein substituiertes Imidazol. Im Fall eines Imidazols wird das Anion des Imidazols zuerst mit NaH in DMF gebildet und danach mit dem obigen Sulfonat umgesetzt. Die Verdrängung der Sulfonate mit einem Nukleophil ergibt O und P, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen 1.0 umgewandelt werden können, indem zuerst die BOC-Schutzgruppe entfernt und danach das gewünschte Amid, Harnstoff, Carbamat oder Sulfonamid des resultierenden Amins nach im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren gebildet wird.
  • Figure 00750001
  • Schema 15: Herstellung von Ein-Methylen-Piperidenen
    Figure 00750002
  • Die Vinylhalogenid- oder Vinyltriflatintermediate A und B (in anderen allgemeinen Schemata beschrieben) werden mit CO-Gas unter einem Druck von etwa 100 psi und einer Temperatur von 80°C bis 100°C unter Verwendung eines Palladiumkatalysators wie PdCl2 und Triphenylphosphin in Toluol und in Anwesenheit von DBU und einem Alkohol, wie Methanol, umgesetzt. Wenn Methanol verwendet wird, werden die Methylester C und D erhalten. Die Intermediate C und D werden ebenso wie die Intermediate I und J in dem allgemeinen Schema für Ein-Methylen-Piperazine umgesetzt, um erfindungsgemäße Verbindungen mit der Formel 1.0 zu ergeben.
  • Schema 15a:
    Figure 00760001
  • Die Intermediate A und B können alternativ mit Zinnvinylether E in Gegenwart von PdCl2 umgesetzt werden, wie in Tetrahe dron (1991), 47, 1877, beschrieben ist, um Vinylether F und G (Schema 15a) zu ergeben. F und G werden stehen gelassen, bis im NMR Aldehyd sichtbar ist (mindestens zwei Wochen), und danach mit Hg(OAc)2, KI, gefolgt von NaBH4, umgesetzt, wie in J. Chem. Soc., Perkin Trans., (1984), 1069 und Tet. Lett., (1988), 6331, beschrieben ist, um die Mischungen H,I und J,K zu ergeben. Die Intermediate H und J werden getrennt und ebenso wie die Intermediate K und L in dem allgemeinen Schema für Ein-Methylen-Piperazine umgesetzt, um erfindungsgemäße Verbindungen mit der Formel 1.0 zu ergeben.
  • Figure 00770001
  • Schema 16: Verzweigung an der Methylenkette
    Figure 00780001
  • Verbindungen mit Substitution entlang der Kette können ausgehend von einem substituierten Ethylacrylatderivat synthetisiert werden. Addition des Imidazols über das Olefin und nachfolgende Reduktion ergibt das endständige Alken, das unter Heck-Reaktionsbedingungen an das geeignet substituierte Vinylbromid addiert werden kann. Selektive Reduktion des disubstituierten Olefins ergibt das gesättigte Derivat (Schema 16).
  • Schema 17: C-gelinkte Imidazole
    Figure 00790001
  • Die Synthese der C-gelinkten Imidazole erfolgt über die Heck-Reaktion des geeignet substituierten Vinylimidazols mit dem geeigneten Vinylbromid. Selektive Reduktion des resultierenden disubstituierten Olefins ergibt die Zielverbindung. Ein ähnliches Verfahren kann mit unterschiedlich N-substituierten Imidazolen durchgeführt werden, um N-Alkylimidazolderivate (Schema 17) zu ergeben.
  • Suberylverbindungen
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch Formel 1,0 wiedergegeben werden, wobei a, b, c oder d C ist, gemäß den folgenden Schemata hergestellt werden können: Schema 18: Herstellung von Suberylanaloga
    Figure 00810001
  • Tricyclisches Vinylbromid-Azaketon 4b wurde wie von Rupard et. al. (J. Med. Chem. 1989, 32, 2261-2268) beschrieben hergestellt. Die Reduktion von Keton zu Alkohol 4c wurde mit NaBH4 durchgeführt. Der Alkohol wurde in Chlorid 4d überführt und danach mit N-Methylpiperidin-Grignardreagenz behandelt, um Piperidinderivat 4e zu ergeben. Demethylierung wurde mit Ethylchlorformiat und anschließende Säurehydrolyse und nachfolgende Derivatisierung (d. h. Sulfonylierung, Acylierung und Carbomylierung usw.) bewirkt. Die Herstellung von Verbindungen mit 3 Kohlenstoff-substituierten Imidazoleinheiten an dem tricyclischen Suberanbrückenkopf wurde in ähnlicher Weise wie in Schema 3 beschrieben durchgeführt.
  • Herstellung von Intermediaten und Beispielen
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 1
  • Stufe A Herstellung von Verbindung (2).
    Figure 00820001
  • Loratadine® (448 g, 1.17 mol) wurde in 2 L 70% wässriger HCl (1,4 L konz. HCl in 600 ml H2O) 12 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde danach abgekühlt und in Eis gegossen. Sie wurde danach mit 950 ml 50% NaOH alkalisch gemacht, danach mit CH2Cl2 (1 × 4 L und 2 × 2,5 L) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 und MgSO4 getrocknet und danach filtriert. Alle flüchtigen Materialien wurden dann entfernt, um 368 g der Titelverbindung (2) zu ergeben. MH+ = 311.
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (3).
    Figure 00830001
  • Der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 1, Stufe A (363 g, 1,17 Mol) wurde unter N2 Trifluormethansulfonsäure (1,8 kg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 170°C unter Rückfluss gehalten. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit 1H-NMR überwacht. Nach 4 Tagen war die Reaktion nur 63% vollständig. Nach 8 Tagen war die Reaktion gemäß 1H-NMR 80% vollständig, daher wurden weitere 130 ml CF3SO3H zugegeben und weitere 24 h unter Rückfluss gehalten. Dann wurde sie in Eis gegossen und mit 800 ml NaOH (50%) alkalisch gemacht und zwei Mal mit CH2Cl2 (1 × 8 L, danach 1 × 7 L) extrahiert. Die organische Phase wurde kombiniert, mit H2O gewaschen und durch Celite filtriert. Sie wurde danach über MgSO4 und Na2SO4 getrocknet und wieder durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen schwarzbraunen Halbfeststoff zu ergeben, der vorab auf 600 g Silikagel adsorbiert und danach an 2,3 kg Silikagel chromatographiert wurde, wobei zuerst mit 5% CH3OH-CH2Cl2 (gesättigt mit Ammoniak) und danach mit 10% CH3OH-CH2Cl2 (gesättigt mit Ammoniak) eluiert wurde, um 102 g der Titelverbindung (3) als Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt = 73-75; MS (FAB) m/z 483 (MH+).
  • Stufe C Herstellung von Verbindung (4).
    Figure 00840001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung des präparativen Beispiels 1, Stufe B (145 g) in 1 L CH2Cl2 wurde bei 0°C tropfenweise Ethylchlorformiat (55 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit 1 L CH2Cl2 weiter verdünnt und mit 2 L verdünnter NaHCO3, pH etwa 7-8, gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über MgSO4 und Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um 174 g eines braunschwarzen Gummis zu ergeben. Die rohe Verbindung wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 20-60% Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung (4) zu ergeben. MS(FAB) m/z = 383 (MH+).
  • D. Herstellung der Verbindungen (6) und (5)
    Figure 00850001
  • Die Titelverbindung des präparativen Beispiels 1, Stufe C (251 g, 0,65 Mol) wurde in 1,65 L CH2Cl2 gelöst, und dann wurde Dibromdimethylhydantoin (132 g, 0,462 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, bis das System homogen war. Die Lösung wurde unter N2-Atmosphäre auf 0°C gekühlt und im Verlauf von 37 Minuten 174 ml CF3SO3H zugegeben, während die Temperaturen zwischen –1 und 1°C gehalten wurden. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt, auf –10°C abgekühlt und mit 50% NaOH (170 ml) alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unter 1°C gehalten wurde. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und danach über MgSO4 getrocknet, getrocknet und konzentriert, um 354 g gelben Schaum zu ergeben, der an Silikagel chromatographiert wurde, wobei mit 10-50% Ethylacetat-Hexanen-Gradient eluiert wurde, um 50 g Verbindung (5) (14% Ausbeute) und 147 g der gewünschten Titelverbindung (6) (49% Ausbeute) zu ergeben. Verbindung (6) MS m/z (relative Intensität) 462 (MH+); Verbindung (5) MS m/z (relative Intensität) 542 (MH+) E. Mischung der Verbindungen (7) und (8)
    Figure 00860001
  • Zu einer Lösung von Piperazin (0,186 g, 2,2 mmol, 5 Äq.) in 5 ml THF wurden 0,20 g (0,4 mmol) Verbindung 6 (aus dem präparativen Beispiel 1, Stufe D) gegeben. Die Recktanten wurden bei Raumtemperatur gerührt, bis alles in Lösung war. Zu dieser Mischung wurde Kalium-t-butoxid (0,243 g, 2,1 mmol, 5 Äquivalent) in einer Portion gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das gesamte THF wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das resultierende Rohprodukt durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 3- 4 (10% CH3OH: gesättigt mit NH4OH)-CH2Cl2 eluiert wurde, um eine Mischung der Titelverbindungen (7) und (8) zu ergeben. FAB m/z = 467 (MH+).
  • F. Mischung der Verbindungen (9) und (10)
    Figure 00870001
  • Die Mischung der Verbindungen aus dem präparativen Beispiel 1, Stufe E (43,6 g) in 100 ml konz. HCl wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gegossen und mit konz. NH4OH alkalisch gemacht und danach mit CH2Cl2 extrahiert, um die Mischung der Verbindungen (9) und (10) zu ergeben. MS(FAB) m/z = 399 (MH+).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2
  • A. Verbindung (11)
    Figure 00880001
  • Verbindung 6 aus dem präparativen Beispiel 1, Stufe D (10 g, 21,7 mmol) wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 1, Stufe A, beschrieben hydrolysiert, um die Titelverbindung (11) zu ergeben. MH+ = 389.
  • B. Verbindung (12).
    Figure 00880002
  • Zu dem Aminprodukt aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe A (20 g, 0,5 Mol) und Triethylamin (10,4 g, 14,4 ml, 1,02 Mol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml), wurde. Methansulfonylchlorid (8,8 g, 6 ml, 0,77 Mol) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung in Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 gewa schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergab das Rohprodukt, das durch Flash-Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt wurde, wobei mit 1% CH3OH (gesättigt mit Ammoniak) -CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung (12) zu ergeben. MS(FAB) m/z = 469 (MH+).
  • Stufe C Herstellung von Verbindungen (13) und (14).
    Figure 00890001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe B (21,25 g, 45,3 mmol) wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 1, Stufe E, beschrieben behandelt, um 22,2 g einer Mischung der Verbindungen (13) und (14) zu erhalten. MS (473) (MH+).
  • D. Herstellung der Verbindungen (15) und (16)
    Figure 00900001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe C (22,5 g) wurde in 150 ml konz. HCl gelöst und 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gegossen, mit konz. NH4OH alkalisch gemacht und danach mit CH2Cl2 extrahiert, um die Mischung der Verbindungen (15) und (16) zu ergeben. MS(FAB) m/z = 405 (MH+).
  • E. Herstellung der Verbindungen (17) und (18)
    Figure 00910001
  • Die Trennung der Verbindung des präparativen Beispiels 2, Stufe B, mittels HPLC unter Verwendung einer Chiralpack AD Säule, wobei mit 40-50% Isopropanol:60-50% Hexan-0,2% Diethylamin eluiert wurde, ergab die enantiomeren Amine (17) und (18).
    Verbindung 17: Schmelzpunkt = 118-119; [α]D 22 =+ 136,9° (9,00 mg/2 mL, MeOH); MS (FAB) m/z 469 (MH+).
    Verbindung 18: Schmelzpunkt = 119-120; [α]D 22 =+ –178,2° (9,90 mg/2 mL, MeOH); MS (FAB) m/z 469 (MH+).
  • Präparatives Beispiel 3
  • A. Verbindung (19).
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe B (2,0 g, 4,3 mmol) in DMF (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurden Triethylamin (17 ml), Ethylacrylat (2,5 ml), Kaliumcarbonat (3 g, 21,4 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (2,8 g, 8,6 mmol) und Palladium(II)acetat (0,1255 g, 0,56 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 100°C erwärmt und 4 Stunden lang gerührt, danach wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt. Zu dem Rückstand wurden CH2Cl2 und Wasser gegeben, und dann wurde die Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von voradsorbierter Flash-Silikasäulenchromatographie gereinigt, wobei mit 30-50% Ethylacetat-Hexan-Gradient eluiert wurde, um die Titelverbindung (19) zu ergeben. MS (487) (MH+).
  • Stufe B Mischung der Verbindungen (20) und (21).
    Figure 00930001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe A (6,4 g, 13 mmol) in Ethanol (500 ml) wurde Kupferchlorid (0,96 g, 9,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt. Es wurde portionsweise Natriumborhydrid (4,97 g, 131 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde eine weitere Portion Na triumborhydrid (2,46 g, 65 mmol) zugegeben und die Reaktion weitere 2 Stunden gerührt, danach wurde das Lösungsmittel entfernt. Zu dem Rückstand wurde gesättigtes Natriumbicarbonat gegeben, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um eine Mischung der reduzierten Ester-(20) und der Alkohol (21)-Titelverbindungen zu ergeben. Diese rohe Mischung wurde ohne Reinigung in der weiteren Stufe übernommen.
  • Stufe C Herstellung von Verbindung (22).
    Figure 00940001
  • Zu einer Lösung der Produkte aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe B (5,74 g) in CH2Cl2 (100 ml) wurde Triethylamin (2,4 ml) gegeben. Es wurde langsam Methansulfonylchlorid (0,8 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktion wurde gesättigtes Natriumbicarbonat gegeben, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Die rohe Produktmischung wurde an einer Biotage®-Säule getrennt, wobei mit 30% Ethylacetat-CH2Cl2 eluiert wurde, um die gewünschte Titelverbindung (22) zu ergeben. MS (525) (MH+). (zurückgewonnener, nicht umgesetzter Ester (20)).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 4
  • A. Verbindung (23).
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung (11) aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe A (20 g, 51,32 mmol) in CH3OH/H2O (400 ml, 50:1) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (16,8 g, 77,0 mmol) gegeben. Der pH-Wert wurde auf 9 eingestellt und die Mischung 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, dann wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung (23) ergab. MS (491) (MH+).
  • B. Verbindung (24).
    Figure 00960001
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 3, Stufe A, wurde die Titelverbindung (24). hergestellt. MS (509) (MH+).
  • C. Verbindung (25).
    Figure 00960002
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe B (19,62 g, 38,5 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde Platin(IV)oxid (1,962 g) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter H2-Ballondruckatmosphäre gerührt. Nach Überwachung der Reaktion wurden weitere 2 Gew.% Platin(IV)oxid zugegeben und die Reaktion weitere 6 Stunden unter H2-Ballondruckatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und zur Trockne konzentriert, um die Titelverbindung (25) als weißen Feststoff zu ergeben. MS (511) (MH+). Stufe D Herstellung von Verbindung (26).
    Figure 00970001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe C (2,0 g, 3,9 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Der Reaktion wurde Diisobutylaluminiumhydrid (7,8 ml, 7,8 mmol) zugefügt. Die Reaktion wurde Rühren gelassen und über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Reaktion lief nicht vollständig ab. Die Mischung wurde in einem Eisbad (0°C) gekühlt und frisches Diisobutylaluminiumhydrid/Toluol (7,8 ml) zugegeben. Nachdem die Reaktion weitere 4 Stunden gerührt worden war, war sie immer noch nicht vollständig. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und weitere 3,9 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 3 Stunden gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde danach mit Ethylacetat:10% Citronensäure und 1,0 N NaOH extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, was die gewünschte Titelverbindung (26) ergab. MS (471) (MH+).
  • Stufe E Herstellung von Verbindung (27).
    Figure 00980001
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 3, Stufe C, beschrieben wurde die Titelverbindung (27) hergestellt. MS (549) (MH+).
  • Stufe F Herstellung von Verbindung (28).
    Figure 00990001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe E (1,6 g, 3,01 mmol) in DMF (50 ml) wurde Imidazolyl-Natrium (Aldrich) (0,407 g, 4,52 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und das DMF entfernt. Es wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 2% CH3OH:gesättigt mit Ammoniak-CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung (28) zu ergeben. MS (519) (MH+).
  • Stufe G Herstellung von Verbindung (29).
    Figure 01000001
  • Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe F (0,55 g, 1,08 mmol) wurde in 4 N Dioxan/HCl (20 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockne konzentriert, um die Titelverbindung (29) als hellgelben Feststoff zu erhalten. HRMS 419 (MH+).
  • Präparatives Beispiel 5
  • A. Verbindung (30).
    Figure 01000002
  • Die Verbindung (20) aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe B (0,67 g, 1,37 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst. Der Mischung wurde 1 N NaOH (6,9 ml) zugefügt, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit 10% Citronensäure (Gew./Vol.) angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um die Titelverbindung (30) als gelben Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 122,7-123,4°C; MS 461 (MH+).
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung der Verbindungen (31) und (32)
    Figure 01010001
  • Die Verbindung (17) aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe E (0,31 g, 0,66 mmol) wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Bespiel 1, Stufe E, beschrieben behandelt, um ei ne Mischung der Verbindungen (31) und (32) zu ergeben, die an einer HPLC Chiralpack AD Säule weiter getrennt wurden, die mit 30% Isopropanol-70% Hexan-0,2% Diethylamin eluiert wurde, um 0,04 g Zielverbindung (31) und 0,07 g Zielverbindung (32) zu ergeben.
    Verbindung 31: Schmelzpunkt = 174-175; [α]D 22 =+ 96,0° (3,6 mg/2 mL, MeOH); MS (FAB) m/z 473 (MH+).
    Verbindung 32: Schmelzpunkt = 173-174; [α]D 22 =+ 21,7° (8,4 mg/2 mL, CH2Cl2); MS (FAB) m/z 473 (MH+).
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung der Verbindungen (33) und (34)
    Figure 01020001
  • Wie für die Herstellung des obigen Beispiels 1 beschrieben, wurden 0,31 g Verbindung (18) aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe E, in eine Mischung der Verbindungen (33) und (34) umgewandelt, die anschließend an einer Chiralpack AD Säule HPLC getrennt wurden, wobei mit 30% Isopropanol-70% Hexan-0,2% Diethylamin als Eluierungsmittel eluiert wurde, um 0,12 g Zielverbindung (33) und 0,04 g Zielverbindung (34) zu ergeben.
    Verbindung 33: Schmelzpunkt = 178-179; [α]D 22 =+ 30,5° (9,5 mg/2 mL, CH2Cl2); MS (FAB) m/z 473 (MH+).
    Verbindung 34: Schmelzpunkt = 172-173; [α]D 22 =+ –84° (3,5 mg/2 mL, CH2Cl2); MS (FAB) m/z 473 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung der Verbindungen (35) und (36)
    Figure 01040001
  • Das Produkt des präparativen Beispiels 2, Stufe B, (0,4 g, 0,86 mmol) wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 1, Stufe E, behandelt, wobei Homopiperazin (Aldrich) ersetzt wurde, um eine Mischung der Verbindungen 35 und 36 zu ergeben, die durch Flash-Chromatographie weiter getrennt wurde, wobei mit 10% CH3OH:gesättigt mit NH3/CH2Cl2 als Eluierungsmittel eluiert wurde, um 0,13 g Zielverbindung (35) und 0,17 g Zielverbindung (36) zu ergeben.
    Verbindung (35): Schmelzpunkt =116-117; MS (FAB) m/z 487 (MH+).
    Verbindung (36): Schmelzpunkt =111-112; MS (FAB) m/z 487 (MH+).
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung der Verbindungen (37) und (38)
    Figure 01050001
  • Die Ketone des präparativen Beispiels 2, Stufe D (0,50 g, 1,23 mmol), Histamine® (0,21 g, 1,8 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (Monohydrat) wurden in wasserfreiem Toluol (40 ml) gelöst und in einer Dean Stark-Fallenapparatur 24 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit NaHCO3 extrahiert. Die organische Phase wurde dann über MgSO4 getrocknet und zur Trockne konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an Silikagel, wobei mit 3% CH3OH (gesättigt mit NH3)-CH2Cl2 eluiert wurde, ergab 0,17 g (28% Ausbeute) 5-substituiertes Histamine-Addukt (38) als erstes Eluierungsprodukt und 0,08 g (13% Ausbeute) des 6-substituierten Histamine-Addukts (37) als zweites Eluierungsprodukt.
    Verbindung (37): Schmelzpunkt =124-125; MS (FAB) m/z 498 (MH+).
    Verbindung (38): Schmelzpunkt =119-120; MS (FAB) m/z 498 (MH+).
  • BEISPIELE 5 UND 6
  • Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie oben und unter Einsatz der passenden Amine wurden die folgenden Mischungen von Verbindungen hergestellt:
    Figure 01060001
    Figure 01070001
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung der Verbindungen (43) und (44)
    Figure 01070002
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung (22) aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe C (1,0 g, 2,03 mmol) in DMF (20 ml). wurde Imidazolyl-Natrium (Aldrich) (0,257 g, 2,85 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 90°C erwärmt.
  • Die Reaktion wurde gekühlt und das DMF entfernt. Es wurde gesättigtes Natriumbicarbonat zugegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Biotage-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 3% CH3OH: (gesättigt mit Ammoniak) -CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung als Enantiomerenmischung zu ergeben. Die Mischung wurde an einer präparativen chiralen HPLCAD-Säule in reine Enantiomere getrennt, wobei mit 35-40% Isopropanol-Hexan:0,2% Diethylamin eluiert wurde, um die Titelverbindungen (43) und (44) zu ergeben. MS 497 (MH+).
  • BEISPIEL 8
  • Stufe A Herstellung von Verbindung (45).
    Figure 01080001
  • 2-Methylimidazol wurde in DMF (10 ml) gelöst. Hierzu wurde ein Äquivalent NaH gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur eine Stunde rühren gelassen.
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (46).
    Figure 01090001
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben, wobei Imidazoyl-Natrium durch 2-Methylimidazoyl-Natrium (45) ersetzt wurde, wurde die racemische Mischung der Titelverbindung (46) hergestellt. MS 511 (MH+).
  • BEISPIEL 9
  • Mischung der Verbindungen (47) und (48)
    Figure 01100001
  • Verbindung (22) wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 8 umgesetzt, wobei 4-Methylimidazol in Stufe A ersetzt wurde, und ergab eine Mischung der 4- und 5-methylsubstituierten Imidazolderivate (47) und (48).
  • BEISPIEL 10
  • Stufe A Herstellung von Verbindung (49).
    Figure 01100002
  • Zu SEM-geschütztem Methylimidazol (30 g, 0,141 Mol), das nach Literaturverfahren hergestellt war, J. P. Whitten, J. Org. Chem. 1986, 51,1891-1894., in THF (250 ml) bei –78°C wurde in einer Stunde 2,5 M n-Butyllithium (74 ml, 0,184 mol) gegeben. Die Lösung wurde eine Stunde bei –78°C gerührt, danach wurde eine Lösung von Diphenyldisulfid (34,27 g, 0,155 Mol) in THF (125 ml) im Verlauf einer halben Stunde zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und dann wurde der Rückstand mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit 1,0 M NaOH (5 × 50 ml) und danach Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (45,28 g, 0,141 Mol) wurde in Ethanol (100 ml) und 5 M wässriger HCl (100 ml) gelöst und 12 Stunden bei 60°C gerührt Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in destilliertem H2O gelöst. 5M wässrige NaOH wurde bis pH 8 zugefügt, danach wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Sie wurden mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 70% Hexanen:Aceton eluiert wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. Das Amin wurde eine Stunde lang weiter mit NaH (1 Äquivalent) in DMF umgesetzt, was die Titelverbindung (49) ergab.
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (50).
    Figure 01120001
  • Verbindung (27) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe E, wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 8 umgesetzt, wobei durch 4-Methyl-2-phenylsulfanyl-1H-Imidazol-Natrium (49) ersetzt wurde, was die Titelverbindung (50) als hellgelben Feststoff ergab. MS (643) (MH+).
  • BEISPIEL 11
  • Stufe A Mischung der Verbindungen (51) und (52).
    Figure 01120002
  • Verbindung (27) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe E, wurde in der gleichen Weise wie oben in Beispiel 9 behandelt, um eine Mischung der 4- und 5-substituierten Imidazol-Titelverbindungen (51) und (52) zu ergeben. Stufe B Herstellung der reinen (+,–)-Verbindungen (53A) und (53B) sowie reinem (+,–) (54A und (54B)
    Figure 01130001
  • Die Verbindungen aus der obigen Stufe A wurden ferner unter Verwendung einer präparativen HPLC-Chiral-AD-Säule in eine Mischung von (4 und 5) (+) Enantiomeren und (4 und 5) (–) Enantiomeren getrennt, wobei mit 20% Isopropanol-Hexan:0,2% Diethylamin eluiert wurde. MS (532) (MH+). Die reinen (+) und (–) Enantiomerenpaare wurden dann mit Triphenylmethylchlorid (Aldrich) in CH2Cl2 beginnend bei 0°C umgesetzt, wobei im Verlauf von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Rohprodukt wurde mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat-Aceton eluiert wurde, was die reinen (+) und (–) 4-methylsubstituierten Enantiomere (53A) und (53B) ergab; MS 533 (MH+). Die Säule wurde dann mit 100% Methanol gespült, die Fraktion wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit ammoniakgesättigtem Methanol über Nacht bei Rückflusstemperatur behandelt. Das Produkt wurde mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat-Aceton eluiert wurde, was die reinen (+) und (–) 5-methylsubstituierten Enantiomere (54A) und (54B) ergab; MS 533 (MH+).
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung der Verbindungen (55) und (56)
    Figure 01140001
  • Verbindung (28) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe F, wurde mit präparativer HPLC unter Verwendung einer Chiral AD-Säule in reine Enantiomere getrennt, wobei mit 20% Isopropanol:Hexan:0,2% Diethylamin eluiert wurde, um reine Titelverbindungen (55) und (56) zu ergeben. MS (519) (MH+).
  • BEISPIEL 13
  • Herstellung von Verbindung (57).
    Figure 01150001
  • Die Verbindung (29) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe G (0,20 g, 0,48 mmol) wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst. Es wurde Triethylamin (0,30 ml, 1,92 mmol), gefolgt von Trimethylsilylisocyanat (Aldrich) (1,3 ml, 9,6 mmol) zugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1,0 N NaOH gequencht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde mit Säulenchromatographie gereinigt, mit 3-5% Methanol, gesättigt mit Ammoniak-CH2Cl2 eluiert, was die Titelverbindung (57) als weißen Feststoff ergab. MS (464) (MH+).
  • Beispiele 14 und 15
    Figure 01160001
  • Durch Ersetzen durch die passenden Isocyanate und nach dem in dem obigen Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01160002
  • BEISPIEL 16
  • Herstellung von Verbindung (60).
    Figure 01170001
  • Verbindung (55) wurde nach dem im präparativen Beispiel 4, Stufe G, beschriebenen Verfahren entschützt, um das (+) Enantiomer des Ausgangsamins zu ergeben, das danach mit 4-Chlorphenylisocyanat (Aldrich) (0,05 g, 0,34 mmol) in der gleichen Weise wie oben in Beispiel 13 umgesetzt wurde, was die Titelverbindung (60) als weißen Feststoff ergab. MS (572) (MH+).
  • BEISPIEL 17
  • Herstellung von Verbindung (61).
    Figure 01180001
  • Verbindung (56) wurde nach dem in dem präparativen Beispiel 4, Stufe G, beschriebenen Verfahren entschützt, um das (–) Enantiomer des Ausgangsamins zu ergeben. Umsetzung in der gleichen Weise wie oben in Beispiel 16 ergab die Titelverbindung (61) als weißen Feststoff. MS (572) (MH+).
  • BEISPIEL 18
  • Herstellung von Verbindung (62).
    Figure 01190001
  • Nach dem oben in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei das Isocyanat durch Cyclohexylchlorformiat (BASF) ersetzt wurde, ergab die Titelverbindung (62) als weißen Feststoff. MS (545) (MH+).
  • BEISPIEL 19
  • Herstellung von Verbindung (63).
    Figure 01200001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie oben in Beispiel 18 beschrieben, wobei durch das (–) Enantiomer des Ausgangsamins von Beispiel 17 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (63) als weißer Feststoff erhalten. MS (545) (MH+).
  • Präparatives Beispiel 6
  • A. Herstellung von Tributyl-(2-ethoxy)vinylstannan (64)
    Figure 01200002
  • In ein versiegeltes Röhrchen wurde Ethoxyethin (Fluka) gegeben, gefolgt von Tributylzinnhydrid (Aldrich), und zwei Tage auf 55°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde danach zu einer braunroten Flüssigkeit konzentriert. Reinigung mittels Destil lation ergab die Titelverbindung (64) als schmutzigweiße Flüssigkeit. Siedebereich 98°-115°C (0,35 bis 0,2 mm Hg).
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (65).
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (23) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe A (6,51 g, 31,29 mM), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (Aldrich) (0,373 g, 0,53 mM) und Tetrabutylammoniumchlorid (Aldrich) (3,69 g, 13,29 mM) in DMF wurde Verbindung (64) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe A, gegeben. Die Reaktion wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei 75 bis 80°C gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, danach wurde eine Lösung von KF (0,93 g, 15,94 mM) in H2O (70 ml) zugegeben. Nach der Zugabe bildete sich ein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde fünfzehn Minuten gerührt, danach CH2Cl2 zugegeben und weitere fünfzehn Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1:3%-1:1% Ethylacetat-Hexanen eluiert wurde, was die Titelverbindung (65) als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 86-90°C.
  • Stufe C Herstellung von Verbindung (66).
    Figure 01220001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (65) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe B (3,25 g, 6,76 mM) in THF/H2O (33,7 ml/7,3 ml) wurde Quecksilber(II)acetat gegeben. Die Reaktion wurde fünfzehn Minuten bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen bildete sich ein Niederschlag. Der Mischung wurde dann gesättigte KI-Lösung (70-80 ml) zugegeben und fünf Minuten gerührt. Es wurde CH2Cl2 zugegeben und eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 (100 ml × 2) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (66) als hellbraunen Feststoff zu ergeben. MS (453) (MH+).
  • D. Herstellung von Verbindung (67).
