DE60201127T2

DE60201127T2 - Vorrichtung und Verfahren zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen

Info

Publication number: DE60201127T2
Application number: DE60201127T
Authority: DE
Inventors: Giovanni Del Re; Matteo Putrignano; Gabriele Di Giacomo; Cesare Di Palma
Original assignee: Dompe SpA
Current assignee: Dompe SpA
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2022-02-27
Also published as: IL157346A; HK1063440A1; AU2002236021B2; KR20030092000A; CN1494455A; ES2223034T3; SK287659B6; US20080093757A1; BR0207570B1; DK1363726T3; IL157346A0; CZ20032596A3; ATE274995T1; PT1363726E; EE05100B1; WO2002068107A8; NO331676B1; BR0207570A; EP1363726B1; JP4405153B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Bildung sehr feiner Teilchen chemischer Verbindungen unter Verwendung einer Fluid-Antilösungsmittelausfällung. Sie betrifft insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, ein Verfahren zur Bildung von Mikroteilchen von Proteinen, beispielsweise Proteinen von pharmazeutischem Interesse.
Hintergrund der Erfindung
Eine große Anzahl von Industrien ist an der Herstellung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen für unterschiedliche Anwendungen interessiert. Der Bedarf an einer Vorrichtung und einem Verfahren zum Herstellen von Submikrometerteilchen ist auf dem pharmazeutischen Gebiet besonders ausgeprägt.
Es gibt mehrere Gründe für die Verwendung von Arzneimitteln als feine Pulver in Pharmazeutika, wie die Notwendigkeit des Verbesserns der biologischen Verfügbarkeit oder die Notwendigkeit spezifischer pharmazeutischer Formen (nasal, ophthalmologisch, injizierbar, modifizierte Abgabe) usw.
Die herkömmlichen Techniken zur Teilchengrößenverringerung (Schleifen, Mahlen, Sprühtrocknen, Gefriertrocknen) weisen viele Nachteile, insbesondere für biologisch aktive Grundbestandteile, auf. Beispielsweise neigen während des Anfangsschritts des Gefriertrocknens das Arzneimittel (Protein) und der Puffer und andere Inhaltsbestandteile dazu, sich zu konzentrieren, was zu Änderungen des pH-Werts und der ionischen Stärke führt, wodurch eine Proteindenaturierung hervorgerufen werden kann was das Sprühtrocknen anbelangt, so sind die Hauptbeschränkungen dieser Technik im wesentlichen hohe Kosten, ein thermischer Abbau und eine geringe Wirksamkeit bei einer geringen Ausbeute und hohe Restfeuchtigkeitswerte.
Im letzten Jahrzehnt wurden verschiedene Prozesse zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen unter Verwendung überkritischer Fluidtechniken (RESS, GAS, SEDS, PGSS) vorgeschlagen.
Diese Prozesse haben eine erhebliche Aufmerksamkeit erhalten, weil sie es ermöglichen, dass homogene Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 1 Mikrometer erhalten werden. Zusätzlich ermöglichen diese Prozesse eine sehr gute Steuerung der Größe und der Morphologie von Pulvern, sind die Verbindungen nicht mechanischen und thermischen Schocks ausgesetzt und sind die erhaltenen Pulver lösungsmittelfrei.
Zwei Prozesse zum Erhalten von Mikroteilchen durch überkritische Fluide haben großes Interesse erhalten, nämlich der Prozess der schnellen Ausdehnung überkritischer Lösungen (RESS-Prozess) (Tom, J. W., Debenedetti, P. G. "The formation of bioerodible polymeric microsphere and micro particles by rapid expansion of supercritical solutions", Bio-Technol. Prog. 1991, 7, 403–411) und der Gas- Antilösungsmittel-Rekristallisationsprozess (GAS-Prozess) (Gallagher, P. M., Coffey, M. P., Krukonis, V. J., Klasutis, N., Am. Chem. Symp. Ser., 1989, Nr. 406).
Beim RESS-Prozess wird die interessierende Substanz in einem überkritischen Fluid löslich gemacht, und die Lösung wird durch eine Düse in ein Teilchenbildungsgefäß gesprüht, wobei die schnelle Ausdehnung der überkritischen Lösung die Ausfällung des gelösten Stoffs bewirkt. Es ist bei manchen Anwendungen möglich, dem überkritischen Fluid ein überkritisches Lösungsmittel (Modifizierer) beizufügen.
Ein Nachteil dieser Technik besteht darin, dass selbst dann, wenn ein Modifizierer verwendet wird, nur wenige Verbindungen in überkritischen Fluiden löslich genug sind. Zusätzlich kann die schnelle Ausdehnung der überkritischen Lösung durch die Düse das Gefrieren des überkritischen Fluids und das Blockieren der Düse bewirken.
Beim GAS-Prozess wird ein interessierender gelöster Stoff in einem flüssigen Lösungsmittel gelöst, das mit dem überkritischen Fluid mischbar ist, während der gelöste Stoff in dem überkritischen Fluid nicht lösbar ist.
Die Lösung wird durch eine Düse in ein Teilchenbildungsgefäß gesprüht, das mit überkritischem Fluid unter Druck gesetzt ist. Der schnelle und enge Kontakt zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid bewirkt die Extraktion von Lösungsmittel aus der Lösung in dem überkritischen Fluid und führt zum Ausfällen des gelösten Stoffs in Form von Mikroteilchen. Es ist möglich, die Lösbarkeit des flüssigen Lösungsmittels in dem überkritischen Fluid unter Verwendung eines Modifizierers zu erhöhen. Der GAS-Prozess überwindet die Nachteile des RESS-Prozesses und ermöglicht eine bessere Kontrolle der Prozessparameter.
Der entscheidende Schritt des GAS-Prozesses ist das Mischen der Lösung und des überkritischen Fluids: Um ein enges und schnelles Mischen zu erhalten, ist eine Dispersion der Lösung in Form kleiner Tröpfchen in das überkritische Fluid erforderlich. Es wurden verschiedene Vorrichtungen zum Injizieren einer Lösung und eines überkritischen Fluids in ein Teilchenbildungsgefäß vorgeschlagen, um ein gutes Mischen zu erhalten.
Zuerst wurde eine einfache Kapillardüse mit einem Durchmesser zwischen 0,1 und 0,2 mm verwendet (Dixon D. J und Johnston K. P., Formation of microporous polymer fibers and oriented fibrils by precipitation with a compressed fluid antisolvent, J. App. Polymer Sci., 50, 1929–1942, 1993).
Diese Vorrichtung weist entlang ihrer Länge einen hohen Druckabfall auf, woraus sich eine schlechte Umwandlung von Druck in kinetische Energie am Kapillarauslass ergibt.
Debenedetti P. G., Lim G. B., Prud'Homme R. K. (US-A-00 606 391.0, Mai 16, 2000) verwenden den GAS-Prozess zur Bildung von Protein-Mikroteilchen. In diesem Fall wird die Proteinlösung durch eine lasergebohrte Platinscheibe mit einem Durchmesser von 20 Mikrometer und einer Länge von 240 Mikrometer innerhalb des das überkritische Fluid, das durch einen anderen Einlass eingeleitet wurde, enthaltenden Teilchenbildungsgefäßes gesprüht. Die lasergebohrte Platinscheibe hat einen Außendurchmesser von 3 mm, eine Dicke von 0,24 mm, und die Öffnung hat einen Durchmesser von 20 Mikrometer. Diese Technik wurde zur Bildung von Teilchen von Catalase und Insulin (0,01% w/v) aus Ethanol-/Wasserlösungen (9 : 1 v/v) unter Verwendung von Kohlendioxid als überkritisches Fluid verwendet. Die Experimente wurden bei 8,8 MPa und 35°C ausgeführt, die Durchflussrate des überkritischen Fluids betrug etwa 36 g/min, und die Durchflussrate der Lösung betrug etwa 0,35 cc/min.
