DE60214087T2

DE60214087T2 - Vorrichtung zur Entnahme biologischer Flüssigkeiten und Analytenmessung

Info

Publication number: DE60214087T2
Application number: DE60214087T
Authority: DE
Inventors: Koon-wah Sunnyvale Leong; Robert Livermore Shartle
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-06-11
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2022-06-12
Also published as: IL150038A0; CA2389833A1; AR034377A1; CN1273830C; IL150038A; MXPA02005614A; PL354421A1; CZ20022022A3; US20040217018A1; US20020185384A1; US6837988B2; EP1266608A3; TWI234450B; CN1437022A; IL173339A0; AU4445302A; EP1266608B1; DK1266608T3; ES2271193T3; RU2002115720A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf die perkutane Probennahme eines biologischen Fluides und auf Analytmessung und insbesondere auf Fluidübergangsmedien, um die Probennahme biologischer Fluide zu erleichtern.
Hintergrund
Die Erfassung von Analyten in biologischen Fluiden ist von weiter zunehmender Wichtigkeit. Analyterfassungs-Assays finden Einsatz in einer Vielfalt von Anwendungen, einschließlich klinischer Laborprüfungen, Prüfungen daheim usw., wo die Ergebnisse einer solchen Prüfung eine hervorragende Rolle bei der Diagnose und Verwaltung einer Vielfalt von Krankheitszuständen spielen. Übliche interessierende Analyte umfassen Glucose, z.B. für die Behandlung von Diabetes, Cholesterin und dergleichen.
Eine übliche Technik zum Aufnehme einer Probe Blut für die Analytenbestimmung ist es, die Haut wenigstens in der subkutanen Schicht zu durchstechen, um auf darunterliegende Blutgefäße zuzugreifen, um ein lokalisiertes Ausbluten auf der Körperoberfläche zu erzeugen. Das entnommene Blut wird dann in einem kleinen Röhrchen für den Transport gesammelt und von einem Testgerät analysiert, oftmals in der Form eines in der Hand zu haltenden Instrumentes mit einem Reagenz-Teststreifen, auf den die Blutprobe gebracht wird. Die Fingerspitze ist die am häufigsten benutzte Stelle für diese Verfahren des Blutsammelns, wegen der großen Anzahl kleiner Blutgefäße, die sich darin befinden. Diese Verfahren hat den beträchtlichen Nachteil, daß es sehr schmerzhaft ist, da das subkutane Gewebe der Fingerspitze eine hohe Konzentration an Nervenenden hat. Es ist nicht unüblich, daß Patienten, bei denen das häufige Überwachen eines Analyten erforderlich ist, ihre Blutprobe vermeiden. Bei Diabetes beispielsweise führt das Unterlassen, häufig ihren Glucosepegel auf einer vorgeschriebenen Basis zu messen, zu dem Fehlen von Information, die notwendig ist, um den Pegel der Gluco se in richtiger Weise zu steuern. Ungesteuerte Glucosepegel können sehr gefährlich und sogar lebensbedrohend sein. Mit dieser Technik des Blutprobennehmes geht auch die Gefahr der Infektion und der Übertragung von Krankheiten an den Patienten einher, insbesondere wenn sie sehr häufig vorgenommen wird. Die Probleme mit dieser Technik werden durch die Tatsache verstärkt, daß es eine begrenzte Menge an Hautoberfläche gibt, die für die häufige Abnahme von Blut verwendet werden kann.
Um die Nachteile der obigen Technik und anderes zu überwinden, das mit einem hohen Grad an Schmerz verbunden ist, sind bestimmte Analyt-Erfassungsprotokolle und -vorrichtungen entwickelt worden, die mikrodurchstechende, mikroschneidende Elemente oder analoge Strukturen verwenden, um auf das interstitielle Fluid innerhalb der Haut zuzugreifen. Die Mikronadeln dringen in die Haut in eine Tiefe geringer als die der subkutanen Schicht ein, um den Schmerz zu minimieren, der von dem Patienten gefühlt wird. Das interstitielle Fluid wird dann entnommen und geprüft, um die Konzentration des Zielanalyten zu bestimmen. Irgendwelche Art mechanischer oder vakuumerzeugender Mittel wird oftmals im Zusammenwirken mit den mikrodurchstechenden Elementen verwendet, um eine Probe interstitiellen Fluides aus dem Körper zu entnehmen. Typischerweise wird dies erreicht, indem eine Druckdifferenz von ungefähr 6 mm Hg angelegt wird.
Zum Beispiel offenbart die internationale Patentanmeldung WO 99/27852 die Verwendung von Vakuumdruck und/oder Wärme, um die Verfügbarkeit von interstitiellem Fluid auf der Fläche der Haut zu erhöhen, auf der Vakuum oder Wärme aufgebracht wird. Der Vakuumdruck bewirkt, daß der Teil der Haut in der Umgebung des Vakuums gestreckt und mit interstitiellem Fluid gefüllt wird, was das Herausziehen von Fluid beim Eindringen in die Haut erleichtert. Ein weiteres Verfahren ist offenbart, bei dem ein lokalisiertes Heizelement oberhalb der Haut angeordnet wird, was bewirkt, daß interstitielles Fluid schneller an den Ort strömt, so daß es ermöglicht wird, daß mehr interstitielles Fluid pro gegebener Zeiteinheit gesammelt wird.
Noch andere Erfassungsvorrichtungen sind entwickelt worden, die das Durchdringen der Haut überhaupt vermeiden. Statt dessen wird die äußerste Hautschicht, die das Stratum Corneum genannt wird, „unterbrochen", mittels einer passiveren Einrichtung, um Zugang zu oder Herausziehen von biologischem Fluid innerhalb der Haut zu ermöglichen. Solche Mittel umfassen das Verwenden von Schwingungsenergie, die Anwendung chemischer Reagenzien auf der Hautoberfläche usw. Zum Beispiel offenbart die internationale Patentanmeldung WO 98/34541 die Verwendung eines Schwingungskonzentrators, so wie einer Nadel oder eines Drahtes, der in einer Entfernung von der Hautoberfläche angeordnet wird und mittels eine elektromechanischen Transducers in Schwingungen versetzt wird. Die Nadel wird in einen Behälter eingetaucht, der ein flüssiges Medium enthält, das in Kontakt mit der Haut gebracht wird. Die mechanische Schwingung der Nadel wird auf die Flüssigkeit übertragen, was eine hydrodynamische Belastung auf der Hautoberfläche erzeugt, die ausreichend ist, die Zellstruktur des Stratum Corneum aufzubrechen. Die internationalen Patentanmeldungen WO 97/42888 und WO 98/00193 offenbaren auch Verfahren für die Erfassung von interstitiellem Fluid unter Verwendung von Ultraschallschwingung.
Neben der Arbeit, die bereits auf dem Gebiet der minimal invasiven Analytprüfung durchgeführt worden ist, gibt es ein weiterführendes Interesse für die Identifikation neuer Analyterfassungsverfahren, die weniger teuer sind und die Notwendigkeit von Hilfsgerät ausschalten (z.B. Schwingungen, Ansaugen und wärmeerzeugende Vorrichtungen). Von besonderem Interesse würde die Entwicklung eines minimal invasiven Analyterfassungssystems sein, das billig ist, einfach einzusetzen, in eine einzelne Komponente integrierbar ist und sicher und wirksam ist.
Relevante Literatur
Interessierende US-Patente umfassen: 5 161 532, 5 582 184, 5 746 217, 5 820 570, 5 879 310, 5 879 367, 5 942 102, 6 080 116, 6 083 196, 6 091 975 und 6 162 611. Weitere Patentdokumente und interessierende Veröffentlichungen umfassen: WO 97/00441, WO 97/42888, WO 98/00193, WO 98/34541, WO 99/13336, WO 99/27852, WO 99/64580, Wo 00/35530, WO 00/45708, WO 00/57177, WO 00/74763 und WO 00/74765 A1.
Die EP 0 467 725 A beschreibt Verfahren zum Verlängern der Lebensdauer implantierbarer Sensoren mit einer silberhaltigen anodischen Referenzelektrode, die auf hoher Impedanz gehalten wird, wenigstens einer kathodischen Arbeitselektrode aus Edelmetall und wenigstens einer anodischen Gegenelektrode aus Edelmetall, die auf einer niedrigen Impedanz gehalten wird. Die Verfahren umfassen das Erhöhen der Eingangsimpedanz der Referenzelektrode bis zu einem Maximum für die implantierte Schaltung und das Abschirmen der Elektrode und/oder das Abwechseln der Betriebsaufgaben von Referenz- und Arbeitselektroden, Schal ten der Arbeitsselektroden mit Gegenelektroden in der Schaltung, Umkehren der Polaritäten von Referenz- und Arbeitselektroden und das sequentielle Aktivieren jeder Elektrode in einer Vielzahl von Arbeits- und/oder Referenzelektroden in der Schaltung.