    Figure 01230001
  • Einer Lösung von Verbindung (66) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe C (3,06 g, 6,8 mM) in Ethanol (40 ml) wurde im Verlauf von sieben Minuten in zwei Portionen Natriumborhydrid (0,31 g, 8,1 mM) gegeben. Die Reaktion wurde 45 Minuten gerührt, danach eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen. Die Salzlösungsphase wurde erneut mit weiterem Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen danach kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Weitere Reinigung durch Silikagel-Säulenchromatographie, wobei mit 1:1-5:1 Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (67) als weißen Feststoff. Schmelzbereich 120-130°C; MS 455 (MH+)
  • E. Herstellung von Verbindung (68).
    Figure 01240001
  • Verbindung (67) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe D, wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 3, Stufe C, beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung (68) als pfirsichfarbenen Feststoff zu ergeben.
  • F. Herstellung von Verbindung (69).
    Figure 01240002
  • Die Verbindung (68) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe D (0,1 g, 0,19 mmol) wurde in THF (2,5 ml) gelöst. Der Mischung wurde LiI (Aldrich) (0,064 g, 0,48 mM) zugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, in CH2Cl2 aufgenommen und mit Salzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung (69) als gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
  • BEISPIEL 20
  • Herstellung von Verbindung (70).
    Figure 01250001
  • Verbindung (68) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe E, wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 8, Stufe B, beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung (70) als weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 94-101°C.
  • BEISPIEL 21
  • Herstellung von Verbindung (71).
    Figure 01260001
  • Zu Verbindung (69) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe F (0,3 g 0,05 mM) in CH3CN (1 ml) wurde Imidazol (Aldrich) (0,014 g, 0,2 mM) gegeben. Die Reaktion wurde auf 52°C erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, konzentriert, danach mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 0-5% Methanol/gesättigt mit Ammoniak:CH2Cl2 eluiert wurde, um die Titelverbindung (71) als weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 95-104°C; MS 505 (MH+).
  • BEISPIEL 22
  • Herstellung von Verbindung (72).
    Figure 01270001
  • Durch Ersetzen von Imidazol durch 2-Methylimidazol und Umsetzen in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 21 wurde die Titelverbindung (72) als hellbräunlicher Feststoff erhalten, Schmelzpunkt 93-104°C.
  • BEISPIEL 23
  • Herstellung von Verbindung (73).
    Figure 01270002
  • Verbindung (71) (0,31 g, 0,06 mM) aus Beispiel 21 wurde in 4 HCl/Dioxan (0,5 ml) gelöst und eine Stunde gerührt. Die Konzentration der Reaktionsmischung ergab die Titelverbindung (73) als hellgelben Feststoff, Schmelzpunkt 195-205°C.
  • BEISPIEL 24
  • Herstellung von Verbindung (74).
    Figure 01280001
  • Zu einer Lösung der Verbindung (73) aus Beispiel 23 (0,026 g, 0,05 mM) in CH2Cl2 wurde Triethylamin (Aldrich) (0,046 ml, 0,33 mM) gegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (Aldrich) (0,01 ml, 0,1 mM). Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gequencht und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde mit präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 90:10 CH2Cl2:mit Ammoniak gesättigtem Methanol eluiert wurde, um die Titelverbindung (74) zu ergeben, Schmelzpunkt 105-116°C.
  • BEISPIEL 25
  • Herstellung von Verbindung (75).
    Figure 01290001
  • Verbindung (72) aus Beispiel 22 wurde 2 Stunden lang mit 4 M HCl/Dioxan gerührt. Konzentration der Reaktionsmischung ergab die Titelverbindung (75) als schmutzigweißen Feststoff, Schmelzpunkt 185-203°C.
  • Beispiel 26-29
  • Durch Umsetzung von Verbindung (75) aus Beispiel 25 in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben und Ersetzen durch das passende Isocyanat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01300001
    Figure 01300002
  • BEISPIEL 30
  • A. Herstellung von Cyclohexylchlorformiat
    Figure 01310001
  • Eine Lösung von Cyclohexanol (Aldrich) (25 ml, 0,2 Mol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde im Verlauf einer Stunde tropfenweise zu einer Lösung von Phosgen in Toluol bei 0°C gegeben (262 ml einer 1,93 M Lösung, 0,5 Mol). Die Reaktion wurde 3 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden entfernt, um die Titelverbindung (80) als farblose Flüssigkeit zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (81).
    Figure 01310002
  • Die Umsetzung von Verbindung (75) aus Beispiel 25 in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben, wobei anstelle des Isocyanats das Säurechlorid (80) aus Beispiel 30, Stufe A, verwendet wurde, ergab die Titelverbindung (81) als schmutzigweißen Halbfeststoff, Schmelzpunkt 89-98°C.
  • BEISPIEL 31
  • Herstellung von Verbindung (82).
    Figure 01320001
  • Die Umsetzung von Verbindung (75) aus Beispiel 25 in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben, wobei anstelle des Isocyanats Methansulfonylchlorid verwendet wurde, ergab die Titelverbindung (82) als bräunlichen Halbfeststoff, Schmelzpunkt 120-129°C.
  • BEISPIEL 32
  • Trennung der Verbindung in (+) und (–) Enantiomere (83) und (84)
    Figure 01330001
  • Verbindung (75) wurde mittels präparativer Chiralpak-AD Säulenchromatographie in reine (+) und (–) Enantiomere getrennt, wobei mit 85:15:0,2% 2-Propanol:Hexan/Diethylamin eluiert wurde, und ergab die Titelverbindungen (83) beziehungsweise (84).
  • BEISPIEL 33
  • Herstellung von Verbindung (85).
    Figure 01340001
  • Verbindung (83) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 27 umgesetzt und ergab die Titelverbindung (85) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 122-129°C.
  • BEISPIEL 34
  • Herstellung von Verbindung (86).
    Figure 01350001
  • Verbindung (84) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 27 umgesetzt und ergab die Titelverbindung (86) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 118-133°C.
  • BEISPIEL 35
  • Herstellung der Verbindungen (87) und (88)
    Figure 01360001
  • Verbindung (69) aus Beispiel 19 wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 21 beschrieben umgesetzt, wobei Imidazol durch 4-Methylimidazol ersetzt wurde, um eine Mischung der 4- und 5-substituierten Imidazolderivate zu ergeben. Die Mischung (0,234 g, 0,45 mM) wurde anschließend mit Tritylchlorid (Aldrich) (0,047 g, 0,17 mM) behandelt und durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt, Eluieren mit 1:6% Ethylacetat-Aceton ergab die reinen Isomere (87) und (88), Schmelzpunkt (87) 97-107°C (weißer Feststoff).
  • BEISPIEL 36
  • Herstellung von Verbindung (89).
    Figure 01370001
  • Verbindung (87) aus Beispiel 35 (0,085 g, 0,16 mM) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 25 beschrieben umgesetzt. Die resultierende Enantiomerenmischung wurde danach durch präparative Chiralpak AD-Säulenchromatographie getrennt, wobei mit 15-85% Isopropanol-Hexan, 0,2% Diethylamin eluiert wurde, was Enantiomere 1 und 2 als schmutzigweiße Feststoffe ergab.
  • BEISPIEL 37
  • Herstellung von Verbindung (91).
    Figure 01380001
  • Enantiomerenreine Verbindung (89) aus Beispiel 36 (0,02 g, 0,049 mM) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 umgesetzt, um die Titelverbindung (91) als weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 130-142°C.
  • BEISPIEL 38
  • Herstellung von Verbindung (92).
    Figure 01390001
  • Enantiomerenreine Verbindung (90) aus Beispiel 36 (0,023 g, 0,054 mM) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 umgesetzt, um die Titelverbindung (92) zu ergeben, Schmelzpunkt 125-135°C.
  • Präparatives Beispiel 7
  • A. Verbindungen (93A und B)
    Figure 01400001
  • Eine Mischung der Piperizinylverbindungen (9) und (10) aus dem präparativen Beispiel 1, Stufe F, in THF wurde bei –78°C mit LDA (1,1 Äq.) umgesetzt und 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf –20°C erwärmt, und danach wurde N-Phenyltrifluormethansulfonimid (1,1 Äq.) zugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert und mit H2O gewaschen. Es wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung und Trennung durch Flash-Silikagel-Säulenchromatographie ergab reine Verbindungen (93A und 93B).
  • B. Herstellung von Verbindung (94).
    Figure 01410001
  • Die obige Verbindung (93A) wurde in DMF gelöst. Nacheinander wurden Et3N (29 Äq.), Ethylacrylat (5,4 Äq.), K2CO3 (5 Äq.), Bu4NBr (2 Äq.) und Palladium(II)acetat (0,13 Äq.) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 4 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde nach dem Abkühlen konzentriert, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit CH2Cl2/H2O extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, danach konzentriert und der Rückstand durch Flash-Silika-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (94) zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindung (95).
    Figure 01420001
  • Verbindung (94) wurde in EtOH gelöst, in einem Eisbad gekühlt und 3 Minuten lang mit NaBH4 (15 Äq.) umgesetzt. Danach wurde CuCl (2 Äq.) zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, konzentriert und mit CH2Cl2 extrahiert. Es wurde mit Wasser, danach Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einer Mischung aus der Titelverbindung (95) und der Hydroxyverbindung (96) konzentriert.
  • D. Herstellung von Verbindung (96).
    Figure 01430001
  • Verbindung (95) wurde dann weiter 4 Stunden lang mit LiBH4 (3 Äq.) in THF bei Rückflusstemperatur umgesetzt. Es wurde EtOAc zugegeben und die Mischung mit Na2CO3 gewaschen, danach über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (96) zu ergeben.
  • E. Herstellung von Verbindung (97).
    Figure 01440001
  • Verbindung (96) wurde in CH2Cl2 gelöst, Et3N (3 Äq.) zugegeben, anschließend Methansulfonylchlorid (1,5 Äq.). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit CH2Cl2 verdünnt und mit Na2CO3 gewaschen. Es wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (97) zu ergeben.
  • F. Verbindungen (98) und (99)
    Figure 01450001
  • Zu einer Lösung von Imidazol-Natrium (Aldrich) in DMF wurde NaH (2 Äq.) gegeben. Es wurde 15 Minuten gerührt, danach (die obige) Verbindung (97) (1 Äq.) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Sie wurde mit Na2CO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und danach konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Silika-Säulenchromatographie gereinigt. Die weitere Trennung in reine (+) Enantiomere und reine (–) Enantiomere wurde an einer Chiracel AD Säule bewirkt, die die Titelverbindungen (98) und (99) ergab.
  • G. Verbindungen (100) und (101)
    Figure 01460001
  • Verbindungen (98) und (99) wurden individuell zu ihren freien Aminen hydrolysiert, indem sie 5 Stunden in konz. HCl unter Rückfluss gehalten wurden. Die Reaktionsmischungen wurden separat in Eis gegossen und mit NH4OH alkalisch gemacht. Dann wurden die Lösungen mit CH2Cl2 extrahiert, über Na2SO4 ge trocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindungen (100) und (101) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 8
  • Herstellung der Verbindungen (102) und (103)
    Figure 01470001
  • In ähnlicher Weise, wie in dem präparativen Beispiel 7, Stufen A bis G, beschrieben ist, wobei in Stufe F Imidazol-Natrium durch 2-Methylimidazol ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (102) und (103) hergestellt.
  • Präparatives Beispiel 9
  • A. Verbindung (104)
    Figure 01470002
  • Verbindung (23) aus dem präparativen Beispiel 4 wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 1, Stufe E, beschrieben mit Piperazin umgesetzt, um die Titelverbindung (104) zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (105).
    Figure 01480001
  • Die obige Verbindung (104) wurde mit 6 N HCl über Nacht bei Rückflusstemperatur hydrolysiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 50% Gew./Gew. NaOH alkalisch gemacht und danach mit 80% THF-EtOAc extrahiert. Die organische. Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung (105) ergab.
  • C. Herstellung von Verbindungen (106) und (107).
    Figure 01490001
  • Verbindung (105) wurde in 50:1 MeOH/Et2O gelöst, danach wurde Di-tert.-butyldicarbonat (2 Äq.) zugegeben. Der pH-Wert wurde auf 9 eingestellt, und es wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2CO3 gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, was eine Mischung der Titelverbindungen (106) und (107) ergab.
  • D. Herstellung von Verbindung (107).
    Figure 01500001
  • Zu der obigen Mischung der Verbindungen (106) und (107) aus Stufe C in 80% MeOH/H2O wurde bei Raumtemperatur Cäsiumcarbonat (2 Äq.) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung konzentriert, mit CH2Cl2 extrahiert, mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, wodurch die Titelverbindung (107) erhalten wurde.
  • E. Herstellung von Verbindung (108A & B).
    Figure 01500002
  • Verbindung (107) wurde in ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 7, Stufe A, beschrieben mit N-Phenyltrifluormethansulfonimid umgesetzt, was die Titelverbindung (108A & 108B) ergab.
  • F. Herstellung von Verbindung (109).
    Figure 01510001
  • Verbindung (108A) wurde in ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 7, Stufe B, beschrieben mit N-Ethylacrylat umgesetzt, was die Titelverbindung (109) ergab.
  • G. Herstellung von Verbindung (110).
    Figure 01510002
  • Verbindung (109) wurde in ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 7, Stufe C, beschrieben mit N-NaBH4 und CuCl umgesetzt, was die Titelverbindung (110) ergab.
  • H. Herstellung von Verbindung (111).
    Figure 01520001
  • Verbindung (110) wurde in THF gelöst und danach 1 M LiAlH4/THF (1 Äq.) zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wurde H2O und 15% NaOH zugegeben, danach mit EtOAc extrahiert. Die Reaktion wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung mittels Flash-Silika-Säulenchromatographie, wobei mit 20% EtOAc/CH2Cl2 eluiert wurde, ergab die Hydroxytitelverbindung (111).
  • I. Herstellung von Verbindung (112).
    Figure 01530001
  • Verbindung (111) wurde in ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 7, Stufe E, beschrieben mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, was die Titelverbindung (112) ergab.
  • J. Herstellung der Verbindungen (113), (114), (115) und (116)
    Figure 01540001
  • Verbindung (112) wurde in ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 7, Stufe F, umgesetzt, wobei Imidazol- Natrium durch 4-Methylimidazol ersetzt wurde. Es resultierte eine Mischung aus (+,–)4- und (+,–)5-Methylimidazolen. Die Mischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, was reine Stereoisomere (113), (114), (115) und (116) ergab.
  • K. Herstellung von Verbindungen (117) und (118)
    Figure 01550001
  • Verbindungen (113) und (114) wurden zu ihren freien Aminen hydrolysiert, indem sie 4 Stunden in HCl/Dioxan gerührt wur den. Die Mischungen wurden dann zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindungen (117) und (118) ergab.
  • Präparatives Beispiel 10
  • Verbindungen (119) und (120)
    Figure 01560001
  • In ähnlicher Weise, wie in dem präparativen Beispiel 9, Stufen A bis K, beschrieben ist, wobei in Stufe J durch 4,5-Dimethylimidazol ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (119) und (120) hergestellt.
  • Beispiel 39-45
  • Durch Umsetzung von Verbindung (100) oder (101) aus dem präparativen Beispiel 7 in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben und Ersetzen durch das passende Isocyanat oder Chlorformiat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01570001
    Figure 01570002
  • Beispiel 46-51
  • Durch Umsetzung von Verbindung (102) oder (103) aus dem präparativen Beispiel 8 in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben und Ersetzen durch das passende Isocyanat oder Chlorformiat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01580001
    Figure 01580002
  • Beispiel 52-59
  • Durch Umsetzung von Verbindung (117) oder (118) aus dem präparativen Beispiel 9 in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben und Ersetzen durch das passende Isocyanat, Chlorformiat oder Sulfonylchlorid wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01590001
    Figure 01600001
  • Beispiel 60-69
  • Durch Umsetzung von Verbindung (119) oder (120) aus dem präparativen Beispiel 10 in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 beschrieben und Ersetzen durch das passende Isocyanat, Chlorformiert oder Sulfonylchlorid wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01610001
    Figure 01620001
  • Präparatives Beispiel 11
  • Herstellung von Verbindung (182).
    Figure 01630001
  • Ethyl-2,2-dimethylacrylat (50,0 g, 2,0 Äq.) wurde mit Imidazol (13,28 g, 200 mmol) 48 Stunden bei 90° gerührt. Die resultierende Lösung wurde gekühlt, mit 300 ml H2O-CH2Cl2 (1:1 verdünnt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 75 ml) gewaschen und die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die rohe Mischung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10% MeOH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um reines Produkt als klares Öl zu ergeben. CIMS: MH+ = 197.
  • B. Herstellung von Verbindung (183).
    Figure 01630002
  • Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 11, Stufe A (10,0 g, 50,96 mmol) wurde mit LiAlH4 (51 ml, 1 M Lösung in Ether, 1,0 Äq.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde gerührt, bevor durch die tropfenweise Zugabe von gesättigter Na2SO4-Lösung (~ 3,0 ml) gequencht wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Na2SO4 (Feststoff) getrocknet, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und durch einen Celitepfropfen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. CIMS: MH+= 155.
  • C. Herstellung von Verbindung (184).
    Figure 01640001
  • Einer Lösung von Ph3P (3,95 g, 1,2 Äq.) und Imidazol (1,02 g, 1,2 Äq.) in CH2Cl2 (30 ml) wurde portionsweise im Verlauf von 15 Minuten Iod (3,83 g, 1,2 Äq.) zugegeben, gefolgt von einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 11, Stufe B (3,83 g, 12,56 mmol) in CH2Cl2 (10 ml). Die resultierende Lösung wurde eine Stunde gerührt, bevor im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in THF (100 ml) gelöst, mit KOt-Bu (4,51 g, 3,2 Äq.) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml). und CH2Cl2 (100 ml) verdünnt, getrennt, und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von unverdünntem EtOAc, danach 5% MeOH in EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um ein blassgelbes Öl (184) zu ergeben.
    CIMS: MH+= 137.
  • D. Herstellung von Verbindung (185).
    Figure 01650001
  • Pd(OAc)2 (0,023 g, 10 Mol%) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung (184) des präparativen Beispiels 11, Stufe C, (0,30 g, 2,0 Äq.), Verbindung (23) (0,50 g, 1,02 mmol), Bu4NBr (0,66 g, 2,0 Äq.), TEA (2,84 ml, 2,0 Äq.) und K2CO3 (0,70 g, 5,0 Äq.) in DMF (10 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 48 Stunden auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) verdünnt, getrennt, und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 8% MeOH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um eine 4:1 Mischung von Verbindung (184) und dem gekoppelten Produkt (185) zu ergeben. Diese Mischung (0,27 g) wurde 1,5 Stunden in CH2Cl2:TFA (7,0 ml, 5:2) gerührt. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mit NaOH (1 N) neutralisiert und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 15% (10% NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (185) als bräunlichen Feststoff zu ergeben.
    LCMS: MH+ = 445.
  • Beispiel 70
  • Herstellung von Verbindung (186).
    Figure 01660001
  • Zu einer Lösung der Verbindung (185) aus dem präparativen Beispiel 11, Stufe D (0,02 g, 0,045 mmol) und TEA (0,010 ml, 1,5 Äq.) in CH2Cl2 (1 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,005 ml, 1,3 Äq.) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO3 (5 ml) verdünnt, getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 8% (10% NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmit tel gereinigt, um die Titelverbindung (186) als bräunlichen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 124-129°C; LCMS: MH+ = 523.
  • BEISPIEL 71
  • Herstellung von Verbindung (187)
    Figure 01670001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (186) aus Beispiel 70 (0,08 g, 0,0153 mmol) und DBU (0,11 ml, 5,0 Äq.) in Toluol (5 ml) wurde pTosNHNH2 (0,085 g, 3 Äq.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde auf Rückfluss erwärmt. Danach wurde alle 2 Stunden nach 6 Stunden die Lösung abgekühlt und weiteres pTosNHNH2 (3,0 Äq.) zugegeben, und die Lösung wurde auf Rückfluss erwärmt. Nachdem nach der letzten Zugabe 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt worden war, wurde die Lösung gekühlt, mit CH2Cl2 (25 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die rohe Reaktionsmischung wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% (10% NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (187) als bräunlichen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 112-116°C; LCMS: MH+ = 525.
  • Präparatives Beispiel 12
  • A. Herstellung von Verbindung (188)
    Figure 01680001
  • Literaturverbindung 1H-Imidazol-4-carbaldehyd wurde nach dem Literaturverfahren trityliert, Kelley et al.; J. Med. Chem 20(5), (1977), 721, was die Titelverbindung (188) ergab.
  • B. Herstellung von Verbindung (189).
    Figure 01680002
  • nBuLi (2,00 ml, 2,2 Äq; 1,7 M in Hexanen) wurde tropfenweise zu Ph3PCH3Br (1,4 g, 2,3 Äq) in THF (10 ml) gegeben. Die resultierende orange Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor auf –78°C abgekühlt und tritylgeschützter 1(3)H-Imidazol-4-carbaldehyd (0,50 g, 1,48 mmol) in THF (7,0 ml) zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (20 ml) gequencht und mit CH2Cl2 (3 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 45 Hexanen in EtOAc als Eluie rungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (189) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindung (190).
    Figure 01690001
  • Pd(OAc)2 (0,021 g, 0,10 Äq.) wurde zu einer Lösung der Verbindung (12) aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe B (0,44 g, 0,95 mmol), Verbindung (189) aus dem präparativen Beispiel 12, Stufe B (0,32 g, 1,0 Äq.), Bu4NBr (0,61 g, 2,0 Äq.) und K2CO3 (0,66 g, 5,0 Äq.) in DMF (8,0 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht auf 100°C erwärmt, abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) verdünnt, getrennt, und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von 100% EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt. LCMS: 723 (MH+).
  • BEISPIEL 72
  • Herstellung von Verbindung (191)
    Figure 01700001
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 12, Stufe C (1,43 g, 1,97 mmol) in Wasser (70 ml) wurde AcOH (70 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde zwei Stunden auf Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch die tropfenweise Zugabe von 50% (Gew./Gew.) NaOH neutralisiert. Die Lösung wurde dann mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Materialien über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10% (10% NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt. Schmelzpunkt = 190°C (Zersetzung);
    LCMS: MH+ = 483.
  • BEISPIEL 73
  • Trennung der Verbindungen (192) und (193)
    Figure 01710001
  • Die Titelverbindung (191) aus Beispiel 72 wurde mit einer ChiralPak AD Säule durch präparative HPLC in individuelle (+)- und (–)-Enantiomere getrennt, wobei mit 70:30 Hexanen:iPrOH, das 0,2% Diethylamin enthielt, als Eluierungsmittel eluiert wurde.
    Verbindung (192): FABMS: MH+ = 481; Schmelzpunkt = 109-112°C; [α]20 D = +398° (2,0 mg in 2,0 ml MeOH).
    Verbindung (193): FABMS: MH+ = 481; Schmelzpunkt = 126-129°C; [α]20 D = –367° (2,0 mg in 2,0 ml MeOH).
  • BEISPIEL 74
  • Herstellung von Verbindung (194)
    Figure 01720001
  • Die Titelverbindung (191) aus Beispiel 72 wurde in Toluol (50 ml) und DBU (0,26 ml, 5,0 Äq.) gelöst, und es wurde pTOSNHNH2 (0,33 g, 3,3 Äq.) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2,5 Stunden auf Rückfluss erwärmt, bevor auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, und es wurde weiteres pTosNHNH2 (0,33 g, 3,3 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 5% (10% NH4OH in MeOH) in CH2Cl2-Lösung als Eluie rungsmittel gereinigt, um reines Produkt (194) zu ergeben. Schmelzpunkt = 158-162; LCMS: MH+ = 483.
  • BEISPIEL 75
  • Trennung der Verbindungen (195) und (196)
    Figure 01730001
  • In ähnlicher Weise wie in dem obigen Beispiel 73 beschrieben wurden die folgenden Enantiomere getrennt:
    Verbindung (195): LCMS: MH+ = 483; Schmelzpunkt = 129-131°C; [α]20 D = +134° (2,0 mg in 2,0 ml MeOH).
    Verbindung (196): LCMS: MH+ = 483; Schmelzpunkt = 125-126°C; [α]20 D = –105° (2,0 mg in 2,0 ml MeOH).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13
  • Herstellung von Verbindung (197)
    Figure 01740001
  • Imidazol (2,50 g, 36,72 mmol) und basisches Aluminiumoxid (15 g) wurden kombiniert und 15 Minuten geschüttelt, bevor Propargylchlorid (2,66 ml, 1,0 Äq.) zugegeben wurden. Die resultierende Mischung wurde 84 Stunden gerührt und in EtOAc suspendiert. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat mit H2O und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein klares Öl zu ertragen.
  • BEISPIEL 76
  • Herstellung von Verbindung (198)
    Figure 01750001
  • Eine Lösung von Verbindung (23) (0,50 g, 1,02 mmol) und Verbindung (197) aus dem präparativen Beispiel 13 (0,22 g, 2,0 Äq.) in TEA (3,0 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde 15 Minuten von Sauerstoff befreit, bevor PdCl2(PPh3)2 (0,018 g, 2,5 Mol%) und CuI (0,002g, 1,0 Mol%) zugegeben wurden. Die resultierende Lösung wurde 48 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 8% MeOH in CH2Cl2-Lösung als Eluierungsmittel gereinigt, Schmelzpunkt 109-112°C, LCMS: 515 (MH+).
  • Präparatives Beispiel 14
  • A. Herstellung von Verbindung (199)
    Figure 01760001
  • Verbindung (21) aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe C (2,83 g, 6,37 mmol) wurde in 120 ml Dichlormethan und 0,16 ml entionisiertem Wasser gelöst. Dess-Martin Periodinan (3,85 g, 9 mmol) wurde als Feststoff bei Umgebungstemperatur zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt. Danach wurde 20%ige Na2S2O3-Lösung (50 ml) zugegeben und 15 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die Dichlormethanphase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Titelprodukt (199) zu erhalten. FABMS: 445 (MH+).
  • B. Herstellung von Verbindung (200).
    Figure 01770001
  • 4-Iod-1-trityl-imidazol (hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Kenneth L. Kirk, J. Heterocycl. Chem.; EN; 22; 1985; 57-59) (0,48 g, 1,1 mmol) wurden unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre in 5 ml Dichlormethan gelöst. Ethylmagnesiumbromid (0,36 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde gerührt. Nach 30 Minuten wurde unter Rühren Verbindung (199) (0,44 g, 1 mmol), gelöst in 5 ml Dichlormethan, zu der Reaktionsmischung gegeben. Nachdem 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen festen Rückstand zu ergeben. Das Produkt wurde an eine Flash-Silikagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (200) zu erhalten. FABMS: 756 (MH+).
  • Beispiel 77
  • Herstellung von Verbindung (201).
    Figure 01780001
  • Verbindung (200) (0,6 g) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 7 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zur Trockne eingedampft und an Silikagel unter Verwendung von 5% 2 N Methanol:Ammoniak/Dichlormethan chromatographiert, um Verbindung (201) zu erhalten. FABMS: 514 (MH+).
  • Präparatives Beispiel 15
  • A. Herstellung von Verbindung (202)
    Figure 01790001
  • Verbindung (200) (0,5 g, 0,66 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst. Triethylamin (0,14 ml, 0,99 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,062 ml, 0,79 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Salzlösung gegeben und drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der an Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (202) zu erhalten. FABMS: 537 (MH+).
  • B. Herstellung von Verbindung (203).
    Figure 01800001
  • Verbindung (202) wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 77 detrityliert, was die Titelverbindung (203) ergab. FABMS: 495 (MH+).
  • BEISPIEL 78
  • Herstellung von Verbindungen (205, 206).
    Figure 01810001
  • Verbindung (203) (77 mg) wurde über PtO2 in Ethanol mit atmosphärischem Wasserstoff 24 Stunden lang hydriert. Nach Filtration des Katalysators, gefolgt von Verdampfen des Etha nols und Chromatographie an einer Chiral Technologies® AD HPLC-Säule wurde das Titelprodukt als zwei reine Enantiomere (205) und (206) erhalten. FABMS: 497 (MH+).
  • Präparatives Beispiel 16
  • Herstellung von Verbindung (207).
    Figure 01820001
  • Verbindung (200) (0,15 g, 0,198 mmol) wurde in 4 ml Dichlormethan und 5 μl entionisiertem Wasser gelöst. Dess-Martin Periodinan (0,12 g, 0,3 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Es wurden 5 ml einer 20%igen Na2S2O3-Lösung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde weitere 15 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die Dichlormethanphase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (207) zu erhalten. FABMS: 753 (MH+).
  • BEISPIEL 79
  • Herstellung von Verbindung (208).
    Figure 01830001
  • Verbindung (207) wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 77 detrityliert, was die Titelverbindung (208) ergab. FABMS: 511 (MH+).
  • Präparatives Beispiel 17
  • Herstellung von Verbindung (209).
    Figure 01840001
  • Verbindung (207) (0,15 g, 0,2 mmol) wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Umgebungstemperatur wurde Ethylmagnesiumbromid (0,1 ml, 3 M in Ether) zugegeben und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 2 Stunden wurde eine weitere Portion Ethylmagnesiumbromid (0,1 ml, 3 M in Ether) zugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (209) zu erhalten. Das Produkt wurde ferner durch Flash-Säulenchromatographie an Silika gereinigt, wobei mit 50% Ethylacetat/Hexanen eluiert wurde. FABMS: 783 (M+H).
  • BEISPIEL 80
  • Herstellung von Verbindung (210)
    Figure 01850001
  • Verbindung (209) wurde in der gleichen Weise wie Beispiel 77 detrityliert, was die Titelverbindung (210) ergab. FABMS: 541 (MH+).
  • Präparatives Beispiel 18A
  • Herstellung von Verbindung (212)
    Figure 01850002
  • Verbindung (211) (14 g, 29 mmol), hergestellt durch NaOH-Hydrolyse von Verbindung (20) aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe B, wurde in 400 ml DMF gelöst. Es wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (8,3 g, 43 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (5,9 g, 43 mmol), Triethylamin (40 ml), und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (3,8 g, 40 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach 24 Stunden in Salzlösung gegossen und das Produkt zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen wurde die Titelverbindung (212) erhalten.
  • B. Herstellung von Verbindung (213).
    Figure 01860001
  • Verbindung (212) (0,53 g, 1,01 mmol) wurde wie in dem präparativen Beispiel 14, Stufe B behandelt, um nach Silikagelchromatographie die Titelverbindung (213) zu erhalten.