Verglichen mit einer Kapillardüse, weist die lasergebohrte Scheibe einen Hauptvorteil auf, der darin besteht, dass das Verhältnis zwischen der Länge und dem Durchmesser der Öffnung das Minimieren des Druckabfalls ermöglicht und dass die Druckenergie fast vollständig in kinetische Energie umgewandelt wird, so dass sehr hohe Lösungsraten und sehr kleine Tröpfchen erhalten werden können.
Bei diesem Prozess ist der überkritische Fluideinlass nicht optimiert: Die Lösungsinjektion geschieht in einer fast statischen Atmosphäre des überkritischen Fluids bei einer geringen Turbulenz.
Subramaniam B., Saim S., Rajewskj R. A., Stella V. (Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent, US-A-5 874 029, 23. Februar 1999) offenbaren die Verwendung einer im Handel erhältlichen koaxialen, konvergent-divergenten Düse zum Injizieren einer Lösung in ein Teilchenbildungsgefäß. Die Düse hat einen konvergent-divergenten Durchgang für die Gasausdehnung und ein inneres koaxiales Kapillarrohr. Die durch das koaxiale Kapillarrohr injizierte Lösung wird durch das sich ausdehnende Gas mit Energie versorgt. Das Gas, das sich in der konvergent-divergenten Düse ausdehnt, kann Überschallgeschwindigkeiten erreichen.
Der Übergang von einer Unterschall- zu einer Überschallrate in der Düse führt zur Bildung einer Machschen Scheibe, wodurch die Dispersion der Lösung und die Mischung zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid verstärkt werden. Subramaniam u. a. schlagen als ein mit Energie versorgendes Gas ein Inertgas, wie Helium, oder das überkritische Fluid vor. In den zitierten Beispielen verwenden die Autoren das überkritische Fluid als das mit Energie versorgende Gas.
Selbst wenn zum Erreichen von Überschallgeschwindigkeiten sehr hohe Druckabfälle des mit Energie versorgenden Gases erforderlich sind (etwa 40 MPa), arbeiten die Erfinder bei milderen Bedingungen, wobei Druckabfälle von etwa 40 bar (4 MPa) verwendet werden, so dass sie keine Überschallgeschwindigkeiten erreichen konnten. Nichtsdestoweniger erwähnen sie erhebliche Verbesserungen im Vergleich zum herkömmlichen GAS-Prozess.
Sie haben experimentell Hydrocortison und Camptothecin rekristallisiert und dabei Pulver im Bereich von Nanoteilchen (0,5–1 μm) erhalten.
Ein Vorteil dieser Technik besteht darin, dass das überkritische Fluid das Sprühen der Lösung verbessert, um sehr feine Tröpfchen zu erhalten. Ein anderer Vorteil ist auf die innige Mischung zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid zurückzuführen, die in einem sehr kleinen Trakt am Düsenauslass auftritt.
Der Nachteil dieser Technik besteht darin, dass die Mischung zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid auftritt, bevor sie in das Teilchenbildungsgefäß eintreten, wobei diese Situation zur Teilchenbildung führen könnte, bevor Fluide in das Teilchenbildungsgefäß eintreten, und folglich zu einem Blockieren der Düse führen könnte.
Hanna M., York P. (WO-Patentanmeldung 96/00610, 11. Januar 1996) schlagen ein neues Verfahren und eine neue Vorrichtung zum Erhalten sehr kleiner Teilchen durch eine als SEDS (lösungsverstärkte Dispersion durch eine überkritische Lösung – Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Solution) bezeichnete Technik unter Einsatz von überkritischem Fluid vor.
Der Prozess beruht auf einer neuen koaxialen Düse, wobei sich die Lösung durch eine innere Kapillare mit einem Durchmesser von 0,25 mm ausdehnt, sich das überkritische Fluid durch einen externen koaxialen Weg mit einem konisch zulaufenden Ende ausdehnt und der Durchmesser der konischen Zone am Ende etwa 0,2 mm beträgt. Die Mischung zwischen dem überkritischen Fluid und der Lösung geschieht in der konischen Zone. Sie schlagen auch die Verwendung einer Dreiwegedüse vor, wobei in dem hinzugefügten Weg ein Modifizierer zugeführt werden kann, um die Mischung zu verbessern. Sie verwenden die SEDS-Technologie für die Ausfällung kleiner Teilchen wasserlöslicher Verbindungen, nämlich Zucker (Lactose, Maltose, Trehalose und Sucrose) und Proteine (R-TEM-betalactamase).
Der Modifizierer (Methanol oder Ethanol) wird entweder zusammen mit der Lösung oder durch einen anderen Einlass in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet.
Diese Düse ermöglicht eine gute und innige Mischung zwischen dem überkritischen Fluid und der Lösung, wobei der erste Kontakt zwischen dem überkritischen Fluid und der Lösung im konisch geformten Ende auftritt, die zwei Fluide mit hoher Geschwindigkeit aus dem Düsenauslass austreten und das überkritische Fluid die flüssige Lösung mit Energie versorgt, die im Teilchenbildungsgefäß in kleine Teilchen zerlegt wird.
Der Nachteil dieser Technik besteht im Kontakt zwischen dem überkritischen Fluid und der Lösung vor dem Eintreten in das Teilchenbildungsgefäß, wobei das Ausfällen des Pulvers in der Düse auftreten könnte und schließlich eine Blockierung der Düse hervorrufen könnte.
Die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids am Düsenauslass ist durch den Öffnungsdurchmesser begrenzt, der recht groß ist.
Es ist aus GB-A-2 322 326 bekannt, eine modifizierte Vorrichtung zur Teilchenbildung unter Verwendung der SEDS-Technik bereitzustellen. Die Vorrichtung weist ein Teilchenbildungsgefäß und Mittel zum Einleiten einer Lösung der Substanz und eines überkritischen Fluids in das Teilchenbildungsgefäß auf, wobei die Mittel eine Düse mit jeweiligen Durchgängen für die Lösung und das überkritische Fluid und getrennten Auslässen an stromabwärts gelegenen Enden der jeweiligen Durchgänge aufweisen, so dass bei der Verwendung ein Kontakt zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid zuerst in dem Teilchenbildungsgefäß stromabwärts der getrennten Auslässe auftritt.
AUSSAGEN DER ERFINDUNG
Der Begriff "überkritisches Fluid" bezeichnet ein Fluid bei oder oberhalb seines kritischen Drucks und seiner kritischen Temperatur.
Der Begriff "Lösungsmittel" bezeichnet eine Flüssigkeit, die in der Lage ist, eine Lösung mit der Substanz zu bilden.
Der Begriff "Substanz" bezeichnet einen Feststoff von pharmazeutischem Interesse, der in dem Lösungsmittel löslich ist und der in dem überkritischen Fluid im wesentlichen unlöslich ist.
Der Begriff "Modifizierer" bezeichnet eine Chemikalie, die die Lösbarkeit des Lösungsmittels in dem überkritischen Fluid erhöht.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Nachteile der vorstehend beschriebenen Techniken aus dem Stand der Technik zu überwinden.
Insbesondere besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, einen Prozess zum Erhalten feiner Pulver einer Substanz und eine Vorrichtung zum Bilden einer innigen Mischung der Substanzlösung mit dem überkritischen Fluid bereitzustellen.
Gemäß einem Aspekt sieht die Erfindung vor: eine Vorrichtung zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen einer Substanz unter Verwendung des Gas-Antilösungsmittel-Rekristallisationsprozesses (GAS-Prozesses) mit einem Teilchenbildungsgefäß und Mitteln zum Einleiten einer Lösung der Substanz und eines überkritischen Fluids in das Teilchenbildungsgefäß, wobei die Mittel eine Düse mit jeweiligen Durchgängen für die Lösung und das überkritische Fluid und getrennten Auslässen an stromabwärts gelegenen Enden der jeweiligen Durchgänge aufweisen, so dass bei der Verwendung ein Kontakt zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid zuerst in dem Teilchenbildungsgefäß stromabwärts der getrennten Auslässe auftritt, wobei die Durchgänge einen stromaufwärts gelegenen Abschnitt großen Durchmessers aufweisen, der einen stromabwärts gelegenen Abschnitt geringen Durchmessers speist.