Die US 6 139 718 A beschreibt eine Elektrodenanordnung zum Abfühlen eines elektrochemischen Signals, das von einer Quelle zu einer Arbeitselektrode gestreut wurde, mit einer Vielzahl im wesentlichen voneinander getrennter Arbeitselektrodenflächen. Die Elektrode weist eine Arbeitselektrode auf, die aus einer Vielzahl von Arbeitselektrodenflächen oder -komponenten und einem elektrisch isolierenden Spalt, der durch benachbarte Kanten definiert ist, aufgebaut ist, welcher die Arbeitselektrodenflächen oder -komponenten voneinander isoliert. Die Arbeitselektrodenkomponenten sind so ausgestaltet, daß sie elektrochemische Signale aus zwei oder drei Dimensionen gleichzeitig empfangen.
Die EP 0 453 283 A beschreibt einen Fluidsensor für das Aufbringen auf die Haut einer Person oder eines Tieres für die Erfassung chemischer Komponenten von Gewebefluid. Der Fluidsensor weist ein Substrat oder ein poröses Material für den Durchlaß von interstitiellem Fluid auf. Wenigstens zwei Elektroden werden bereitgestellt. Bei wenigstens einer der Elektroden ist eine Seite auf dem Substrat angebracht. Die Elektrode besteht auch aus einem porösen Material und erlaubt den Durchlaß des interstitiellen Fluides von einer ersten Seite hindurch zu der zweiten Seite, die im allgemeinen der ersten Seite gegenüberliegt. Eine Schicht aus Chemikalien befindet sich auf der zweiten Seite. Die Schicht aus Chemikalien weist eine Chemikalie für die Reaktion mit einer Komponente des Fluides auf, gemischt in einem Vermittler. Die Elektroden erzeugen ein elektrisches Signal bei der Erfassung der Reaktion der einen Komponente des Fluides mit der Chemikalie. Das elektrische Signal wird von einem Amperemeter empfangen, und eine Anzeige wird erzeugt, die die Menge der erfaßten Komponente angibt. Eine Pumpe saugt das Fluid aus der Haut in den Sensor.
Die EP 0 365 196 A beschreibt eine Vorrichtung für einen Assay, bei der bewirkt wird, daß eine Quecksilbersubstanz, die aus einem freien oder gebundenen Material freigegeben wird, gegebenenfalls mit Aluminiuim ein Amalgam bildet, und das Vorliegen und/oder die Menge an Analyt wird durch Änderungen in dem Metall bestimmt, die aus der eventuellen Amalgamierung herrühren, was elektrisch oder durch andere Mittel gemessen werden kann. Eine Lanze wird beschrieben, mit der eine Fingerspitze durch eine scharfe Fingerstecheinrichtung durchstochen wird, welche mit einer zurückziehbaren Auslöseeinrichtung verbunden ist. Eine Speichereinrichtung steht in einer kraftübertragenden Beziehung zu der Auslöseeinrichtung, um zu bewirken, daß die Fingerstecheinrichtung in einen Finger eintritt oder sich aus diesem zurückzieht, um einen Tropfen Blut zu erlangen.
Die WO 00/74765 A beschreibt eine Fluidausgabevorrichtung und eine Fluidprobennahmevorrichtung, die in einer Ausführungsform das Stratum Corneum und die Epidermis durchdringt, jedoch nicht in die Dermis der Haut, und bei einer weiteren Ausführungsform in die Dermis eindringt, um so eine Grenzfläche zu Blut oder anderen biologischen Fluiden zubilden. Die Fluidprobennahme hat eine Anordnung aus Mikronadeln, welche den Fluidübergang entweder in einen Körper, wie der Ausgabevorrichtung, oder von dem Körper zu ermöglichen, um Körperfluid aufzunehmen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Perkutane Sensorsysteme und -vorrichtungen werden durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt. Ein Merkmal der vorliegenden Vorrichtungen ist das Vorliegen eines Fluidübergangsmediums, welches biologisches Fluid, auf das innerhalb der Haut zugegriffen wurde, zu einer Meßeinrichtung zum Messen eines Zielanalyten innerhalb der Fluidprobe überträgt. Die vorliegende Erfindung findet ihren Einsatz bei der Probennahme biologischer Fluide, so wie Blut und interstitiellem Fluid, und bei der Erfassung und Messung verschiedener Analyte, z.B. Glucose, Cholesterin, Elektrolyten, Medikamenten oder verbotener Drogen und dergleichen, die in dem entnommenen biologischen Fluid vorliegen. Die vorliegende Erfindung ist besonders gut geeignet für die Probennahme interstitiellen Fluides und der Messung der Konzentration an Glucose.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Entnahme biologischer Fluide und Analytenkonzentrationsmessung zur Verfügung, wobei die Vorrichtung aufweist: wenigstens ein Element zum Durchstechen der Haut, das eine Öffnung für den Zugang eines biologischen Fluides aufweist; eine elektrochemische Zelle zum Messen der Konzentration des Analyten innerhalb des biologischen Fluides, wobei die Zelle wenigstens eine poröse Elektrode aufweist, und ein Fluidübergangsmedium im Fluidkommunikation mit dem wenigstens einen Durchstech-Element und mit der wenigstens einen porösen Elektrode, wobei das Fluidübergangsmedium biologisches Fluid, das an der Zugangsöffnung des wenigstens einen Durchstech-Elementes vorliegt, zu der elektrochemischen Zelle überführt.
Das Fluidübergangsmedium ist bevorzugt porös, mit entweder einer gleichförmigen Porosität oder einem Gradienten der Porosität von einem Teil oder Ende zu einem anderen Teil oder Ende. Bevorzugt ist das Fluidübergangsmedium an einem proximalen Ende poröser als in Richtung auf ein distales Ende zu, z.B. gibt einen Porositätsgradienten von dem proximalen zu dem distalen Ende. Die Änderung in der Porosität von einem Ende zu dem anderen Ende kann schrittweise oder scharf sein, wobei die distale Fläche der dichteste Bereich (d.h. die geringste Anzahl von Poren oder überhaupt keine hat) des Fluidübergangsmediums ist, um Festigkeit zu verleihen, wenn die Haut durchstochen wird. Das Fluidübergangsmedium kann wenigstens teilweise aus einem oder mehreren hydrophilen Materialien hergestellt sein, die in eine poröse Struktur mit einer Vielzahl von Poren geformt sind. Somit stellen die Poren eine Kapillarwirkung zur Verfügung, mittels derer das Fluidübergangsmedium in der Lage ist, Fluid zu übertragen.
Bei bestimmten Ausführungsformen wird die Hautdurchstechfunktion durch die distale Fläche des Fluidübergangsmediums erreicht. Genau wird die distale Fläche mit sehr scharfen Vorsprüngen gebildet. Bei einigen dieser Ausführungsformen ist die distale Fläche nicht porös, wobei die Vorsprünge einen porösen mittleren Kern haben, der sich durch die distale Fläche erstreckt, was somit eine Fluidzugangsöffnung definiert, um auf biologisches Fluid zuzugreifen. Das Fluidübergangsmedium erstreckt sich zwischen der Zugangsöffnung des mikrodurchstechenden Elementes zu der Meßeinrichtung der vorliegenden Erfindung und arbeitet so, daß biologisches Fluid und/oder seine Bestandteile, die an der Zugangsöffnung vorliegen, zu der Meßeinrichtung übertragen werden. In noch weiteren Ausführungsformen ist die Gesamtheit der Vorsprünge auch porös, jedoch mit einem viel geringeren Ausmaß als der proximale Bereich. Bei diesen Ausführungsformen ist eine Zugangsöffnung unnötig, da die porösen Vorsprünge selbst den Zugang des Fluids in die Sensorvorrichtung erlauben.
Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Vorrichtungen haben die Haut durchdringende Einrichtungen getrennt von dem Fluidübergangsmedium, so wie eine Anordnung aus Mikronadeln, die aus einem nicht porösen Material bestehen, wobei jede der Mikronadeln eine distale Zugangsöffnung hat. Die Seite der Mikronadeln der Anordnung (d.h. die Unterseite der Vorrichtung) kann selbst aus einem isolierenden Material gebildet oder damit beschichtet sein. Bei noch weiteren Ausführungsformen sind die Mikronadeln mit einem leitenden Mate rial hergestellt oder beschichtet, so wie einem Metall, um einen Satz Elektrosensoren zu bilden.