  • BEISPIEL 81
  • Herstellung der Verbindungen (214) und (215)
    Figure 01870001
  • Verbindung (213) (300 mg, 0,387 mmol) wurde in Methanol gelöst, und Natriumborhydrid (50 mg) wurde portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Mischung zu 1 N HCl gegeben, gefolgt von der Zugabe von 1 N NaOH, und wurde mit Ethylacetat extrahiert, um ein Rohprodukt zu erhalten, das 5 Stunden lang mit unverdünnter Trifluoressigsäure behandelt und zur Trockne eingedampft wurde. Die Mischung wurde in Methanol gelöst und eine Stunde lang mit Di-tert.-butyldicarbonat (0,2 g) umgesetzt, während der pH-Wert mit 1 N NaOH auf 10 gehalten wurde. Die Mischung wurde dann 15 Minuten lang mit 2 N methanolischem Ammoniak behandelt, gefolgt von Verdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie an Silikagel. Weitere Trennung der Isomere wurde an einer Chiral Technologies® AD HPLC-Säule bewirkt, wodurch die reinen Isomere (214) und (215) erhalten wurden. FABMS M+1 = 535
  • BEISPIEL 82
  • Herstellung von Verbindungen (216).
    Figure 01880001
  • Verbindung (23) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe A (25,47 g, 52 mmol) wurde in 300 ml trockenem Toluol und 39,5 ml Methanol gelöst. Es wurden Palladiumchlorid (0,92 g), Triphenylphosphin (6,887 g) und DBU (10,5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde in ein Druckreaktionsgefäß überführt. Das Druckgefäß wurde mit Kohlenmonoxid gespült und danach mit Kohlenmonoxid auf 100 psi unter Druck gesetzt und die Mischung 5 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt und 3 bis 4 Mal mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt, und es wurden 500 ml Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde drei Mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, um ein dunkelbraunes Gummi zu ergeben. Das Gummi wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 12,5% bis 25% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 12,58 g des reinen Titelprodukts (216) zu ergeben. FABMS: 469 (MH+) und 9,16 g einer Mischung von zwei Verbindungen.
  • Präparatives Beispiel 19
  • Herstellung von Verbindung (217).
    Figure 01890001
  • Verbindung (216) aus Beispiel 82 (5,16 g, 11 mmol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst. 10% Lithiumhydroxid (2,9 ml) wurde zusammen mit Dioxan (50 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde 4 Stunden gerührt. Es wurde eine zusätzliche Portion von 10% Lithiumhydroxid (5,7 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem kleinen Volumen konzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit 10% Citronensäure auf pH 3 angesäuert und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert, um die Titelverbindung (217) zu erhalten. FABMS: 455 (MH+)
  • Präparatives Beispiel 20
  • A. Herstellung von Verbindung (218)
    Figure 01900001
  • Verbindung (65) aus dem präparativen Beispiel (6), Stufe B, wurde ungefähr zwei Wochen bei Raumtemperatur stehen gelassen, nach dieser Zeit wurde durch NMR des Rohmaterials die Anwesenheit von etwas Aldehyd beobachtet. Dieses Material wurde danach wie in dem präparativen Beispiel 6, Stufen C und D, behandelt, um eine Mischung der Verbindungen (218) und (67) zu ergeben. Die Rohmischung wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silika getrennt, wobei mit 1:1 bis 3:1 Ethylacetat:Hexanen eluiert wurde, um reine Verbindung (218) zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (219).
    Figure 01910001
  • Verbindung (218) aus der obigen Stufe A wurde mit Triethylamin (64,4 ml, 0,462 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) kombiniert, mit Methylsulfonylchlorid (17,93 ml, 0,231 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 (70 ml) verdünnt, mit Salzlösung (25 ml) gequencht und extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen schmutzigweißen Feststoff (219) (93 mg, 100%) zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindung (220)
    Figure 01920001
  • Verbindung (219) aus der obigen Stufe B wurde in DMF aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde eine zuvor umgesetzte Lösung von 2-Methylimidazol (145,27 mg, 1,734 mmol) und NaH (60%) (69,4 mg, 1,734 mmol) in DMF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das DMF wurde entfernt und der Rückstand in CH2Cl2 aufgenommen, mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gequencht und mit 2 × 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und mittels präparativer DC-Platten gereinigt, um einen schmutzigweißen Feststoff (220) zu ergeben.
  • D. Herstellung von Verbindung (221)
    Figure 01930001
  • Verbindung (220) aus der obigen Stufe C wurde in 1,4-Dioxan (3 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde danach 4 M HCl in Dioxan (5 ml) gegeben, und die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann konzentriert und über Nacht unter Hochvakuum getrocknet, um das Hydrochloridsalz als schmutzigweißen Feststoff (221) zu ergeben.
  • BEISPIEL 83
  • Herstellung von Verbindung (222).
    Figure 01940001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (221) aus dem präparativen Beispiel 20, Stufe D (51 mg, 0,126 mmol) und Triethylamin (61,47 ml, 0,441 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde bei 0°C 4-Trifluormethylphenylisocyanat (20,26 ml, 0,139 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 2-3 Stunden unter N2-Atmosphäre gerührt. Das CH2Cl2 und überschüssige Triethylamin wurden unter Vakuum entfernt, und das resultierende Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 98:2 CH2Cl2/(ges.) MeOH/NH3 eluiert wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (222) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 21
  • A. Herstellung des Piperidylintermediats
    Figure 01940002
  • Im Handel erhältliches Ethyl-4-pyridylacetat (4,5 g, 27,2 mmol), EtOH (70 ml) und 10% Palladium auf Kohle (katalytisch) wurden 94 Stunden unter 55 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und der Kuchen wurde mit (4 × 40 ml) EtOH gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie an Silika gereinigt, wobei mit 3% (10% NH4OH:MeOH)/CH2Cl2 eluiert wurde.
  • B. Herstellung von (1-Carbamoylpiperidin-4-yl)essigsäureethylester
    Figure 01950001
  • 4-Pyridylessigsäure (2,362 g) aus der obigen Stufe A wurden in CH2Cl2 (118 ml) aufgenommen. Hierzu wurde Trimethylsilylisocyanat (27,87 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 67 Stunden gerührt, danach wurde sie mit CH2Cl2 (700 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (200 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silika gereinigt, wobei mit 2% (10% NH4OH:MeOH)/CH2Cl2 eluiert wurde.
  • Figure 01950002
  • C. Produkt aus der obigen Stufe B (40,63 mg, 0,1896 mmol) wurde in EtOH (2 ml) und CH2Cl2 (2 ml) aufgenommen und mit 1 M LiOH (0,5 ml, 0,455 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden auf 50°C erwärmt und gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1 N HCl (0,57 ml, 0,531 mmol) behandelt und 5 Minuten gerührt. Die resultierende Mischung wurde konzentriert und unter Hochvakuum 4 Tage lang getrocknet, was die Titelverbindung (223) als weißen Feststoff ergab.
  • BEISPIEL 84
  • Herstellung von Verbindung (224)
    Figure 01960001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (221) aus dem präparativen Beispiel 20, Stufe D (51 mg, 0,126 mmol), 4-Methylmorpholin (69,3 ml, 0,630 mmol), DEC (31,44 mg, 0,164 mmol) und HOBT (22,2 mg, 0,164 mmol) in DMF (2 ml) wurde 4-Pyridylessigsäure-1-N-oxid gegeben (offenbart in US 5,719,148 ; 17. 2. 98). Die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann mit CH2Cl2 verdünnt und zwei Mal mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen. Die organischen Phasen wurden kombiniert, konzentriert und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 95:5 CH2Cl2:gesättigtem MeOH/NH3 eluiert wurde, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
  • BEISPIEL 85
  • Herstellung von Verbindung (225)
    Figure 01970001
  • Verbindung (221) aus dem präparativen Beispiel 20, Stufe D (51 mg, 0,126 mmol) wurde mit Verbindung (223) aus dem präparativen Beispiel 21, Stufe C, kombiniert und in der gleichen Weise wie in Beispiel 84 umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. (145-155°C Zersetzung) MH+ 573. (225).
  • BEISPIEL 86
  • Herstellung von Verbindung (226)
    Figure 01980001
  • Verbindung (221) aus dem präparativen Beispiel 20, Stufe D (51 mg, 0,126 mmol) wurde mit 4-Fluorphenylessigsäure (Acros) (29,29 mg, 0,190 mmol) kombiniert und in der gleichen Weise wie in Beispiel 84 umgesetzt, um die Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben (108-125°C Zersetzung) MH+ 541 (226).
  • Präparatives Beispiel 22
  • Herstellung der Verbindungen (227 und 228)
    Figure 01990001
  • Verbindung (220) aus dem präparativen Beispiel 20, Stufe C (150 mg, 0,289 mmol) wurde mit 4 M HCl in Dioxan behandelt und 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer N2-Atmosphäre rühren gelassen. Die rohe Mischung wurde mittels präparativer chiraler HPLC mit einer AD-Säule in reines (+)-Isomer (227) und (–)-Isomer (228) getrennt, wobei mit 85:15:2 Hexanen: IPA: DEA eluiert wurde.
  • BEISPIELE 87-90
  • Das geeignete (+)-Verbindung (227)- oder (–)-Verbindung (228)-Isomer aus dem obigen präparativen Beispiel 22 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, um die folgenden Verbindungen (229-232) zu ergeben.
  • Figure 02000001
  • Figure 02000002
  • Präparatives Beispiel 23
  • A. Herstellung von Verbindung (233)
    Figure 02010001
  • Die tricyclische Ketoverbindung (offenbart in US 5, 151, 423 ) (30,0 g, 123,2 mmol) wurde mit NBS (48,2 g, 271,0 mmol) und Benzoylperoxid (0,42 g) in CCl4 (210 ml) kombiniert. Die Reaktion wurde 10 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und 8 Stunden stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert. Es wurde MeOH (200 ml) zugegeben und die Mischung 2 Tage lang gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und unter Vakuum zu einem konstanten Gewicht getrocknet.
  • B. Herstellung der Verbindungen (234a) und (234b)
    Figure 02010002
  • Die obige Dibromverbindung (233) aus Stufe A (35,72 g, 88,97 mmol) wurde in CH2Cl2 (1,5 L) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es wurde tropfenweise DBU (15,96 ml) zugegeben und die Suspension 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, erneut in CH2Cl2 (1,5 L) gelöst, durch ein Silikagelbett filtriert und mit 5% EtOAc/CH2Cl2 (4 L) gespült. Die kombinierten Spülungen wurden konzentriert und durch Flash- Säulenchromatographie an Silikagel zu reinen 5- und 6-monobromsubstituierten Verbindungen gereinigt, wobei mit 10-30% EtOAc/Hex, danach 3% EtOAc/CH2Cl2 eluiert wurde.
  • C. Herstellung von Verbindung (235)
    Figure 02020001
  • Die 5-bromsubstituierte Verbindung (234a) aus der obigen Stufe B (4,0 g, 12,45 mmol) wurde in MeOH aufgenommen und auf 0°C abgekühlt. NaBH4 (916,4 mg, 24,2 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 5,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der resultierende Rückstand wurde direkt verwendet.
  • Stufe D Herstellung von Verbindung (236)
    Figure 02030001
  • Die Alkoholverbindung (235) aus der obigen Stufe C (3,98 g, 12 mmol) wurde in CH2Cl2 gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 2,6-Lutidin (5,73 ml, 49 mmol) behandelt. SOCl2 (1,8 ml, 24,6 mmol) wurde zugefügt und die Reaktion 3 Stunden lang rühren und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in 0,5 N NaOH (80 ml) gegossen, extrahiert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde in CH3CN aufgenommen und mit 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin (4,45 ml; 24,6 mmol) (Aldrich) behandelt. Die Reaktion wurde auf 60-65°C erwärmt, mit tert.-Butyl-1-piperazincarboxylat (2,32 g; 12 mmol) (Aldrich) behandelt und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne konzentriert, erneut in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigter wässriger NaCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und durch Flash-Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wo bei mit 1:4 bis 1:2 EtOAc/Hexanen eluiert wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Stufe E Herstellung von Verbindung (237)
    Figure 02040001
  • Die BOC-geschützte Bromverbindung (236) aus der obigen Stufe D (2 g; 4 mmol), Triphenylphosphin (0,54 g; 2 mmol) und Palladiumchlorid (0,0723 g; 0,4 mmol) wurden in MeOH (10 ml) und Toluol (30 ml) kombiniert. Dieser Mischung wurde DBU (0,835 ml; 5,5 mmol) zugegeben und die Mischung in einer Parr-Bombe versiegelt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und 5 Stunden lang bei 80°C 90 psi CO ausgesetzt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 80 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und durch Flash-Säulenchromatographie an Silika gereinigt, wobei mit 1:3 EtOAc/Hexanen eluiert wurde.
  • F. Herstellung von Verbindung (238)
    Figure 02050001
  • Verbindung (237) aus der obigen Stufe E (1,73 g; 3,681 mmol) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (35 ml) behandelt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende bräunliche Feststoff wurde weiter unter Hochvakuum getrocknet.
  • G. Herstellung von Verbindung (239)
    Figure 02050002
  • Das HCl-Salz aus der obigen Stufe F (1,36 g; 3,68 mmol) wurde in THF gelöst, auf 0°C abgekühlt, mit 1 M DIBAL in Cy clohexan (18,41 ml; 18 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne konzentriert und direkt in der nächsten Stufe verwendet.
  • H. Herstellung von Verbindung (240)
    Figure 02060001
  • Der Alkohol (239) aus der obigen Stufe G wurde in MeOH (50 ml) und H2O (5 ml) aufgenommen und mit Boc-Anhydrid (1,56 g; 7,14 mmol) behandelt. Der pH-Wert wurde mit 1 N NaOH auf ungefähr 10 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, in CH2Cl2 aufgenommen und mit H2O (2 x) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem bräunlichen Feststoff konzentriert, der sowohl Produkt als auch eine Verunreinigung enthielt.
  • Alternativ wurde Verbindung (237) in Verbindung (240) überführt, indem zuerst das Acylimidazol hergestellt und an schließend mit NaBH4 reduziert wurde, wobei das folgende Verfahren verwendet wurde:
    Verbindung (237) aus der obigen Stufe E (7,0 mmol) wurde in einer Mischung aus 15 ml Methanol, 60 ml Dioxan und 6 ml Wasser gelöst, die 25 ml 10% wässriges LiOH enthält. Die Mischung wurde 4 Stunden auf 60°C erwärmt, danach wurde sie unter Vakuum konzentriert und der pH-Wert mit 10% wässriger Citronensäure auf 5,2 eingestellt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um die Carbonsäure zu ergeben. Die Säure wurde in 20 ml THF gelöst, das 14 mmol 1,1'-Carbonyldiimidazol enthielt, und 18 Stunden auf 38°C erwärmt. Die Mischung wurde dann unter Vakuum konzentriert, um das Acylimidazol zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 21,2 ml THF und 5,3 ml Wasser gelöst und auf 0°C gekühlt.
  • Der Lösung wurden 35 mmol NaBH4 zugefügt und 1,5 h gerührt. Dann wurden 5 ml Salzlösung und 25 ml CH2Cl2 zugegeben. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um Verbindung (240) in im Wesentlichen quantitativer Ausbeute zu ergeben.
  • I. Herstellung von Verbindung (241)
    Figure 02070001
  • Das Rohprodukt (240) aus der obigen Stufe H (200 mg; 0,45 mmol) wurde in CH2Cl2 (2 ml) aufgenommen und mit Triethylamin (126 ml; 0,91 mmol) behandelt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (35 ml; 0,45 mmol). Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gequencht. Die orga nische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, was Verbindung (241) ergab.
  • BEISPIEL 91
  • Herstellung von Verbindung (242).
    Figure 02080001
  • Die Mesylatverbindung (241) aus der obigen Stufe I des präparativen Beispiels 23 (230 mg; 0,442 mmol) wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 20, Stufe C umgesetzt. Die Reinigung des Rohprodukts wurde durch präparative DC-Platten bewirkt, wobei mit 95:5 CH2Cl2/MeOH(NH3) gefolgt von 1:1 EtOAc:Hexanen eluiert wurde, um die Titelverbindung als hellbräunlichen Feststoff zu ergeben (242), 105-116°C (Zersetzung), MH+ 506.
  • Präparatives Beispiel 24
  • A. Herstellung von Verbindung (243)
    Figure 02090001
  • NaCN und 3-Phenylpropionaldehyd (ACROS) wurde über Nacht unter Vakuum getrocknet. Der Aldehyd wurde danach durch aktiviertes Al2O3 gegeben. Tosylmethylisocyanid (5 g, 25,6 mmol) (ACROS) und trockenes Phenylpropionaldehyd (3,36 g, 25,1 mmol) wurden in EtOH (42 ml) kombiniert und 5 Minuten gerührt. Der trüben Mischung wurde das trockene NaCN (1,23 g, 25,1 mmol) zugegeben. Es wurde eine exotherme Reaktion beobachtet, und DC zeigte nach 5 Minuten Verbrauch des Ausgangsmaterials. Die Reaktion wurde in ein versiegeltes Rohr überführt und direkt in dem nächsten Experiment verwendet.
  • Figure 02090002
  • B. Das Rohprodukt (243) aus der obigen Stufe A (25 mmol) wurde mit EtOH auf 65 ml Gesamtvolumen verdünnt. Dieser Mischung wurde 7 N NH3 in MeCH (100 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht (20 Stunden) auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und 2 Stunden gerührt, danach zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silika gereinigt, wobei mit 1-5% MeOH (ges. NH3)/CH2Cl2 eluiert wurde (244).
  • Präparatives Beispiel 25
  • Herstellung von Verbindung (245)
    Figure 02100001
  • Propionaldehyd (1,5 g, 25,11 mmol) (ACROS) und Tosylmethylisocyanid (5 g, 25,6 mmol) wurden in der gleichen Weise wie in dem obigen präparativen Beispiel 24 umgesetzt, um die Titelverbindung (245) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 26
  • Verbindung (246) (+)-Isomer
    Figure 02100002
  • Das (+)-Isomer von Verbindung (67) aus dem präparativen Beispiel 6, das durch chirale AD-Säulenchromatographie iso liert worden war, wurde ferner wie in dem präparativen Beispiel 6 umgesetzt, um Verbindung (246) zu erhalten.
  • BEISPIEL 92 UND 93
  • Herstellung der Verbindungen (247) und (248)
    Figure 02110001
  • Verbindung (246) aus dem obigen präparativen Beispiel 26 wurde in der gleichen Weise wie Beispiele (22), (25) und (29) unter Verwendung des geeigneten Imidazols beziehungsweise Isocyanats umgesetzt, um die Titelverbindungen (247) und (248) zu ergeben.
  • BEISPIELE 94-96
  • Herstellung der Verbindungen (249), (250) und (251)
    Figure 02120001
  • In ähnlicher Weise wie in dem obigen präparativen Beispiel 26 wurde das (+)-Isomer des Carbamats erhalten und in im Wesentlichen der gleichen Weise wie Beispiele 92 und 93 umgesetzt, wobei durch die passenden Imidazole ersetzt wurde, um die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen (249) bis (251) zu liefern.
  • Figure 02120002
  • BEISPIELE 97-101
  • Herstellung der Verbindungen (252), (253), (254), (255) und (256)
    Figure 02130001
  • In im Wesentlichen der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel (20) und Beispiel (29) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02140001
  • BEISPIEL 102
  • Herstellung von Verbindung (257)
    Figure 02150001
  • Das (+)-Isomer der Verbindung (218), das in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel (22) erhalten wurde, wurde ferner in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel (6), Stufen E und F, Beispielen (21), (23) und (29) umgesetzt, wobei in Beispiel (21) durch 2-Ethylimidazol ersetzt wurde, um die Titelverbindung (257) zu ergeben. (146-157°C Zersetzung), MH+ 564.
  • Präparatives Beispiel 27
  • Verbindungen (258A) und (258B).
    Figure 02160001
  • In im Wesentlichen der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel (20), wobei 4-Methylimidazol ersetzt wurde, wurde Verbindung (258) als Mischung der 4- und 5-substituierten Imidazolderivate hergestellt. Diese Mischung wurde dann in ähnlicher Weise wie Beispiel 35 umgesetzt, und die Isomere wurden getrennt, (258A) und (258B).
  • BEISPIEL 103
  • Herstellung von Verbindung (259)
    Figure 02170001
  • Das reine 4-Methylimidazolisomer (258A) wurde wie in dem präparativen Beispiel 20, Stufe D, und Beispiel (29) umgesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (259) zu ergeben. (128-138°C Zersetzung) MH+ 549.
  • BEISPIEL 104
  • Herstellung von Verbindungsmischung (260a und 260b)
    Figure 02180001
    • Stufe A-Verbindung (108) aus dem präparativen Beispiel 9, Stufe E, wurde mit Verbindung (64) aus dem präparativen Beispiel 6, Stufe A, nach im Wesentlichen der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 6, Stufen B-F, umgesetzt, um eine Mischung aus mit einem und zwei Methylen beabstandeten Iodintermediaten zu ergeben.
    • Stufe B: Die Mischung der Intermediate aus der obigen Stufe A wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 22 umgesetzt, um eine Mischung aus mit einem und zwei Methylen beabstandeten Imidazolderivaten zu ergeben.
    • Stufe C: Die Mischung aus der obigen Stufe B wurde in der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 20, Stufe D, umgesetzt, gefolgt von Reaktion mit Phenylisocyanat in der gleichen Weise wie Beispiel 15, um die Titelverbindung als 1:1-Mischung (260A) und (260b) zu ergeben. (133-145°C Zersetzung); MH+ 544.
  • Präparatives Beispiel 28
  • Verbindung (261).
    • Stufe A. Ref: Gazz. Chim. Ital. (1972) 102, 189-195; J. Org. Chem. (1991) 56, 1166-1170.
  • Figure 02190001
  • Ethylnipecotat (70,16 g, 0,446 mmol) und D-Weinsäure (67 g, 1,0 Äq.) wurden in heiße, 95% EtOH (350 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und die Kristalle wurden mit eiskaltem 95% EtOH gewaschen. Die Kristalle wurden dann aus 95% EtOH (550 ml) umkristallisiert, um das Tartratsalz zu ergeben (38,5 g, 56% Ausbeute). Das Salz (38,5 g) wurde in Wasser (300 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt, bevor es mit 3M NaOH neutralisiert wurde. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 (5 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Materialien über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein klares Öl zu ergeben (19,0 g, 89% Ausbeute). CIMS: MH+ = 158.
  • Stufe B:
    Figure 02190002
  • LAH (118 ml, 1,0 M in Et2O, 1,0 Äq.) wurde über 20 Minuten zu einer Lösung des Produkts aus Stufe A (18,5 g, 0,125 mmol) in THF (250 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und danach 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch langsame Zugabe von gesättigter Na2SO4-Lösung gequencht. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch die Zugabe von Na2SO4 getrocknet, durch Celite filtriert und konzentriert, um ein farbloses Öl (13,7 g, 98% Rohausbeute) zu ergeben. CIMS: MH+ = 116; [α]20 D = –8,4° (5,0 mg in 2 ml MeOH).
  • Stufe C:
    Figure 02200001
  • Das Produkt von Stufe B (13,6 g, 0,104 mmol) wurde in MeOH (100 ml) und H2O (100 ml) gelöst, und Di-tert.-butyldicarbonat (27,24, 0,1 Äq.) wurde dann portionsweise zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 50% NaOH > 10,5 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit H2O (350 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 50% EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff (12,13 g, 48% Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH+ = 216; [α]20 D = +15,2 (5,0 mg in MeOH).
  • Stufe D:
    Figure 02200002
  • p-Toluolsulfonylchlorid (12,75 g, 1,2 Äq.) wurde portionsweise einer Lösung des Produkts aus Stufe C (12,00 g, 55,74 mmol) in Pyridin (120 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit kaltem 1N HCl (5 × 300 ml), gesättigtem NaHCO3 (2 × 150 ml), H2O (1 × 100 ml), Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen blassgelben Feststoff (21,0 g, 100% Rohausbeute) zu ergeben. FABMS: MH+ = 370.
  • Stufe E:
    Figure 02210001
  • Das Produkt aus Stufe D (21,0 g, 55,74 mmol) in DMF (300 ml) wurde mit Natriumimidazol (8,37 g, 1,5 Äq.) behandelt und die resultierende Lösung 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit H2O (300 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 7% MeOH in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um einen blassgelben Feststoff (7,25 g, 49% Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH+ = 266; [α]20 D = +8,0 (5,0 mg in MeOH).
  • Stufe F:
    Figure 02210002
  • Das Produkt aus Stufe E (5,50 g, 20,73 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 4 M HCl in Dioxan (50 ml) über Nacht ge rührt. Die resultierende Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Et2O trituriert, um Verbindung (261) als gelben Feststoff zu ergeben (4,90 g, 99% Ausbeute). CIMS: MH+ = 166.
  • Präparatives Beispiel 29
  • Verbindung (262)
    Figure 02220001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 28 beschrieben, außer dass in Stufe A L-Weinsäure anstelle von D-Weinsäure verwendet wurde, wurde Verbindung (262) hergestellt.
  • Präparatives Beispiel 30
  • Herstellung der Verbindungen (263) und (264)
  • Stufe A: 1N-tert-Butoxycarbonyl-3(R)-und 3(S)-(1H-Imidazol-1-yl)methyl)pyrrolidine
    Figure 02220002
  • 3(R)-(3-Methansulfonyloxymethyl)pyrrolidin (J. Med. Chem. 1990, 33, 77-77) (0,993g, 3,56 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (25 ml) gelöst und Natriumimidazol (0,6 g, 10 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt und danach zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der CH2Cl2-Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben: (263) (1,1409 g, 100%), ESMS: FABMS (M+1) = 252; 1H-NMR (CDCl3) 1,45 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H) 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
  • In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer aus 3(S)-(3-Methansulfonyloxymethyl)pyrrolidin (0,993 g, 3,56 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,14 g, 100%).
  • Stufe B: 3(R)- und 3(L)-1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1-pyrrolidine
    Figure 02230001
  • Das (R)-Produkt (0,48 g, 1,91 mmol) aus Stufe A wurde 2 Stunden in 4 N HCl in Dioxan (10 ml) gerührt und danach zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (263) als HCl-Salz zu ergeben.
  • In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer hergestellt, um Verbindung (264) als HCl-Salz zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 31
  • Verbindungen (265) und (266)
    Figure 02240001
  • Stufe A. 1N-Benzyl-3-(R)- und -(S)-methansulfonyloxy)pyrrolidine
    Figure 02240002
  • 1N-Benzyl-3(R)-hydroxypyrrolidine (5 g, 28,21 mmol) und Triethylamin (7,86 ml, 56,35 mmol) wurden in CH2Cl2 (50 ml) gelöst und die Mischung unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Methansulfonylchlorid (2,62 ml, 33,87 mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die (R)-Titelverbindung zu ergeben (7,2 g, 96,4%). FABMS (M+1) = 256; 1H-NMR (CDCl3) 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7-2,85 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,3 (s, 5H).
  • In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer aus 1N-Benzyl-3(S)-hydroxypyrrolidine (5 g, 28,21 mmol) hergestellt, um die (S)-Titelverbindung zu ergeben (7,15 g, 98%).
  • Stufe B: 1N-Benzyl-(S)- und (R)-1H-imidazol-1-yl-pyrrolidine
    Figure 02250001
  • Eine Lösung des (R)-Produkts aus Stufe A (2,0 g, 7,84 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Imidazol (1,1 g, 16,17 mmol) in DMF (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH2Cl2 wurde eingedampft, um den Titelrückstand zurückzulassen, der an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH4OH in Methanol)-CH2Cl2 als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,95 g, 50,56%) zu ergeben. FABMS (M+1) = 228.
  • In einer ähnlichen Weise wurde das andere Isomer hergestellt.
  • Stufe C: 3-(R)- und -(S)-(1H-Imidazol-1-yl)-pyrrolidine
    Figure 02260001
  • Eine Mischung des (S)-Produkts (0,95 g) aus Stufe B und 10% Pd auf Kohle (0,5 g) in EtOH (20 ml) wurde bei 50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung (266) zu ergeben (0,522 g, 99,9%).
  • In ähnlicher Weise wurde das (R)-Isomer aus 1,0 g des Ausgangs-(R)-Produkts aus Stufe B und 10% Pd auf Kohle (0,6 g) hergestellt, um Verbindung (265) in 99% Ausbeute zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 32
  • Verbindungen (267) und (268)
    Figure 02260002
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 31 beschrieben, wurden ausgehend von L- oder D-Prolinol die Titelverbindungen (267) und (268) hergestellt.
  • BEISPIEL 105
  • Herstellung von Verbindung (269)
    Figure 02270001
  • Verbindung (217) aus dem präparativen Beispiel 19 (0,227 g, 0,499 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung (262) des präparativen Beispiels 29 (0,131 g, 0,649 mmol), DEC (0,249 g, 1,3 mmol), HOBT (0,175 g, 1,3 mmol) und NMM (0,5 ml) in DMF (25 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O verdünnt, bis die Niederschlagsbildung endete, und die Aufschlämmung wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% (10% NH4OH in MeOH) in CH2Cl2 als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (269) (0,184 g, 62% Ausbeute) zu ergeben.
  • BEISPIELE 106-111
  • Herstellung der Verbindungen (270-275)
  • Unter Verwendung des passenden Amins aus den präparativen Beispielen 28-32 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem obigen Beispiel 105 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 02280001
  • Figure 02290001
  • BEISPIEL 112
  • Herstellung von Verbindung (276)
    Figure 02300001
  • Verbindung (274) aus dem obigen Beispiel 110 (0,125 g, 0,213 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht mit TFA (10 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde verdampft, um das TFA-Salz (0,28 g) zu ergeben, das erneut in CH2Cl2 (50 ml) gelöst und gekühlt (Eis-Wasser-Bad) wurde. Es wurden Triethylamin (0,1 ml) und anschließend Methansulfonylchlorid (0,038 g, 0,319 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung (276) (0,05 g, MH+ = 567) ergab.
  • BEISPIEL 113
  • Herstellung von Verbindung (277)
    Figure 02310001
  • Ausgehend von Verbindung (273) aus dem obigen Beispiel 109 und nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem obigen Beispiel 112 wurde Verbindung (277) hergestellt (MH+ = 567).
  • Präparatives Beispiel 33
  • A. Verbindung (278)
    Figure 02310002
  • Zu einer gerührten Lösung von Brom (30,0 g, 210 mmol) in CCl4 (100 ml) wurde eine Lösung von Dibenzosuberenon (37,0 g, 179 mmol) in CCl4 (200 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration aufgefan gen, um das Produkt (278) zu ergeben (60,12 g, 92% Ausbeute, M+H = 367).