Gemäß einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung vor: eine Düse zum Einleiten einer Lösung einer Substanz und eines überkritischen Fluids in ein Teilchenbildungsgefäß zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen der Substanz unter Verwendung des Gas-Antilösungsmittel-Rekristallisationsprozesses (GAS-Prozesses), wobei die Düse jeweilige Durchgänge für die Lösung und das überkritische Fluid und getrennte Auslässe an stromabwärts gelegenen Enden der jeweiligen Durchgänge aufweist, so dass bei der Verwendung der Kontakt zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid zuerst stromabwärts der getrennten Auslässe auftritt, wobei die Durchgänge einen stromaufwärts gelegenen Abschnitt großen Durchmessers aufweisen, der einen stromabwärts gelegenen Abschnitt geringen Durchmessers speist.
Gemäß einem anderen Aspekt sieht die Erfindung vor: ein Verfahren zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen einer Substanz unter Verwendung des Gas-Antilösungsmittel-Rekristallisationsprozesses (GAS-Prozesses), bei dem ein überkritisches Fluid, ob rein oder mit einem Modifizierer gemischt, und eine Lösung durch eine Düse bei einem geregelten Druck und einer geregelten Temperatur in ein Teilchenbildungsgefäß eingebracht werden, so dass das Lösungsmittel durch das überkritische Fluid aus der Lösung extrahiert wird und das Ausfällen von Mikrometer- und Submikrometerteilchen auftritt, wobei das überkritische Fluid und die Lösung durch jeweilige Durchgänge der Düse geführt werden, so dass sie daraus über getrennte Auslässe an stromabwärts gelegenen Enden der jeweiligen Durchgänge austreten, wobei ein Kontakt zwischen dem überkritischen Fluid und der Lösung zuerst im Teilchenbildungsgefäß stromabwärts der getrennten Auslässe auftritt, und wobei die Durchgänge einen stromaufwärts gelegenen Abschnitt großen Durchmessers aufweisen, der einen stromabwärts gelegenen Abschnitt geringen Durchmessers speist.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden eine Lösung oder Suspension der Substanz in einem Lösungsmittel, ein überkritisches Fluid und vorzugsweise ein Modifizierer gemeinsam in ein Teilchenbildungsgefäß eingeleitet. Der Modifizierer ist eine Verbindung, die in dem Lösungsmittel und in dem überkritischen Fluid löslich ist. Der Modifizierer wird verwendet, wenn das Lösungsmittel mit dem überkritischen Fluid im wesentlichen unlöslich ist oder darin eine geringe Löslichkeit aufweist.
Wenn die Löslichkeit des Lösungsmittels in dem überkritischen Fluid gering ist, ermöglicht die Verwendung eines Modifizierers eine bessere Mischung zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid.
Wenn ein Modifizierer verwendet wird, muss das Verhältnis zwischen der Durchflussrate des Modifizierers und der Durchflussrate der Lösung so gewählt werden, dass dabei eine starke Erhöhung der Löslichkeit des Lösungsmittels in dem überkritischen Fluid gegeben ist. Der Modifizierer kann mit dem überkritischen Fluid, mit der Lösung oder teilweise mit dem überkritischen Fluid und teilweise mit der Lösung eingeleitet werden, wobei die Art des Einleitens des Modifizierers die Extraktion des Lösungsmittels und die Struktur der gebildeten Teilchen stark beeinflusst.
Für das Ausfällen von Pulvern aus einer wässrigen Lösung unter Verwendung von Kohlendioxid als überkritisches Lösungsmittel und Ethanol als Modifizierer beträgt das Verhältnis zwischen der Durchflussrate des überkritischen Fluids und der Durchflussrate des Modifizierers etwa 7, während das Verhältnis zwischen der Durchflussrate des Modifizierers und der Durchflussrate der Lösung etwa 20 beträgt.
Demgemäß werden in einem Fall die Substanzlösung und eine Mischung des überkritischen Fluids und des Modifizierers getrennt in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet. Der Modifizierer und das überkritische Fluid werden vor dem Einleiten in das Teilchenbildungsgefäß gemischt. Alternativ kann der Modifizierer vor dem Einleiten mit der Lösung gemischt werden. Bei einer anderen Version des Prozesses wird der Modifizierer teilweise mit der Lösung und teilweise mit dem überkritischen Fluid in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet.
Falls das Lösungsmittel mit dem überkritischen Fluid mischbar ist, werden die Lösung der Substanz in dem Lösungsmittel und das überkritische Fluid getrennt in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet, in dem die Mischung des überkritischen Fluids mit der Lösung und die Extraktion des Lösungsmittels durch das überkritische Fluid auftreten.
Die Substanz ist vorzugsweise eine pharmazeutische Ver bindung, die in dem Lösungsmittel und in dem Modifizierer löslich ist und in dem überkritischen Fluid im wesentlichen unlöslich ist.
In dem Teilchenbildungsgefäß wird die Substanzlösung mit der Mischung des überkritischen Fluids und des Modifizierers oder mit dem reinen überkritischen Fluid gemischt. Auf diese Weise wird das Lösungsmittel aus der Lösung extrahiert, und die Substanz fällt in Form feiner Teilchen aus.
Der entscheidende Punkt des Prozesses zur Bildung feiner Teilchen ist die Mischung der Lösung mit dem überkritischen Fluid, wobei ein schnelles und inniges Mischen das Ausfällen von Teilchen mit einem kleinen Durchmesser bewirkt und das Erhalten einer höheren Pulverausbeute ermöglicht.
Um eine gute Mischung zu erzielen, muss die Lösung in Form kleiner Tröpfchen in das überkritische Fluid dispergiert werden, wodurch eine große Übergangsfläche zur Massenübertragung und ein kurzer Weg für die Diffusion des überkritischen Fluids in den Lösungströpfchen bereitgestellt werden und das Wachstum von Teilchen gelösten Stoffs verhindert wird. Zusätzlich ermöglicht das Erhöhen der Massenübertragungsrate zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid einen Betrieb bei milderen Temperatur- und Druckbedingungen. Die vorliegende Erfindung ermöglicht einen solchen Betrieb.
Zusätzlich ermöglicht ein hohes Verhältnis zwischen der Durchflussrate des überkritischen Fluids und der Durchflussrate der Lösung die Erzeugung eines großen Überschusses des überkritischen Fluids über der Lösung im Moment ih res Kontakts, wodurch die treibende Kraft für die Massenübertragung des überkritischen Fluids in die Lösung und des Lösungsmittels in das überkritische Fluid verstärkt wird.
Wie vorstehend dargelegt wurde, ist es erforderlich, eine gute Dispersion der Lösung in das überkritische Fluid zu erreichen, um sehr kleine Tröpfchen der Lösung zu erhalten.
Die Größe der gebildeten Lösungströpfchen ist durch die Fluiddynamikbedingungen in der Mischzone und die physikalischen Eigenschaften der Lösung und des überkritischen Lösungsmittels, wie die Viskosität, die Oberflächenspannung und die Dichte, bestimmt. Diese Eigenschaften werden stark von der Temperatur und vom Druck des überkritischen Fluids beeinflusst.
Die Geschwindigkeit der Lösung und des überkritischen Fluids an den Düsenauslässen steht in Beziehung zur Massendurchflussrate und zum Durchmesser der Auslässe. Zusätzlich ist es erforderlich, dass die Druckenergie sowohl der Lösung als auch des überkritischen Fluids mit einem minimalen Energieverlust in kinetische Energie umgewandelt wird.
Zum Erreichen dieses Ziels wurde eine neue Düse entwickelt.