Die vorliegenden Vorrichtungen benutzen eine elektrochemische Zelle als die Meßeinrichtung und stellen bevorzugt ein Redoxreagenzsystem oder -material innerhalb der elektrochemischen Zelle zwischen den Elektroden zur Verfügung, die oftmals Reaktionszelle oder -kammer genannt wird. Der Targetanalyt des biologischen Fluides, der innerhalb der Reaktionskammer vorliegt, reagiert chemisch mit dem Redoxreagenzsystem, um ein elektrisches Signal zu erzeugen, das von den Elektroden gemessen wird, aus dem die Konzentration des Targetanalyten abgeleitet werden kann. Das spezielle verwendete Redoxreagenzmaterial wird auf der Basis des Analyten ausgewählt, der für die Messung ins Ziel gefaßt wird. Wie es einem Fachmann deutlich werden würde, kann die vorliegende Erfindung auch zur Verwendung mit kolorimetrischen Analytmeßsystemen oder solchen vom Reflexionstyp abgeändert werden, wobei solche Reflexionssysteme typischerweise eine poröse Matrix aufweisen, welche ein Signalerzeugungssystem und eine Reflexionsmeßeinrichtung enthalten, die bei einer Änderung im Reflexionsvermögen der Matrix aktiviert wird, wenn Fluid in die Matrix eindringt. Beispiele solcher Systeme können in den US-Patenten mit den Nummern 5 563 042, 5 563 031, 5 789 255 und 5 922 530 gefunden werden.
Die vorliegenden Vorrichtungen können als ein Teil eines Analytenabfühlsystems arbeiten, welches eine Einrichtung zum Steuern der Sensorvorrichtung umfaßt. Genauer ist eine Steuereinheit vorgesehen, in der die Steuereinrichtung elektrisch mit der Sensorvorrichtung gekoppelt ist und so arbeitet, daß sie Eingangssignale erzeugt und an die elektrochemische Zelle schickt und Ausgangssignale von der Zelle erhält. Diese Funktionen, neben anderen, werden durch einen programmierten Softwarealgorithmus innerhalb der Steuereinheit durchgeführt, der automatisch die Konzentration des Zielanalyten in der biologischen Probe nach dem Empfang eines Ausgangssignals von der elektrischen Zelle über eine Matrix, welche ein Signalerzeugungssystem aufweist, berechnet und bestimmt.
Die vorliegende Erfindung ist für die Messung der Analytkonzentration einer Vielzahl von Analyten einsetzbar und ist besonders geeignet für die Verwendung bei der Messung der Glucosekonzentration in interstitiellem Fluid.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist eine Querschnittsansicht einer beispielhaften Vorrichtung zur Entnahme biologischer Fluide und zur Analytenmessung der vorliegenden Erfindung; und
2 ist eine schematische Darstellung einer beispielhaften tragbaren Vorrichtung zum Nutzen der Vorrichtungen zum Entnehmen von biologischem Fluid und der Analytmessung bei der vorliegenden Erfindung.
GENAUE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Sensorvorrichtungen und -systeme zum Entnehmen perkutanen biologischen Fluides, z.B. interstitiellem Fluid, und zur Analytenmessung werden zur Verfügung gestellt.
Bevor die vorliegende Erfindung beschrieben wird, soll verstanden werden, daß diese Erfindung nicht auf bestimmte beschriebene Ausführungsformen beschränkt ist, da solche sich natürlich ändern können. Es soll auch verstanden werden, daß die hierin verwendete Terminologie nur zum Zwecke des Beschreibens bestimmter Ausführungsformen ist und nicht als beschränkend beabsichtigt ist, da der Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch die angefügten Ansprüche beschränkt werden wird.
Wenn ein Bereich von Werten angegeben wird, wird verstanden, daß jeder dazwischenliegende Wert, bis zum dem Zehntel der Einheit der unteren Grenze, wenn nicht der Kontext dies deutlich anders diktiert, zwischen dem oberen und unteren Grenzwert des Bereiches und irgend anderen genannten oder dazwischenliegenden Wert in dem angegeben Bereich von der Erfindung eingeschlossen ist. Die oberen und unteren Grenzwerte dieser kleineren Bereiche können unabhängig in den kleineren Bereichen einschlossen werden und sind auch von der Erfindung umschlossen, vorbehaltlich irgendeinem speziell ausgeschlossenem Grenzwert in dem genannten Bereich. Wenn der genannte Bereich einen oder beide Grenzwerte umfaßt, sind Bereiche, die einen oder beiden dieser eingeschlossenen Grenzwerte ausschließen, auch in der Erfindung eingeschlossen.
Wenn nicht anders definiert haben alle technischen und naturwissenschaftlichen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, dieselbe Bedeutung, wie es üblicherweise von jemandem mit üblichen Fähigkeiten in der Technik, zu der diese Erfindung gehört, verstanden wird. Obwohl irgendwelche Verfahren und Materialien gleich oder äquivalent denen, die hierin beschrieben sind, auch beim Ausführen oder Prüfen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, werden nun die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben.
Es muß angemerkt werden, daß, wie es hierin und in den angefügten Ansprüchen verwendet wird, die Singularformen „ein", „eine", „der" und „die" den Mehrzahlbezug umfassen, wenn nicht der Kontext es deutlich anders diktiert. Somit umfaßt zum Beispiel der Bezug auf „eine Kammer" eine Vielzahl solcher Kammern, und der Bezug auf „die Anordnung" umfaßt den Bezug auf eine oder mehrere Anordnungen oder Äquivalente dazu, die den Fachleuten bekannt sind, und so weiter.
Die hierin diskutierten Veröffentlichungen werden lediglich für ihre Offenbarung vor dem Anmeldetag der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt. Nichts hierin soll als ein Zugeständnis betrachtet werden, daß die vorliegende Erfindung nicht berechtigt ist, eine solche Veröffentlichung aufgrund frührer Erfindung vorzudatieren. Weiter können die zur Verfügung gestellten Veröffentlichungsdaten von tatsächlichen Veröffentlichungsdaten unterschiedlich sein, was möglicherweise unabhängig bestätigt werden muß.
Im allgemeinen umfassen die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung eine Einrichtung zum Entnehmen eines biologischen Fluides, die so ausgestaltet ist, daß sie eine Hautoberfläche durchsticht, und eine Einrichtung zum Messen des Analyten. Genauer umfassen die betrachteten Vorrichtungen, d.h. Sensorvorrichtungen, wenigstens eine Entnahmeeinrichtung in Form eines Fluidübergangsmediums und haben eine distale Fläche, die so gestaltet ist, daß sie die Hautoberfläche durchsticht und Zugang zu biologischem Fluid innerhalb der Haut liefert, und eine Meßeinrichtung in Fluidkommunikation mit der Entnahmeeinrichtung. Die Meßeinrichtung der vorliegenden Erfindung weist eine elektrochemische Zelle auf.
Das Fluidübergangsmedium ist bevorzugt hydrophil und besteht aus einem porösen Material mit einer Vielzahl von Poren oder Leerstellen in dem Medium (mit Ausnahme solcher Ausführungsformen, in denen das Fluidmedium eine nicht poröse distale Fläche hat), die ausreichend groß und miteinander verbunden sind, um den Durchlaß von fluiden Materialien zu erlauben. Die Poren üben eine Kapillarkraft auf das biologische Fluid aus, was bewirkt. daß das Probenfluid und seine Bestandteile in die Poren gezogen oder gesogen werden.
Je poröser das Übergangsmedium, desto schneller wandert das Fluid durch das Übergangsmedium, was somit die Entnahme- und Meßzeit verringert. Zusätzlich erhöht eine hohe Porendichte das Volumen von Fluid, das in der Lage ist, durch das Fluidübergangsmedium pro Zeiteinheit zu strömen. Je poröser ein Material jedoch ist, desto schwächer kann es sein. Somit ist bei einer bevorzugten Ausführungsform der distale Teil des Fluidübergangsmediums (d.h. der Teil, der dazu ausgestaltet ist, die Haut zu durchstechen) weniger porös (d.h. enthält weniger Poren) als der proximale Teil (d.h. der Teil, dem die elektrochemische Zelle zugewiesen ist, hiernach diskutiert). Somit sorgt der distale Teil des Fluidübergangsmediums für Steifheit und Festigkeit, um sicherzustellen, daß der Teil, der dazu ausgestaltet ist, die Haut zu durchstechen, z.B. die Hautdurchstech-Struktur(en), beim Einführen in die Haut nicht bricht oder reißt. Umgekehrt erleichtert und beschleunigt der poröse proximale Teil den Übergang von entnommenem biologischen Fluid in die elektrochemische Zelle.