  • B. Herstellung von Verbindung (279)
    Figure 02320001
  • Eine Lösung der Dibromverbindung (278) aus Stufe A (60,0 g, 163 mmol) und NaOH (20,0 g, 491 mmol) in MeOH (500 ml) wurde 1,5 Stunden gerührt und auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, danach mit CH2Cl2-H2O extrahiert.
  • Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um einen gelben Feststoff (279) zu ergeben (46,34 g, 100% Ausbeute, M = 285).
  • C. Herstellung von Verbindung (280)
    Figure 02320002
  • Zu einer gerührten Lösung der Monobromverbindung (279) aus Stufe B (10,0 g, 35,07 mmol) in MeOH (200 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C NaBH4 (1,94 g, 51,2 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, danach eingedampft, anschließend mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um einen weißen Feststoff (280) zu ergeben (10,3 g, 100% Ausbeute, M = 287).
  • D. Herstellung von Verbindung (281)
    Figure 02330001
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols (280) aus Stufe C (10,0 g, 34,8 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde bei 0°C 2,6-Lutidin (14,9 g, 139,3 mmol) und Thionylchlorid (8,28 g, 69,66 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde danach auf 0,5 N NaOH-Lösung gegossen und danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte wässrige Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um ein rohes braunes Öl (15,5 g) zu ergeben. Einer Lösung dieses rohen Öls (15,5 g) in Acetonitril (200 ml) wurden 2,6-Bis(dimethyl)-1-methylpiperidin (10,81 g, 69,66 mmol) und N-Boc-Piperidin (6,49 g, 34,83 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht auf 65°C erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2/gesättigter NaHCO3 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und mit Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 5% EtOAc/95% Hexan eluiert wurde, um die geschützte N-Boc-Verbindung (281) zu ergeben (5,68 g, 36% Ausbeute, MH+ = 455).
  • E. Herstellung von Verbindung (282)
    Figure 02340001
  • Zu einer Lösung der N-Boc-Verbindung (281) aus Stufe D (4,0 g, 8,78 mmol) in wasserfreiem Toluol (100 ml) und Methanol (20 ml) wurde Triphenylphosphin (1,15 g, 4,39 mmol), DBU (1,81 g, 11,9 mmol) und Palladium(II)chlorid (0,15 g, 0,88 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden lang mit Kohlenoxid mit 80 psi bis 100 psi gespült und auf 78°C-82°C erwärmt, anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde danach mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 10% EtOAc/90% Hexan eluiert wurde, um die Esterverbindung (282) (2,1 g, 55% Ausbeute, MH+ = 435) zu ergeben.
  • F. Herstellung von Verbindung (283)
    Figure 02350001
  • Zu einer gerührten Lösung der Esterverbindung (282) aus Stufe E (1,2 g, 2,77 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0°C 1 M DIBAL-Lösung (16,62 ml, 16,62 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Der Lösung wurde dann 10% Kaliumnatriumtartrat zugefügt, anschließend wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen Feststoff (283) (1,1 g, 100% Ausbeute, MH+ = 406) zu ergeben.
  • G. Herstellung von Verbindung (284)
    Figure 02350002
  • Zu einer Lösung des Alkohols (283) aus Stufe F (0,62 g, 1,52 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurden unter Stickstoff Triethyl amin (0,64 ml, 4,56 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,26 g, 2,29 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um die Mesylatverbindung (284) zu ergeben (0,53 g, 76% Ausbeute, M-CH3SO3H = 389,1).
  • H. Herstellung von Verbindung (285)
    Figure 02360001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Methylimidazol (1,04 g, 12,7 mmol) in DMF (10 ml) wurde unter Stickstoff NaH (0,305 g, 12,7 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde die Mesylatverbindung (284) aus Stufe G (2,05 g, 4,23 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach zur Trockne eingedampft und mit einer EtOAc-NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 2% MeOH/98% NH3-CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt (285) zu ergeben (0,775 g, 39% Ausbeute, MH+ = 471).
  • I. Herstellung von Verbindung (286)
    Figure 02370001
  • Eine Lösung des Produkts (285) aus Stufe H (0,3 g, 0,64 mmol) in 4 M HCl in Dioxan (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und danach zur Trockne eingeengt, um das Hydrochloridsalz des Titelprodukts (286) (0,42 g, 100% Ausbeute, MH+ = 371) zu ergeben.
  • Beispiele 114 und 115
  • Verbindungen (287) und (288)
  • Die racemische Mischung aus dem obigen präparativen Beispiel 33, Stufe H, wurde durch HPLC in ihre reinen Isomere getrennt, wobei eine Chiral AD Säule verwendet wurde, die mit 15% IPA/75% Hexan/0,2% DEA eluiert wurde, um die Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Nr. Beisp. Verfahren R = Verbindung Nr. Physikalische Daten
    114 Präp. Beispiel 33, Stufen A-H BOC 287 Isomer 1 MS M+ = 471
    115 Präp. Beispiel 33, Stufen A-H BOC 288 Isomer 2 MS M+ = 471
  • BEISPIELE 116-119
  • Ausgehend von der Piperazinverbindung (286) aus dem präparativen Beispiel 33, Stufe I und durch Umsetzung desselben mit dem passenden Isocyanat oder Sulfonylchlorid wurden nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in der folgenden Tabelle gezeigt die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02380001
    Figure 02390001
  • Präparatives Beispiel 34
  • A. Herstellung von Verbindung (292)
    Figure 02390002
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols (280) aus dem präparativen Beispiel 33, Stufe C (30,0 g, 104,5 mmol) in CH2Cl2 (500 ml) wurde unter Stickstoff bei –20°C Thionylchlorid (106,7 ml, 1,46 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach zur Trockne eingedampft. Die rohe Mischung wurde mit Toluol (50 ml) verdünnt, anschließend wurde bei Raumtemperatur mehr SOCl2 (106,7 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen war. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abge kühlt und zur Trockne konzentriert, um einen hellbraunen Feststoff (292) zu ergeben (35,67 g, 100% Ausbeute, M-BrCl = 191).
  • B. Herstellung von Verbindung (293)
    Figure 02400001
  • Zu einer Suspension von Mg (3,63 g) in wasserfreiem TWHF (95 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 4-Chlor-1-methylpiperidin (3 ml, 10% der Gesamtmenge) und ein kleiner Iodkristall gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Rückfluss erwärmt, anschließend Iodmethan (0,5 ml) und das restliche 4-Chlor-1-methylpiperidin (27 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt und danach zur Trockne eingeengt, um das rohe Grignard-Reagenz (0,8 M) zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung der Chlorverbindung (292) aus dem präparativen Beispiel 34, Stufe A (35,67 g, 116,7 mmol) in wasserfreiem THF (200 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise das Grignard-Reagenz (wie oben erhalten) gegeben (0,8 M, 146 ml, 116,7 mmol). Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit EtOAc-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um das Produkt (293) zu ergeben (49,25 g, 100% Ausbeute, MH+ = 368).
  • C. Herstellung von Verbindung (294)
    Figure 02410001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (293) aus der obigen Stufe B (42,9 g, 116,5 mmol) in Toluol (400 ml) wurde unter Stickstoff Triethylamin (49 ml, 349,5 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Rückfluss erwärmt, anschließend wurde tropfenweise Ethylchlorformiat (126 g, 1165 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang weiter auf die Rückflusstemperatur erwärmt. Danach wurde die Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit einer EtOAc-1 N NaOH-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Normalphasen-Silikagel gereinigt, wobei mit 30% EtOAc/70% Hexan eluiert wurde, um einen hellgelben Feststoff (294) (2,99 g, 12% Ausbeute, MH+ = 426,3) zu ergeben.
  • D. Herstellung der Verbindungen (295a) und (295b)
    Figure 02420001
  • Eine Lösung des Esters (294) aus der obigen Stufe C (3,34 g, 7,83 mmol) in 6 N HCl (20 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit NH4OH-Lösung alkalisch gemacht, anschließend mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um das rohe freie Piperidin zu ergeben (2,80 g, 100% Ausbeute, MH+ = 534).
  • Dem Rohmaterial (wie oben erhalten) (2,77 g, 7,82 mmol) in 50% MeOH/1% H2O (200 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (3,41 g, 15,64 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf pH 9 eingestellt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft, danach mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und mit HPLC unter Verwendung einer chiralen AD-Säule gereinigt, wobei mit 15% IPA/75% Hexan/0,2% DER eluiert wurde, um die reinen Isomere der N-Boc-Verbindungen (295a) und (295b) zu ergeben (3,42 g, 96% Ausbeute, MH+ = 454).
  • E. Herstellung der Verbindungen (296a) und (296b)
    Figure 02430001
  • Zu einer gerührten Lösung des reinen (+)- oder (–)-Isomers der N-Boc-Verbindung aus der obigen Stufe D (4,0 g, 8,78 mmol) in wasserfreiem Toluol (100 ml) und Methanol (20 ml) wurde Triphenylphosphin (1,15 g, 4,39 mmol), DBU (1,81 g, 11,9 mmol) und Palladium(II)chlorid (0,15 g, 0,88 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 5 Stunden lang mit Kohlenmonoxid mit 80 psi bis 100 psi gespült und auf 78°C-82°C erwärmt, anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde danach mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingedampft und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 10% EtOAc/90% Hexan eluiert wurde, um den Ester (296a) oder (296b) (2,1 g, 55% Ausbeute, MH+ = 435) zu ergeben.
  • F. Herstellung der Verbindungen (297a) und (297b)
    Figure 02440001
  • Zu einer gerührten Lösung des (+)- oder (–)-Isomers des Esters aus der obigen Stufe E (1,2 g, 2,77 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0°C 1 M DIBAL-Lösung (16,62 ml, 16,62 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Der Lösung wurde dann 10% Kaliumnatriumtar trat zugefügt, anschließend wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen Feststoff (297a) oder (297b) (1,1 g, 100% Ausbeute, MH+ = 406) zu ergeben.
  • G. Herstellung der Verbindungen (298a) und (298b)
    Figure 02440002
  • Zu einer gerührten Lösung des (+)- oder (–)-Isomers des Alkohols aus der obigen Stufe F (0,62 g, 1,52 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurden unter Stickstoff Triethylamin (0,64 ml, 4,56 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,26 g, 2,29 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, um die Mesylatverbindung (298a) oder (298b) zu ergeben (0,53 g, 76% Ausbeute, M-CH3SO3H = 389,1).
  • H. Herstellung der Verbindungen (299a) und (299b)
    Figure 02450001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Methylimidazol (1,04 g, 12,7 mmol) in DMF (10 ml) wurde unter Stickstoff NaH (0,305 g, 12,7 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das (+)- oder (–)-Isomer der Mesylatverbindung (299) aus der obigen Stufe G (2,05 g, 4,23 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach zur Trockne eingedampft und mit einer EtOAc-NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 2% MeOH/98% NH3-CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt (299a) oder (299b) zu ergeben (0,775 g, 39% Ausbeute, MH+ = 471).
  • I. Herstellung von Verbindungen (300a) und (300b)
    Figure 02460001
  • Eine Lösung des (+)- oder (–)-Isomers des Produkts aus der obigen Stufe I (0,3 g, 0,64 mmol) in 4 M HCl in Dioxan (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und danach zur Trockne eingeengt, um das Hydrochloridsalz des Produkts (300a) oder (300b) (0,42 g, 100% Ausbeute, MH+ = 371) zu ergeben.
  • Beispiele 120 und 121
  • Ausgehend von dem passenden (+)- oder (–)-Isomer von Verbindung (300) und unter Umsetzung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, wobei das passende Isocyanat verwendet wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02460002
    Figure 02470001
  • Präparatives Beispiel 35
  • A. Herstellung von Verbindung (303a)
    Figure 02470002
  • Zu einer gerührten Lösung von Isomer 1 der Bromverbindung (295a) aus dem präparativen Beispiel 34, Stufe D (0,5 g, 1,10 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4,3 ml) wurden unter Stickstoff Lithiumchlorid (0,14 g, 3,3 mmol), Tri-2-furylphosphin (0,013 g, 0,094 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,02 g, 0,02 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Tributyl(vinyl)zinn (0,39 g, 1,24 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde danach 2 Stunden auf 85°C erwärmt, danach mit EtOAc-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Normalphasen-Silikagel gereinigt, wobei mit 10% EtOAc/90% CH2Cl2 eluiert wurde, um eine hellgelbe Flüssigkeit (303a) (0,06 g, 15% Ausbeute, MH+ = 390) zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (304a)
    Figure 02480001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Methylimidazol (0,377 g, 4,6 mmol) in wasserfreiem THF (4 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C 2,5 M n-BuLi/Hexan (0,33 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und danach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Zu dieser gerührten Lösung wurde die Alkenverbindung (303a) aus der obigen Stufe A (0,78 g, 2,1 mmol) in THF gegeben. Die resultierende Lösung wurde dann über Nacht auf 120°C erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Normalphasen-Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH/97% NH3-CH2Cl2 eluiert wurde, um einen hellgelben Feststoff (304a) (0,09 g, 10% Ausbeute, MH+ = 456,1) zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindung (305a)
    Figure 02490001
  • Eine Lösung des Produkts (304a) aus der obigen Stufe B (0,18 g, 3,72 mmol) in 4 M HCl/Dioxan (5 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach zur Trockne eingeengt, um einen rohen schmutzigweißen Feststoff (305a) zu ergeben (0,22 g, 100% Ausbeute, MH+ = 384,2).
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in dem obigen präparativen Beispiel 35 definiert wurde ausgehend von Isomer 2 der Boc-geschützten Bromverbindung (295b) Isomer 2 (305b) hergestellt (MH+ = 384,2).
  • BEISPIELE 122-125
  • Ausgehend von dem passenden (+)- oder (–)-Isomer von Verbindung (305) und unter Umsetzung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, wobei das passende Isocyanat verwendet wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02500001
    Figure 02500002
  • Präparatives Beispiel 36
  • A. Herstellung von Verbindung (310)
    Figure 02510001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (93A) aus Beispiel 7, Stufe A (5,0 g, 10,02 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (40 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur LiCl (1,27 g, 30,06 mmol), Tri-2-furylphosphin (0,093 g, 0,4 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,18 g, 0,2 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Tributyl(vinyl)zinn (3,3 ml, 11,3 mmol) zugegeben und über Nacht bei 80°C-85°C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend mit EtOAc-H2O extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingeengt und mit Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 20% EtOAc/80% CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt (310) zu ergeben (3,88 g, 95% Ausbeute, MH+ = 409,1).
  • B. Herstellung von Verbindung (311)
    Figure 02520001
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,5-Dimethylimidazol (25,8 mg, 0,268 mmol) in wasserfreiem THF (0,2 ml) wurde unter Argon bei –78°C 2,5 M n-BuLi (0,032 ml, 0,08 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, anschließend die Alkenverbindung (310) aus der obigen Stufe A (0,1 g, 0,24 mmol) in wasserfreiem THF (0,2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde danach 25 Stunden in einem Ölbad auf 120°C erwärmt, danach mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 5% MeOH/95% CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt (311) (0,046 g, 100% Ausbeute, MH+ = 505) zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindungen (312a) und (312b)
    Figure 02530001
  • Eine Lösung der Verbindung (311) in der obigen Stufe (B) (0,57 g, 1,28 mmol) in 6 N HCl wurde 24 Stunden auf Rückfluss erwärmt, danach zur Trockne eingeengt. Zu dem Rückstand wurde dann gesättigte NaHCO3-Lösung und NaCl gegeben. Die Lösung wurde zwei Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (0,52 g, 93% Ausbeute). Das Rohmaterial wurde danach in 20% EtOH/80% Hexan/0,2% DEA gelöst und durch HPLC an einer präparativen AD-Säule gereinigt, wobei mit 20% bis 50% IPA/Hexan/0,2% DEA (UV = 254 nm, Attn = 1024, ABS = 2) eluiert wurde, um reine Isomere des Produkts (312a) und (312b) zu ergeben (0,225 g, MH+ = 433).
  • BEISPIELE 126-133
  • Ausgehend von dem passenden (+)- oder (–)-Isomer von Verbindung (312) und unter Umsetzung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, wobei das passende Isocyanat oder Sulfonylchlorid verwendet wurde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02540001
    Figure 02540002
  • Präparatives Beispiel 37
  • A. Herstellung von Verbindung (321)
    Figure 02550001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (310) aus dem präparativen Beispiel 36, Stufe A (0,66 g, 8,1 mmol) in THF (4,0 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C tropfenweise 2,5 M n-BuLi/Hexan (1,5 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, anschließend 1-Methylimidazol (3,0 g, 7,3 mmol) in THF (3,0 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dann über das Wochenende auf 120°C erwärmt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingeengt. Die Mischung wurde mit EtOAc-H2O extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH/97% NH3-CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt (321) (1,64 g, 46% Ausbeute, MH+ = 491,1) zu ergeben.
  • Figure 02560001
  • Eine Lösung von Verbindung (321) aus dem obigen präparativen Beispiel 37, Stufe A (0,6 g, 1,22 mmol) in 12 N HCl (10 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt, danach zur Trockne eingeengt, um den Rückstand als Gummi zu ergeben. Dieser Rückstand wurde in gesättigter NaHCO3 gelöst, 10 Minuten gerührt, mit NaCl gesättigt und danach 10 Minuten mit CH2Cl2 gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, und die wässrige Phase wurde zwei Mal mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um die Verbindung (322) als hellbraunen Feststoff (566 mg, MH+ = 419,1) zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindungen (323a) und (323b)
    Figure 02560002
  • Zu einer Lösung von Verbindung (322) aus der obigen Stufe B (0,566 g, 1,35 mmol) in MeOH (20 ml) und H2O (1 ml) wurde bei 0°C Boc-Anhydrid (0,44 g, 2,02 mmol) gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N NaOH-Lösung alkalisch gemacht, um einen pH-Wert von 8,5 bis 9,5 zu halten, und zur Trockne eingeengt, anschließend mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde zwei Mal mit H2O, danach Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um eine Mischung der Isomere 1 und 2 (0,63 g, 100% Ausbeute) zu ergeben. Die Isomere wurden an einer präparativen AD-Säule mittels HPLC getrennt, wobei mit 15% IPA/85% Hexan/0,2% DEA eluiert wurde (Wellenlänge = 254 nm, Attn = 64, ABS = 1), um Isomer 1 (323a) (0,28 g, MH+ = 519,2) und Isomer 2 (323b) (0,28 g, MH+ = 519,2) zu ergeben.
  • D. Herstellung von Verbindung (322a)
    Figure 02570001
  • Eine Lösung von Isomer 1 von Verbindung (323a) aus der obigen Stufe C (0,24 g, 0,46 mmol) in 4 N HCl/Dioxan (20 ml) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Lösung wurde CH2Cl2 (7 ml) zugegeben und die Reaktion 2 Stunden weitergerührt, bevor zur Trockne eingeengt wurde. Die Lösung wurde 5 Minuten mit gesättigter NaHCO3-Lösung gerührt, danach mit NaCl gesättigt und drei Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um Isomer 1 von Verbindung (322a) zu ergeben (0,163 g, 84% Ausbeute, MH+ = 368).
  • Verbindung (322b) wurde in ähnlicher Weise wie in der obigen Stufe D hergestellt, wobei von Verbindung (323b) ausgegangen wurde, um das andere Isomer zu ergeben (0,193 g, 84% Aus- beute, MH+ = 419,2).
  • BEISPIELE 134-147
  • Ausgehend von Verbindung 322a (Isomer 1) oder 322b (Isomer 2) und durch Umsetzung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 wurden unter Verwendung des passenden Chlorformiats, Isocyanats oder Sulfonylchlorids (oder im Fall von Carbonsäure unter Verwendung von DEC-vermittelter Kopplung) die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02580001
    Figure 02590001
    Figure 02600001
  • Präparatives Beispiel 38
  • Verbindungen (338) und (339)
    Figure 02600002
  • Zu einer Lösung von Verbindung (310) aus dem präparativen Beispiel 36, Stufe A (3,0 g, 7,34 mmol) in THF (8 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C tropfenweise 2,5 M n-BuLi/Hexan (0,65 ml, 8,07 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, anschließend 4-Methylimidazol (0,66 g, 8,07 mmol) in THF zugegeben. Die Lösung wurde dann über Nacht auf 120°C erwärmt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingeengt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc-H2O extrahiert, und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um eine Mischung aus 4-methylsubstuitierten (338) und 5-methylsubstituierten (339) Produkten (2,76 g, 76% Ausbeute, M+ = 491,1) zu ergeben.
  • B. Trennung der Verbindungen (338a/b) und (339a/b)
  • In ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben wurde die obige Mischung von Produkten aus Stufe A zuerst unter Verwendung von chiraler HPLC-Säulenchromatographie in eine Mischung reiner 4- und 5-substituierter (+)-Enantiomere und reiner 4- und 5-substituierter (–)-Enantiomere getrennt, danach wurden nach Behandlung mit Triphenylmethylchlorid nach dem Verfahren in Beispiel 11 die Verbindungen weiter in reine Isomere der 4-substituierten Verbindung (338a) (MS M+ = 491, Schmelzpunkt = 72,1-73,0°C) und (338b) (MS M+ = 491; Schmelzpunkt = 68,9-69,0°C) und der 5-substituierten Verbindung (339a) und (339b) getrennt.
  • C. Herstellung von Verbindung (340a)
    Figure 02610001
  • Eine Lösung der Verbindung (338a) aus der obigen Stufe B (0,035 g, 0,071 mmol) in 6 N HCl (2,0 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit NH4OH-Lösung alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um reines Isomer 1 von Verbindung (340a) zu ergeben (0,0334 g, 100% Ausbeute, MH+ = 419,1; Schmelzpunkt = 60,3-61,0°C).
  • In ähnlicher Weise wie oben wurde ausgehend von Verbindung (338b) (Isomer 2) Verbindung (340b) (MH+ = 419,1) hergestellt.
  • BEISPIELE 148-156
  • Ausgehend von dem passenden (+)- oder (–)-Isomer von Verbindung (340) und unter Umsetzung in ähnlicher Weise unter Verwendung des in der Tabelle gezeigten Verfahrens wurden mit dem passenden Chlorformiat, Isocyanat oder Sulfonylchlorid die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02620001
    Figure 02630001
  • Präparatives Beispiel 39
  • Herstellung von Verbindung (350a)
    Figure 02640001
  • Verbindung (339a) wurde in ähnlicher Weise wie in dem präparativen Beispiel 38, Stufe C, umgesetzt, um Verbindung (350a) (Isomer 1) (0,13 g, 76% Ausbeute, MH+ = 419,3) zu ergeben.
  • Verbindung (350b) (Isomer 2) wurde in der gleichen Weise wie oben hergestellt.
  • BEISPIELE 157-160
  • Ausgehend von dem passenden (+)- oder (–)-Isomer von Verbindung (350) und unter Umsetzung in ähnlicher Weise unter Verwendung des in der Tabelle gezeigten Verfahrens und des passenden Boc- oder Isocyanatreagenzes wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02650001
    Figure 02650002
  • Präparatives Beispiel 40
  • A. Verbindung (355)
    Figure 02650003
  • Zu einer Lösung von Verbindung (93A) aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe A (2,92 g, 5,5 mmol) in wasserfreiem Toluol (70 ml) und MeOH (10 ml) wurden Triphenylphosphin (0,72 g, 2,75 mmol), DBU (1,11 ml, 7,42 mmol) und PdCl2 (0,097 g, 0,55 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit CO (100 psi) gespült, danach fünf Stunden auf 80°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Stickstoff gespült und zur Trockne eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 1% MeOH/99% CH2Cl2 bis 4% MeOH/96% CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung (355) (2,22 g, 92,5% Ausbeute, MH+ = 441,1) zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (356)
    Figure 02660001
  • Eine Lösung der Verbindung (355) aus dem präparativen Beispiel 40, Stufe A (2,2 g, 4,99 mmol) in 6 N HCl (50 ml) wurde über Nacht auf 100°C-110°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Zu der Lösung des Rohmaterials in MeOH (50 ml) und H2O (1 ml) wurde bei 0°C Boc-Anhydrid (1,63 g, 7,48. mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 1 N NaOH auf pH 8,5 bis 9,5 alkalisch gemacht und zwei Stunden bei 0°C gerührt, danach zur Trockne eingedampft und mit EtOAc-5% Citronensäurelösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit H2O, danach Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um Verbindung (356) als gelben Feststoff (2,29g, 100% Ausbeute, MH+ = 455,1) zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindung (357)
    Figure 02670001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (356) aus dem obigen präparativen Beispiel 40, Stufe B (2,26 g, 4,97 mmol) in Wasserfreiem Benzol (18,0 ml) und MeOH (2 ml) wurde im Verlauf von fünf Minuten (Trimethylsilyl)diazomethan (3 ml, 5,99 mmol) in 2 M 1 N Hexan gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach zur Trockne eingedampft, um 2,33 g des Rohmaterials zu ergeben (MH+ = 369).
  • Eine (oben erhaltene) Lösung des Rohmaterials in 4 N HCl in Dioxan (25 ml) wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde danach zur Trockne eingedampft und durch Flash-Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 2% MeOH/98% CH2Cl2 bis 6% MeOH/94% CH2Cl2 und danach mit 50% (10% NH4OH/CH3OH/50% CH2Cl2) eluiert wurde. Die aufgefangenen Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft und mit CH2Cl2 verdünnt. Die organische Lösung wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrock net, filtriert und zur Trockne eingedampft, um Verbindung (357) (1,26 g, 68,3% Ausbeute, MH+ = 369) zu ergeben.
  • D. Herstellung von Verbindung (358)
    Figure 02680001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (357) aus dem präparativen Beispiel 40, Stufe C (0,6 g, 1,62 mmol) in wasserfreiem TWHF (6 ml) wurde bei 0°C DIBAL (1 M Lösung in Toluol) (9,78 ml, 9,78 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde danach mit MeOH gequencht und zur Trockne eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben.
  • Zu dem (oben erhaltenen) Rohmaterial in MeOH wurde bei 0°C Boc-Anhydrid (1,06 g, 4,9 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit 1 N NaOH auf pH 8,5 bis 9,5 alkalisch gemacht, eine Stunde gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial wurde mit CH2Cl2 verdünnt, um eine Aufschlämmung zu ergeben. Der Niederschlag wurde dann durch Celite filtriert, und das CH2Cl2 wurde mit H2O, Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 filtriert und zur Trockne eingedampft. Das rohe Alkoholprodukt (358) (1,27 g, 100% Ausbeute) wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
  • E. Herstellung von Verbindung (359)
    Figure 02690001
  • Einer gekühlten Lösung des Alkohols (358) aus der obigen Stufe D (1,2 g, 2,73 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (12 ml) wurden bei 0°C Triethylamin (1,14 ml, 8,18 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,3 ml, 4,1 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt, danach mit H2O gequencht und 10 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser, danach Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um Verbindung (359) (1,22 g, 86% Ausbeute) zu ergeben.
  • F. Herstellung der Verbindungen (360a) und (360b)
    Figure 02690002
  • Zu einer Lösung von wasserfreiem DMF (5 ml) wurden bei 0°C NaH (0,19 g, 8,18 mmol) und 2-Methylimidazol (0,67 g, 8,18 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Minuten gerührt. Der Reaktion wurde eine Lösung von Verbindung (359) aus der obigen Stufe E (1,22 g, 2,3 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit EtOAc verdünnt und mit Wasser, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 1% MeOH/99% CH2Cl2 bis 5% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt als Mischung von Isomeren (1,18 g, 100% Ausbeute, MH+ = 505,2) zu ergeben. Trennung der Produktmischung durch HPLC unter Verwendung einer präparativen AD-Säule, wobei mit 25% IPA/75% Hexan/0,2% DEA (isokratisch 60 ml/Min) eluiert wurde, ergab reines Isomer 1 (360a) (0,251 g, MH+ = 505,1) und Isomer 2 (360b) (0,251 g, MH+ = 505,1) als hellrosa Feststoffe.
  • G. Herstellung der Verbindungen (361a) und (361b)
    Figure 02700001
  • Eine Lösung von Verbindung (360a) (Isomer 1) aus der obigen Stufe F (0,2 g, 0,4 mmol) in 4 N HCl in Dioxan (10 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um Verbindung (361a) (0,292 g, 100% Ausbeute) zu ergeben.
  • Verbindung (361b) (Isomer 2) wurde in ähnlicher Weise wie oben ausgehend von Verbindung (360b) aus dem präparativen Beispiel 40, Stufe F, hergestellt.
  • BEISPIELE 161-166
  • Ausgehend von dem passenden (+)- oder (–)-Isomer von Verbindung (361) und unter Umsetzung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, wobei das passende Isocyanat verwendet wurde, welches in der folgenden Tabelle gezeigt ist, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02710001
    Figure 02720001
  • Präparatives Beispiel 41
  • Verbindung (365)
    Figure 02730001
  • Nach im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23, Stufen A-D, wobei das 6-bromsubstituierte Produkt aus Stufe B, Verbindung (234b), verwendet wurde, wurde die Produktverbindung (365) (76,6 g, 100% Ausbeute) hergestellt.
  • Präparatives Beispiel 42
  • A. Herstellung von Verbindung (366)
    Figure 02730002
  • Zu einer Lösung von Verbindung (365) aus dem präparativen Beispiel 41 (4,0 g, 8,16 mmol) in Toluol (75 ml) und MeOH (20 ml) wurden Triphenylphosphin (1,099 g, 4,08 mmol), DBU (1,7 g, 11,02 mmol) und Palladiumchlorid (0,145 g, 0,82 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit CO auf 100 psi evakuiert und 5 Stunden auf 78°C bis 82°C erwärmt, anschließend wurde mit EtOAc-H2O extrahiert. Die kombinierte organische. Phase wurde danach mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, zur Trockne konzentriert und mit Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 30% EtOAc/70% Hexan eluiert wurde, um eine Verbindung (366) (3,12 g, 100% Ausbeute, MH+ = 470,1) zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (367)
    Figure 02740001
  • Eine Lösung von Verbindung (366) aus der obigen Stufe A (3,1 g, 6,6 mmol) in 4 M HCl/Dioxan (120 ml) wurde 3 Stunden gerührt und danach zur Trockne konzentriert, um das rohe Salz von Verbindung (367) (3,89 g, 100% Ausbeute, MH+ = 370,2) zu ergeben.