Die Lösung und das überkritische Fluid, ob rein oder mit dem Modifizierer gemischt, werden in einer gemeinsamen Strömung durch die Düse, die getrennte Auslässe für das überkritische Fluid und die Lösung aufweist, in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet. Der Kontakt zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid geschieht zuerst im Teilchenbildungsgefäß stromabwärts der Düsenauslässe. Hierdurch wird die Möglichkeit des Blockierens der Düse durch die ge bildeten Teilchen minimiert. Die jeweiligen Ausstöße des überkritischen Fluids und der Lösung können im Teilchenbildungsgefäß expandiert und gemischt werden.
Die Düse hat Durchgänge für die jeweiligen Strömungen, welche einen stromaufwärts gelegenen Abschnitt großen Durchmessers aufweisen, der einen stromabwärts gelegenen Abschnitt geringen Durchmessers speist. Der Abschnitt geringen Durchmessers kann kurz sein, um den Druckabfall entlang diesem Abschnitt zu verringern, so dass eine bessere Umwandlung von Druck in kinetische Energie erhalten wird. Hierdurch werden die Probleme von Düsen aus dem Stand der Technik gelöst, welche im wesentlichen koaxiale rohrförmige Anordnungen sind, bei denen ein geringer Durchmesser entlang der vollen Länge der Düse bei einem erheblichen Druckabfall aufrechterhalten wird.
Die Auslässe befinden sich vorzugsweise nebeneinander, beispielsweise in einem Mittellinienabstand von etwa 3 mm. Die Auslässe sind vorzugsweise koplanar.
Vorzugsweise weist die Düse einen zentralen Auslass und eine Anzahl äußerer Auslässe auf. Der zentrale Auslass kann dazu dienen, einen Strom der Lösung zu übertragen, und die äußeren Auslässe können dazu dienen, einen Strom des überkritischen Fluids zu übertragen. Durch Bereitstellen einer Anzahl äußerer Auslässe wird das Mischen des überkritischen Fluids und der Lösung gefördert. Vorzugsweise sind die äußeren Auslässe im gleichen Abstand vom zentralen Auslass angeordnet. Demgemäß können sie auf dem gleichen Radius liegen und vorzugsweise in gleichen Winkelabständen angeordnet sein. Dies unterstützt wiederum das Mischen.
Die Auslässe können sich am Ende getrennter Rohre oder dergleichen befinden. Es ist jedoch bevorzugt, dass sich die Auslässe an stromabwärts gelegenen Enden jeweiliger Durchgänge durch einen Düsenkörper befinden. Die Durchgänge können beispielsweise Laserbohrungen sein. Der Düsenkörper kann eine Scheibe sein. Demgemäß weist eine bevorzugte Anordnung eine Düse in Form einer Scheibe mit einem Auslass in ihrer Mitte und zwei oder mehr Auslässen im gleichen Abstand von der Mitte, die entlang einem Umfang gleichmäßig beabstandet sind, auf. Alle Auslässe stehen in Verbindung mit dem Inneren des Teilchenbildungsgefäßes. Die Lösung wird vorzugsweise durch den zentralen Auslass in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet, während das überkritische Fluid, ob rein oder mit dem Modifizierer, durch die äußeren Auslässe eingeleitet wird.
Die Durchgänge in dem Düsenkörper haben stromaufwärts gelegene Enden, denen bei der Verwendung das überkritische Fluid bzw. die Lösung zugeführt wird. Vorzugsweise ist der Düsenkörper mit einer Dichtung zum dichtenden Trennen jeweiliger stromaufwärts gelegener Enden der dadurch verlaufenden Durchgänge versehen. Demgemäß ermöglicht die Verwendung eines Düsenkörpers das Bohren oder anderweitige Bilden der Durchgänge mit den idealen Abmessungen zum Optimieren der Fluiddurchflüsse, während diese Durchgänge an ihren stromaufwärts gelegenen Enden gegeneinander gedichtet werden können. Im Fall eines zentralen Auslasses und mehrerer radial nach aussen davon beabstandeter Auslässe kann die Dichtung ringförmig sein (beispielsweise ein O-Ring sein) und radial aussen bezüglich des zentralen Auslasses und radial innen bezüglich der mehreren äußeren Auslässe angeordnet sein. Eine weitere ringförmige Dichtung ist vorzugsweise radial aussen bezüglich der mehreren äußeren Aus lässe bereitgestellt. Vorzugsweise ist die oder jede Dichtung in einer Nut im Düsenkörper, beispielsweise einer Ringnut, aufgenommen.
Die Auslässe sind vorzugsweise stromabwärts des Scheitelpunkts der konisch zulaufenden Abschnitte der Düse bereitgestellt. Die Durchgänge können mit diesen konisch zulaufenden Abschnitten versehen sein. Demgemäß kann ein Durchgang an seinem stromaufwärts gelegenen Ende einen Abschnitt mit einem verhältnismäßig großen Durchmesser von beispielsweise 1 mm aufweisen, dem ein konisch zulaufender Abschnitt folgt, der sich zu einem Abschnitt geringen Durchmessers von beispielsweise 20 Mikrometer verengt. Der Abschnitt geringen Durchmessers wird nachstehend als eine "Öffnung" bezeichnet. Der breite Abschnitt und der konische Abschnitt können beispielsweise mechanisch gebohrt werden, während der schmale Abschnitt oder die Öffnung lasergebohrt werden können. Die Länge des breiten Abschnitts ist erheblich größer als die Länge der Öffnung, so dass ermöglicht ist, dass der Düsenkörper in Strömungsrichtung verhältnismäßig dick ist und beispielsweise 5 mm aufweist und demgemäß leicht zu handhaben ist, ohne dass bewirkt wird, dass die Öffnung eine übergroße Länge aufweist. Die Länge des breiten Abschnitts kann beispielsweise wenigstens das 5Fache und bevorzugter das 10Fache der Länge der Öffnung betragen.
Bei alternativen Anordnungen kann sich die Öffnung mit einem geringen Durchmesser durch die volle Dicke des Düsenkörpers erstrecken, dies ist jedoch nicht bevorzugt, weil der Düsenkörper dünn sein müsste (in Strömungsrichtung) und demgemäß schwer zu handhaben wäre.
Die Ausdehnung der Lösung und des überkritischen Fluids geschieht demgemäß stromabwärts der Öffnungen. Eine bevorzugte Öffnung ist durch ein Länge-Durchmesser-Verhältnis zwischen 5 und 10 gekennzeichnet. Sie hat gegenüber der Kapillaren den Vorteil, den Druckenergieverlust zu minimieren und die Druckenergie wirksam in kinetische Energie umzuwandeln.
Die Düse weist vorzugsweise Öffnungen mit Durchmessern von 0,02 bis 0,1 mm, bevorzugter von 0,02 bis 0,04 mm und einer Länge von 0,1 bis 0,2 mm auf. Diese Abmessungen ermöglichen das Erhalten sehr hoher Geschwindigkeiten am Öffnungsauslass sowohl für die Lösung als auch für das überkritische Fluid.
Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen sind die mehreren Auslässe für überkritisches Fluid um den Lösungsauslass und in sehr kurzem Abstand (etwa 3 mm) angeordnet: Diese Konfiguration ermöglicht es, dass die Lösung durch das überkritische Fluid mit Energie versorgt wird, so dass die Dispersion der Lösung zu sehr feinen Tröpfchen verstärkt wird, wodurch eine große Übergangsfläche zwischen den beiden Phasen und eine schnelle Extraktion des Lösungsmittels in das überkritische Fluid bereitgestellt wird. Diese Phänomene sind besonders wirksam, wenn die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids am Auslass die Schallgeschwindigkeit erreicht oder größer ist als diese. Wenn die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids die Schallgeschwindigkeit erreicht oder größer ist als diese, wird eine Machsche Scheibe gebildet, die die Dispersion der Lösung zu sehr feinen Tröpfchen bewirkt. Dieses Phänomen ist wohlbekannt und wird weitverbreitet beim RESS-Prozess (Matron D. W., Fulton J. L., Petersen R. C., Smith R. D., "Rapid expansion of supercriti cal fluid solutions: solute formation of powders, thin films, and fibers", Ind. Eng. Chem. Res., 1987, 26, 2298–2306) verwendet.