Bei bestimmten Ausführungsformen ist wenigstens ein Teil des weniger porösen distalen Teiles nicht porös. Zum Beispiel kann der nicht poröse Teil des distalen Teiles eine äußere Schicht sein, wobei diese nicht poröse äußere Schicht eine äußere Beschichtung oder einen Mantel bildet, der stark genug ist, um die Haut zu durchstechen, d.h. die äußere Schicht wirkt als die Hautdurchstech-Struktur. Jedoch bleibt ein mittlerer Kern des nicht porösen Äußeren porös und definiert eine Zugangsöffnung in diesem, um zu erlauben, daß biologisches Fluid in die Sensorvorrichtung gesaugt wird. Wie soeben beschrieben wird die äußere Schicht aus demselben Material hergestellt, wie der Rest des Fluidübergangsmediums. In anderen Ausführungsformen jedoch weist die äußere Schicht ein unterschiedliches Material auf, das mehr als eine Gehäusestruktur für das Fluidübergangsmedium wirkt, ebenso die Durchstech-Strukturen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung stellt. Noch in weiteren Ausführungsformen ist die äußere Schicht des weniger porösen distalen Teiles des Fluidübergangsmediums nicht vollständig porenfrei, wobei sie genug Steifigkeit hat, um die Haut ohne Brechen oder Reißen zu durchstechen, und dennoch in der Lage ist, beim Saugprozeß zu unterstützen.
Je poröser er ist, je mehr erhöht der proximale Teil des Fluidübergangsmediums die Menge und Geschwindigkeit, mit der das entnommene biologische Fluid in die elektrochemische Zelle eintritt. Der proximale Teil des Fluidübergangsmediums, hat im allgemeinen von ungefähr 10 bis l00 Mal, kann jedoch mehr oder weniger haben, so viele Poren wie der distale Teil. Die Porendichte innerhalb des Übergangsmediums nimmt bevorzugt nach und nach und beständig von dem Ende des distalen Teiles zu dem Ende des proximalen Teiles zu.
Wie oben beschrieben ist das Fluidübergangsmedium bevorzugt aus einem porösen hydrophilen Material hergestellt. Weiter bevorzugt ist das Material nicht wasserabsorbierend, so daß das Wasser innerhalb des biologischen Fluides nicht von dem Fluidübergangsmaterial absorbiert wird, sondern vollständig durch das Medium zusammen mit den anderen Komponenten des biologischen Fluides geleitet wird. Poröse hydrophile Materialien, die als das Fluidübergangsmedium einsetzbar sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Polymere, Keramiken, Glas und Siliciumoxid. Geeignete Polymere umfassen Polyacrylate, Epoxyharze, Polyester, Polycarbonat, Polyamidimid, Polyaryletherketon, Polyetheretherketon, Polyphenylenoxid, Polyphenylensulfid, flüssige kristalline Polyester oder ihre Verbindungen. Beispiele von Keramiken sind Aluminiumoxid, Siliciumcarbid und Zirconiumoxid.
Ein hydrophiles Gel oder dergleichen kann auch im Zusammenhang mit dem porösen Material verwendet werden, um das Fluidübergangsmedium zu bilden. Geeignete Gele umfassen natürliche Gele, so wie Agarose, Gelatine, Mucopolysaccharid, Stärke und dergleichen, und synthetische Gele solche wie irgendeines der neutralen wasserlöslichen Polymere oder Polyelektrolyten, so wie Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Polyacrylamid und Copolymere dieser.
Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Vorrichtungen haben Haut durchdringende Einrichtungen auf der Unterseite der Vorrichtung getrennt von dem Fluidübergangsmedium, so wie eine Anordnung aus mikrodurchstechenden Strukturen oder Mikronadeln, die aus einem nicht porösen Material bestehen. Zum Beispiel kann ein nicht poröses Material über dem Fluidübergangsmedium aufgetragen werden, um mikrodurchstechende Strukturen, z.B. Mikronadeln oder dergleichen zu bilden. Jede der mikrodurchstechenden Strukturen hat eine distale Zugangsöffnung, um Zugang zu biologischem Fluid zu liefern. Als solche haben bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eine geschichtete Ausgestaltung, bei der die proximale Seite einer Anordnung aus Mikronadeln von einer Schicht aus porösem Material bedeckt ist, z.B. mit Übergangsmedium, welche dann von einer ersten leitenden Schicht bedeckt ist, die auch porös ist. Diese geschichtete Struktur stellt einen Fluidübergangsweg zur Verfügung, durch den ein biologisches Fluid wandern kann. Eine zweite leitende Schicht ist zu der ersten leitenden Schicht beabstandet, wodurch ein Raum gebildet wird, d.h. eine elektrochemische Zelle, in die biologisches Fluid getragen wird, um auf die Analytkonzentration geprüft und gemessen zu werden. Die sich ergebende geschichtete Struktur kann auch eine Schicht, hergestellt aus isolierendem Material, beispielsweise über der zweiten leitenden Schicht zum Isolieren der elektrochemischen Zelle und zum Einschließen des Gehäuses haben.
Die Mikronadel oder Unterseite der Vorrichtung kann selbst aus einem isolierenden Material gebildet oder damit beschichtet sein. In noch weiteren Ausführungsformen können die Mikronadeln zusätzlich oder als Alternative mit einem leitenden Material, so wie einem Metall, beschichtet sein, um einen Satz Elektrosensoren zu bilden. Die Elektrosensoren können verwendet werden, um bestimmte physiologische Signale oder Ereignisse zu überwachen oder können selbst als Referenzelektroden einer elektrochemischen Zelle verwendet werden, wie es hiernach weiter beschrieben wird.
Bei allen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Mikrovorsprünge oder Mikronadeln so gestaltet, daß sie mechanisch stabil und stark genug sind, um ohne zu brechen das Stratum Corneum zu durchdringen. Bevorzugt sind sie aus einem biokompatiblen Material hergestellt, um keine Irritation der Haut oder eine unerwünschte Gewebeantwort hervorzurufen. Obwohl die Sensorvorrichtungen entsorgbar sein können, ist es für diejenigen, die als wiederverwendbar gedacht sind, bevorzugt, daß das Material der Mikronadeln in der Lage ist, Sterilisationszyklen zu überstehen.
Die elektrochemische Meßzelle weist eine Elektrodenkonfiguration auf und kann weiterhin eine Reaktionskammer oder -zone aufweisen. Die Elektrodenkonfiguration umfaßt bevorzugt zwei beabstandete Elektroden, die so angeordnet sind, daß eine Oberfläche einer Elektrode einer Oberfläche der anderen Elektrode zugewandt ist. Bevorzugt sind die Elektroden im wesentlichen planar und parallel zueinander. Dieses beabstandete Gebiet definiert die Reaktionskammer, indem das entnommene biologische Fluid auf die Konzentration eines Zielanalyten geprüft wird. Ein Redoxreagenzsystem oder -material, ausgewählt entsprechend dem Typ des Analyten, der für die Messung als Ziel gedacht ist, kann innerhalb der elektrochemischen Zelle verwendet werden, um den Meßprozeß zu vereinfachen.
Wenigstens eine der Elektroden der vorliegenden elektrochemischen Zelle ist porös. Genauer ist eine erste oder distale Elektrode porös. Demgemäß ist der proximale poröse Teil des Flui dübergangsmediums so angeordnet, daß seine proximale Fläche mit der Außenfläche dieser ersten porösen Elektrode fluchtet. Diese Elektrode ist aus einem metallisierten porösen Material hergestellt, so wie dem Typ des porösen Materials, das für das Fluidübergangsmedium verwendet wird. Ähnlich wie die Funktion des Fluidübergangsmediums übt die poröse Elektrode eine Kapillarkraft auf das entnommene biologische Fluid innerhalb des Fluidübergangsmediums aus, was bewirkt, daß das Fluid durch die poröse Elektrode in die Reaktionskammer gezogen oder gesaugt wird, z.B. wird wenigstens der interessierende Zielanalyt durch die poröse Elektrode in die Reaktionskammer gesaugt.
Die zweite oder proximale Elektrode kann vollständig aus einem festen leitenden Material bestehen oder kann eine starre poröse Struktur haben, so wie ein metallisiertes poröses Material, in dem die Poren durch den Hauptteil der Struktur laufen und viel kleiner sind als die der ersten Elektrode. In der letzteren Ausgestaltung, d.h. bei der die zweite Elektrode eine poröse Struktur hat, sind die Porengröße der zweiten Elektrode ausreichend klein, um eine Kapillarwirkung auf Fluid in Kontakt damit zu erzeugen, so daß sie bewirken, daß das Fluid innerhalb der Reaktionszone durch die zweite Elektrode gezogen oder gesaugt wird. Diese Ausgestaltung erleichtert das kontinuierliche Saugen des entnommenen biologischen Fluides innerhalb der elektrochemischen Zelle, so daß Luft innerhalb der Zelle ausgetragen oder verdrängt wird. Das Vorliegen von Luft in der Zelle kann das Messen des Analyten stören. Als Alternative kann ein herkömmliches coplanares Elektrodenpaar anstelle der oberen Elektrode verwendet werden. Die vorliegende Vorrichtung kann weiterhin eine Schicht aus isolierendem Material über der zweiten Elektrode zum Isolieren der elektrochemischen Zelle und zum Einschließen der Vorrichtung zur Verfügung stellen. Bei Ausführungsformen mit einer porösen proximalen Elektrode, wie soeben beschrieben, können ein oder mehrere Belüftungslöcher gebildet werden oder innerhalb des Gehäuses benachbart der Elektrode eingerichtet werden.