  • C. Herstellung von Verbindung (368)
    Figure 02750001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (367) aus der obigen Stufe B (3,43 g, 8,45 mmol) in THF (60 ml) wurde bei 0°C DIBAL (7,21 g, 50,7 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und danach zur Trockne konzentriert, anschließend Boc-Anhydrid (3,69 g, 16,9 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde danach mit CH2Cl2-H2O extrahiert, über Na2SO4 filtriert und zur Trockne konzentriert, um Verbindung (368) (3,75 g, 100% Ausbeute, MH+ = 442,4) zu ergeben.
  • C.1 Alternative Herstellung von Verbindung (368)
  • sEine Lösung der Verbindung 366 aus der obigen Stufe A (23,46 g, 50,98 mmol) in CH2Cl2-MeOH-H2O (120 ml, 600 ml beziehungsweise 60 ml) wurde mit LiOH (12,0 g, 350,88 mmol) kombiniert und bei 40°C über Nacht unter Rückfluss gehalten. Aus der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel entfernt und der mit CH2Cl2 verdünnte Rückstand mit 1 N HCl auf pH 6 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde bei 0°C in THF (285 ml) gelöst. Triethylamin (6 ml, 42,97 mmol) und Ethylchlorformiat (4,1 ml, 42,97 mmol) wurden zugegeben und eine Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf –70°C abge kühlt. Diesem Filtrat wurde NaBH4 (3,97 g, 104,94 mmol) zugegeben und eine Stunde bei –70°C gerührt, danach wurden tropfenweise 40 ml MeOH zugegeben. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung, danach Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, um Verbindung (368) als Feststoff zu ergeben.
  • D. Herstellung von Verbindung (369)
    Figure 02760001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (368) aus der obigen Stufe C (3,74 g, 8,46 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurden Triethylamin (3,5 ml, 25,38 mmol) und Methansulfonylchlorid (1,45 g, 2,7 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und danach mit gesättigter NaHCO3-Lösung, danach Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, um die Mesylatverbindung (369) zu ergeben (3,86 g, 88% Ausbeute).
  • D. Herstellung der Verbindungen (370a) und (370b)
    Figure 02770001
  • Zu einer Lösung von 2-Methylimidazol (2,43 g, 29,68 mmol) in DMF (30 ml) wurde unter N2 NaH (0,53 g, 22,3 mmol) gegeben und 10 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugrabe von Verbindung (369) aus der obigen Stufe D (3,86 g, 7,42 mmol). Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde danach zur Trockne konzentriert und mit EtOAc-NaHCO3 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 2% MeOH-NH3/98% CH2Cl2 eluiert wurde, um eine Mischung der Isomere zu ergeben. Weitere Trennung wurde durch präparative HPLC-Chiral AD Säulenchromatographie bewirkt, wobei mit 25% IPA/75% Hexan/0,2% DEA eluiert wurde, um reine Verbindung (370a) (Isomer 1) (0,160 g) und Verbindung (370b) (Isomer 2) (0,140 g) (MH+ = 506,1) zu ergeben.
  • F. Herstellung von Verbindung (371a) und (371b)
    Figure 02780001
  • Eine Lösung von Verbindung (370a) (Isomer 1) aus der obigen Stufe E (0,105 g, 0,21 mmol) in 4 N HCl/Dioxan (10 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um Verbindung (371a) (0,147 g, 100% Ausbeute) zu ergeben.
  • Verbindung (370b) (Isomer 2) aus Stufe E wurde in der gleichen Weise wie das obige Isomer 1 behandelt, um Verbindung (371b) (Isomer 2) zu ergeben.
  • BEISPIEL 167
  • Herstellung von Verbindung (372)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 371a (1,3 g, 2,94 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) wurden Triethylamin (1,3 ml, 9,4 mmol) und p-Cyanophenylisocyanat (0,466, 3,24 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit CH2Cl2 und gesättigter NaHCO3-Lösng extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1% bis 2% MeOH-NH3-98% CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung (372) (0,870 g, 48% Ausbeute) zu ergeben, siehe folgende Tabelle.
  • BEISPIEL 168
  • Herstellung von Verbindung (373)
  • Verbindung 371b (Isomer 2) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 mit p-Cyanophenylisocyanat umgesetzt, um Verbindung (373) zu ergeben, siehe folgende Tabelle.
  • BEISPIEL 169
  • Herstellung von Verbindung (374)
  • Verbindung 371a (Isomer 1) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 mit p-Chlorphenylisocyanat umgesetzt, um Verbindung (374) zu ergeben, siehe folgende Tabelle.
  • BEISPIEL 170
  • Herstellung von Verbindung (375)
  • Verbindung 371b (Isomer 2) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13 mit p-Chlorphenylisocyanat umgesetzt, um Verbindung (375) zu ergeben, siehe folgende Tabelle.
  • Beispiele 167-170
    Figure 02800001
  • Figure 02800002
  • Präparatives Beispiel 43
  • A Herstellung von Verbindungen (376a) und (176b)
    Figure 02810001
  • Zu einer Lösung von 1-Ethylimidazol (0,33 g, 3,46 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoff NaH (0,083 g, 3,46 mmol) gegeben und 10 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von Verbindung (369) aus der Stufe D des präparativen Beispiels 42 (0,6 g, 1,15 mmol), und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde danach zur Trockne eingedampft, mit Ethylacetat verdünnt, mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH/97% CH2Cl2 eluiert wurde, um eine Mischung von Isomeren zu ergeben. Weitere Trennung wurde unter Verwendung von präparativer HPLC mit einer chiralen AD-Säule bewirkt, um reine Verbindung (376a (Isomer 1) und Verbindung (376b) (Isomer 2) (MH+ = 520,1) zu ergeben.
  • B. Herstellung der Verbindungen (377a) und (377b)
    Figure 02820001
  • Eine Lösung von Verbindung (376a) aus Stufe A (0,107 g, 0,2 mmol) in 4 M HCl in Dioxan (10 ml) wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach zur Trockne konzentriert, um Verbindung (377a) (Isomer 1) (0,13 g, 100% Ausbeute, MH+ = 420,1) zu ergeben.
  • Verbindung (376b) wurde in ähnlicher Weise wie oben umgesetzt, um Verbindung (377b) (Isomer 2) zu ergeben (MH+ = 420,1).
  • BEISPIELE 171-174
  • Ausgehend von dem passenden (+)- oder (–)-Isomer von Verbindung (377) und unter Umsetzung in ähnlicher Weise wie in Beispiel 13, wobei das passende Isocyanat verwendet wurde, wie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02830001
    Figure 02830002
  • Präparatives Beispiel 44
  • Verbindungen (382a) und (382b).
    Figure 02830003
  • Zu einer Lösung von Verbindung (369) aus dem präparativen Beispiel 42, Stufe D (0,5 g, 0,96 mmol) in CH3CN (80 ml) wurden Piperazin (0,25 g, 2,88 mmol) und 2,6-Bis(dimethyl)-1-methylpiperidin (0,597 g, 3,84 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit CH2Cl2-NaHCO3 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH/97% CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt von 2 Isomeren (0,28 g, 57% Ausbeute) zu ergeben. Diese beiden Isomere wurden durch HPLC an einer chiralen AD-Säule getrennt, um reine Verbindung (382a) (Isomer 1) (0,136 g, MH+ = 510,3) und Verbindung (382b) (Isomer 2) (0,14 g, MH+ = 510,3) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 45
  • A. Verbindungen (383a) und (383b).
    Figure 02840001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (369) aus dem präparativen Beispiel 42, Stufe D (1,2 g, 2,31 mmol) in CH3CN (100 ml) wurden Morpholin (0,8 g, 9,23 mmol) und 2,6-Bis(dimethyl)-1-methylpiperidin (1,9 g, 12,24 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft und mit einer CH2Cl2-NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 ge trocknet und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 1% NH3-MeOH/99% CH2Cl2 eluiert wurde, um das Produkt von zwei Isomeren (1,1 g, 82% Ausbeute) zu ergeben. Diese beiden Isomere wurden durch HPLC an einer chiralen AD-Säule getrennt, um reine Verbindung (383a) (Isomer 1) (0,24 g, MH+ = 425,1) und Verbindung (383b) (Isomer 2) (0,112 g, MH+ = 425,1) zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (384a)
    Figure 02850001
  • Eine Lösung von Verbindung (383a) aus Stufe A (0,19 g, 0,37 mmol) in 4 M HCl/Dioxan (25 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um Verbindung (384a) (0,194 g, MH+ = 411,1) zu ergeben.
  • Verbindung (384b) wurde in ähnlicher Weise wie oben ausgehend von Verbindung (383b) aus Stufe A hergestellt.
  • BEISPIEL 175
  • Herstellung von Verbindungen (385a) und (385b)
    Figure 02860001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (384a) aus der obigen Stufe B des präparativen Beispiels 45 (0,05 g, 0,11 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (5 ml) wurden Triethylamin (0,036 g, 0,36 mmol) und 4-Cyanophenylisocyanat (0,018 g, 0,173 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft und mit einer CH2Cl2-NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, um Verbindung (385a) (Isomer 1) zu ergeben (0,06 g, 100% Ausbeute, MH+ = 555,4).
  • Ausgehend von Verbindung (384b) aus dem präparativen Beispiel 45, Stufe B, und unter Umsetzung derselben in der gleichen Weise wie oben wurde Verbindung (385b) (Isomer 2) hergestellt (MH+ = 555,4).
  • Präparatives Beispiel 46
  • A. Herstellung von Verbindung (386)
    Figure 02870001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (369) aus dem präparativen Beispiel 42, Stufe D (3,0 g, 5,77 mmol) in CH3CN (150 ml) wurden 2,6-Bis(dimethyl)-1-methylpiperidin (7,16 g, 16,16 mmol) und Benzyl-1-piperazincarboxylat (7,61 g, 34,62 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt, zur Trockne konzentriert, anschließend mit CH2Cl2-NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 1% NH3-MeOH/99% CH2Cl2 und danach 30% EtOAc/70% Hexan eluiert wurde, um das Titelprodukt Verbindung (386) zu ergeben (1,24 g, 67% Ausbeute, MH+ = 644,2)
  • B. Herstellung von Verbindung (387)
    Figure 02870002
  • Eine Lösung von Verbindung (386) aus der obigen Stufe A (0,5 g, 0,77 mmol) in 4 M HCl/Dioxan (50 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde danach auf Eis gegossen und mit 1 N NaOH-Lösung alkalisch gemacht, danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, um Verbindung (387) zu ergeben (0,43 g, 100% Ausbeute, MH+ = 544,5).
  • C. Herstellung von Verbindungen (388a) und (3188b)
    Figure 02880001
  • Verbindung (387) aus der obigen Stufe B wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 175 beschrieben umgesetzt, um eine Mischung aus zwei Isomeren (0,102 g, 55% Ausbeute) zu ergeben. Weitere Trennung durch HPLC an einer chiralen AD-Säule ergab reine Verbindung (388a) (Isomer 1) (0,05 g, MH+ = 688,2) und Verbindung (388b) (Isomer 2) (0,048 g, MH+ = 688,2).
  • Beispiele 176 und 177
  • Durch Umsetzung von Verbindung (387) aus Stufe B des präparative Beispiels 46 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 175 unter Verwendung des passenden Isocyanats, wie in der folgenden Tabelle gezeigt ist, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02890001
    Figure 02890002
  • BEISPIEL 178
  • Herstellung der Verbindungen (391a) und (391b)
    Figure 02890003
  • Zu einer Lösung von Verbindung (388a) aus dem präparativen Beispiel 46, Stufe C (0,05 g, 0,086 mmol) in CH3CN (1 ml) wurde bei 0°C Iodtrimethylsilan (0,05 ml, 0,343 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde danach auf 1 N HCl- Lösung gegossen, anschließend wurde mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 10% NH4OH-Lösung alkalisch gemacht und danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, um Verbindung (391a) (Isomer 1) zu ergeben (0,02 g, 42,5% Ausbeute, MH+ = 554,1).
  • Ausgehend von Verbindung (388b) aus dem präparativen Beispiel 46, Stufe C, und unter Umsetzung derselben in der gleichen Weise wie oben wurde Verbindung (391b) (Isomer 2) hergestellt (MH+ = 554,1).
  • Präparatives Beispiel 47
  • A. Verbindung (394)
    Figure 02900001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (392), die nach dem Verfahren in The Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(10), 1563 hergestellt worden war, (5,0 g, 9,24 mmol) in MeOH (20 ml) und Toluol (50 mL) wurden bei Raumtemperatur Triphenylphosphin (1,21 g, 4,62 mmol), DBU (1,90 g, 12,48 mmol) und Palladiumchlorid (0,16 g, 0,92 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 80°C gerührt, danach bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde danach zur Trockne konzentriert, um zwei Produkte zu ergeben. Das gewünschte Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Normalphasen-Silikagel gereinigt, wobei mit 30% EtOAc/70% Hexan eluiert wurde, um eine weiße feste Verbindung (394) (2,24 g, 47% Ausbeute, MH+ = 521,1) zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindung (395)
    Figure 02910001
  • Eine Lösung der Verbindung (394) aus der obigen Stufe A (2,38 g, 4,58 mmol) in konzentrierter HCl (40 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit NH4OH-Lösung alkalisch gemacht, anschließend mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um eine weiße feste Verbindung (395) zu ergeben (1,03 g, 52% Ausbeute, MH+ = 435,1).
  • C. Herstellung von Verbindung (396)
    Figure 02910002
  • In eine Lösung der Verbindung (395) aus Stufe B (1,03 g, 2,37 mmol) in EtOH (50 ml, Stärke 200) wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang wasserfreies CH2Cl2-Gas eingeblasen. Die Lösung wurde danach 30 Minuten auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne konzentriert, um Verbindung (396) (1,1 g, 100% Ausbeute, MH+ = 463,1) zu ergeben.
  • D. Herstellung von Verbindung (397)
    Figure 02920001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (396) aus Stufe C (1,09 g, 2,19 mmol) in THF (10 ml) wurde bei 0°C tropfenweise DIBAL/Toluol (11,0 ml, 10,95 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit H2O gequencht und zur Trockne konzentriert, um eine hellbraune feste Verbindung (397) zu ergeben (1,2 g, 100% Ausbeute, MH+ = 421,1).
  • E. Herstellung von Verbindung (398)
    Figure 02920002
  • Zu einer Lösung von Verbindung (397) aus der obigen Stufe D (0,92 g, 2,19 mmol) in 50% MeOH/1% H2O (50 ml) wurde bei Raumtemperatur Boc-Anhydrid (0,95 g, 4,38 mmol) gegeben. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde auf 9 eingestellt, und sie wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um eine hellbraune feste Verbindung (398) zu ergeben (0,91 g, 80% Ausbeute, MH+ = 521,1).
  • F. Herstellung von Verbindung (399)
    Figure 02930001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (398) aus Stufe E (0,91 g, 1,75 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurden Triethylamin (0,73 ml, 5,25. mmol) und Methansulfonylchlorid (0,3 g, 2,62 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach mit NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um das Mesylat als hellgelbe feste Verbindung (399) (0,94 g, 90% Ausbeute) zu ergeben.
  • G. Herstellung der Verbindungen (400a) und (400b)
    Figure 02940001
  • Zu einer Lösung der Verbindung (399) aus Stufe F (0,93 g, 1,60 mmol) in DMF (10 ml) unter Stickstoff wurden 2-Methylimidazol (0,19 g, 2,3 mml) und NaH (0,037 g) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach 3 Stunden bei 90°C. Die Lösung wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft, anschließend mit einer CH2Cl2-NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie an Normalphasen-Silikagel gereinigt, wobei mit 5% MeOH-NH3/95% CH2Cl2 eluiert wurde, um zwei Isomere als hellroten Feststoff (0,39 g) (42% Ausbeute, MH+ = 585,1) zu ergeben. Die beiden Isomere wurden durch präparative HPLC unter Verwendung einer chiralen AD-Säule getrennt, wobei mit 15% IPA/85% Hexan/0,2% DEA eluiert wurde, um Verbindung (400a) (Isomer 1) als hellbraunen Feststoff (0,10 g, 11% Ausbeute) und Verbindung (400b) (Isomer 2) als weißen Feststoff (0,10 g, 11% Ausbeute) zu ergeben.
  • H. Herstellung von Verbindung (401)
    Figure 02950001
  • Eine Lösung von Verbindung (400a) (Isomer 1) aus der obigen Stufe G (0,07 g, 0,12 mmol) in 4 M HCl/Dioxan (3 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um eine weiße feste Verbindung (401) (0,06 g, 100% Ausbeute) zu ergeben.
  • I. Herstellung von Verbindung (402)
    Figure 02950002
  • Zu einer Lösung von Verbindung (401) aus der obigen Stufe H (0,057 g, 0,12 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden unter Stickstoff Triethylamin (0,026 g, 0,20 mmol) und 4-Cyanophenylisocyanat (0,019 g, 0,13 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach mit CH2Cl2-NaHCO3 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft, um Ver bindung (402) (Isomer 1) als weißen Feststoff zu ergeben (0,053 g, 70% Ausbeute, MH+ = 629,3).
  • Figure 02960001
  • Verbindung (400b) wurde in ähnlicher Weise wie in den obigen Stufen H und I umgesetzt, um Verbindung (403) (Isomer 2) (0,059 g, 79% Ausbeute, MH+ = 629,3) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 48
  • Verbindung (404)
    Figure 02960002
  • Verbindung (371a) (Isomer 1) aus dem präparative Beispiel 42, Stufe F (70 mg, 0,17 mmol) wurde in 1 ml Ethanol und 50 μl Triethylamin gelöst. Dimethyl-N-cyaniminothiocarbonat (45 mg, 0,29 mmol) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei 85°C gerührt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck verdampft und das Produkt an Silikagel unter Verwendung von 5% methanolischem Ammoniak-Dichlormethan chromatographiert, um 47 mg der Titelproduktverbindung (404) zu ergeben (FAB MS M+1 = 504).
  • BEISPIEL 179
  • Herstellung von Verbindung (405)
    Figure 02970001
  • Zu einer Lösung von para-Cyanoanilin (53 mg, 0,45 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (18 mg, 0,45 mmol) gegeben. Nachdem eine halbe Stunde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt worden war, wurde Verbindung (404) (Isomer 1) aus dem obigen präparativen Beispiel 48 (40 mg, 0,08 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 55°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu Salzlösung gegeben. Das Rohprodukt wurde drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden konzentriert und das Rohprodukt an Silikagel unter Verwendung von 5% methanolischem Ammoniak/Dichlormethan chromatographiert, um 17,6 mg des Titelprodukts (405) zu erhalten, FAB MS M+1 = 574,1.
  • Beispiele 180 und 181
  • Herstellung der Verbindungen (407) und (408)
    Figure 02980001
  • Verbindung (696a) aus dem präparativen Beispiel 59, Stufe B, wurde in der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 48, wobei Beispiel 179 das passende R-Reagenz ersetzte, umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:
    Figure 02980002
  • Präparatives Beispiel 49
  • Verbindungen (51a) und (52a).
    Figure 02990001
  • Verbindungen (51) und (52) aus Beispiel 11, Stufe A, wurden mit TFA in CH2Cl2 umgesetzt, um Verbindungen (51a) und (52a) zu ergeben.
  • Herstellung der Bibliothek
    Figure 02990002
  • Durch Parallelsynthese in der Lösungsphase wurde eine Bibliothek von Verbindungen hergestellt. Eine generische Struktur dieser Verbindungen ist in der obigen 1 gezeigt. Die R1-Gruppe an dem Imidazolring kann H oder CH3 sein, das R2 an N-1 des Piperidins wird in der Bibliothek variiert.
  • Bibliotheksverbindungen wurden unter Verwendung von Verbindung (29) aus dem präparativen Beispiel 4 oder Verbindungen (51a) oder (52a) aus dem obigen präparativen Beispiel 49 als Template hergestellt, wie in Schema A gezeigt ist. Die Synthese wurde in Teströhrchen initiiert, indem Verbindung (29), (51a) oder (52a) mit mehrere Äquivalenten einer Vielfalt von Isocyanaten, Aminen, Säuren, Säurechloriden, Sulfonylchloriden und Chlorformiaten in Dichlormethan oder Chloroform umgesetzt wurden. Wenn das gewünschte Produkt ein Harnstoff ist, kann die Reaktion direkt unter Verwendung von Isocyanaten durchgeführt werden, oder alternativ durch Behandlung eines Amins mit CDI über mehrere Stunden, wobei die Template dieser Lösung dann über Nacht ausgesetzt werden. Wenn Säuren verwendet werden, wird die Reaktion in Gegenwart von Kopplungsmittel, wie Py-Brop, und einer Base, wie DIEA, über Nacht durchgeführt. Wenn Säurechloride, Sulfonylchloride oder Chlorformiate verwendet werden, wird die Reaktion typischerweise in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt. Nach der Reaktion wurde den Reaktionsteströhrchen eine Überschussmenge Polystyrolaminomethylharz zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurde jedes Teströhrchen durch eine Bio-Rad Poly-Prep Chromatographiesäule in ein anderes Teströhrchen filtriert, und das Harz wurde mit Dichlormethan und MeOH gewaschen. Die kombinierte Filtratlösung wurde durch Eindampfen am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand aus jedem Teströhrchen wurde dann erneut in H2O/CH2CN (50/50, das 1% TFA enthielt) gelöst und mit einem Gilson 215 Flüssigkeitshandhabungs-HPLC-System gereinigt, um reines Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde durch Massenspektroskopie identifi ziert. Auf diese Weise hergestellte Bibliotheksverbindungen sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt.
  • Schema A
    Figure 03010001
  • TABELLE 1
    Figure 03020001
  • Figure 03030001
  • Figure 03040001
  • Figure 03050001
  • Figure 03060001
  • Figure 03070001
  • Figure 03080001
  • Figure 03090001
  • Figure 03100001
  • BEISPIELE 284-377
    Figure 03100002
  • TABELLE 2
    Figure 03110001
  • Figure 03120001
  • Figure 03130001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 03140001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 03150001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 03160001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 03170001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 03180001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 03190001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 03200001
  • Präparatives Beispiel 50
  • A. Verbindung (605), (606) und (607)/(608)
    Figure 03200002
  • Verbindung (365) aus dem präparativen Beispiel 41 wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 4 umgesetzt, wobei durch das passende Imidazol ersetzt wurde, um Verbindung (605), worin R1 = H ist, oder Verbindungen (606) und (607)/(608) zu erhalten, worin R1 = (2- oder 4/5q)CH3.
  • B. Herstellung der Verbindungen (607a) (607b) und (608a)/(608b)
    Figure 03210001
  • Verbindungen (607) und (608) aus der obigen Stufe A wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, um reine (+,–)-4-Methylimidazol- und reine (+,–)-5-Methylimidazolenantiomere, Verbindung (607a), (607b) beziehungsweise Verbindung (608a), (608b) zu ergeben.
  • Eine Bibliothek von Verbindungen wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren ausgehend von Verbindung (605), Verbindung (606), Verbindungen (607)/(608), (607a), (607b) oder Verbindungen (608a) oder (608b) hergestellt, die in Schema 2 als Template verwendet wurden. Eine generische Struktur dieser Verbindungen ist in der obigen 2 gezeigt. Die R1-Gruppe an dem Imidazolring kann H oder CH3 sein, das R2 an N-1 des Piperidins wird in der Bibliothek variiert. Auf diese Weise her gestellte Bibliotheksverbindungen sind in Tabelle 3, Tabelle 4 und Tabelle 5 gezeigt.
  • BEISPIELE (378)-(396)
    Figure 03220001
  • Tabelle 3
    Figure 03230001
  • Figure 03240001
  • BEISPIELE 397-401
    Figure 03240002
  • Tabelle 4
    Figure 03250001
  • BEISPIELE 402-406
    Figure 03250002
  • Tabelle 5
    Figure 03260001
  • Präparatives Beispiel 51
  • Herstellung von Verbindung (636)
    Figure 03260002
  • Verbindung (365) aus dem präparativen Beispiel 41 wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 35 umgesetzt, wobei 1-Methylimidazol in Stufe B durch Imidazol ersetzt wurde, um Verbindung (636) (MH+ = 406) zu ergeben. Verbindung (636) wurde dann in der Weise der Bibliothek wie oben beschrieben nach dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt, um die Verbindungen in der folgenden Tabelle 6 zu ergeben:
    Figure 03270001
    Tabelle 6
    Figure 03270002
    Präparatives Beispiel 52
    Figure 03270003
  • Verbindung (365) wurde wie oben im präparativen Beispiel 51 umgesetzt, wobei Imidazol durch 1-Methylimidazol ersetzt wurde, um Verbindung (641) zu ergeben (MH+ = 420). Verbindung (641) wurde dann in der Weise der Bibliothek wie oben beschrieben nach dem Verfahren von Beispiel 2 weiter umgesetzt, um die Verbindungen in der folgenden Tabelle 7 zu ergeben:
    Figure 03280001
    Tabelle 7
    Figure 03280002
    BEISPIEL 415
    Figure 03290001
  • Nach im Wesentlichen der gleichen Weise wie oben im präparativen Beispiel 52 wurde unter Ersetzen durch 4-Methylimidazol das intermediäre Amintemplat hergestellt, Verbindung (646). Dies wurde dann in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen 411-414 umgesetzt, um das Produkt Verbindung (647) als Mischung von 4- und 5-Methylimidazolisomeren (Massenspektrum MH+ = 564) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 53
    Figure 03290002
  • Die racemische Verbindung (242) aus Beispiel 91 wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, Durchflussrate 100 ml/Min; 20% 2-Propanol/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um die beiden Enantiomere (242a) und (242b) zu ergeben.
    Verbindung (242a), [α]D 25 = +144,8° (3,16 mg/2 ml MeOH)
    Verbindung (242b), [α]D 25 = –144,8° (2,93 mg/2 mL MeOH)
  • Präparatives Beispiel 54
    Figure 03300001
  • Verbindungen (242a) und (242b) aus dem obigen präparativen Beispiel wurden separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in dem präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um das Hydrochloridsalz der Verbindungen, Verbindung (648) und Verbindung (649), zu erhalten.
    (648) (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 406,1793
    (649) (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 406,1789 Präparatives Beispiel 55
    Figure 03310001
  • 3-Brom-8-chlorazaketon ( US 5,977,128 , präparatives Beispiel 11, Stufe A, (1999)) wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und Beispiel 91 umgesetzt, um die N-BOC-Derivate (650) und (651) zu erhalten. Verbindungen (650) und (651) wurden dann separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (652) (+ Enantiomer, Isomer A) und (653) (– Enantiomer, Isomer B) zu erhalten.
    Verbindung (650), BOC-Derivat, [α]D 25 = +69,60 (2,5 mg/2 mL MeOH)
    Verbindung (651), BOC-Derivat, [α]D 25 = –90,0° (3,3 mg/2 mL MeOH).
    Verbindung (652) (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 485
    Verbindung (653) (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 485
  • Präparatives Beispiel 56
  • Stufe A:
    Figure 03320001
  • Verbindung (654a) (202 g, 0,7 Mol) (J. Org. Chem. 1998, 63, 445) wurde in Ethanol (5 L) gelöst. Dieser Mischung wurde 12 N HCl (80 ml) und Eisenpulver (180 g) zugegeben und die Reaktion über Nacht unter Rückfluss gehalten. Es wurde weitere HCl und weiteres Eisen zugegeben, um die Reaktion zu vollenden. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit heißem Methanol (1 L) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum auf ungefähr 600 ml konzentriert, danach zwischen 4 L CH2Cl2 und 1,3 L 1,3 N NaOH partitioniert. Die organische Phase wurden über MgSO4 getrocknet und heiß filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um das Aminketon, Verbindung (654), (184 g) zu ergeben.
  • Stufe B:
    Figure 03320002
  • Verbindung (654) aus der obigen Stufe A (15 g, 57,98 mmol) wurde in 750 ml Ethanol gelöst, das 3,75 g 5% Pd/C (50% in Wasser) und 37,69 g (579,82 mmol) Ammoniumformiat enthielt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden auf Rückfluss erwärmt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, unter Vakuum konzentriert und an Silikagel unter Verwendung von 95:5 Methylenchlorid (gesättigt mit Ammoniak) und Methanol chromatographiert, um 6,15 g des reinen Produkts, Verbindung (655), als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Stufe C:
    Figure 03330001
  • Zu einer Aufschlämmung von Verbindung (655) (4,79 g; 21,37 mmol) aus der obigen Stufe A in 75 ml Acetonitril, die auf 0°C abgekühlt und unter Stickstoff vorlag, wurde t-Butylnitrit (10,31 g; 32,05 mmol) und CuCl2 (3,45 g; 24,64 mmol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und danach unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 l 1 N HCl aufgeschlämmt, danach mit wässriger NH4OH-Lösung neutralisiert und mit 3 × 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, unter Vakuum konzentriert und an Silikagel unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (70:30) chromatographiert, um das reine Produkt, Verbindung (656), zu ergeben.
  • Stufe D
    Figure 03330002
  • Figure 03340001
  • Verbindung (656) aus der obigen Stufe B wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und danach Beispiel 91 umgesetzt, um die N-BOC-Derivate (657), (658), (657.1) und (658.1) zu erhalten. Verbindungen (657), (658), (657.1) und (658.1) wurden dann separat in, im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (659) (+ Enantiomer, Isomer A), (659.1) (+ Enantiomer, Isomer A) (+ Enantiomer, Isomer A), (660) (– Enantiomer, Isomer B) und (660.1) (– Enantiomer, Isomer B) zu erhalten.
    Verbindung (657), BOC-Derivat, [α]D 25 = +59,9° (3,3 mg/2 mL MeOH)
    Verbindung (658), BOC-Derivat, [α]D 25 = –57,1° (3,3 mg/2 mL MeOH).
    Verbindung (659), (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 406
    Verbindung (660), (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 406
    Verbindung (659.1), (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 406
    Verbindung (660,1), (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 406
  • Präparatives Beispiel 57
    Figure 03350001
  • Verbindung (661) wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und danach Beispiel 91 umgesetzt, um die N-BOC-Derivate (662), (663), (664) und (665) zu erhalten. Verbindungen (662), (663), (664) und (665) wurden dann separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (666) und (667) (+ Enantiomer, Isomer A) und (668) und (669) (– Enantiomer, Isomer B) zu erhalten. Die C-5- und C-6-Vinylbromidintermediate wurden durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (80:20) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23, Stufe B, beschrieben getrennt.