Selbst dann, wenn die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids geringer ist, jedoch in der Größenordnung der Schallgeschwindigkeit liegt, wird eine erhebliche Verstärkung der Lösungsdispersion erhalten (Subramaniam B., Saim S., Rajewskj R. A., Stella V., Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent, US-A-5 874 029, 23. Februar 1999).
Es ist bekannt, dass während der adiabatischen Ausdehnung eines realen Fluids durch eine konvergent-divergente Düse der stromabwärts vorhandene Druck (gewöhnlich als der kritische Druck bezeichnet), für den das überkritische Fluid die Schallgeschwindigkeit erreicht, durch die folgende Relation in Beziehung zum stromaufwärts vorhandenen Druck steht:
wobei P der stromaufwärts vorhandene Druck ist, P_c der stromabwärts vorhandene Druck ist und k das Verhältnis zwischen c_p und c_v ist (die spezifische Wärme beim konstanten Druck bzw. die spezifische Wärme beim konstanten Volumen des überkritischen Fluids). Falls das überkritische Fluid beispielsweise Kohlendioxid ist, für das k = 4,81 beträgt, und falls der stromabwärts vorhandene Druck 10 MPa beträgt, muss der stromaufwärts vorhandene Druck 38,4 MPa betragen, um die Schallgeschwindigkeit zu erreichen, so dass ein Druckabfall von 28,4 MPa erforderlich ist.
Bei einem Druckabfall von etwa 4 MPa ist es jedoch möglich, eine Geschwindigkeit des überkritischen Fluids in der Größenordnung der Schallgeschwindigkeit für einen stromabwärts vorhandenen Druck von 10 MPa bei 40°C zu erhalten.
Die Schallgeschwindigkeit eines Fluids hängt in hohem Maße vom Druck und von der Temperatur ab, wobei der Minimalwert der Schallgeschwindigkeit für Kohlendioxid im überkritischen Bereich bei 8 MPa und 40°C 208 m/s beträgt. Um den Vorteil der vorstehend erwähnten Phänomene zu erhalten, ist es zweckmäßig, um diese Betriebsbedingungen zu arbeiten, wenn Kohlendioxid als überkritisches Fluid verwendet wird.
Die bevorzugte Düse, die für die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, weist lasergebohrte Öffnungen auf. Die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids am Öffnungsauslass kann anhand des Energiegleichgewichts zwischen einem Abschnitt des Durchgangs überkritischen Fluids stromaufwärts der Öffnung (Abschnitt 1) und einem Abschnitt am Öffnungsauslass (Abschnitt 2) geschätzt werden. Das Energiegleichgewicht bei Vernachlässigung der Energieverluste kann durch die folgende Gleichung berechnet werden: H1 + ½ρ1ν1 2 = H2 + ½ρ2ν2 2 wobei Η₁ und H₂ die spezifischen Enthalpien des überkritischen Fluids stromaufwärts bzw. stromabwärts der Öffnung sind, ρ₁ und ρ₂ die Dichten des überkritischen Fluids stromaufwärts bzw. stromabwärts der Öffnung sind und ν₁ und ν₂ die Geschwindigkeiten des überkritischen Fluids stromaufwärts bzw. stromabwärts der Öffnung sind.
Es wurde herausgefunden, dass die optimalen Betriebsbedingungen für die Herstellung feiner Pulver aus wässrigen Lösungen mit dem GAS-Prozess unter Verwendung von Kohlendioxid als überkritisches Lösungsmittel und Ethanol als Modifizierer innerhalb von 8–12 MPa für den Druck und innerhalb von 35–50°C für die Temperatur liegen. Bei der zum Ausführen der experimentellen Tests verwendeten experimentellen Vorrichtung betrug die Massendurchflussrate für das überkritische Fluid 30 g/min, die Lösungsdurchflussrate 0,2 g/min und die Massendurchflussrate für den Modifizierer 4 g/min, wobei das Verhältnis zwischen der Massendurchflussrate für das überkritische Fluid und derjenigen für den Modifizierer auf 7 gelegt wurde und das Verhältnis zwischen der Massendurchflussrate für den Modifizierer und derjenigen für die Lösung auf 20 gelegt wurde und die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids am Düsenauslass auf etwa 300 m/s gelegt wurde.
Als eine Alternative zum vorstehend Beschriebenen kann das überkritische Fluid Ethan, Ethylen, Propan, Schwefelhexafluorid, Stickoxid, Chlortrifluormethan, Monofluormethan, Xenon und ihre Mischungen sein und kann das Lösungsmittel der Lösung der pharmazeutischen Verbindung ein mit einem überkritischen Fluid mischbares sein, wie Ethanol, Methanol, DMSO, Isopropanol, Aceton, THF, Essigsäure, Ethylenglycol, Polyethylenglycol, N,N-dimethylanilin. Die gleichen Lösungsmittel können als Modifizierer verwendet werden, wenn eine wässrige Lösung einer pharmazeutischen Verbindung verwendet wird.
Beschreibung der Zeichnung
Bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nun beispielhaft mit Bezug auf die Zeichnung beschrieben, wobei:
1 ein schematisches Flussdiagramm der zum Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Vorrichtung zeigt,
2 eine schematische Schnittansicht entlang einer Linie A-A aus 3 der Düse ist, die zum Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird, wobei einige Teile der Düse in Kreisen vergrößert dargestellt sind,
3 eine Schnittansicht der Düse auf der Linie B-B aus 2 ist,
die 4 und 5 detailliertere Ansichten ähnlich den 2 bzw. 3 sind,
6 eine Schnittansicht der Düsenanordnung ist,
die 7 und 8 REM-Mikrophotographien von unter den Bedingungen von Beispiel 1 erzeugtem SIGMA ALP sind,
die 9, 10 und 11 REM-Mikrophotographien von unter den Bedingungen von Beispiel 2 erzeugter SIGMA-Lysozyme sind,
die 12 und 13 Mikrophotographien von unter den Bedingungen von Beispiel 3 erzeugter Trehalose sind und
14 eine Graphik ist, in der die Teilchengrößen verteilung von unter den Bedingungen von Beispiel 3 erzeugter Trehalose dargestellt ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie in 1 dargestellt ist, weist die dargestellte Vorrichtung ein Teilchenbildungsgefäß 22 auf. Dies ist ein Standardreaktionsgefäß mit einem geeigneten Volumen. Die Temperatur in dem Gefäß wird durch einen Heizmantel 21 konstant gehalten. Der Druck in dem Gefäß wird durch ein Feineinstellventil 25 gesteuert.
Die Temperatur und der Druck in dem Teilchenbildungsgefäß werden durch ein Thermoelement 29 und einen Druckwandler 30 gemessen.
Die gebildeten Teilchen werden von einem Filter 23 zurückgehalten. Dies ist ein Edelstahlkorb, dessen Boden aus einer gesinterten Edelstahlscheibe (0,5 Mikrometer) besteht. Ein zweiter Filter 24 (0,5 Mikrometer) ist am Ausgang des Gefäßes angeordnet.
Das überkritische Fluid wird aus dem Zylinder 3 herausgezogen, von einem Kühler 4 kondensiert und von einer Pumpe 8 über eine Leitung 34 zum Teilchenbildungsgefäß gepumpt. Vor dem Eintreten in das Teilchenbildungsgefäß wird das überkritische Fluid durch einen Vorheizer 14 und einen Heizer 17 auf die gewünschte Temperatur erwärmt. Der Vorheizer 14 wirkt auch als Pulsationsdämpfer. Das überkritische Fluid wird auch durch einen Filter 15 (0,5 Mikrometer) gefiltert.
Die Temperatur und der Druck des überkritischen Fluids vor dem Eintreten in das Ausfällgefäß werden durch ein Thermoelement 28 bzw. einen Druckwandler 43 gemessen.