Verschiedene Typen elektrochemischer Systeme und Verfahren, die üblicherweise auf dem Gebiet der Analyterfassung und -messung bekannt sind, können bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, einschließlich Systemen, die amperometrisch sind (d.h. den Strom messen), coulometrisch (d.h. die elektrische Ladung messen) oder potentiometrisch (d.h. die Spannung messen). Beispiele dieser Typen elektrochemischer Meßsysteme sind weiter beschrieben in den US-Patenten mit den Nummern 4 224 125; 4 545 382 und 5 266 179; ebenso wie in der WO 97/18465 und der WO 99/49307.
Im Betrieb wird eine der Elektroden der elektrochemischen Zelle als die Referenzelektrode verwendet, über die ein Eingangsreferenzsignal an den Sensor von einer Signalerzeugungseinrichtung geliefert wird. Die andere Elektrode arbeitet als eine Arbeitselektrode, welche ein Ausgangssignal von dem Sensor zu einer Signalempfangseinrichtung liefert. Bevorzugt befindet sich die Referenzelektrode an der Unterseite, d.h. die erste Elektrode wie oben angesprochen, und die Arbeitselektrode an der Oberseite der Vorrichtung, d.h. die zweite Elektrode wie oben angesprochen. Dieses Ausgangssignal stellt die Konzentration des Zielanalyten in dem entnommenen Fluid dar.
Die Referenz- und Arbeitselektrode sind in elektrischer Kommunikation mit einer Steuereinrichtung, welche das Eingangsreferenzsignal setzt, das zu der elektrochemischen Zelle übertragen wird, das Ausgangssignal von der elektrochemischen Zelle empfängt und dann den Konzentrationswert des Analyten innerhalb der Probe aus dem Ausgangssignal ableitet, z.B. eine Einrichtung zum Anlegen eines elektrischen Stromes zwischen die beiden Elektroden, zum Messen einer Änderung des Stromes über der Zeit und zum in Bezug setzen der beobachteten Änderung im Strom zu der Konzentration des Analyten, der in der elektrochemischen Zelle vorliegt. Die Konzentration des Analyten im Blut des Patienten wird dann aus dem Konzentrationswert in der Fluidprobe abgeleitet, wobei dessen numerischer Wert bevorzugt als ein Ausgangssignal an eine Anzeigevorrichtung geliefert wird.
Bevorzugt sind die Steuer- und Anzeigeeinrichtung integral in einer tragbaren Steuereinheit untergebracht, so wie der, die in 2 veranschaulicht ist. Die Steuereinheit stellt bevorzugt auch eine Einrichtung zum Sichern oder Halten einer oder mehrerer Mikronadeln oder einer Anordnung von Mikronadeln in einer Position und Anordnung, die für die bestimmte Entnahme- und Meßanordnung, die gewählt ist, zur Verfügung.
Bevor die vorliegenden Erfindung weiter beschrieben wird, soll verstanden werden, daß die Erfindung nicht auf die besonderen Ausführungsformen der Erfindung, wie sie hiernach beschrieben werden, beschränkt sind, da Abänderungen der besonderen Ausführungsformen vorgenommen werden können und weiterhin in den Umfang der angefügten Ansprüche fallen. Es soll auch verstanden werden, daß die benutzte Terminologie zum Zwecke der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen ist und nicht als beschränkend beabsichtigt ist. Statt dessen wird der Umfang der vorliegenden Erfindung durch die angefügten Ansprüche ermittelt.
In dieser Beschreibung und in den angefügten Ansprüchen umfassen Bezugnahmen auf die Einzahl die Mehrzahl, wenn nicht der Kontext es klar anders diktiert. Wenn nicht anders definiert, haben alle technischen und naturwissenschaftlichen Ausdrücke, die hierin verwendet werde, dieselbe Bedeutung, wie sie üblicherweise jemand mit üblichen Fähigkeiten in der Technik, zu der diese Erfindung gehört, versteht.
BEISPIELHAFTE AUSFÜHRUNGSFORM DER VORRICHTUNG
Der allgemeine Aufbau einer beispielhaften Sensorvorrichtung der vorliegenden Erfindung wird nun mit Bezug auf 1 beschrieben werden. Dort ist eine Sensorvorrichtung 10 mit einer Anordnung 16 aus Mikronadeln 12 gezeigt, die durch Hautkontaktflächen 20 getrennt sind. Jede Mikronadel 12 hat eine scharfe distale Spitze 14 zum einfachen Durchdringen der Haut. Die distale Spitze 14 bildet eine Öffnung innerhalb der Mikronadel 12 für den Zugang und um zu ermöglichen, daß biologische Fluide in die Sensorvorrichtung 10 eintreten.
Hier haben die Mikronadeln 12 eine konisch geformte Ausgestaltung, jedoch können sie irgendeine geeignete Ausgestaltung haben, bevorzugt nicht rohrförmig, so wie eine drei- oder vierseitige Pyramidenausgestaltung als Beispiel. Die Schäfte der Mikronadeln 12 können einen ringförmig geformten Querschnitt oder irgendeinen geeigneten nicht ringförmigen Querschnitt haben, so wie eine polygonale Form.
Der Außendurchmesser einer Mikronadel 12 liegt im allgemeinen zwischen ungefähr 100 bis 400 μm an ihrem dicksten Punkt, hier der Basis der Nadel, und ist im allgemeinen kleiner als ungefähr 10 μm an der Spitze 14. Der mittlere Außendurchmesser der Mikronadel 12 liegt im allgemeinen zwischen ungefähr 100 bis 300 μm, typischerweise zwischen ungefähr 120 bis 200 μm.
Die Länge der Mikronadeln 12 wird von der gewünschten Eindringtiefe abhängen. Genauer haben die Mikronadeln 12 Längen und Größen innerhalb bestimmter Bereiche abhängig von dem Typ des biologischen Fluides (z.B. interstitiellem Fluid, Blut oder beidem), das für die Entnahme gewünscht ist, und der Dicke der Hautschichten des bestimmten Patienten, der getestet werden soll. Als solche umfassen abgezielte Hautschichten, in die die vorliegenden Durchstech-Elemente eingeführt werden können, die Dermis, Epidermis und das Stratum Corneum (d.h. die äußerste Schicht der Epidermis). Im allgemeinen haben Mikronadeln 12 eine Länge von wenigstens ungefähr 50 μm und weiter typisch wenigstens ungefähr 100 μm, wobei die Länge so groß wie 500 μm oder größer sein kann, jedoch typischerweise ungefähr 2000 μm nicht übersteigt und üblicherweise ungefähr 3000 μm nicht übersteigt.
Irgendeine geeignete Anzahl von Mikronadeln 12 kann bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die optimale Anzahl wird von verschiedenen Faktoren abhängen, einschließlich dem Mittel, das erfaßt wird, dem Ort der Körperoberfläche, in den die Mirkonadeln eingeführt werden, der Größe der Vorrichtung und dem gewünschten Wert der Genauigkeit. Ungeachtet der Anzahl Mikronadeln 12 sind sie ausreichend voneinander getrennt, um sicherzustellen, daß das Stratum Corneum ohne übermäßigen Druck auf die Haut durchdrungen werden kann. Im allgemeinen sind Mikronadeln 12 von benachbarten Mikronadeln um einen Abstand getrennt, d.h. die Länge der Hautkontaktflächen 20 ist in dem Bereich von ungefähr 10 μm bis ungefähr 2 mm und typischerweise von ungefähr 100 bis 1000 μm und weiter typisch von ungefähr 200 bis 400 μm.
Die Anordnung 16 aus Mikronadeln 12 und die Hautkontaktflächen 20 definieren einen unteren Teil 18a eines Gehäuses 18, dessen oberer Teil durch die Abdeckung 18b definiert ist. Der Gehäuseteil 18a liefert eine Trägerstruktur für Fluidübergangsmedium 22, und, wie es oben in bezug auf Mikronadeln 12 diskutiert ist, kann aus isolierenden oder leitenden Materialen hergestellt sein. Wie in dieser besonderen Ausführungsform gezeigt ist, können die Mikronadeln 12 aus demselben Material wie die Anordnung 16 und einstückig damit ausgebildet hergestellt werden, um den unteren Gehäuseteil 18a zu bilden. Die Mikronadeln 12 können auch ein poröses Material aufweisen und einstückig mit dem Fluidübergangsmedium 22 gebildet sein. Der Gehäuseteil 18b ist bevorzugt aus einem isolierenden Material hergestellt, so wie einem Kunststoff oder einem Polymermaterial, um die elektrochemische Zelle zu isolieren.