    Verbindung (662), BOC-Derivat
    Verbindung (663), BOC-Derivat
    Verbindung (664), BOC-Derivat
    Verbindung (665), BOC-Derivat
    Verbindung (666), (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 372
    Verbindung (667), (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 372
    Verbindung (668), (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 372
    Verbindung (669), (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 372
  • Präparatives Beispiel 58
    Figure 03360001
  • Verbindung (661) wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und Beispiel 91 umgesetzt, wobei 2-Methylimidazol durch 2-Ethylimidazol ersetzt wurde, um die N-BOC-Derivate (670), (671), (672) und (673) zu erhalten. Verbindungen (670), (671), (672) und (673) wurden dann separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (674) und (675) (+ Enantiomer, Isomer A) und (676) und (677) (– Enantiomer, Isomer B) zu erhalten. Die C-5- und C-6-Vinylbromidintermediate wurden durch Chromatographie an Silikagel unter Ver wendung von Hexan:Ethylacetat (80:20) wie im präparativen Beispiel 23, Stufe B, beschrieben getrennt.
    Verbindung (670), BOC-Derivat (+ Enantiomer, A)
    Verbindung (671), BOC-Derivat, (+ Enantiomer, A)

    Verbindung (672), BOC-Derivat (– Enantiomer, B)
    Verbindung (673), BOC-Derivat, (– Enantiomer, B)

    Verbindung (674), (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 386
    Verbindung (675), (+ Enantiomer, Isomer A), MH+ = 386

    Verbindung (676), (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 386
    Verbindung (677), (– Enantiomer, Isomer B), MH+ = 386
  • BEISPIELE 416-419
    Figure 03370001
  • Das geeignete (+)-Enantiomer (648) oder (–)-Enantiomer (649) aus dem obigen präparativen Beispiel 54 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle 8 zu ergeben: TABELLE 8
    Figure 03380001
    Beispiele 420 und 421
    Figure 03380002
  • Das geeignete (+)-Enantiomer (652) oder (–)-Enantiomer (653) aus dem obigen präparativen Beispiel 55 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle 9 zu ergeben: Tabelle 9
    Figure 03390001
    Beispiele 422 und 423
    Figure 03390002
  • Die geeignete Verbindung (659), (+)-Enantiomer, (660) (–)-Enantiomer oder (659A) (+)-Enantiomer aus dem obigen präparativen Beispiel 56 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünn schichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle 10 zu ergeben: Tabelle 10
    Figure 03400001
    Beispiele 424 und 425
    Figure 03400002
  • Das geeignete (+)-Enantiomer (666) oder (–)-Enantiomer (668) aus dem obigen präparativen Beispiel 57 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle 11 zu ergeben: Tabelle 11
    Figure 03410001
    Beispiele 426 und 427
    Figure 03410002
  • Das geeignete (+)-Enantiomer (674) oder (–)-Enantiomer (676) aus dem obigen präparativen Beispiel 58 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle 12 zu ergeben: Tabelle 12
    Figure 03420001
    Beispiele 428 und 429
    Figure 03420002
  • Das geeignete (+)-Enantiomer (667) oder (–)-Enantiomer (669) aus dem obigen präparativen Beispiel 57 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 03420003
    Beispiele 430 und 431
    Figure 03430001
  • Das geeignete (+)-Enantiomer (675) oder (–)-Enantiomer (677) aus dem obigen präparativen Beispiel 58 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 03430002
  • Präparatives Beispiel 59
  • Verbindungen Typ A (696a), (696b) und Typ B (697a), (697b)
    Figure 03440001
  • Stufe A Herstellung von Verbindungen (694a) und (695a)
    Figure 03440002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Methylimidazol (1,80 g, 21,97 mmol) in wasserfreiem DMF (40 ml) wurden bei Raumtemperatur NaH (5,3 g, 21,97 mmol) und Verbindung (27) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe E (4,0 g, 7,33 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, anschließend mit einer EtOAc-NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um die Mischung von Verbindungen mit Einfachbindung und mit Doppelbindung zu ergeben. Diese Verbindungen wurden weiter durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 2% MeOH/NH3/98% CH2Cl2 eluiert wurde, um reine Typ A Verbindung (694) (0,450 g) (MH+ = 533) und eine Mischung von Typ A- (694) und Typ B-Verbindung (695) zu ergeben (255 g) (MH+ = 535).
  • Verbindung (694) und (695) wurden ferner durch präparative HPLC gereinigt, wobei mit 15% IPA/85% Hexan/0,2% DEA eluiert wurde, um Typ B Verbindung (695a) (Isomer 1; 0,58 g, MH+ = 535,4) und Typ A Verbindung (694a) (Isomer 1; 0,61 g, MH+ = 533) und eine Mischung von Verbindungen (694b) und (695b) (Isomer 2-Produkte; 0,84 g) zu ergeben.
  • Stufe B Herstellung der Verbindungen (696b) und (697b)
    Figure 03450001
  • Mischung
  • Die Mischung der Verbindungen (694b/695b) aus der obigen Stufe A (0,8 g, 1,5 mmol) in 4 N HCl/Dioxan (40 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne konzentriert, um als Produkt eine Mischung entschützter Verbindungen zu ergeben. Das Produkt wurde ferner durch HPLC gereinigt, wobei mit 15% IPA/85% Hexan/0,2% DEA eluiert wurde, um die reine Verbindung (696b) Typ A (Isomer 2, 0,29 g) und reine Verbindung (697b) Typ B (Isomer 2, 0,19 g) zu ergeben.
  • Stufe C Herstellung von Verbindungen (696a) und (697a)
    Figure 03460001
  • Verbindungen (694a) und (695a) (reines Isomer 1) wurden individuell unter Verwendung von 4 N HCl/Dioxan nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie bei den oben beschriebenen Isomer 2-Produkten entschützt, um die entsprechenden NH-Produkte (696a) Typ A (Isomer 1) und (697a) Typ B (Isomer 1) zu ergeben.
  • BEISPIELE 432-437
  • Durch Umsetzung von (696a) (Isomer 1) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 13 mit dem passenden Chlorfor miat oder Isocyanat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle 13 aufgeführt sind.
  • Figure 03470001
  • Tabelle 13: 2-Methylpropylimidazol-5-substituierte Brückenkopf-Doppelbindungsanaloga
    Figure 03470002
  • BEISPIELE 438-442
  • Durch Umsetzung von (697a) (Isomer 1) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 13 mit dem passenden Chlorformiat oder Isocyanat wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle 14 aufgeführt sind.
  • Figure 03480001
  • Tabelle 14: 2-Methylpropylimidazol-5-substituierte Brückenkopf-Einfachbindungsanaloga
    Figure 03480002
  • Präparatives Beispiel 60
  • Stufe A Verbindungen (711a), (711b), (712a) und (712b)
  • Stufe A Herstellung von Verbindungen (709a), (709b), (710a) und (710b).
    Figure 03490001
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,5-Dimethylimidazol (1,08 g, 11,25 mmol) in wasserfreiem DMF (35 ml) wurden bei Raumtemperatur NaH (0,27 g, 11,2 mmol) gegeben und 10 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von Verbindung (27) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe E (4,0 g, 7,32 mmol). Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dieser Lösung wurde die Lösung von 4,5-Dimethylimidazol (0,35 g, 3,65 mmol) und NaH (0,088 g, 3,67 mmol) in DMF (5 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden auf 80°C bis 90°C erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend mit EtOAc-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 50% EtOAc/50% Hexan bis 5% MeOH/CH2Cl2 eluiert wurde, um die Mischung der Produkte, Verbindung (709) Typ A und Verbindung (710), Typ B (1,2 g, MH+ = 547,3) zu ergeben. Die Produkte wurden ferner durch präparative HPLC unter Verwendung einer chiralen AD-Säule gereinigt, wobei mit 15% IPA/85% Hexan/0,2% DEA eluiert wurde, um 4 separate Verbindungen zu ergeben:
    Verbindung (709a) Isomer 1, Typ A (0,291 g, MH+ = 547,3), Verbindung (710a) Isomer 1, Typ B (0,305 g, MH+ = 549,3) und
    Verbindung (709b) Isomer 2, Typ A (0,280 g, MH+ = 547,3), Verbindung (710b) Isomer 2, Typ B (0,2 g, MH+ = 549,3)
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (711a) (711b), (712a) und (712b)
    Figure 03500001
  • Eine Lösung von Verbindung (710a), Isomer 1, Typ B (0,245 g, 0,45 mmol) in 4 M HCl/Dioxan (2 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft, um Verbindung (711 a) Isomer I, Typ B Produkt (0,184 g, 98% Ausbeute) zu ergeben (MH+ = 455,1).
  • Verbindungen (711b), (Isomer 2; Typ B); (712a) (Isomer 1; Typ A) und (712b) (Isomer 2; Typ A) wurden alle in ähnlicher Weise wie Verbindung (711a) (Isomer 1 Typ B) in der obigen Stufe B hergestellt.
    (711 b) (0,085 g, 75% Ausbeute),
    (712a) (0,141 g, 75% Ausbeute),
    (712b) (0,106 g, 59% Ausbeute).
  • Beispiele 443-447
  • Durch separate Umsetzung von (711a) und (711b) nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 beschrieben mit den passenden Chlorformiaten oder Isocyanaten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle 15 aufgeführt sind.
  • Figure 03510001
  • Tabelle 15: 4,5-Dimethylpropylimidazol-5-substituierte Brückenkopf-Einfachbindungsanaloga
    Figure 03520001
  • Beispiele 448-454
  • Durch separate Umsetzung der Verbindungen (712a) und (711b) nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 beschrieben mit den passenden Chlorformiaten oder Isocyanaten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle 16 aufgeführt sind.
  • Figure 03520002
  • Tabelle 16: 4,5-Dimethylpropylimidazol-5-substituierte Brückenkopf-Doppelbindungsanaloga
    Figure 03530001
  • Präparatives Beispiel 61
  • Herstellung der Verbindungen (727a), (727b), (728a) und (728b)
  • Stufe A Herstellung von Verbindungen (725a), (725b), (726a) und (726b)
    Figure 03540001
  • Verbindung (27) aus dem präparativen Beispiel 5, Stufe E, wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie oben in dem präparativen Beispiel 60, Stufe A beschrieben umgesetzt, wobei 4,5-Dimethylimidazol durch 4-Methylimidazol ersetzt wurde, um vier separate Verbindungen als Produkte zu erhalten.
  • BOC-Derivate
    • Verbindung (725a) Isomer 1, Typ A (0,69 g, MH+ = 533,1)
    • Verbindung (725b) Isomer 2, Typ A (0,10 g, MH+ = 533,1)
    • Verbindung (726a) Isomer 1, Typ B (0,35 g, MH+ = 535,1)
    • Verbindung (726b) Isomer 2, Typ B, (0,22 g, MH+ = 535,1)
  • Stufe B Herstellung der Verbindungen (727a) (727b) (728a) (728b)
    Figure 03550001
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 60, Stufe B beschrieben wurden die -NH Derivate hergestellt:
  • Verbindungen:
    • (727a) Isomer 1 Typ B (0,3 g, 100 Ausbeute, MH+ = 435,1),
    • (727b) Isomer 2, Typ B;
    • (728a) Isomer 1, Typ A und
    • (728b) Isomer 2, Typ A.
  • Beispiele 455-459
  • Durch separate Umsetzung der Verbindungen (727a) und (727b) nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 beschrieben mit den passenden Chlorformiaten oder Isocyanaten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle 17 aufgeführt sind.
  • Figure 03560001
  • Tabelle 17: 4-Methylpropylimidazol-5-substituierte Brückenkopf-Einfachbindungsanaloga
    Figure 03570001
  • Beispiele 460-469
  • Durch separate Umsetzung der Verbindungen (728a) und (728b) nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 13 beschrieben mit den passenden Chlorformiaten oder Isocyanaten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle 18 aufgeführt sind.
  • Figure 03570002
  • Tabelle 18: 4-Methylpropylimidazol-5-substituierte Brückenkopf-Doppelbindungsanaloga
    Figure 03580001
  • BEISPIEL 470
  • Herstellung von Verbindung (748)
  • Stufe A Herstellung von Verbindung (744)
    Figure 03590001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (24) aus dem präparativen Beispiel 4, Stufe D (4,0 g, 8,2 mmol) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur CuCl (,7 g, 8,2 mmol) gegeben. Die Lösung wurde danach auf 0°C abgekühlt, danach wurde portionsweise NaBH4 (4,66 g, 123,2 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden bei 0°C gerührt, zur Trockne konzentriert, danach mit CH2Cl2-gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie an 200 ml Normalphasen-Silikagel gereinigt, wobei mit 20% EtOAc/CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung (744) (3,62 g, 99% Ausbeute, MH+ = 447) zu ergeben.
  • Stufe B Herstellung von Verbindungen (745) und (20)
    Figure 03600001
  • Zu einer Lösung von Verbindung (744) aus der obigen Stufe A (3,0 g, 5,7 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur Triethylamin (2,4 ml, 17,1 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,98 g, 8,7 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und durch Biotage-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 30% EtOAc/70% CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung (745) als weißen Feststoff (1,19 g, MH+ = 525,1) und Verbindung (20) (1,31 g, MH+ = 489,1) zu ergeben.
  • Stufe C Herstellung von Verbindung (746)
    Figure 03610001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (745) aus der obigen Stufe B (2,17 g, 4,3 mmol) in DMF (50 ml) wurde unter Stickstoff Phthalimid-Kaliumderivat (1,20 g, 0,5 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang auf 90°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Trockne konzentriert und mit CH2Cl2-gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und mit Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 50%-70% EtOAc/Hexan eluiert wurde, um Verbindung (746) als weißen Feststoff zu ergeben (1,76 g, 71% Ausbeute, MH+ = 577,0).
  • Stufe D Herstellung von Verbindung (747)
    Figure 03620001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (746) aus der obigen Stufe C (1,67 g, 2,9 mmol) in EtOH (50 ml) wurde bei Raumtemperatur Hydrazinmonohydrat (0,29 g, 5,8 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang auf Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Trockne konzentriert und mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um Verbindung (747) als weißen Feststoff zu ergeben (1,23 g, 95% Ausbeute, MH+ = 446,1).
  • Stufe E Herstellung von Verbindung (748)
    Figure 03630001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (747) aus der obigen Stufe D (0,1 g, 0,22 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur TEA (0,6 ml, 0,45 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,038 g, 0,34 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, danach mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und mit Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH-NH3/CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung (748) als weißen Feststoff zu ergeben (0,087 g, 76% Ausbeute, MH+ = 524,0).
  • BEISPIEL 471
  • Herstellung von Verbindung (749)
    Figure 03640001
  • Durch die Umsetzung von Verbindung (747) aus der obigen Stufe D von Bespiel 470 in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Stufe E von Beispiel 470, wobei durch Acetylchlorid ersetzt wurde, wurde Verbindung (749) hergestellt (0,048 g, 45% Ausbeute, MH+ = 488,2).
  • BEISPIEL 472
  • Stufe A Herstellung von Verbindung (750)
    Figure 03640002
  • Durch die Umsetzung von Verbindung (747) aus der obigen Stufe D von Bespiel 470 in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Stufe E von Beispiel 470, wobei durch 4-Chlorbutyrylchlorid (ACROS) ersetzt wurde, wurde Verbindung (750) hergestellt (0,67 g, 100% Ausbeute, MH+ = 514,1).
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (751)
    Figure 03650001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (750) aus Stufe A (0,575 g, 1,11 mmol) in Toluol (15 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur K2CO3 (0,55 g, 4,01 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt, danach 7 Stunden auf 55°C erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 1,5% MeOH-NH3/98,5% CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung (751) als weißen Feststoff (0,15 g, 26% Ausbeute, MH+ = 524,1) zu ergeben.
  • BEISPIEL 473
  • Stufe A Herstellung von Verbindung (752)
    Figure 03660001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (20) aus Beispiel 470, Stufe B (0,67 g, 1,37 mmol) in THF (5 ml) wurde 1 N NaOH-Lösung (6,9 ml, 6,88 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach zur Trockne eingedampft. Die Lösung wurde dann mit 10% Citronensäure angesäuert und danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um Verbindung (752) als hellgelbes Produkt zu ergeben (0,33 g, 52% Ausbeute, MH+ = 461,1).
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (753)
    Figure 03660002
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (752) aus der obigen Stufe A (0,1 g, 0,23 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur Oxalylchlorid (0,97 g, 7,62 mmol) und Diethylamin (0,47 g, 6,43 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde danach durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 2% MeOH-NH3/98% CH2Cl2 gereinigt wurde, um Verbindung (753) als weißen Feststoff zu ergeben (0,051 g, 49,5% Ausbeute, MH+ = 516,1).
  • BEISPIEL 474
  • Herstellung von Verbindung (754)
    Figure 03670001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Imidazolon (0,22 g, 2,0 mmol) in DMF (10 ml) wurde NaH (0,28 g, 2,0 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde danach unter Stickstoffeinlass bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Verbindung (22) aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe C (0,67 g, 1,3 mmol) in DMF (20 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei 90°C gerührt, zur Trockne konzentriert, danach mit CH2Cl2-gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gerei nigt, wobei mit 3% MeOH-NH3/97% CH2Cl2 eluiert wurde, um einen hellgelben Feststoff (754) (0,17 g, 25% Ausbeute, MH+ = 515,1) zu ergeben.
  • BEISPIEL 475
  • Herstellung von Verbindung (762)
  • Stufe A: Herstellung von Verbindung (755)
    Figure 03680001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (12) aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe B (15,75 g, 0,336 mmol) in DMF (200 ml) wurden unter Stickstoffeinlass bei Raumtemperatur Trimethylsilylacetylen (12,14 g, 124 mmol)), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid (0,47 g, 0,67 mmol), Et3N (13,1 ml, 94 mmol), CuI (0,89 g, 4,7 mmol) und NaI (1,53 g, 10 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne konzentriert, danach mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingeengt und mit Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 20% EtOAc/80% Hexan eluiert wurde, um das Produkt (755) zu ergeben (12,35 g, M = 485).
  • Stufe B: Herstellung von Verbindung (756)
    Figure 03690001
  • Eine Lösung der Verbindung (755) aus der obigen Stufe A (4,48 g, 9,24 mmol) in konzentrierter HCl (100 ml) wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50% NaOH-Lösung (Gew./Gew.) alkalisch gemacht und danach mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um einen schmutzigweißen Feststoff (756) zu ergeben (4,40 g, 100% Ausbeute, MH+ = 353,1).
  • Stufe C: Herstellung von Verbindung (757)
    Figure 03690002
  • Zu einer Lösung von Verbindung (756) aus Stufe B (3,15 g, 8,93 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurden Et3N (2,5 ml, 17,85 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,51 g, 4,46 mmol) gegeben. Die resul tierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde danach mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben (4,31, 100% Ausbeute, MH+ = 431,1).
  • Stufe D: Herstellung von Verbindung (758)
    Figure 03700001
  • Die Lösung von Verbindung (757) aus Stufe C (3,84 g, 8,91 mmol) in 4% NaClO (150 ml) und 45% NaOH-Lösung (15 ml) wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend wurde gesättigte Natriumbisulfitlösung (150 ml) zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde dann auf 6,5 eingestellt, und sie wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben (3,31 g, 86% Ausbeute, MH+ = 433,1).
  • Stufe E: Herstellung von Verbindung (759)
    Figure 03710001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (758) aus Stufe D (3,31 g, 7,65 mmol) in Toluol (80 ml) und MeOH (50 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur (Trimethylsilyl)diazomethan (2,0 M in Hexan) (3,4 ml, 68,8 mmol) bei 0°C gegeben, bis die farblose Lösung zu einer gelben Lösung wurde. Die resultierende Lösung wurde eine halbe Stunde bei 0°C gerührt und zur Trockne konzentriert, um ein Rohprodukt (759) zu ergeben.
  • Zu einer gerührten abkühlenden Lösung des Rohprodukts (759) von oben in THF (30 ml) wurde bei 0°C DIBAL (15,3 ml, 15,3 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, danach mit 10% Citronensäure und 1 N NaOH-Lösung extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um einen hellgelben Feststoff (760) zu ergeben (2,90 g, 90% Ausbeute, MH+ = 419,1).
  • Stufe F: Herstellung von Verbindung (761)
    Figure 03720001
  • Durch Umsetzung von Verbindung (760) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie oben in Stufe C wurde Verbindung (761) hergestellt.
  • Stufe G Herstellung von Verbindung (762)
    Figure 03720002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Benzylaminopyridin (0,115 g, 0,624 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur NaH (9,81 g, 0,41 mmol) gegeben und eine halbe Stunde gerührt. Zu einer gerührten Lösung der Mesylatverbindung aus Stufe F (0,2 g, 0,41 mmol) in DMF (10 ml) unter Stickstoffeinlass wurde die obige Lösung von 2-Benzylaminopyridin in DMF gegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden auf 90°C erwärmt, zur Trockne konzentriert, anschließend mit CH2Cl2-gesättigter NaH-CO3-Lösung extrahiert, danach über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 5% MeOH-NH3/CH2Cl2 eluiert wurde, um einen hellgelben Feststoff (762) (0,03 g, 13% Ausbeute, MH+ = 585,1) zu ergeben.
  • BEISPIEL 476
  • Herstellung von Verbindung (768)
  • Stufe A: Herstellung von Verbindung (763)
    Figure 03730001
  • Nach im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 475, Stufe E, wurde Verbindung (763) hergestellt.
  • Stufe B: Herstellung von Verbindung (764)
    Figure 03730002
  • Zu einer gerührten Lösung von 4(5)-Imidazolcarboxaldehyd (20,0 g, 0,208 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde Et3N (29,0 ml, 0,208 mmol) gegeben. Dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, anschließend bei 0°C Triphenylmethylchlorid (52,9 g, 0,18 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Salzlösung, Wasser gewaschen und zur Trockne konzentriert, um einen weißen Feststoff (63,0 g, 98% Ausbeute, MH+ = 339,1) zu ergeben.
  • Stufe C: Herstellung von Verbindung (765)
    Figure 03740001
  • Zu einer gerührten Lösung des Ausgangsmaterials Benzylamin (0,99 g, 8,87 mmol) in MeOH (50 ml) wurden unter Stickstoffeinlass bei Raumtemperatur Natriumacetat (0,73 g, 8,87 mmol), 3 Å Molekularsiebe (3,0 g) und Aldehyd (3,0 g, 8,87 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend NaBH4 (0,67 g, 17,74 mmol) zugegeben, dann 4 Stunden gerührt und zur Trockne konzentriert, anschließend mit CH2Cl2-1 N NaOH extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 2% MeOH-NH3/98% CH2Cl2 eluiert wurde, um hellgelbes Öl (3,75 g, 98% Ausbeute, MH+ = 430,2) zu ergeben.
  • Stufe D: Herstellung von Verbindung (767)
    Figure 03750001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (764) aus Stufe B (0,41 g, 1,14 mmol) in DMF (10 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur NaH (0,02 g, 0,84 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (763) aus Stufe A (0,4 g, 0,84 mmol) in Aceton (30 ml) wurde unter Stickstoffeinlass bei Raumtemperatur NaI (0,12 g, 0,84 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde auf Rückfluss erwärmt und danach zur Trockne konzentriert, um Verbindung (766) zu ergeben. Zu der rohen Verbindung (766) wurden DMF (10 ml) und die obige Lösung der Verbindung (764) und NaH (0,02 g, 0,84 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht auf 90°C erwärmt, danach zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 2 MeOH-NH3/98% CH2Cl2 eluiert wurde, um Verbindung (767) als gelben Feststoff (0,23 g, 33% Ausbeute, MH+ = 830,4) zu ergeben.
  • Stufe E: Herstellung von Verbindung (768)
    Figure 03760001
  • Eine Lösung von Verbindung (767) aus Stufe C (0,238 g, 0,29 mmol) in 80% Essigsäure in H2O wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt und danach zur Trockne konzentriert, anschließend mit CH2Cl2-1 N NaOH extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingeengt und mit Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH-NH3/97% CH2Cl2 eluiert wurde, um einen weißen Feststoff (0,10 g, 62% Ausbeute, M = 588,2) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 62
  • Stufe A: 1N-tert-Butoxycarbonyl-3(R)- und 3(S)-(1H-Imidazol-1-yl)methyl)pyrrolidine
    Figure 03770001
  • 3(R)-(3-Methansulfonyloxymethyl)pyrrolidin (J. Med. Chem. 1990, 33, 77-77) (0,993g, 3,56 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (25 ml) gelöst und Natriumimidazol (0,6 g, 10 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 60° erwärmt und danach zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der CH2Cl2-Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (1,1409 g, 100%), ESMS: FABMS (M+1) = 252; δH (CDCl3) 1,45 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
  • In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer aus 3(S)-(3-Methansulfonyloxymethyl)pyrrolidin (0,93 g, 3,56 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,1409 g, 100%).
  • Stufe B: 3-(R)- und -3(S)-(1H-Imidazol-1-yl)methylpyrrolidine
    Figure 03780001
  • Die Titelverbindung (0,48g, 1,91 mmol) aus Stufe A wurde in 4 N HCl in Dioxan (10 ml) 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
  • In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer hergestellt.
  • BEISPIEL 477
  • Herstellung von Verbindung (771)
  • Stufe A: Herstellung von Verbindung (769)
    Figure 03790001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (20) aus dem präparativen Beispiel 3, Stufe B (4,86 g, 9,94 mmol) in EtOH (100 ml) wurde 1 N LiOH-Lösung (80 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, danach in CH2Cl2 gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde dann mit 1 N HCl auf 6,5-7,0 eingestellt. Dann wurde die wässrige Phase abgetrennt und zur Trockne konzentriert, danach in THF gelöst, um das Lithiumsalz (4,86 g, 100% Ausbeute, M+Li = 467,1) zu ergeben.
  • Stufe B: Herstellung von Verbindung (771)
    Figure 03800001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (769) aus der obigen Stufe A (0,38 g, 0,84 mmol) in DMF (10 mL) unter Stickstoffeinlass wurde bei Raumtemperatur Verbindung (770) aus dem präparativen Beispiel 62 (0,163 g, 1,09 mmol), Benzotriazoyl-N-oxtris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (0,44 g, 1,01 mmol) und Et3N (0,5 mL, 3,36 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2-10% Citronensäure extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH-NH3/97% CH2Cl2 eluiert wurde, um einen hellgelben Feststoff (0,12 g, M = 594,2) zu ergeben.
  • Präparatives Beispiel 63
  • Verbindung (772)
  • Stufe A 1-N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin
    Figure 03810001
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin (2 g, 19,78 mmol) und Triethylamin (4,16 ml, 29,67 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (5,18g, 23,72 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (3,95 g, 99%). FABMS (M+1) = 202.
  • Stufe B 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-methansulfonyloxypiperidin
    Figure 03810002
  • Die Titelverbindung der obigen Stufe A (3,5 g, 17,39 mmol) und Triethylamin (4,85 ml, 34,79 mmol) wurden in CH2Cl2 (30 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Methansulfonylchlorid (1,62 ml, 20,88 mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (4,68 g, 96,4%). ESMS: m/z = 280 (MH+)
  • Stufe C 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-(1H-imidazol-1-yl)piperidin
    Figure 03810003
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe B (4,0 g, 14,32 mmol) in DMF (120 ml) zu einer gerührten Lösung von NaH (0,52 g, 21,66 mmol) und Imida zol (1,46 g, 21,47 mmol) in DMF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH2Cl2 wurde eingedampft, um den Titelrückstandzurückzulassen, der an Silikagel unter Verwendung von 3% (10 konz. NH4OH in Methanol) -CH2Cl2 als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,94 g, 26%) zu ergeben. FABMS (M+1) = 252; δH (CDCl3) 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 2,8 (dt, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,2 m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
  • Stufe D 4-(1H-Imidazol-1-yl)piperidin
    Figure 03820001
  • Die Titelverbindung (0,21 g, 0,836 mmol) aus Stufe C wurde in 4 N HCl in Dioxan (5 ml) 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (772) zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
  • BEISPIEL 478
  • Herstellung von Verbindung (773)
    Figure 03830001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (758) aus Beispiel 475 Stufe D (0,2 g, 0,46 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur Verbindung (772) aus dem präparativen Beispiel 63, Stufe D (0,19 g, 0,55 mmol), Benzotriazoyl-N-oxy-tris-(dimethylamino) phosphoniumhexafluorphosphat (0,25 g, 0,55 mmol) und Et3N (0,3 ml, 1,85 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2-10% Citronensäure extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde dann mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 3% MeOH-NH3/CH2Cl2 eluiert wurde, um einen weißen Feststoff (773) (0,013 g, 5% Ausbeute, M = 566,2) zu ergeben.
  • BEISPIEL 479
  • Herstellung von Verbindung (774-777)
    Figure 03840001
  • 3-Brom-8-chlorazaketon ( US 5,977,128 , präparatives Beispiel 11, Stufe A, (1999)) wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und Beispiel 91 umgesetzt, um die N-BOC-Derivate (774) und (775) zu erhalten. Dann wurden Verbindungen (774) und (775) separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (776) und (777) zu erhalten.
  • BEISPIEL 480
  • Herstellung der Verbindungen (778) und (779)
  • In im Wesentlichen der gleichen Weise wie in den Beispielen (420) und (421) wurden Verbindungen (778) und (779) hergestellt.
  • Figure 03850001
  • Figure 03850002
  • Physikalische Daten (778): 1H-NMR (Varians 400 MHz, CDCl3, ppm) : δ = 8,564 (1H, d, J = 2 Hz), 7,784 (1H, d, J = 2 Hz), 7,624 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51-7,37 (5H, m), 7,305 (1H, s), 7,267 (1H, s), 6,870 (1H, s), 6,867 (1H, s), 6,579 (1H, s), 5,282 (1H, d, J = 16 Hz), 5,031 (1H, d, J = 17 Hz), 4,576 (1H, s), 3,176 (4H, br ddd, J = 6,14 und 58 Hz), 2,485 (3H, s), 1,950 (4H, dd, J = 6 and 9 Hz); MS (m/e) 630 (M+H), 340, 327, 293, 263, 249; HRMS (Jeol JMS-HX110A) berechnet für C31H27BrClN7O 628, 1227 (M+1), gefunden 628,1229.
  • BEISPIEL 481
  • Herstellung der Verbindungen (780) und (781)
  • Nach im Wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 70 wurden Verbindungen (780) und (781) hergestellt.
  • Figure 03860001
  • Figure 03860002
  • Präparatives Beispiel 64
  • Stufe A Verbindung (782)
    Figure 03870001
  • Die Verbindung (368) aus dem präparativen Beispiel 42, Stufe C (2,34 g, 5,29 mmol) wurde bei 0°C in 25 ml CH2Cl2 gelöst. Es wurden PPh3 (1,66 g, 6,34 mmol) und NBS (1,03 g, 5,82 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde nach 90 Minuten mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt, mit gesättigter NaHCO3, Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 verdünnt. Das Rohprodukt wurde an einer Silikagelsäule (4:1 Hexane/EtOAc bis 2:1) gereinigt, um 1,8 g Verbindung (782) als hellgelben Feststoff zu ergeben. MS M+1 504.