Der Modifizierer wird aus dem Tank 2 herausgezogen, durch eine Pumpe 9 zur Leitung 34 gepumpt und vor dem Eintreten in das Teilchenbildungsgefäß mit dem überkritischen Fluid gemischt. Der Modifizierer wird auch durch einen Filter 12 (0,5 Mikrometer) gefiltert.
Die Leitung 34 ist mit einem Überdruckventil 16 versehen.
Die Lösung wird aus einem Tank 1 herausgezogen und durch eine Pumpe 10 über eine Leitung 6 zum Teilchenbildungsgefäß gepumpt. Die Lösung wird auch durch einen Filter 13 (0,5 Mikrometer) gefiltert.
Gemäß einer anderen Version des Prozesses kann der Modifizierer teilweise mit der Lösung und teilweise mit dem überkritischen Fluid in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht werden.
Das überkritische Fluid, ob rein oder mit dem Modifizierer gemischt, und die Lösung werden durch eine Düse 27 in das Teilchenbildungsgefäß 22 eingebracht.
Stromabwärts des Teilchenbildungsgefäßes 22 wird die Mischung aus dem überkritischen Fluid, dem Modifizierer und dem Lösungsmittel durch den Filter 24 (0,5 Mikrometer) gefiltert, um die Teilchen zurückzuhalten, die nicht zuvor vom Filter 23 zurückgehalten wurden. Die Mischung aus dem überkritischen Fluid, dem Modifizierer und dem Lösungsmittel wird durch das Feineinstellventil 25 vom Druck befreit, das überkritische Lösungsmittel wird im Trenner 26 vom Modifizierer und vom Lösungsmittel getrennt, seine Durchflussrate wird von einem Durchflussmesser 31 gemessen, und es wird ausgestoßen.
Die 2 und 3 zeigen die Düse, die zum Ausführen des Prozesses gemäß dieser Erfindung verwendet wird. Diese Düse ist ein entscheidendes Merkmal des Prozesses gemäß dieser Erfindung.
Die Düse ermöglicht das Einleiten der Lösung und des überkritischen Fluids, ob rein oder mit dem Modifizierer gemischt, in das Teilchenbildungsgefäß in einer Strömung mit dem Strom.
Die Düse weist getrennte Ausgänge für das überkritische Fluid und für die Lösung auf. Die Düse kann aus Edelstahl oder einem anderen geeigneten Material bestehen.
Die Düse 27 weist einen Düsenkörper in Form einer Scheibe 36 mit einer Öffnung 39 in ihrer Mitte und zwei oder mehr Öffnungen 41, die in gleichem Abstand von der Mitte und entlang einem Umfang gleich beabstandet gebohrt sind, auf. Die Öffnungen stehen mit dem Inneren des Teilchenbildungsgefäßes in Verbindung. Die Lösung wird durch die mittlere Öffnung in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht, und das überkritische Fluid, ob rein oder mit dem Modifizierer, wird durch die äußere Öffnung in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht.
Der Durchgang 37 für die Lösung weist ein Loch mit einem Durchmesser D3 auf. Das Ende des Lochs weist eine konische Form 40 auf. Am Scheitelpunkt des konischen Endes 40 befindet sich die lasergebohrte Öffnung 39. Die Länge L1 der zentralen Öffnung beträgt das 5 bis 10Fache ihres Durchmessers D1. Der Durchmesser D1 kann so gewählt werden, dass eine gewünschte Geschwindigkeit der Lösung am Öffnungsauslass erhalten wird.
Die Durchgänge 38 für das überkritische Fluid sind Löcher mit einem Durchmesser D4. Das Ende jedes Lochs hat eine konische Form 42. Am Scheitelpunkt des konischen Endes 42 befindet sich die lasergebohrte Öffnung 41. Die Länge L2 der Öffnung beträgt das 5 bis 10Fache ihres Durchmessers D2. Der Durchmesser D2 kann so gewählt werden, dass eine gewünschte Geschwindigkeit des überkritischen Fluids am Öffnungsauslass erhalten wird.
Das Verhältnis zwischen der Länge (L1 oder L2) und dem Durchmesser (D1 oder D2) der Öffnungen 39 und 41 wird so gewählt, dass der Energieverlust auf ein Minimum gesetzt wird und höhere Geschwindigkeiten erhalten werden, indem die Druckenergie in kinetische Energie umgewandelt wird.
In den 4 und 5 sind detaillierte Darstellungen der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Düse dargestellt. Die Öffnungen können mit Durchmessern bis hinab zu 0,02 mm gebohrt sein. Die Düsen, die zum Ausführen der experimentellen Tests verwendet wurden, haben Öffnungen mit Durchmessern von 0,02 bis 0,04 mm.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden eine oder mehrere der äußeren Öffnungen so gebohrt, dass ihre Achsen auf der Achse der zentralen Öffnung konvergieren. Der von den Achsen der äußeren Öffnungen mit der Achse der zentralen Öffnung gebildete Winkel liegt zwischen 1 und 30°.
Die obere Fläche der Scheibe 36 der Düse 27 ist mit einer inneren Ringnut 50, die sich um das Eingangsende des zentralen Durchgangs 37 erstreckt, und einer äußeren Ringnut 52, die sich um die Eingangsenden der Durchgänge 38 erstrecken, versehen.
6 zeigt die Anordnung der Düse 27. Die Ringnut 50 der Scheibe 36 nimmt eine erste O-Ringdichtung 54 auf, und die äußere Ringnut 52 nimmt eine zweite O-Ringdichtung 56 auf. Die Scheibe 36 ist in einem Napf 58 aufgenommen, der auch einen Düsenblock 60 aufnimmt, dessen unteres Ende in die zweite O-Ringdichtung 56 eingreift. Über dem unteren Teil seiner Länge ist der Düsenblock 60 mit einer zentralen unteren Bohrung 62 versehen, die mit einer lateralen Bohrung 64 am oberen Ende in Verbindung steht. Über dem oberen Teil seiner Länge weist der Düsenblock 60 eine zentrale obere Bohrung 66 auf. Eine Düsenachse 68 erstreckt sich entlang der zentralen oberen Bohrung 66 und der zentralen unteren Bohrung 62 und weist ein unteres Ende auf, das in die erste O-Ringdichtung 54 eingreift. Die Düsenachse 68 ist mit einer zentralen Achsenbohrung 70 versehen. Eine weitere Dichtung (nicht dargestellt) wäre normalerweise um die Düsenachse 68 herum bereitgestellt, um gegen den oberen Teil des Düsenblocks 60 zu dichten.
Bei der Verwendung wird eine flüssige Lösung der zentralen Achsenbohrung 70 zugeführt und von dort zum Eingangsende des zentralen Durchgangs 37 durch die Scheibe 36 geführt. Der Übergang zwischen der zentralen Achsenbohrung 70 und der Scheibe 36 ist durch die erste O-Ringdichtung 54 gedichtet. Das wahlweise mit einem Modifizierer versetzte überkritische Fluid wird der lateralen Bohrung 64 zugeführt, die mit der zentralen unteren Bohrung 62 in Verbindung steht, und von dort zu den Durchgängen 38 durch die Scheibe 36 geführt. Der Übergang zwischen der zentralen unteren Bohrung 62 und den Durchgängen 38 ist auf der Innenseite durch die erste O-Ringdichtung 54 und auf der Aussenseite durch die zweite O-Ringdichtung 56 gedichtet.
Die Lösung tritt mit hoher Geschwindigkeit aus der zentralen Öffnung 39 aus und wird zu feinen Tröpfchen zerbrochen, die in Kontakt mit dem überkritischen Fluid gelangen. Das Aufbrechen des Lösungsflüssigkeitsstrahls wird durch das aus Öffnungen 41 austretende überkritische Fluid stark verstärkt, vorausgesetzt, dass die Geschwindigkeit des überkritischen Fluids sehr hoch ist und beim Arbeitsdruck und bei der Arbeitstemperatur in der Größenordnung der Schallgeschwindigkeit liegt. Die Wirkung des überkritischen Fluids beim Verstärken des Unterbrechens des Lösungsflüssigkeitsstrahls ist entscheidend und bestimmt die Form, die Größe und den Ertrag des Produkts.