Das Fluidübergangsmedium 22 weist einen distalen Teil 22a und einen proximalen Teil 22b auf. Die distalen Teile 22 liegen jeweils innerhalb und füllen das Innere der Mikronadeln 12. Der proximale Teil 22b erstreckt sich in den Raum, der durch die Seitenwände 24 des unteren Gehäuseteils 18a definiert ist, verteilen somit entnommenes Fluid, das von dem Medium 22 transportiert worden ist, über den Bereich der benachbarten Fläche der elektrochemischen Zelle, was in weiteren Einzelheiten hiernach diskutiert wird. Als solches stellt das Fluidübergangsmedium 22, wegen der Vielzahl der Poren darin, einen Weg für biologisches Fluid zur Verfügung, damit es von den offenen distalen Spitzen 14 zur elektrochemischen Zelle wandern kann, die oberhalb des Fluidübergangsmediums 22 angeordnet ist. Zusätzlich, wie oben diskutiert, liefert das Fluidübergangsmedium 22 die Kapillarwirkung, die notwendig ist zu bewirken, daß das biologische Fluid in die Sensorvorrichtung 10 über die Öffnungen in den distalen Spitzen eintritt. Um den Übergang mit einer akzeptablen Geschwindigkeit zu erreichen, liegt die Größe der Poren im Bereich von ungefähr 0.1 bis 50 μm, typischerweise von ungefähr 0.1 bis 10 μm.
Wie oben diskutiert weist die Sensorvorrichtung 10 weiter eine Meßeinrichtung in der Form einer elektrochemischen Zelle auf. In 1 weist die elektrochemische Zelle eine erste oder untere Elektrode 26 und eine zweite oder obere Elektrode 28 auf, die voneinander beabstandet sind. Das Gebiet zwischen den Elektroden 26 und 28 definiert eine Reaktionszone 30 der Zelle, in der das Fluid auf die Konzentration eines bzw. mehrerer Targetanalyten überprüft wird. Die Zelle kann weiter ein Redoxreagenzsystem oder Material enthalten, das basierend auf dem bzw. den speziellen Targetanalyten ausgewählt ist. Wenigstens ein Teil der Flächen der Elektroden, die der Reaktionszone zugewandt sind, bestehen aus einem hochleitenden Material, so wie Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, Kohlenstoff, dotiertem Indiumzinnoxid, rostfreiem Stahl oder dergleichen oder einer Kombination solcher Materialien. Das Reagenzmaterial, das ein oxidierendes Enzym und eine optionale Vermittlerkomponente aufweist, wird auf einer oder beiden der einander zugewandten Elektrodenflächen abgelagert.
Die Elektroden 26 und 28 sind bevorzugt parallel zueinander, um eine genaue Analytmessung sicherzustellen und haben bevorzugt eine planare Ausgestaltung, können aber irgendeine geeignete Ausgestaltung oder Form haben, so wie quadratisch, rechtwinklig, kreisförmig usw. Die Abmessungen der beiden Elektroden sind bevorzugt dieselben, wobei der Fußabdruck jeder Elektrode 26, 28 im allgemeinen im dem Bereich von 0.1 bis 2 cm² ist, typischerweise zwischen ungefähr 0.25 bis 1 cm². Die Elektroden sind sehr dünn, mit einer Dicke im allgemeinen in dem Bereich von ungefähr 50 bis 1000 Å, typischerweise von ungefähr 100 bis 500 Å und weiter typisch von ungefähr 150 bis 300 Å.
Bevorzugt ist der Abstand zwischen den Elektroden 26, 28 ausreichend eng, um seine eigene Kapillarkraft auf das biologische Fluid auszuüben, das der Reaktionszone ausgesetzt ist. Dieser Abstand zwischen den Elektroden ist im allgemeinen in dem Bereich von ungefähr 10 bis 1000 μm, typischerweise von ungefähr 10 bis 300 μm und weiter typisch von ungefähr 10 bis 150 μm. Damit das entnommene biologische Fluid innerhalb des Fluidübergangsmediums in die Reaktionszone 30 eintritt, ist ein Fluidweg zwischen den beiden Gebieten notwendig. Wie in weiteren Einzelheiten hiernach beschrieben wird, kann die untere Elektrode 26 gebildet werden, indem die obere Fläche des Fluidübergangsmediums 22 mit einem oder mehreren der metallischen Materialien metallisiert wird, die oben genannt sind, um ausreichende Leitfähigkeit zur Verfügung zu stellen, um die elektrochemische Zelle zu vervollständigen, wobei etwas Porosität an der Oberfläche des Fluidübergangsmediums 22 bleibt. Als A1ternative kann eine untere Elektrode 26, die aus einem porösen leitenden Material hergestellt ist, auf andere Weise auf dieser oberen Fläche angebracht werden. Somit stellt die untere Elektrode 26 einen Fluidweg und die notwendige Kapillarkraft zur Verfügung, um das entnommene Fluid von dem Fluidübergangsmedium in die Reaktionszone 30 zu überführen, wobei die notwendigen leitenden Eigenschaften vorliegen, um die elektrochemische Zelle zu vervollständigen.
Wie oben angesprochen kann die obere Elektrode 28 ausschließlich aus einem nicht porösen leitenden Material bestehen, z.B. einem festen leitenden Material, das auf der Unterseite des oberen Gehäuses 18b gebildet ist, oder kann aus einem porösen leitenden Material bestehen, z.B. einem porösen leitenden Material, das auf der Unterseite des oberen Gehäuses 18b gebildet ist. Wie oben diskutiert erleichtert die obige Ausgestaltung das kontinuierliche Saugen des entnommenen biologischen Fluides in die elektrochemische Zelle, wodurch Luft innerhalb der Zelle durch eines oder mehrere dünne Luftlöcher innerhalb der Gehäuseabdeckung 18b (nicht gezeigt) ausgelassen oder verdrängt wird.
HERSTELLUNGSTECHNIKEN
Ein beispielhaftes Verfahren zum Herstellen der Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung, so wie der Sensorvorrichtung 10 der 1, weist die folgenden Schritte auf. Die Verfahren zum Herstellen sind nicht Teil der vorliegenden Erfindung. Ein hydrophiles Material in granulierter Form wird zum Herstellen des porösen Materials des Fluidübergangsmediums hergestellt. Geeignete hydrophile Materialien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Polymere, Keramiken, Glas und Siliciumoxid. Ein Pulvereinspritzprozeß wird verwendet, bei dem feine Teilchen des ausgewählten porösen Materials mit einem Bindematerial vermischt werden, um eine Schlammischung zu bilden. Die Schlammischung wird dann in eine Form mit dem entgegengesetzte Bild der Vorrichtung gezwungen und darf in die gewünschte Form aushärten. Die geformte Struktur wird dann in ein Lösemittel gebracht oder erwärmt, um das Bindematerial aus der Struktur herauszuziehen. Um die Teile des Fluidübergangselementes zu bilden, auf dem die Mikronadeln gebildet werden, wird ein Sinterprozeß verwendet. Die poröse Struktur wird auf eine Temperatur geheizt, die hoch genug ist, um zu bewirken, daß die Außenfläche der Struktur härter und sehr stark wird. Nach dem Kühlen werden die Spitzen der Mikronadeln behutsam geschliffen, um Öffnungen zu dem porösen Inneren zu erzeugen. In ähnlicher Weise wird die proximale oder obere Fläche des Fluidübergangsmediums porös gemacht, indem behutsam die gesinterte Fläche geschliffen wird, um das poröse Medium freizulegen. Um die poröse untere Elektrode zu bilden, so wie die untere Elektrode 26 der 1, wird ein metallisches Material, so wie wenigstens eines der metallischen Materialien, die oben aufgelistet sind, auf der proximalen oder oberen Fläche des Fluidübergangsmediums beispielsweise durch Sputtern, Plasmaabscheidung oder Elektroabscheidetechniken abgeschieden. Das Metallisieren wird in einer Weise und mit einer Menge an metallischem Material derart durchgeführt, daß die sich ergebende leitende Schicht porös ist. Zusätzlich wird eine Menge des leitenden Materials auch auf wenigstens einem Teil der Kante der Seitenwand der Anordnung/des unteren Gehäuseteils abgeschieden, um einen ersten leitenden Kontakt 32 außerhalb des Gehäuses 18 zu bilden. Der obere Teil 18b des Gehäuses 18 und die obere zweite Elektrode 28 der elektrochemischen Zelle können mit denselben oder ähnlichen Materialien und Techniken, wie sie oben im Hinblick auf das Herstellen der Mikronadelanordnung 16 (die auch als der untere Gehäuseteil 18a) wirkt bzw. die untere Elektrode 26 beschrieben ist, hergestellt werden. Ein kleines Loch oder eine Bohrung, die durch das Gehäuse 18b gebildet ist, wird mit dem leitenden Material gefüllt, wenn es auf der Unterseite des Gehäuses 18b abgeschieden wird, um die zweite Elektrode 28 zu bilden, was einen zweiten leitenden Kontakt 34 außerhalb des Gehäuses 18 bildet. Die sich ergebenden Gehäuseteile 18a, 18b werden dann miteinander versiegelt, um die Sensorvorrichtung 10 zu bilden. Der erste und der zweite leitende Kontakt 32 und 34 bilden die Einrichtung zum elektrischen Koppeln der Sensorvorrichtung 10 mit der Steuereinheit, so wie der tragbaren Steuereinheit 50 der 2.