  • Stufe B Verbindung (783)
    Figure 03870002
  • 5-Iod-1N-methylimidazol (455 mg, 2,18 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 10 ml THF gelöst. Tropfenweise wurde EtMgBr (2,4 ml, 1,0 M in THF) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 Minuten auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 10 ml THF-Lösung von CuCN (175 mg, 1,96 mmol) und LiCl (166 mg, 3,9 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Verbindung (782) aus der obigen Stufe A (989 mg, 1,96 mmol, in 10 ml THF) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Es wurde gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die resultierende Emulsion wurde durch einen gesinterten Trichter filtriert, und das Filtrat wurde zwei Mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vivo eingedampft. Das resultierende Rohmaterial wurde an einer Silikagelsäule (unter Verwendung von 1:1 Hexanen/EtOAc, danach 10:1 CH2Cl2/MeOH) chromatographiert, um 330 mg des Titelprodukts zu erhalten. MS M+1 = 506. Die Enantiomere wurden an. einer chiralen AD-Säule getrennt.
  • BEISPIEL 482
  • Herstellung von Verbindung (784)
    Figure 03880001
  • Verbindung (783) aus der obigen Stufe B des präparativen Beispiels 64 (40 mg) wurde in CH2Cl2 (5 ml) bei Raumtemperatur ge löst, anschließend wurde TFA (0,5 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel in vivo verdampft und zwei Mal zusammen mit PhCH3 eingedampft. Die rohe Mischung wurde dann in CH2Cl2 (4 ml) gelöst, und es wurde tropfenweise Et3N zugegeben, bis die Lösung gemäß pH-Papier basisch wurde. Es wurde 4-Cyanophenylisocyanat (14 mg) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung in vivo zur Trockne eingedampft. Das Rohmaterial wurde danach unter Verwendung einer präparativen DC-Platte (10:1 CH2Cl2:MeOH) gereinigt, um 23 mg Verbindung (784) als weißen Feststoff zu erhalten. MS M+1 550.
  • BEISPIEL (483)
  • Herstellung von Verbindung (785)
    Figure 03890001
  • Verbindung (785) wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 64 und Beispiel 482 hergestellt, wobei 5-Iod-1N-methylimidazol durch 4-Iod-1-tritylimidazol ersetzt wurde.
  • BEISPIEL 484
  • Herstellung der Verbindungen (786) und (787)
    Figure 03900001
  • Verbindungen (786) und (787) wurden nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 7 hergestellt, wobei Ketone (9) und (10) durch Ketone (15) und (16) aus dem präparativen Beispiel 2, Stufe D, ersetzt wurden.
    Verbindung (786) MH+ = 497; [α]D 20 = +15,3;
    Verbindung (787) MH+ = 497; [α]D 20 = –13,4.
  • BEISPIEL 485
  • Herstellung von Verbindung (788)
    Figure 03900002
  • Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 33, Stufen E-H, außer dass Verbindung (281) durch Verbindung (365) und 1-Methylimidazol durch 2-Hydroxymethylimidazol ersetzt wurde, wurde Verbindung (788) hergestellt.
    (788): 1H-NMR (Varians 400 MHz, CDCl3, ppm): δ = 8,5 (1H, dd), 7,34 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,4 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,04 (1H, s), 6,9 (1H, s), 6,6 (1H, s), 5,37 (2H, dd), 4,8 (2H, dd), 4,6 (1H, s), 3,2 (5H, br s), 2,0 (2H, br s), 1,9 (2H, br s), 1,4 (9H, s).
  • Präparatives Beispiel 65
  • Stufe A Verbindung (789)
    Figure 03910001
  • Zu einer Lösung des Alkohols (3,8 g, 8,6 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) unter Stickstoff wurde MnO2 (40 g) gegeben. Die resultierende Lösung wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (500 ml) als Eluierungsmittel durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um eine gelbe Flüssigkeit (4,0 g, MH+ 440,1) zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch HPLC unter Verwendung einer chiralen AD-Säule, wobei mit 20% IPA/80% Hexanen/0,2% DEA in seine reinen Isomere getrennt (Isomer 1, 810 mg; Isomer 2, 806 mg).
  • Stufe B Verbindung (790)
    Figure 03920001
  • Zu einer Lösung des Imidazol-Grignards, der aus 5-Iod-1N-methylimidazol (312 mg, 1,5 mmol, präparatives Beispiel 64, Stufe B) hergestellt worden war, wurde eine Lösung des Aldehyds (791) (380 mg, 0,86 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) gegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung eine Stunde lang auf 40°C erwärmt. Nachdem wieder auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde danach an der Silikagelsäule (von 2% bis 10% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt als braunes Öl (207 mg, 46% Ausbeute, MH+ = 522,1) zu ergeben. Dann wurden die Diastereomere durch HPLC unter Verwendung einer chiralen AD-Säule getrennt, wobei mit 20% IPA/80% Hexanen/0,2% DEA getrennt wurde.
  • Stufe C Verbindung (791)
    Figure 03930001
  • Zu einer THF-Lösung (5 ml) von (790) (200 mg, 0,38 mmol) wurde bei Raumtemperatur DPPA (210 mg, 0,76 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von DBU (120 mg, 0,76 mmol). Die Mischung wurde über Nacht gerührt und danach mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, zwei Mal mit Wasser und ein Mal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative 0DC (10% MeOH in CH2Cl2 mit 0,2% NH3) gereinigt, um Produkt (791) (102,8 mg, MH+ 547,1) zu ergeben. Es wurde auch Ausgangsmaterial (790) (58 mg) gewonnen. Die Diastereomere von (791) wurden an einer chiralen AD-Säule getrennt.
  • BEISPIEL 486
  • Herstellung von Verbindung (792)
    Figure 03930002
  • Zu einer feuchten THF-Lösung (3 ml) von (791) (48 mg, 0,09 mmol) wurde PPh3 (32 mg, 0,12 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand mit präparativer DC (10% MeOH in CH2Cl2 mit 0,2% NH3) gereinigt, um einen weißen Feststoff (24,3 mg) zu ergeben. Dann wurde der weiße Feststoff in THF/H2O (5 ml/0,5 ml) wieder gelöst und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative DC (5% MeOH in CH2Cl2 mit 0,2% NH3) gereinigt, um einen gelben Feststoff (792) (8,3 mg, MH+ 521,1) zu ergeben.
  • BEISPIEL 487
  • Herstellung von Verbindung (793)
    Figure 03940001
  • Verbindung (790) wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das in Beispiel 482 beschrieben ist, in Verbindung (793) umgewandelt. MS M+1 566,1.
  • BEISPIEL 488
  • Herstellung von Verbindung (794)
    Figure 03950001
  • Verbindung (790) wurde nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, das im präparativen Beispiel 65, Stufe A, beschrieben ist, in Verbindung (794) umgewandelt. MS M+1 520,1.
  • BEISPIEL 489
  • Stufe A Verbindung (795)
    Figure 03950002
  • Aldehyd (789) aus dem präparativen Beispiel 65, Stufe A (150 mg, 0,34 mmol) wurde in THF (6 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde tropfenweise MeMgBr (0,3 ml, 3,0 M in Et2O) zugegeben. Nachdem 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, um einen gelben Feststoff (150 mg) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde danach in CH2Cl2 (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Dess-Martin Perio dinan (210 mg) und ein Tropfen Wasser zugegeben. Nach einer Stunde wurde wässrige Na2S2O3-Lösung (4 ml, 10%) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurden mit NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Rohmaterial wurde mit präparativen DC-Platten (5% Methanol in CH2Cl2) gereinigt, um das Methylketonprodukt (795) als gelben Feststoff (70 mg) zu ergeben.
  • Stufe B Verbindung (795.1)
    Figure 03960001
  • Zu einer Lösung des Imidazol-Grignards, der aus 5-Iod-1N-methylimidazol (624 mg, 3 mmol, siehe präparatives Beispiel 64, Stufe B, unter Verwendung von ClCH2CH2Cl anstelle von THF als Lösungsmittel) hergestellt wurde, wurde eine Lösung von Methylketon (795) in ClCH2CH2Cl (6 ml) (272 mg, 0,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die organische Phase wurde getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde danach an der Silikagelsäule (von 2% bis 10% MeOH in CH2Cl2) gereinigt, um das Produkt (795.1) als braunen Feststoff (63 mg, 10:1 Diastereomerenselektivität, MH+ = 536,1) zu ergeben. Hauptdiastereomer: (CDCl3, 300 MHz) 8,47 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24 (br s, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
  • Stufe C Verbindung (795.2)
    Figure 03970001
  • Verbindung (795.1) kann in die Acetatverbindung (795.2) umgewandelt werden, indem sie mit 1 Äquivalent Essigsäureanhydrid und 2 Äquivalenten Pyridin umgesetzt wird.
  • Stufe D Verbindung (795.3)
    Figure 03970002
  • Verbindung (795.2) kann in Verbindung (795.3) umwandelt werden, indem sie mit 1,5 Äquivalenten Na-N3, 15-Krone-5 und einer katalytischen Menge Pd(dba)2/PPh3 umgesetzt wird.
  • Alternativ kann (795.3) synthetisiert werden, indem (795.1) mit NaN3, TFA, gefolgt von (Boc)2O und Triethylamin, behandelt wird.
  • Stufe E Verbindung 795.4
    Figure 03980001
  • Verbindung (795.4) kann hergestellt werden, indem (795.3) mit P(CH3)3/H2O umgesetzt wird.
  • Präparatives Beispiel 66
  • Verbindungen (796)-(803)
    Figure 03980002
  • Figure 03990001
  • Verbindung (661) wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und danach Beispiel 91 umgesetzt, um die N-BOC-Derivate (796), (797), (798) und (799) zu erhalten. Verbindungen (796), (797), (798) und (799) wurden dann ferner separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (800) und (801) (+ Enantiomer, Isomer A) und (802) und (803) (– Enantiomer, Isomer B) zu erhalten. Die C-5- und C-6-Vinylbromidintermediate wurden durch Chromatographie an. Silikagel unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (80:20) wie im präparativen Beispiel 23, Stufe B, beschrieben getrennt.
  • Beispiel 490-491
  • Herstellung der Verbindungen (804) und (805)
    Figure 03990002
  • Das geeignete (+)-Enantiomer (800) oder (–)-Enantiomer (802) aus dem obigen präparativen Beispiel 66 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem entsprechenden Isocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04000001
  • Präparatives Beispiel 67
  • Stufe A Verbindung (807)
    Figure 04000002
  • 15,4 g (115 mmol) CuCl2 und 17 ml (144 mmol) t-Butylnitrit wurden zu 400 ml trockenem CH3CN gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt, und es wurden 25 g Keton (564) zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zwei Tage gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert. Dann wurde dem Rückstand 1 N HCl zugesetzt, bis der pH-Wert neutral war, danach wurde NH4OH zugesetzt, bis der pH-Wert basisch war. Die organische Phase wurde nach Extraktion mit Ethylacetat über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um Verbindung (807) zu ergeben. Alternativ kann der entsprechende Alkohol von 564 wie oben umgesetzt werden, gefolgt von Oxidation mit MnO2 in CH2Cl2, um Verbindung (807) zu ergeben.
  • Stufe B Verbindungen (808)-(815)
    Figure 04010001
  • Verbindung (807) aus der obigen Stufe B wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und danach Beispiel 91 umgesetzt, um die N-BOC-Derivate (808), (809), (810) und (811) zu erhalten. Diese wurden danach separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (812) und (814) sowie die Enantiomere (813) und (815) zu erhalten. Die C-5- und C-6-Vinylbromidintermediate wurden durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat wie im präparativen Beispiel 23, Stufe B, beschrieben getrennt.
  • BEISPIEL 493
  • Herstellung der Verbindungen (816) und (817)
    Figure 04020001
  • Das geeignete Enantiomer (812) (Enantiomer 1) oder Enantiomer (814) (Enantiomer 2) aus der obigen Stufe B des präparativen Beispiels 67 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem 4-Cyanophenylisocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04020002
  • BEISPIEL 494
  • Herstellung der Verbindungen (818) und (819)
    Figure 04030001
  • Das geeignete Enantiomer (813) (Enantiomer 1) oder Enantiomer (815) (Enantiomer 2) aus der obigen Stufe B des präparativen Beispiels 67 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem 4-Cyanophenylisocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04040001
    Figure 04040002
  • Verbindung (807) aus der obigen Stufe A des präparativen Beispiels 67 wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und danach Beispiel 91 umgesetzt, wobei 2-Methylimidazol durch 2-Ethylimidazol ersetzt wurde, um die N-BOC-Derivate (820), (821), (822) und (823) zu erhalten. Diese wurden danach separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (824) und (826) sowie die Enantiomere (825) und (827) zu erhalten. Die C-5- und C-6-Vinylbromidintermediate wurden durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat wie im präparativen Beispiel 23, Stufe B, beschrieben getrennt.
  • BEISPIEL 495
  • Herstellung der Verbindungen (828) und (829)
    Figure 04050001
  • Das geeignete Enantiomer (824) (Enantiomer 1) oder (826) (Enantiomer 2) aus dem obigen präparativen Beispiel 68 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem 4-Cyanophenylisocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04060001
  • BEISPIEL 496
  • Herstellung der Verbindungen (830) und (831)
    Figure 04060002
  • Das geeignete Enantiomer (825) (Enantiomer 1) oder (827) (Enantiomer 2) aus dem obigen präparativen Beispiel 68 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem 4-Cyanophenylisocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04070001
  • Präparatives Beispiel 69
  • Verbindungen (832)-(835)
    Figure 04070002
  • 3-Brom-8-chlorazaketon ( US 5,977,128 , präparatives Beispiel 11, Stufe A, (1999)) wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und dann Beispiel 91 umgesetzt, wobei 2-Methylimidazol durch 2-Ethylimidazol ersetzt wurde, um die N-BOC-Derivate (832) und (833) zu erhalten. Diese wurden danach separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (834) und (835) zu erhalten.
  • BEISPIEL 497
  • Herstellung der Verbindungen (836) und (837)
    Figure 04080001
  • Das geeignete Enantiomer (834) (Enantiomer 1) oder (835) (Enantiomer 2) aus dem obigen präparativen Beispiel 69 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem 4-Cyanophenylisocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04090001
  • Präparatives Beispiel 70
  • Verbindungen (838)-(841)
    Figure 04090002
  • Verbindung 661 wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und Beispiel 91 umgesetzt, wobei 2-Methylimidazol durch 2-Ethylimidazol ersetzt wurde, um die N-BOC-Derivate (838) und (839) zu erhalten. Diese wurden da nach separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (840) und (841) zu erhalten.
  • BEISPIEL 498
  • Herstellung der Verbindungen (842) und (843)
    Figure 04100001
  • Das geeignete Enantiomer (840) (Enantiomer 1) oder (841) (Enantiomer 2) aus dem obigen präparativen Beispiel 70 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit 4-Cyanophenylisocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04110001
  • Präparatives Beispiel 71
  • Verbindungen (844)-(847)
    Figure 04110002
  • 3-Methoxy-8-chlorazaketon ( US 5,977,128 , Beispiel 2, Stufe D, (1999)) wurde in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 23 und Beispiel 91 umgesetzt, um die N-BOC-Derivate (844) und (845) zu erhalten. Diese Verbindungen wurden danach separat in im Wesentlichen der gleichen Weise wie im präparativen Beispiel 19, Stufe D, umgesetzt, um die Enantiomere (846) (A) und (847) (B) zu erhalten.
  • BEISPIEL 499
  • Herstellung der Verbindungen (848) und (849)
    Figure 04120001
  • Das geeignete Enantiomer (846) (Enantiomer A) oder (847) (Enantiomer B) aus dem obigen präparativen Beispiel 71 wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit dem 4-Cyanophenylisocyanat behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silikagel oder Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, um die folgenden Verbindungen in der folgenden Tabelle zu ergeben:
    Figure 04130001
  • BEISPIEL 500
  • Herstellung von Verbindung (850)
    Figure 04130002
  • Verbindung (850) kann nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 482 beschrieben hergestellt werden.
  • BEISPIEL 501
  • Herstellung von Verbindung (851)
    Figure 04140001
  • Ausgehend von Verbindung (240) aus Stufe H des präparativen Beispiels 23 kann Verbindung (851) nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in den Stufen A und B des präparativen Beispiels 65 beschrieben hergestellt werden.
  • BEISPIEL 502
  • Herstellung von Verbindung (852)
    Figure 04140002
  • Ausgehend von Verbindung (240) aus Stufe H des präparativen Beispiels 23 kann Verbindung (852) nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren wie in den Stufen A und B des präparativen Beispiels 65, Stufe A; und Beispiel 489, Stufen A-E, beschrieben hergestellt werden.
  • Präparatives Beispiel 72
  • Stufe A Herstellung von Verbindungen (853) und (854)
    Figure 04150001
  • Die tricyclische Keto-Ausgangsverbindung (offenbart in US 5, 151, 423 ) (56,5 g, 270 mmol) wurde mit NBS (105 g, 590 mmol) und Benzoylperoxid (0,92 g) in CCl4 kombiniert. Die Reaktion wurde 5 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und der resultierende Niederschlag filtriert und mit DBU (25,59 ml) in THF (300 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach eingedampft, anschließend mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um eine Mischung der beiden Verbindungen zu ergeben, die an einer Flash-Silikagelsäule getrennt wurden, wobei mit Hexan-50% EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (853). δH (CDCl3) 8,8 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 3H), 7,23 (dd, 1H) und (854); δH (CDCl3) 8,19 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,25-7,65 (m, 4H), 7,22 (s, 1H).
  • Stufe B Herstellung von Verbindung (855)
    Figure 04150002
  • Verbindung (853) (25 g), Triphenylphosphin (13,75 g) und Palladiumchlorid (1,5 g) wurden in MeOH (30 ml) und Toluol (200 ml) kombiniert. Dieser Mischung wurde DBU (18 ml) zugegeben und die Mischung in einer Parr-Bombe versiegelt. Die Mischung wurde gerührt und 5 Stunden lang bei 80°C 100 psi CO ausgesetzt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit CH2Cl2-10% EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung (855) zu ergeben. δH (CDCl3) 8,8 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,2 (s 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,59-7,64 (m, 4H), 3,95 (s, 3H).
  • Stufe C Herstellung von Verbindung (856)
    Figure 04160001
  • Die Umsetzung von Verbindung (854) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe B beschrieben ergab die Titelverbindung (856). δH (CDCl3) 8,85 (dd, 1H), 7,85-8,0 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H).
  • Stufe D Herstellung von Verbindung (857)
    Figure 04160002
  • Verbindung (855) (19,5 g, 73,5 mmol) wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Tetrabutylammoniumnitrat (31,36 g, 103 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (18,52 g, 88 mmol) wurden zugegeben und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2/NaHCO3 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde unter Verwendung von CH2Cl2-EtOAc (25%) an Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung (857) (12,4 g) zu ergeben. δH (CDCl3) 9,45 (dd, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8,28 (s 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).
  • Stufe E Herstellung von Verbindung (858)
    Figure 04170001
  • Die Umsetzung von Verbindung (856) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe D beschrieben ergab die Titelverbindung (858). MH+ = 311.
  • Stufe F Herstellung von Verbindung (859)
    Figure 04170002
  • Verbindung (857) (6 g) wurde über Nacht mittels Ballon in MeOH (100 ml) über Raney-Ni (4,2 g) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (859) zu ergeben (4,66 g) MH+ = 281.
  • Stufe G Herstellung von Verbindung (860)
    Figure 04180001
  • Die Umsetzung von Verbindung (858) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe F beschrieben ergab die Titelverbindung (860), MH+ = 281.
  • Stufe H Herstellung von Verbindung (861)
    Figure 04180002
  • Einer Suspension von Verbindung (859) (2,1 g) in 48% HBr wurde bei 0°C Natriumnitrit (1,55 g) zugegeben, gefolgt von Brom (2,11 ml). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde tropfenweise konzentriertes NH4OH zugegeben, bis ein basischer pH-Wert (Lackmuspapier) erreicht worden war. Die Reaktion wurde mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, um die Titelverbindung (861) (1,75 g) (MH+ = 345) zu ergeben.
  • Stufe I Herstellung von Verbindung (862)
    Figure 04180003
  • Die Umsetzung von Verbindung (861) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe H beschrieben ergab die Titelverbindung (862), MH+ = 345.
  • Stufe J Herstellung von Verbindung (863)
    Figure 04190001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung (861) (1,6 g, 4,64 mmol) in MeOH (30 ml) unter Stickstoff wurde bei 0°C NaBH4 (0,3 g, 7,9 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach eingedampft, anschließend mit CH2Cl2-H2O extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung (863) (1,58 g, MH+ = 347) ergab.
  • Stufe K Herstellung von Verbindung (864)
    Figure 04190002
  • Die Umsetzung von Verbindung (862) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe J beschrieben ergab die Titelverbindung (864). MH+ = 347
  • Stufe L Herstellung von Verbindung (865)
    Figure 04200001
  • Verbindung 863 (1,57 g) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang in Thionylchlorid (10 ml) gerührt, danach zur Trockne eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde in Acetonitril (50 ml) aufgenommen und über Nacht mit N-Boc-Piperazin (1,41 g) und Triethylamin (3,91 g) unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2/NaHCO3 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um ein braunes Gummi zu ergeben, das durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Hexan-20% EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung (865) (0,69 g) zu ergeben. MH+ = 515.
  • Stufe M Herstellung von Verbindung (866)
    Figure 04200002
  • Die Umsetzung von Verbindung (864) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe L beschrieben ergab die Titelverbindung (866), MH+ = 515.
  • Stufe N Herstellung von Verbindung (867)
    Figure 04210001
  • Verbindung (865) (0,65 g, 1,26 mmol) wurde 2 Stunden mit LiOH (0,45 g, 18,79 mmol) in MeOH (15 ml) und Wasser (1 ml) unter Rückfluss gehalten. Es wurde 10% wässrige Citronensäure bis pH 3,5 zugegeben, anschließend wurde mit CH2Cl2-Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um einen weißen Feststoff (867) (0,60 g, MH+ = 501) zu ergeben.
  • Stufe O Herstellung von Verbindung (868)
    Figure 04210002
  • Die Umsetzung von Verbindung (866) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe N beschrieben ergab die Titelverbindung (868). MH+ = 501
  • Stufe P Herstellung von Verbindung (869)
    Figure 04220001
  • Verbindung (867) (0,60 g, 1,21 mmol) wurde über Nacht bei 40°C mit Carbonyldiimidazol (0,59 g, 3,63 mmol) in THF (15 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, danach wurde NaBH4 (0,28 g, 7,31 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2/Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein braunes Gummi zu ergeben, das durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Hexan-50% EtOAc eluiert wurde, um die Titelverbindung (869) (0,493 g) zu ergeben, MH+ = 487.
  • Stufe Q Herstellung von Verbindung (870)
    Figure 04230001
  • Die Umsetzung von Verbindung (868) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe P beschrieben ergab die Titelverbindung (870). MH+ = 487.
  • Stufe R Herstellung von Verbindung (871)
    Figure 04230002
  • Verbindung (869) (0,038 g, 0,78 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit Methansulfonylchlorid (0,33 g, 1,296 mmol) und Triethylamin (0,68 g, 6,72 mmol) in THF (10 ml) gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2/Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, was die Titelverbindung (871) (0,369 g, MH+ = 565) ergab.
  • Stufe S Herstellung von Verbindung (872)
    Figure 04240001
  • Die Umsetzung von Verbindung (870) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe R beschrieben ergab die Titelverbindung (872), MH+ = 565.
  • Stufe T Herstellung von Verbindungen (873) und (874)
    Figure 04240002
  • Verbindung (871) (0,0,369 g, 0,653 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit 2-Methylimidazol (0,188 g, 2,28 mmol) in DMF (5 ml) gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2/Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und danach durch präparative Plattenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit CH2Cl2-5% (MeOH-10% NH4OH) eluiert wurde, um das Produkt als Mischung von Isomeren zu ergeben (1,126 g) MH+ = 551. Trennung der Produktmischung durch HPLC unter Verwendung einer präparativen AD-Säule, wobei mit 20% IPA/80% Hexan/0,2% DEA (isokratisch 60ml/Min) eluiert wurde, ergab reines Isomer 1 (873) (0,06 g, MH+ = 551) und Isomer 2 (874) (0,0061 g; MH+ = 551).
  • Stufe U Herstellung von Verbindungen (875) und (876)
    Figure 04250001
  • Die Umsetzung von Verbindung (872) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in der obigen Stufe T beschrieben ergab die Titelverbindung (875). MH+ = 551 und (876) MH+ = 551.
  • BEISPIEL 503
  • Verbindung (877)
    Figure 04260001
  • Verbindung (873) (0,043 g, 0,078 mmol) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur mit TFA (5 ml) in CH2Cl2 (5 ml) gerührt. Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft.
  • Dem Rückstand wurden p-Cyanophenylisocyanat (0,0123 g, 0,086 mmol) und Triethylamin (0,5 ml) in CH2Cl2 (5 l) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, anschließend mit CH2Cl2/Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um ein braunes Gummi zu ergeben, das durch präparative Plattenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit CH2Cl2/5% (MeOH-10% NH4OH) eluiert wurde, um die Titelverbindung (877) (0,0394 g) zu ergeben. MH+ = 595, δH (CDCl3) 8,6 (1H); 8,05 (1H); 7,22-7,5 (8H); 6,99 (1H); 6,95 (1H); 6,93 (1H); 4,99-5,25 (2H); 4,6 (1H); 3,1-3,25 (4H); 2,25 (3H), 1,8-2,05 (4H).
  • BEISPIEL 504
  • Verbindung (878)
    Figure 04270001
  • Die Umsetzung von Verbindung (874) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in dem obigen Beispiel 503 beschrieben ergab die Titelverbindung. (878) MH+ = 595, δH (CDCl3) 8,6 (1H); 8,05 (1H); 7,22-7,5 (8H); 6,99 (1H); 6,95 (1H); 6,93 (1H); 4,99-5,25 (2H); 4,6 (1H); 3,1-3,25 (4H); 2,25 (3H), 1,8-2,05 (4H).
  • BEISPIEL 505
  • Verbindung (879)
    Figure 04270002
  • Die Umsetzung von Verbindung (875) in im Wesentlichen der gleichen Weise wie in dem obigen Beispiel 503 beschrieben er gab die Titelverbindung (879). MH+ = 595. δH (CDCl3) 8,55 (1H); 7,78 (1H); 7,65 (1H); 7,4-7,51 (6H); 6,98 (1H); 6,9 (1H); 6,85 (1H); 5,05-5,3 (2H); 4,6 (1H); 3,1-3,25 (4H); 2,5 (3H), 1,8-2,00 (4H).
  • ASSAYS
  • Die FPT-Aktivität wurde bestimmt, indem der Transfer von [3H]-Farnesyl aus [3H]-Farnesylpyrophosphat auf ein biotinyliertes Peptid gemessen wurde, das von dem C-Terminus von H-ras (Biotin-CVLS) abgeleitet war. Die Reaktionsmischung enthielt: 50 mM Tris pH 7,7, 5 mM MgCl2, 5 μM Zn+ +, 5 mM DTT, 0,1% Triton-X, 0,05 μM Peptid, 0,03 nM gereinigte menschliche Farnesylproteintransferase, 0,180 μM [3H]-Farnesylpyrophosphat plus die angegebene Konzentration der tricyclischen Verbindung oder der Vehikelkontrolle in einem Gesamtvolumen von 100 μl. Die Reaktion wurde 60 Minuten lang in einem Vortemp-Schüttelinkubator bei 37°C, 45 UpM inkubiert und mit 150 τl 0,25 M EDTA gestoppt, die 0,5% BSA und 1,5 mg/ml Streptavidin SPA-Perlen enthielt. Die Radioaktivität wurde in einem Wallach 1450 Mikrobeta Flüssigszintillationszähler gemessen. Die prozentuale Inhibierung wurde relativ zu der Vehikelkontrolle berechnet.
  • COS Cell IC50 (Assay auf Zellbasis) wurde gemäß den in WO 95/10516 , veröffentlicht am 20. April 1995, beschriebenen Assayverfahren bestimmt. GGPT IC50 (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in vitro Enzymassay), biochemischer Zellmattenassay und Antitumoraktivität (in-vivo-Antitumorstudien) konnten nach den in WO 95/10516 beschriebenen Assayverfahren bestimmt werden. Auf die Offenbarung von WO 95/10516 wird hier Bezug genommen.
  • Verschiedene Tumorzellen (5 × 105 bis 8 × 106) wurden subkutan in die Flanke von 5-6 Wochen alten athymischen weiblichen nu/nu-Mäusen inokuliert. Es wurden drei Tumorzellmodelle ver wendet: Mausfibroblasten, die mit H-Ras transformiert waren; menschliche Lungenkrebszellen, die keine kleinzelligen Krebszellen waren, oder LOX Human-Melanomzellen. Die Tiere wurden nur mit β-Cyclodextran-Vehikel oder Verbindungen in Vehikel zwei Mal täglich (BID) oder ein Mal täglich (QD) 7 Tage pro Woche für 1 (x1), 2 (x2) oder 3 (x3) Wochen behandelt. Die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums relativ zu Vehikelkontrollen wurde durch Tumormessungen ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
    Verbindung Nr. Tumor Dosis (MPK) Weg und Schema durchschnittliche % Tumorinhibierung
    (372) H-Ras Fibroblasten 40 po, BID, x2 92
    (372) H-Ras Fibroblasten 10 po, BID, x2 70
    (372) H-Ras Fibroblasten 80 po, QD, x2 91
    (372) H-Ras Fibroblasten 20 po, QD, x2 55
    (372) H-Ras Fibroblasten 60 po, BID, x2 98
    (372) H-Ras Fibroblasten 20 po, BID, x2 59
    (372) H-Ras Fibroblasten 6,6 po, BID, x2 19
    (372) HTB-177 60 po, BID, x3 87
    (372) HTB-177 20 po, BID, x3 43
    (372) HTB-177 120 po, QD, x3 54
    (372) HTB-177 40 po, QD, x3 11
    (372) HTB-177 80 po, BID, x3 96
    (372) HTB-177 40 po, BID, x3 79
    (372) HTB-177 20 po, BID, x3 47
    (372) LOX 15 po, BID, x1 20,9
    (372) LOX 30 po, BID, x1 54,8
    (372) LOX 60 po, BID, x1 90,3
    • (Das Schema "po, BID, x3" bedeutet beispielsweise oral, zwei Mal täglich für 7 Tage (14 Mal pro Woche) für 3 Wochen).