Experimentelle Prozedur
Das überkritische Fluid wird dem Ausfällgefäß durch die Pumpe 8 zugeführt, die das Einstellen der Durchflussrate des überkritischen Fluids ermöglicht. Die Temperatur des in der Leitung 35 fließenden überkritischen Fluids wird durch den Heizer 17 auf einen höheren Wert gelegt als die Temperatur innerhalb des Teilchenbildungsgefäßes, um die Temperaturverringerung infolge der Ausdehnung durch die Düsenöffnungen zu berücksichtigen. Der Modifizierer wird dann durch die Pumpe 9 bei einer vorbestimmten Durchflussrate zum überkritischen Fluid hinzugefügt. Die Lösung wird durch die Pumpe 10 in das Teilchenbildungsgefäß gepumpt, wenn Gleichgewichtszustandsbedingungen erhalten werden.
Nachdem eine bestimmte Menge der Lösung dem Teilchenbildungsgefäß zugeführt wurde, werden die Pumpen 9 und 10 angehalten, und es wird nur das überkritische Fluid zum Teilchenbildungsgefäß hinzugefügt, bis das ausgefällte Pulver von dem Lösungsmittel und dem Modifizierer frei ist.
Das Teilchenbildungsgefäß wird unter Druck gesetzt, und das Pulver wird wiedergewonnen.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele wurden unter Verwendung eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung ausgeführt. Die verwendete Vorrichtung ähnelt der in 1 dargestellten.
Beispiel 1
Herstellung von Teilchen aus alkalischer Phosphatase (ALP)
In diesem Beispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Proteinpulvern unter Verwendung von alkalischer Phosphatase (ALP) verwendet.
Es wird eine Lösung von ALP (SIGMA Chemicals) in deionisiertem Wasser bei einer Konzentration von 0,2% w/w verwendet. Kohlendioxid und Ethanol werden als überkritisches Fluid bzw. Modifizierer verwendet.
Die Lösung wird durch die Pumpe 10 mit einer Durchflussrate von 0,2 g/min dem Teilchenbildungsgefäß 22 zugeführt. Überkritisches Kohlendioxid wird durch die Pumpe 8 mit einer Durchflussrate von 30 g/min zugeführt, und Ethanol wird durch die Pumpe 9 mit einer Durchflussrate von 4 g/min der Leitung 34 zugeführt und vor dem Eintritt in das Teilchenbildungsgefäß mit überkritischem Kohlendioxid gemischt.
Das überkritische Fluid wird durch die vier externen Öffnungen der Düse, die jeweils einen Durchmesser von 0,04 mm aufweisen, in das Teilchenbildungsgefäß injiziert. Die Lösung wird durch die zentrale Öffnung der Düse mit einem Durchmesser von 0,04 mm in das Teilchenbildungsgefäß injiziert. Die Länge aller Öffnungen beträgt 0,2 mm.
Die Temperatur und der Druck im Teilchenbildungsgefäß werden auf T = 40°C und P = 10,0 MPa gehalten. Ausgefällte Teilchen werden am Filter 23 am Boden des Teilchenbildungsgefäßes gesammelt, während überkritisches Fluid, Modifizierer und Wasser bei Atmosphärendruck im Zylinder 26 gesammelt werden.
Die Lösung und das Kohlendioxid mit dem Modifizierer wurden 240 min nach dem Unterbrechen des Zuführens der Lösung zugeführt, und reines Kohlendioxid wurde in das Teilchenbildungsgefäß eingebracht, um alle Spuren von Lösungsmittel und Modifizierer aus den ausgefällten Pulvern zu extrahieren. Typischerweise wurde das Teilchenbildungsgefäß mit zwei Volumen Kohlendioxid gewaschen, um trockene Pulver zu erhalten.
Nach dem Aufheben des Überdrucks wird das Teilchenbildungsgefäß geöffnet, und die Pulver werden gewonnen.
Die Ausbeute des gesammelten Pulvers betrug etwa 70%.
Die REM-Mikrographiken (7, 8) zeigen, dass die erhaltenen Pulver einen äquivalenten Durchmesser von weniger als 1 μm und eine schmale Größenverteilung aufweisen.
Die gefundene enzymatische Restaktivität von ALP betrug, verglichen mit dem nicht verarbeiteten kommerziellen Reagenz, 90%.
Beispiel 2
Herstellen von Lysozymteilchen
In diesem Beispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Proteinpulvern unter Verwendung von Lysozym verwendet.
Es wird eine Lysozymlösung (SIGMA Chemicals) in deionisiertem Wasser bei einer Konzentration von 0,2% w/w verwendet. Kohlendioxid und Ethanol werden als überkritisches Fluid bzw. als Modifizierer verwendet.
Die Lösung wird durch die Pumpe 10 bei einer Durchflussrate von 0,2 g/min dem Teilchenbildungsgefäß 22 zugeführt. Überkritisches Kohlendioxid wird durch die Pumpe 8 bei einer Durchflussrate von 30 g/min zugeführt, und Ethanol wird durch die Pumpe 9 der Leitung 34 bei einer Durchflussrate von 4 g/min zugeführt und vor dem Eintreten in das Teilchenbildungsgefäß mit überkritischem Kohlendioxid gemischt.
Das überkritische Fluid wird durch die vier externen Öffnungen der Düse, die jeweils einen Durchmesser von 0,04 mm aufweisen, in das Teilchenbildungsgefäß injiziert. Die Lösung wird durch die zentrale Öffnung der Düse mit einem Durchmesser von 0,04 mm in das Teilchenbildungsgefäß inji ziert. Die Länge aller Öffnungen beträgt 0,2 mm.
Die Temperatur und der Druck im Teilchenbildungsgefäß werden bei 40°C bzw. 10,0 MPa gehalten.
Ausgefällte Teilchen werden am Filter 23 am Boden des Teilchenbildungsgefäßes gesammelt, während überkritisches Fluid, Modifizierer, Wasser und schließlich nicht ausgefällte gelöste Stoffe beim Atmosphärendruck im Zylinder 26 gesammelt werden.
Nachdem eine bestimmte Menge gelöster Stoffe dem Teilchenbildungsgefäß zugeführt wurde, werden die Pumpen 9 und 10 angehalten, und es wird nur überkritisches Fluid dem Teilchenbildungsgefäß zugeführt, um die ausgefällten Pulver zu trocknen, wobei typischerweise etwa das Doppelte des Volumens des Teilchenbildungsgefäßes erforderlich ist, um trockene Pulver zu erhalten.
Es ist an diesem Punkt möglich, den Überdruck des Teilchenbildungsgefäßes zu entfernen, es zu öffnen und die Pulver zu gewinnen.
Die Ausbeute des gewonnenen Pulvers betrug 90%.
Die REM-Mikrographiken (9, 10, 11) zeigen, dass die erhaltenen Pulver einen äquivalenten Durchmesser von weniger als 1 μm und eine schmale Größenverteilung aufweisen.
Die gefundene enzymatische Restaktivität von ALP betrug, verglichen mit dem nicht verarbeiteten kommerziellen Reagenz, 94%.
Beispiel 3
Herstellung von Trehaloseteilchen
In diesem Beispiel wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Trehalosepulvern aus wässrigen Lösungen verwendet.
Es wird eine Lösung von Trehalosedihydrat (SIGMA Chemicals) in deionisiertem Wasser bei einer Konzentration von 2% w/w verwendet. Kohlendioxid und Ethanol werden als überkritisches Fluid bzw. Modifizierer verwendet.