REAGENZIEN
Um in der Lage zu sein, den Analyten, der zur Analyse ausgewählt worden ist, gegenüber anderen Analyten in dem entnommenen biologischen Fluid herauszusondern und abzufühlen, wird ein bestimmtes Reagenz verwendet. Das Reagenz kann auf der reaktiven Fläche, d.h. der Fläche, die dem porösen Isolator zugewandt ist einer der beiden Elektroden vorliegen. Dies wird typischerweise mittels eines „Tintenstrahl"-Ablagerungsprozesses erreicht, jedoch kön nen auch andere geeignete Techniken, die auf dem einschlägigen Gebiet bekannt sind, verwendet werden.
Bei vielen Ausführungsformen ist die Enzymkomponente des Reagenz ein Enzym oder eine Vielzahl von Enzymen, die zusammenarbeiten, um den interessierenden Analyten zu oxidieren. Mit anderen Worten wird die Enzymkomponente des Reagenzsystems aus einem einzelnen den Analyten oxidierenden Enzym oder einer Sammlung zweier oder mehrerer Enzyme gebildet, die zusammenwirken, die den interessierenden Analyten oxidieren. Interessierende Enzyme umfassen Oxidasen, Dehydrogenasen, Lipasen, Kinasen, Diaphorasen, Quinoproteine und dergleichen. Das bestimmte Enzym, das in dem Reaktionsbereich vorliegt, hängt von dem bestimmten Analyten ab, den zu erfassen der elektrochemische Teststreifen gestaltet ist, wobei repräsentative Enzyme umfassen: Glucoseoxidase, Glucosedehydrogenase, Cholesterineserase, Cholesterinoxidase, Lipoproteinlipase, Glycerolkinase, Glycerol-3-Phosphatoxidase, Laktatoxidase, Laktatdehydrogenase, Pyruvatoxidase, Alkoholoxidase, Bilirubinoxidase, Uricase und dergleichen. Bei vielen bevorzugten Ausführungsformen, in denen der interessierende Analyt Glucose ist, ist die Enzymkomponente des Reagenzsystems ein glucoseoxidierendes Enzym (z.B. eine Glucoseoxidase oder Glucosedehydrogenase).
Die zweite optionale Komponente des Reagenzsystems ist ein Vermittler, der aus einem oder mehreren Vermittleragenzien besteht. Eine Vielfalt unterschedlicher Vermittleragenzien ist in der Technik bekannt und umfaßt: Ferricyanid, Phenazinethylsulfat, Phenazinmethylsulfat, Phenylendiamin, 1-Methoxy-phenazin-methylsulfat, 2,6-Dimethyl-1,4-benzoquinon, 2,5-Dichlor-1,4-benzoquinon, Ferrocenderivate, Osmiumbipyridylkomlexe, Rutheniumkomplexe und dergleichen. Bei denjenigen Ausführungsformen, bei denen Glucose in dem interessierenden Analyten und Glucoseoxidase oder Glucosedehydrogenase die Enzymkomponenten sind, ist der Vermittler von besonderem Interesse Ferricyanid. Andere Reagenzien, die in dem Reaktionsgebiet vorliegenden können, umfassen Puffermittel (z.B. Citraconat, Citrat, Phosphat), „gute" Puffer und dergleichen.
Das Reagenz liegt im allgemeinen in trockener Form vor. Die Menge der verschiedenen Komponenten können variieren, wobei die Menge an Enzymkomponente typischerweise im Bereich von ungefähr 0.1 bis 10 Gew.-% ist.
BEISPIELHAFTE AUSFÜHRUNGSFORM DES SENSORSYSTEMS
Mit Bezug nun auf 2 ist eine Darstellung eines Sensorsystems 50 der vorliegenden Erfindung gezeigt. Das Sensorsystem 50 weist eine tragbare Steuereinheit 52 und eine Sensorvorrichtung auf, so wie die Vorrichtung 10 der 1, die operativ an dem distalen Ende 54 der Steuereinheit 52 angebracht ist. Die Steuereinheit 52 hat ein Gehäuse 56, bevorzugt aus einem Kunststoffmaterial medizinischer Qualität hergestellt, mit einer Niederprofilkonfiguration, in welcher eine Einrichtung (nicht gezeigt) zum Steuern der Meßeinrichtung der Sensorvorrichtung 10 untergebracht ist, d.h. zum Erzeugen und Übertragen von Eingangsreferenzsignalen an die elektrochemische Zelle der Vorrichtung 10 und zum Empfangen von Ausgangsmeßsignale von der Zelle. Ein Softwarealgorithmus, der innerhalb der Steuereinheit 52 programmiert ist, berechnet und bestimmt automatisch die Konzentration des Zielanalyten in der biologischen Probe nach dem Empfang des Ausgangssignals. Der Konzentrationspegel (unter anderer gewünschter Information) wird dann an eine externe Anzeigeeinrichtung oder einen Bildschirm 58 übertragen, der Information für den Benutzer anzeigt. Steuerschnittstellenknöpfe 60 sind vorgesehen, um es dem Benutzer zu erlauben, Information in die Steuereinrichtung einzugeben, so wie den Typ des Analyten, auf den die Messung abzielt.
Die Sensorvorrichtung 10 ist elektrisch und physikalisch mit der Steuereinheit 52 gekoppelt. Die elektrische Kommunikation zwischen den beiden wird mittels der leitenden Kontakte 32 und 34 an der Vorrichtung 10 eingerichtet, die mit Bezug auf 1 beschrieben sind, und entsprechenden elektrischen Leiterbahnen (nicht gezeigt) innerhalb der Steuereinheit 52. Die Sensorvorrichtung 10 kann in der Form einer entsorgbaren oder wiederverwendbaren Kassette zur Verfügung gestellt werden. Bevorzugt sind die Sensorvorrichtung 10 und die Steuereinheit 52 physikalisch mit einem schnellen Verriegelungs- und Freigabemechanismus gekoppelt, von denen viele allgemein bekannt und von den Fachleuten verstanden werden, so daß eine benutzte Sensorvorrichtung leicht entfernt und ersetzt werden kann. Die Steuereinheit 52 ist bevorzugt wiederverwendbar und mit der Vielzahl von Sensorvorrichtungen der vorliegenden Erfindung einsetzbar, d.h. die Steuereinheit 52 ist mit allen den Ausführungsformen der Sensorvorrichtung, die hierin beschrieben ist, kompatibel. Diese Merkmale vereinfachen das Abnehmen mehrerer Proben und Messungen in einer effizienten und schnellen Weise.
VERFAHREN
Auch offenbart werden Verfahren zum Verwenden der vorliegenden Vorrichtungen und Sensorsysteme, um die Konzentration eines Analyten in einer physiologischen Probe zu bestimmen. Die Verfahren sind nicht Teil der vorliegenden Erfindung. Eine Vielfalt unterschiedlicher Analyte kann erfaßt werden, indem die vorliegenden Sensorsysteme verwendet werden, wobei repräsentative Analyte Glucose, Cholesterin, Lactat, Alkohol und dergleichen umfassen.
Beim Durchführen der Verfahren (mit Bezug auf die Figuren) ist der erste Schritt, einen Sensor 10 bereitzustellen, bevorzugt besonders ausgestaltet (d.h. das geeignete Reagenz enthalten), um auf den interessierenden Analyten abzuzielen. Der Sensor 10 ist operativ mit einer Steuereinheit 52 verbunden, die von Hand gehalten und von dem Benutzer gesteuert werden kann. Die Steuereinheit 52 ist zum Prüfen der ins Ziel gefaßten Analyte programmiert. Der Benutzer positioniert den Sensor 10 über eine ausgewählte Fläche der Haut des Patienten und mit leichtem Druck wird bewirkt, daß die Mikronadeln 12 der Sensorvorrichtung 10 in die Haut eindringen. Die Tiefe, bis zu der die Mikronadeln 12 eingeführt werden, wird von der Länge der jeweiligen Mikronadeln oder durch irgendwelche anderen Einrichtungen abhängen, die der Sensoreinheit 10 zum Begrenzen der Einführdichte zugewiesen sind. Nach dem Einführen in die Haut des Patienten wird eine Menge (d.h. eine Probe) biologische Fluides, das an den offenen Spitzen 14 der Mikronadeln 12 vorliegt, in den weniger porösen distalen Teil 22a des Fluidübergangsmediums 22 durchgesaugt. Das entnommene Fluid wird weiter durch das poröse Material in den poröseren proximalen Teil 22b des Fluidübergangsmediums 22 gesaugt. Die poröse untere Elektrode 26 saugt dann das entnommene Fluid in die Reaktionszone 30, wo sie chemisch mit dem ausgewählten Reagenz reagiert.