  • Weichagarassay:
  • Verankerungsunabhängiges Wachstum ist ein Charakteristikum tumorigener Zelllinien. Humantumorzellen können in Wachstumsmedium suspendiert werden, das 0,3% Agarose und eine angegebene Konzentration eines Farnesyltransferaseinhibitors enthält. Die Lösung kann auf Wachstumsmedium überschichtet werden, das mit 0,6% Agarose verfestigt ist, das dieselbe Konzentration an Farnesyltransferaseinhibitor enthält wie die Deckschicht. Nachdem die Deckschicht erstarrt ist, können die Platten 10-16 Tage bei 37°C unter 5% CO2 inkubiert werden, um das Wachsen der Kolonien zu ermöglichen. Nach dem Inkubieren können die Kolonien durch Überschichten des Agars mit einer Lösung von MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliniumbromid, Thiazolylblau) (1 mg/ml in PBS) angefärbt werden. Die Kolonien können gezählt und die IC50-Werte ermittelt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen haben ein FPT IC50 im Bereich von 0,001 nM bis 100 nM und ein Weichagar-IC50 im Bereich von 0,01 nM bis 50 nM.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein FPT IC50 im Bereich zwischen <0,06 nM – 0,44 nM und ein Weichagar-IC50 im Bereich zwischen <0,05 nM – 25 nM.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen haben ein FPT IC50 im Bereich zwischen <0,05 nM – 3,0 nM und ein Weichagar-IC50 im Bereich zwischen <0,5 nM – 5 nM.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Einheitsdosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 750 mg, insbesondere etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,01 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,04 mg/kg/Tag bis etwa 4.000 mg/kg/Tag in Einzel- oder unterteilten Dosen, vorzugsweise in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Das Chemotherapeutikum und/oder die Strahlungstherapie können zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Dosierung und dem Verabreichungsschema verabreicht werden, die in der Produktbeilage der zugelassenen Mittel, in der Physicians Desk Reference (PDR) sowie in der Technik gut bekannten Therapieprotokollen aufgeführt sind. Die folgende Tabelle 1.0 zeigt Dosierbereiche und Dosierschemata einiger beispielhafter chemotherapeutischer Mittel, die in den erfindungsgemäßen Verfahren brauchbar sind. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass die Verabreichung des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlungstherapie in Abhängigkeit von der behandelten Erkran kung und der bekannten Wirkungen des Chemotherapeutikums und/oder der Strahlungstherapie auf jene Erkrankung variiert werden kann. Gemäß dem Wissen des versierten Arztes können die Therapieprotokolle (z. B. Dosiermengen und Verabreichungszeiten) unter Berücksichtigung der beobachteten Wirkungen der verabreichten therapeutischen Mittel (d. h. antineoplastisches Mittel oder Strahlung) auf den Patienten und unter Berücksichtigung der beobachteten Reaktionen der Erkrankung auf die verabreichten therapeutischen Mittel variiert werden.
  • In einem bevorzugten Beispiel für Kombinationstherapie zur Behandlung von Pankreaskrebs wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei verteilten Dosen zusammen mit dem antineoplastischen Mittel, Gemcitabin, verabreicht, das in einer Dosierung von 750 bis 1350 mg/m2 wöchentlich für drei der vier Wochen während des Behandlungsverlaufs verabreicht wird.
  • In einem bevorzugten Beispiel für Kombinationstherapie zur Behandlung von Lungenkrebs wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei unterteilten Dosen zusammen mit dem antineoplastischen Mittel, Paclitaxel, verabreicht, das in einer Dosierung von 65 bis 175 mg/m2 einmal alle drei Wochen verabreicht wird.
  • In einem bevorzugten Beispiel für Kombinationstherapie zur Behandlung von Gliomen wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei unterteilten Dosen zusammen mit dem antineoplastischen Mittel, Temozolomid, verabreicht, das in einer Dosierung von 100 bis 250 mg/m2 verabreicht wird.
  • In einem anderen Beispiel für Kombinationstherapie wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei unterteilten Dosen zusammen mit dem antineoplastischen Mittel, Cisplatin, verabreicht, das in intravenös im Bereich von 50 bis 100 mg/m2 einmal alle drei Wochen verabreicht wird.
  • In einem anderen Beispiel für Kombinationstherapie wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei unterteilten Dosen zusammen mit dem antineoplastischen Mittel, Carboplatin, verabreicht, das in intravenös im Bereich von 300 bis 360 mg/m2 einmal alle vier Wochen verabreicht wird.
  • In einem anderen Beispiel für Kombinationstherapie wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei unterteilten Dosen zusammen mit dem chemotherapeutischen Mittel, Carboplatin, verabreicht, das in intravenös im Bereich von 300 bis 360 mg/m2 einmal alle vier Wochen verabreicht wird, und dem chemotherapeutischen Mittel, Paclitaxel, das in einer Dosierung von 65 bis 175 mg/m2 alle drei Wochen verabreicht wird.
  • In einem anderen Beispiel für Kombinationstherapie wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei unterteilten Dosen zusammen mit dem chemotherapeutischen Mittel, Cisplatin, verabreicht, das in intravenös im Bereich von 50 bis 100 mg/m2 einmal alle vier Wochen verabreicht wird, und dem chemotherapeutischen Mittel, Gecitabine, das in einer Dosierung von 65 bis 175 mg/m2 alle drei Wochen verabreicht wird.
  • Die Signalübertragungsinhibierungstherapie kann gemäß der Dosierung und dem Verabreichungsschema verabreicht werden, die in dem Produktinformationsblatt der zugelassenen Mittel, in der Physicians Desk Reference (PDR) sowie in Therapieprotokollen genannt sind, die in der Technik wohl bekannt sind. Die folgende Tabelle (2.0) zeigt Bereiche von Dosierung und Dosierschemata einiger beispielhafter Signalübertragungsinhibitoren. Es ist für Fachleute offensichtlich, dass die Verabrei chung des Signalübertragungsinhibitors in Abhängigkeit von der behandelten Erkrankung und der bekannten Wirkungen der Signalübertragungsinhibitortherapie auf diese Erkrankung variiert werden kann. Gemäß dem Wissen des versierten Arztes können die Therapieprotokolle (z. B. Dosiermengen und Verabreichungszeiten) unter Berücksichtigung der beobachteten Wirkungen der verabreichten Signalübertragungsinhibitoren auf den Patienten und unter Berücksichtigung der beobachteten Reaktionen der Erkrankung auf die verabreichten therapeutischen Mittel variiert werden.
  • In einem weiteren Beispiel für Kombinationstherapie wird die Verbindung von Formel (I) oral im Bereich von 50 bis 400 mg/Tag in zwei unterteilten Dosen zusammen mit dem Signalübertragungsinhibitor, EGF Rezeptorkinaseinhibitor, Iressa (ZD1839), verabreicht, der oral im Bereich von 150-800 mg/Tag verabreicht wird. Tabelle 1.0 Beispielhafte Dosierungen und Dosierschemata von Chemotherapeutika
    Cisplatin 50-100 mg/m2 alle 4 Wochen (IV)*
    Carboplatin 300-360 mg/m2 alle 4 Wochen (IV)
    Taxoter 60-100 mg/m2 alle 3 Wochen (IV)
    • * (IV) = intravenös
    Tabelle 2.0 Beispielhafte Signalübertragungsinhibitordosierung und -dosierschemata
    Iressa (ZD1839) – EGF Rezeptorkinaseinhibitor: 150-700 mg/Tag (oral)
    OSI-774 – EGF Rezeptorkinaseinhibitor: 100-1000 mg/Tag (oral)
    Herceptin – her-2/neu Antikörper 100-250mg/m2/Woche (IV)*
    C225 – EGF Rezeptorantikörper 200-500 mg/m2/Woche (IV)
    ABX-EGF – EGF Rezeptorantikörper 0,2-2 mg/kg alle 2 Wochen (IV)
    Gleevec (STI-571) – bcr/abl Kinaseinhibitor 300-1000 mg/Tag (oral)
    • * (IV) = intravenös
  • In den erfindungsgemäßen Verfahren wird eine FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I) gleichzeitig oder sequentiell mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht (d. h. einem chemotherapeutischen Mittel, einem Signalübertragungsinhibitor und/oder Strahlung). Es ist somit nicht erforderlich, dass das therapeutische Mittel und die FPT-Inhibitorverbindung der Formel I simultan, unmittelbar vor oder nacheinander verabreicht werden.
  • Die FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I), das Chemotherapeutikum, der Signalübertragungsinhibitor und/oder Strahlung müssen auch allgemein nicht in derselben pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden und müssen möglicherweise wegen der unterschiedlichen physikalischen und chemischen Charakteristika nach unterschiedlichen Wegen verabreicht werden. Die FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I) kann beispielsweise oral verabreicht werden, um gute Blutspiegel derselben zu halten, während das chemotherapeutische Mittel intravenös verabreicht werden kann. Die Festlegung des Verabreichungsmodus und der Zweckmäßigkeit der Verabreichung in derselben pharmazeutischen Zusammensetzung, falls möglich, liegt innerhalb des Wissens des Klinikers. Die Erstverabreichung kann gemäß etablierten Protokollen erfolgen, die in der Technik bekannt sind, und danach können die Dosierung, Verabreichungsmodi und Verabreichungszeiten durch den Kliniker gemäß den beobachteten Wirkungen modifiziert werden.
  • Die spezielle Wahl der erfindungsgemäßen FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I), des Chemotherapeutikums, des Signalübertragungsinhibitors und/oder der Strahlung hängt von der Diagnose der behandelnden Ärzte und ihrer Beurteilung des Zustands des Patienten und des geeigneten Behandlungsprotokolls ab.
  • Die FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I), das Chemotherapeutikum, der Signalübertragungsinhibitor und/oder die Strahlung können in Abhängigkeit von der Art der proliferierenden Krankheit, dem Zustand des Patienten und der tatsächlichen Wahl des Chemotherapeutikums, Signalübertragungsinhibitors und/oder der Strahlung, das bzw. der bzw. die zusammen (d. h. innerhalb eines einzigen Behandlungsprotokolls) mit der FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I) verabreicht werden sollen, gleichzeitig (z. B. simultan, im Wesentlichen simultan oder innerhalb desselben Behandlungsprotokolls) oder sequentiell verabreicht werden.
  • Wenn die FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I), das Chemotherapeutikum, der Signalübertragungsinhibitor und/oder die Strahlung nicht simultan verabreicht werden, ist die anfängliche Reihenfolge der Verabreichung der FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I), des Chemotherapeutikums, des Signalübertragungsinhibitors und/oder der Strahlung möglicherweise nicht wichtig. Die FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I) kann zuerst verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung des Chemotherapeutikums, des Signalübertragungsinhibitors und/oder der Strahlung, oder das Chemotherapeutikum, der Signalübertragungsinhibitor und/oder die Strahlung können zuerst verabreicht werden, gefolgt von der Verabreichung der FPT-Inhibi torverbindung der Formel (I). Diese alternierende Verabreichung kann während eines einzigen Behandlungsprotokolls wiederholt werden. Die Festlegung der Verabreichungsreihenfolge und der Anzahl der Wiederholungen der Verabreichungen von jedem therapeutischen Mittel während eines Behandlungsprotokolls liegt innerhalb des Wissens des Arztes nach Beurteilung der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand des Patienten. Das Chemotherapeutikum, der Signalübertragungsinhibitor und/oder die Strahlung können beispielsweise zuerst verabreicht werden, insbesondere wenn es ein zytotoxisches Mittel ist, und danach wird die Behandlung mit der Verabreichung der FPT-Inhibitorverbindung der Formel (I) fortgesetzt, gefolgt von, wo dies sich als vorteilhaft herausgestellt hat, der Verabreichung des Chemotherapeutikums, des Signalübertragungsinhibitors und/oder der Strahlung und so weiter, bis das Behandlungsprotokoll abgeschlossen ist.
  • Gemäß Erfahrung und Erkenntnissen kann der praktische Arzt somit jedes Protokoll zur Verabreichung einer Komponente (therapeutisches Mittel, d. h. FPT-Inhibitor, Chemotherapeutikum, Signalübertragungsinhibitor oder Strahlung) der Behandlung gemäß den Bedürfnissen des individuellen Patienten modifizieren, wenn die Behandlung voranschreitet.
  • Der zuständige Kliniker wird bei der Beurteilung, ob die Behandlung bei der verabreichten Dosis wirksam ist, das allgemeine Wohlbefinden des Patienten sowie eindeutigere Anzeichen berücksichtigen, wie Linderung der mit der Krankheit zusammenhängenden Symptome, Inhibition des Tumorwachstums, tatsächliches Schrumpfen des Tumors oder Inhibition der Metastasenbildung. Die Größe des Tumors kann nach Standardverfahren gemessen werden, wie radiologischen Untersuchungen, z. B. CAT- oder MRI-Aufnahme, und aufeinander folgende Messungen können verwendet werden, um zu beurteilen, ob das Wachstum des Tumors verzögert oder sogar umkehrt worden ist oder nicht. Linderung der mit der Krankheit zusammenhängenden Symptome, wie Schmerz, und Verbesserung des Gesamtzustands können auch verwendet werden, um die Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung zu unterstützen.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst.

Claims (26)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 04400001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin einer von a, b, c und d für N oder N+O– steht, und die restlichen a-, b-, c- und d-Gruppen für Kohlenstoff stehen, wobei jeder Kohlenstoff eine an den Kohlenstoff gebundene R1- oder R2-Gruppe aufweist, oder jeder von a, b, c und d Kohlenstoff ist, wobei jeder Kohlenstoff eine an den Kohlenstoff gebundene R1- oder R2-Gruppe aufweist; die gestrichelten Linien (---) für optionale Bindungen stehen; X für N oder CH steht, wenn die optionale Bindung fehlt, oder für C steht, wenn die optionale Bindung vorhanden ist; wenn die optionale Bindung zwischen Kohlenstoffatom 5 und Kohlenstoffatom 6 vorhanden ist, dann ist nur ein A-Substituent vorhanden, der an Kohlenstoffatom 5 gebunden ist, und dann ist nur ein B-Substituent vorhanden, der an Kohlenstoffatom 6 gebunden ist, und A oder B sind von H verschieden; wenn die optionale Bindung zwischen Kohlenstoffatom 5 und Kohlenstoffatom 6 fehlt, dann sind zwei A-Substituenten an Kohlenstoffatom 5 gebunden und zwei B-Substituenten an Kohlenstoffatom 6 gebunden, und wobei mindestens einer der zwei A-Substituenten oder einer der zwei B-Substituenten H ist, und wobei mindestens einer der zwei A-Substituenten oder einer der zwei B-Substituenten von H verschieden ist, wobei jeder A- und B-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus: (1) -H; (2) -R9; (3) -R9-C(O)-R9; (4) -R9-CO2-R9a; (5) -C(O)NHR9; (6) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2; (7)-C(O)NHR26; (8) -(CH2)(R9)2, wobei jedes R9 gleich oder unterschiedlich ist; (9) -(CH2)pC(O)R9; (10) -(CH2)pC(O)R27a; (11) -(CH2)pC(O)N(R9)2, wobei jedes R9 gleich oder unterschiedlich ist; (12) -(CH2)pC(O)NH(R9); (13) -(CH2)pNHC(O)R50; (14) -(CH2)pNHC(O)2R50; (15) -(CH2)pN(C(O)R27a)2, wobei jedes R27a gleich oder unterschiedlich ist; (16) -(CH2)pNR51C(O)R27, oder R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Gliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden; (17) -(CH2)pNR51C(O)NR27, oder R51 und R27 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der aus 5 oder 6 Gliedern besteht, mit der Maßgabe, dass R51 nicht H ist, wenn R51 und R27 einen Ring bilden; (18) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, wobei jedes R27a gleich oder unterschiedlich ist; (19) -(CH2)pNHSO2N(R51)2, wobei jedes R51 gleich oder unterschiedlich ist; (20) -(CH2)pNHCO2R50; (21)-(CH2)pCO2R51; (22) -NHR9; (23)
    Figure 04420001
    wobei R30 und R31 gleich oder unterschiedlich sind, und (24)
    Figure 04420002
    wobei R30, R31, R32 und R33 gleich oder unterschiedlich sind; p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; jedes R1 und R2 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CF3, -OR10, COR10, -SR10, -S(O)tR15, wobei t 0, 1 oder 2 ist, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, CO2R10, -OCO2R15, -CN, -NR10OCOR15, -SR15C(O)OR15, -SR15N(R13)2 mit der Maßgabe, dass R15 in -SR15N(R13)2 nicht -CH2 ist, and wobei jedes R13 unabhängig ausgewählt ist aus H oder -C(O)OR15, Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR10 oder -CO2R10 substituiert ist; R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig für H oder irgendwelche der Substituenten von R1 und R2 stehen; R5, R6, R7 und R7a jeweils unabhängig für H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR10, -SR10, -S(O)tR15, -NR10COOR15, -N(R10)2, -NO2, -C(O)R10, -OCOR10, -OCO2R15, -CO2R10, OPO3R10 substituiert ist, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben; R8 ausgewählt ist aus: H,
    Figure 04430001
    R9 ausgewählt ist aus: (1) Heteroaryl; (2) substituiertem Heteroaryl; (3) Heterocycloalkyl (4) substituiertem Heterocycloalkyl; (5) Heterocycloalkylalkyl; (6) substituiertem Heterocycloalkylalkyl; (7) Heteroarylalkyl; (8) substituiertem Heteroarylalkyl; (9) Heteroarylalkenyl; (10) substituiertem Heteroarylalkenyl; (11) Heteroarylalkinyl und (12) substituiertem Heteroarylalkinyl; wobei die substituierten R9-Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: (1) -OH; (2) -CO2R14; (3) -CH2OR14, (4) Halogen; (5) Alkyl; (6) Amino; (7) Trityl; (8) Heterocycloalkyl (9) Cycloalkyl; (10) Arylalkyl; (11) Heteroaryl; (12) Heteroarylalkyl und (13)
    Figure 04440001
    wobei R14 unabhängig ausgewählt ist aus H Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl; R9a ausgewählt ist aus Alkyl oder Arylalkyl; R10 ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl; R11 ausgewählt ist aus: (1) Alkyl; (2) substituiertem Alkyl; (3) Aryl; (4) substituiertem Aryl; (5) Cycloalkyl; (6) substituiertem Cycloalkyl; (7) Heteroaryl; (8) substituiertem Heteroaryl; (9) Heterocycloalkyl und (10) substituiertem Heterocycloalkyl; wobei die substituierten R11-Gruppen 1, 2 oder 3 Substituenten haben, die ausgewählt sind aus: (1) -OH; (2) Halogen und (3) Alkyl; R11a ausgewählt ist aus: (1) H; (2) OH; (3) Alkyl; (4) substituiertem Alkyl; (5) Aryl; (6) substituiertem Aryl; (7) Cycloalkyl; (8) substituiertem Cycloalkyl; (9) Heteroaryl; (10) substituiertem Heteroaryl; (11) Heterocycloalkyl und (12) substituiertem Heterocycloalkyl; wobei die substituierten R11a-Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind aus: (1) -OH; (2) -CN; (3) -CF3; (4) Halogen; (5) Alkyl; (6) Cycloalkyl; (7) Heterocycloalkyl (8) Arylalkyl; (9) Heteroarylalkyl; (10) Alkenyl und (11) Heteroalkenyl; R12 ausgewählt ist aus H oder Alkyl; R15 ausgewählt ist aus Alkyl oder Aryl; R21, R22 und R46 unabhängig ausgewählt sind aus: (1) -H; (2) Alkyl; (3) Aryl; (4) substituiertem Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen, CF3 oder OH; (5) Cycloalkyl; (6) substituiertem Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen, CF3 oder OH; (7) Heteroaryl mit der Formel
    Figure 04460001
    (8) Heterocycloalkyl mit der Formel
    Figure 04460002
    wobei R44 ausgewählt ist aus: (1) -H; (2) Alkyl; (3) Alkylcarbonyl; (4) Alkyloxycarbonyl; (5) Halogenalkyl und (6) -C(O)-NH(R51); wobei wenn R21, R22 oder R46 das Heterocycloalkyl mit der obigen Formel ist, dann ist Ring V wie folgt:
    Figure 04470001
    R26 ausgewählt ist aus: (1) -H; (2) Alkyl; (3) Alkoxyl; (4) -CH2-CN; (5) R9; (6) -CH2CO2H; (7) -C(O)-Alkyl und (8) CH2CO2alkyl; R27 ausgewählt ist aus: (1) -H; (2) -OH; (3) Alkyl und (4) Alkoxy; R27a ausgewählt ist aus: (1) Alkyl oder (2) Alkoxy; R30 bis R33 unabhängig ausgewählt ist aus: (1) -H; (2) -OH; (3) =O; (4) Alkyl; (5) Aryl und (6) Arylalkyl; R50 ausgewählt ist aus: (1) Alkyl; (2) Heteroaryl; (3) substituiertem Heteroaryl und (4) Amino; wobei die Substituenten an den substituierten R50-Gruppen unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen oder -OH; R50a ausgewählt ist aus: (1) Heteroaryl; (2) substituiertem Heteroaryl und (3) Amino; R51 ausgewählt ist aus -H oder Alkyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur:
    Figure 04490001
    worin: X = CH oder N; B H ist, wenn die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist, und wenn die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 fehlt, dann ist jedes B H, oder mit der Struktur:
    Figure 04490002
    worin: X = CH oder N; A H ist, wenn die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist, und wenn die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 fehlt, dann jedes A H ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 bis R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H oder Halogen; R5 bis R7 H sind; a N ist und die restlichen b, c und d Kohlenstoff sind, oder a, b, c und d Kohlenstoff sind, und R8 Gruppe 2.0 oder 4.0 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel (1.0A), wobei a N ist und die restlichen b, c und d Kohlenstoff sind, und R1 bis R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Br oder Cl.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin (1) R11 ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertem Cycloalkyl, wobei die substituierten Gruppen mit Halogen, Alkyl oder Amino substituiert sind; (2) R11a ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl oder substituiertem Cycloalkyl, wobei die substituierten Gruppen mit Halogen, -CN oder CF3 substituiert sind; (3) R12, R21 und R22 H sind, und (4) R46 ausgewählt ist aus: Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl mit der Formel:
    Figure 04500001
    Heterocycloalkyl mit der Formel
    Figure 04500002
    wobei die substituierten Gruppen mit Alkyl, Alkylcarbonyl oder Halogenalkyl substituiert sind; (5) R ist aus H oder -C(O)NH2; (6) R8 ausgewählt ist aus: (a) Gruppe 2.0, wobei R11 ausgewählt ist aus t-Butyl oder Cyclohexyl, (b) Gruppe 3.0, wobei R11 ausgewählt ist aus Methyl oder t-Butyl; (c) Gruppe 4.0, wobei R12 H ist und R11a ausgewählt ist aus t-Butyl, Cyanophenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl oder Cyclohexyl; (d) Gruppe 5.0, wobei R21 und R22 H sind und R46 ausgewählt ist aus: (1) Heteroaryl mit der Formel:
    Figure 04510001
    (2) Heterocycloalkyl mit der Formel:
    Figure 04510002
    und wobei R44 -C(O)NH2 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R8 Gruppe 4.0 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der einer von A und B H ist und der andere R9 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R9 ausgewählt ist aus: (1) Heterocycloalkylalkyl mit der Formel -(CH2)n-Heterocycloalkyl; (2) substituiertem Heterocycloalkylalkyl mit der Formel -(CH2)n-substituiertem Heterocycloalkyl; (3) Heteroarylalkyl mit der Formel -(CH2)n-Heteroaryl und (4) substituiertem Heteroarylalkyl mit der Formel -(CH2)n-substituiertem Heteroaryl; wobei n 1, 2 oder 3 ist und die Substituenten der substituierten R9-Gruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: (1) -OH; (2) -CO2R14; (3) -CH2OR14, (4) Halogen; (5) Alkyl; (6) Amino; (7) Trityl; (8) Heterocycloalkyl (9) Arylalkyl; (10) Heteroaryl und (11) Heteroarylalkyl; worin R14 unabhängig ausgewählt ist aus H oder Alkyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, bei der R9 (1) -(CH2)n-Imidazolyl; (2) -(CH2)n-substituiertes Imidazolyl; (3) -(CH2)n-Morpholinyl; (4) -(CH2)n-substituiertes Morpholinyl; (5) -(CH2)n-Piperazinyl oder (6) -(CH2)n-substituiertes Piperazinyl ist, wobei n 1, 2 oder 3 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist und A H ist und B R9 ist, oder A R9 ist und B H ist; oder die optionale Bindung zwischen C-5 und C-6 fehlt und jedes A H ist, ein B H ist und das andere B R9 ist, oder ein A H ist, das andere A R9 ist und jedes B H ist; R1 bis R4 unabhängig H oder Halogen sind; R5 bis R7a H sind, a N ist und die restlichen b, c und d-Substituenten Kohlenstoff sind; X N oder CH ist und R8 Gruppe 2.0 oder 4.0 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, bei der R9 ausgewählt ist aus: (1) Heteroaryl; (2) substituiertem Heteroaryl; (3) Heterocycloalkyl (4) substituiertem Heterocycloalkyl; (5) Heterocycloalkylalkyl; (6) substituiertem Heterocycloalkylalkyl; (7) Heteroarylalkyl; (8) substituiertem Heteroarylalkyl; (9) Heteroarylalkenyl und (10) substituiertem Heteroarylalkenyl; wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: (1) -OH; (2) -CO2R14; (3) -CH2OR14, (4) Halogen; (5) Alkyl; (6) Amino; (7) Trityl; (8) Heterocycloalkyl; (9) Arylalkyl; (10) Heteroaryl und (11) Heteroarylalkyl; worin R14 unabhängig ausgewählt ist aus H oder Alkyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, bei der R9 ausgewählt ist aus: (1) Heterocycloalkylalkyl mit der Formel -(CH2)n-Heterocycloalkyl; (2) substituiertem Heterocycloalkylalkyl mit der Formel -(CH2)n-substituiertem Heterocycloalkyl; (3) Heteroarylalkyl mit der Formel -(CH2)n-Heteroaryl und (4) substituiertem Heteroarylalkyl mit der Formel -(CH2)n-substituiertem Heteroaryl; wobei die Substituenten der substituierten R9-Gruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: (1) -OH; (2) -CO2R14; (3) -CH2OR14, (4) Halogen; (5) Alkyl; (6) Amino; (7) Trityl; (8) Heterocycloalkyl; (9) Arylalkyl; (10) Heteroaryl und (11) Heteroarylalkyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R8 Gruppe 4.0 ist und R12 H ist und R11a ausgewählt ist aus: (1) Alkyl; (2) Aryl; (3) substituiertem Aryl; (4) Cycloalkyl und (5) substituiertem Cycloalkyl; wobei die Substituenten der substituierten Gruppen ausgewählt sind aus: (1) Halogen; (2) -CN oder (3) -CF3.
  14. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R9 (1) -(CH2)n-Imidazolyl; (2) -(CH2)n-substituiertes Imidazolyl; (3) -(CH2)n-Morpholinyl; (4) -(CH2)n-substituiertes Morpholinyl; (5) -(CH2)n-Piperazinyl oder (6) -(CH2)n-substituiertes Piperazinyl ist, wobei n 1, 2 oder 3 ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, bei der die optionale Bindung vorhanden ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, bei der R8 4.0 ist und R12 H ist und R11a ausgewählt ist aus: (1) Alkyl; (2) Aryl; (3) substituiertem Aryl; (4) Cycloalkyl und (5) substituiertem Cycloalkyl; wobei die Substituenten der substituierten Gruppen ausgewählt sind aus: (1) Halogen; (2) Cyano und (3) -CF3.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, bei der R8 4.0 ist, R12 H ist und R11a substituiertes Phenyl ist, und wobei der Substituent der substituierten Gruppe ausgewählt ist aus: (1) -CN oder (2) -CF3.
  18. Verbindung nach Anspruch 14, bei der die optionale Bindung fehlt.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, die aus irgendeinem der Beispiele 1 bis 505 ausgewählt ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 04560001
    Figure 04570001
    Figure 04580001
    Figure 04590001
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Medikaments in einer Kombinationstherapie zur Behandlung einer proliferierenden Erkrankung, wobei die Verbindung und mindestens ein chemotherapeutisches Mittel gleichzeitig oder sequentiell verabreicht werden.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, bei der das chemotherapeutische Mittel ein antineoplastisches Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Uracil-Senfgas, Chlormethin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Pipobroman, Triethylenmelamin, Triethylenthiophosphoramin, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Streptozocin, Dacarbazin, Temozolomid, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabinphosphat, Pentostatin, Gemcitabin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Paclitaxel (Taxol), Mithramycin, Deoxycoformycin, Mitomycin-C, L-Asparaginase, Interferonen, Etoposid, Teniposid, 17α-Ethinylestradiol, Diethylstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoxymesteron, Dromostanolonpropionat, Testolacton, Megestrolacetat, Tamoxifen, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Chlorotrianisen, Hydroxyprogesteron, Aminoglutethimid, Estramustin, Medroxyprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, Goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hydroxyharnstoff, Amsacrin, Procarbazin, Mitotan, Mitoxantron, Levamisol, Navelben, CPT-11, Anastrazol, Letrazol, Capecitabin, Reloxafin, Droloxifin und Hexamethylmelamin ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 22, bei der das chemotherapeutische Mittel ein Mikrotubuli beeinflussendes Mittel ausgewählt aus Allocolchicin, Halichondrin B, Colchicin, Colchicinderivativen, Dolastatin 10, Maytansin, Rhizoxin, Paclitaxel, Paclitaxelderivativen, Thiocolchicin, Tritylcystein, Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Epothilon A, Epothilon, Discodermolid, Estramustin, Nocodazol und MAP4 ist.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Medikaments in einer Kombinationstherapie zur Behandlung einer proliferierenden Erkrankung, wobei die Verbindung und mindestens ein Signalübertragungsinhibitor gleichzeitig oder sequentiell verabreicht werden.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, bei der der Signalübertragungsinhibitor ausgewählt ist aus dem bcr/abl-Inhibitor Gleevec, den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorinhibitoren, Iressa, OSI-774, Imclone C225 und Abgenix ABX-EGF und dem her-2/neu-Rezeptorinhibitor Herceptin.
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