Anschließend an das Einführen der Fluidprobe in die Reaktionszone wird von der elektrochemischen Zelle eine elektrochemische Messung durchgeführt. Genauer wird ein elektrisches Signal (z.B. Strom, Ladung oder Spannung), das von der Steuereinheit 52 erzeugt wird, zu der unteren Elektrode 26, die die Referenzelektrode genannt wird, geleitet. Dieses „Referenzsignal" läuft durch die Reaktionszone. Der Wert des Ausgangssignals, als ein Ergebnis der elektrochemischen Reaktion, wird dann von der oberen Elektrode 28, die die Arbeitselektrode genannt wird, zu der Steuereinheit geleitet. Ein Softwarealgorithmus, der innerhalb der Steuereinheit 52 programmiert ist, bestimmt dann automatisch die Differenz zwischen dem Ausgangs- und Referenzsignal, leitet die Konzentration des Analyten in der Probe aus diesem Differenzwert ab und leitet dann den entsprechenden Konzentrationswert des ausgewählten Analyten im Blut des Patienten ab. Irgendeiner oder alle diese Werte können durch die Anzeigeeinrichtung oder den Bildschirm 58 angezeigt werden.
Eine Vorrichtung, so wie die Steuereinheit 52, die automatisch die Konzentration eines ausgewählten Analyten in einer biologischen Probe und/oder dem System des Patienten berechnet und bestimmt, so daß ein Benutzer nur eine Mikronadel der vorliegenden Erfindung in die Haut des Patienten einführen muß und dann das endgültige Ergebnis der Analytkonzentration von einer Anzeige der Vorrichtung abliest, ist weiter im US-Patent Nr. 6 193 873 mit dem Titel „Sample Detection to Initiate Timing of an Electrochemical Assay (Probenerfassung, um die Zeitgebung eines elektrochemischen Assay einzuleiten)" beschrieben.
AUSRÜSTUNGEN
Auch offenbart sind Ausrüstungen zur Verwendung beim Ausführen der vorliegenden Verfahren. Die Ausrüstungen umfassen wenigstens eine betrachtete Sensorvorrichtung mit einer oder mehreren Mikronadeln. Die Ausrüstungen können auch eine wiederverwenbare oder entsorgbare Steuereinheit umfassen, die mit wiederverwendaren oder entsorgbaren Sensorvorrichtungen der Ausrüstungen oder aus anderen Ausrüstungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Diese Ausrüstungen können Sensoren mit einer Anordnung aus Mikronadeln mit derselben oder unterschiedlicher Länge haben. Bestimmte Ausrüstungen können verschiedene Sensoren umfassen, wobei jeder dieselben oder unterschiedliche Reagenzien enthält. Auch kann mehr als ein Reagenz innerhalb einer einzelnen Mikronadelnanordnung vorgesehen sein, wobei eine oder mehrere der Mikronadeln mit einem ersten Reagenz zum Prüfen eines ersten Zielanalyten und eine oder mehrere andere Mikronadeln mit weiteren Reagenzien zum Testen anderer Zielanalyte versehen sind. Schließlich umfassen die Ausrüstungen Instruktionen zum Verwenden der vorliegenden Sensoren bei der Bestimmung einer Analytkonzentration in einer physiologischen Probe. Diese Instruktionen können auf einer oder mehrereren der Verpackungen, einer beschrifteten Einlage oder Behältern, die in den Ausrüstungen vorliegen, und dergleichen vorliegen.
Es wird aus der obigen Beschreibung offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung einfach zu verwendet ist, wobei Hilfskomponenten zum Vergrößern der Menge oder Geschwindigkeit des Fluiddurchflusses innerhalb der Haut, um die negativen Drücke innerhalb der Haut zu kompensieren, ausgeschaltet werden. Zusätzlich sorgt die vorliegende Erfindung für den schnellen Austausch und Ersatz von Sensoren, was die Zeit verringert, die für jede Probennahme- und Meßaktivität nötig ist, was insbesondere vorteilhaft ist, wenn man mehrere Tests bei einem einzigen Patienten durchführt oder man viele Patienten aufeinanderfolgend zu testen hat. Als solche stellt die vorliegende Erfindung einen signifikanten Beitrag zu dem Gebiet bei.
Die vorliegende Erfindung ist hierin gezeigt und beschrieben, dahingehend, was als die praktischsten und bevorzugtesten Ausführungsformen betrachtet wird. Es wird jedoch erkannt, daß Abweichungen davon gemacht werden können, die innerhalb des Umfangs der Erfindung sind, und daß offensichtliche Modifikationen einem Fachmann beim Lesen dieser Offenbarung deutlich werden.
Obwohl die vorliegende Erfindung für viele Anwendungen nützlich ist, ist Entnehmen von verschiedenen biologischen Fluiden und die Erfassung von vielen Typen von Analyten, ist die Erfindung hauptsächlich in dem Kontext des Erfassens von Analyten in insterstitiellen Fluiden beschrieben worden und als besonders nützlich für die Erfassung von Glucose in interstitiellem Fluid. Somit werden die offenbarten Vorrichtungen und Verfahren und die hierin diskutierten Anwendungen, biologische Fluide und Analyte als veranschaulichend und nicht als einschränkend betrachtet.

Claims

Vorrichtung (10) zur Entnahme biologischer Fluide und Analytenkonzentrationsmessung, wobei die Vorrichtung aufweist: (a) wenigstens ein Element (12) zum Durchstechen der Haut, das eine Öffnung für den Zugang eines biologischen Fluides aufweist; (b) eine elektrochemische Zelle zum Messen der Konzentration des Analyten innerhalb des biologischen Fluides, wobei die Zelle wenigstens eine poröse Elektrode (26) aufweist, und (c) ein Fluidübergangsmedium (22) in Fluidkommunikation mit dem wenigstens einen Durchstech-Element (12) und mit der wenigstens einen porösen Elektrode, wobei das Fluidübergangsmedium (22) biologisches Fluid, das an der Zugangsöffnung des wenigstens einen Durchstech-Elementes (12) vorliegt, zu der elektrochemischen Zelle überführt.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 1, bei der das Fluidübergangsmedium (22) ein hydrophiles poröses Material aufweist.
Vorrichtung (10) nach Anspruch 2, bei der das poröse Material einen distalen Teil (22a), der dem wenigstens einen Durchstech-Element (12) zugewiesen ist, und einen proximalen Teil (22b) benachbart der wenigstens einen porösen Elektrode (26) aufweist, wobei der proximale Teil (22b) poröser ist als der distale Teil (22c).
Vorrichtung (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei der: (a) das wenigstens eine Element zum Durchstechen de Haut, eine Anordnung (16) aus Mikronadeln (12) aufweist, wobei jede Mikronadel (12) eine Zugangsöffnung hat; (b) das Fluidübergangsmedium eine Schicht (22b) aus porösem Material über der Anordnung (16) aufweist; (c) wobei die wenigstens eine poröse Elektrode eine erste Schicht (26) aus leitendem Material über der Schicht (22b) aus porösem Material aufweist, wobei die erste Schicht (26) aus leitendem Material porös ist und wobei weiterhin die Zugangsöffnungen, die Schicht (22b) aus porösem Material und die erste Schicht (26) aus leitendem Material einen Fluidübergangsweg bilden; und (d) die Vorrichtung (10) weiter eine zweite Schicht aus leitendem Material (28) aufweist, wobei die erste Schicht (26) aus leitendem Material und die zweite Schicht aus leitendem Material (28) beabstandet sind, wobei bewirkt wird, daß biologisches Fluid, das an den Zugangsöffnungen vorliegt, in den Raum (30) zwischen der ersten (26) und zweiten (28) Schicht aus leitendem Material überführt wird.
System (50) zum Abnehmen biologischen Fluides aus der Haut eines Patienten und Messen eines Ziel-Analyten innerhalb des biologischen Fluides, wobei das System aufweist: (a) wenigstens eine Vorrichtung (10) nach einem vorangehenden Anspruch; und (b) eine Steuereinrichtung (52) in elektrischer Kommunikation mit der wenigstens einen Vorrichtung (10), wobei die Steuereinrichtung (52) aufweist: (1) eine Einrichtung zum Schicken eines elektrischen Eingangssignals an die Vorrichtung und zum Empfangen eines elektrischen Ausgangssignals von der Vorrichtung, und (2) einen Software-Algorithmus, der automatisch die Konzentration des Ziel-Analyten in der biologischen Probe nach dem Empfang des elektrischen Ausgangssignals berechnet und bestimmt.