Die Lösung wird durch die Pumpe 10 mit einer Durchflussrate von 0,2 g/min dem Teilchenbildungsgefäß 22 zugeführt. Überkritisches Kohlendioxid wird durch die Pumpe 8 bei einer Durchflussrate von 30 g/min zugeführt, und Ethanol wird durch die Pumpe 9 der Leitung 34 bei einer Durchflussrate von 4 g/min zugeführt und mit überkritischem Kohlendioxid gemischt, bevor es in das Teilchenbildungsgefäß eintritt.
Das überkritische Fluid wird durch die vier externen Öffnungen der Düse, die jeweils einen Durchmesser von 0,04 mm aufweisen, in das Teilchenbildungsgefäß injiziert. Die Lösung wird durch die zentrale Öffnung der Düse mit einem Durchmesser von 0,04 mm in das Teilchenbildungsgefäß injiziert. Die Länge aller Öffnungen beträgt 0,2 mm.
Die Temperatur und der Druck im Teilchenbildungsgefäß werden bei 40°C bzw. 10,0 MPa gehalten.
Ausgefällte Teilchen werden am Filter 23 am Boden des Teilchenbildungsgefäßes gesammelt, während überkritisches Flu id, Modifizierer, Wasser und schließlich nicht ausgefällte gelöste Stoffe in etwa beim Atmosphärendruck im Zylinder 26 gesammelt werden.
Nachdem dem Teilchenbildungsgefäß eine bestimmte Menge gelöster Stoffe zugeführt wurde, werden die Pumpen 9 und 10 angehalten, und es wird dem Teilchenbildungsgefäß nur überkritisches Fluid zugeführt, um die ausgefällten Pulver zu trocknen, wobei typischerweise etwa das Zweifache des Volumens des Teilchenbildungsgefäßes erforderlich ist, um trockene Pulver zu erhalten.
Es ist an diesem Punkt möglich, den Überdruck des Teilchenbildungsgefäßes zu entfernen, es zu öffnen und die Pulver zu gewinnen.
Die Ausbeute des gewonnenen Pulvers betrug 80%.
Die 12 und 13 sind REM-Mikrographiken der erhaltenen Pulver.
Die in 14 dargestellte Teilchengrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Aerosizers mo. 3225 (TSI-Amherst) bestimmt, und sie ergibt eine mittlere Größe von 1,89 μm.
Die Erfindung kann in etwas breiterem Sinne verstanden werden. Daher sieht die Erfindung gemäß einem breiten Aspekt eine Vorrichtung zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen einer Substanz unter Verwendung des GAS-Prozesses vor, welche ein Teilchenbildungsgefäß und Mittel zum Einleiten einer Lösung der Substanz und eines überkritischen Fluids in das Teilchenbildungsgefäß aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel eine Düse umfassen, die getrennte Auslässe für die Lösung bzw. das überkritische Fluid aufweisen.
Gemäß einem anderen breiten Aspekt sieht die Erfindung eine Düse zum Einleiten einer Lösung einer Substanz und eines überkritischen Fluids in ein Teilchenbildungsgefäß zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen der Substanz unter Verwendung des GAS-Prozesses vor, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse einen zentralen Auslass zum Übertragen eines Stroms der Lösung und mehrere äußere Auslässe zum Übertragen eines Stroms reinen überkritischen Fluids oder eines Stroms mit einem Modifizierer gemischten überkritischen Fluids aufweist.
Gemäß einem weiteren breiten Aspekt sieht die Erfindung einen Prozess zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen einer Substanz unter Verwendung des GAS-Prozesses vor, bei dem ein überkritisches Fluid, ob rein oder mit einem Modifizierer gemischt, und eine Lösung durch getrennte Einlässe einer Düse bei einem geregelten Druck und einer geregelten Temperatur in ein Teilchenbildungsgefäß eingebracht werden, so dass das Lösungsmittel durch das überkritische Fluid aus der Lösung extrahiert wird und das Ausfällen von Mikrometer- und Submikrometerteilchen auftritt.

Claims

Vorrichtung zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen einer Substanz unter Verwendung des Gas-Antilösungsmittel-Rekristallisationsprozesses (GAS-Prozesses) mit einem Teilchenbildungsgefäß (22) und Mitteln zum Einleiten einer Lösung der Substanz und eines überkritischen Fluids in das Teilchenbildungsgefäß (22), wobei die Mittel eine Düse (27) mit jeweiligen Durchgängen (37, 38) für die Lösung und das überkritische Fluid und getrennten Auslässen (39, 41) an stromabwärts gelegenen Enden der jeweiligen Durchgänge aufweisen, so dass bei der Verwendung ein Kontakt zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid zuerst in dem Teilchenbildungsgefäß stromabwärts der getrennten Auslässe auftritt, wobei die Durchgänge (37, 38) einen stromaufwärts gelegenen Abschnitt großen Durchmessers aufweisen, der einen stromabwärts gelegenen Abschnitt geringen Durchmessers speist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Düse (27) einen zentralen Auslass (39) und eine Anzahl anderer Auslässe (41) aufweist, wobei der zentrale Auslass (39) dazu dient, einen Strom der Lösung zu übertragen, und die äußeren Auslässe (41) dazu dienen, einen Strom des reinen überkritischen Fluids zu übertragen.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die äußeren Auslässe (41) im gleichen Abstand von dem zentralen Auslass (39) angeordnet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei sich die jeweiligen Durchgänge (37, 38) durch einen Düsenkörper (36) erstrecken.
Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei der Düsenkörper (36) mit einer Dichtung (54) zum dichtenden Trennen jeweiliger stromaufwärts gelegener Enden der dadurch verlaufenden Durchgänge versehen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei die Dichtung (54) in einer Nut (50) in dem Düsenkörper aufgenommen ist.
Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Auslässe (39, 41) stromabwärts des Scheitelpunkts der konisch zulaufenden Abschnitte (40, 42) der Düse (27) bereitgestellt sind.
Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei sich die Auslässe an den stromabwärts gelegenen Enden der Öffnungen (39, 41) befinden, wobei der Durchmesser der Öffnungen zwischen 0,02 und 0,1 mm und vorzugsweise zwischen 0,02 und 0,04 mm liegt und wobei das Länge-Durchmesser-Verhältnis der Öffnungen zwischen 5 und 10 liegt.
Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei sich die Auslässe an den stromabwärts gelegenen Enden der Öffnungen (39, 41) befinden, die so gebohrt sind, dass ihre Achsen konvergieren, wobei der zwischen den Achsen gebildete Winkel zwischen 1 und 30° liegt.
Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, die des weiteren Mittel zum Einleiten eines Modifizierers in das Teilchenbildungsgefäß (22) durch die Düse (27) auf weist.
Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei ein jeweiliger Auslass einen Strom der mit einem Modifizierer gemischten Lösung überträgt.
Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei ein jeweiliger Auslass einen Strom eines mit einem Modifizierer gemischten überkritischen Fluids überträgt.
Düse zum Einleiten einer Lösung einer Substanz und eines überkritischen Fluids in ein Teilchenbildungsgefäß zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen der Substanz unter Verwendung des Gas-Antilösungsmittel-Rekristallisationsprozesses (GAS-Prozesses), wobei die Düse jeweilige Durchgänge (37, 38) für die Lösung und das überkritische Fluid und getrennte Auslässe (39, 41) an stromabwärts gelegenen Enden der jeweiligen Durchgänge aufweist, so dass bei der Verwendung der Kontakt zwischen der Lösung und dem überkritischen Fluid zuerst stromabwärts der getrennten Auslässe auftritt, wobei die Durchgänge (37, 38) einen stromaufwärts gelegenen Abschnitt großen Durchmessers aufweisen, der einen stromabwärts gelegenen Abschnitt geringen Durchmessers speist.
Düse nach Anspruch 13 mit einem zentralen Auslass (39) zum Übertragen eines Stroms der Lösung und einer Anzahl äußerer Auslässe (41) zum Übertragen eines Stroms reinen überkritischen Fluids oder eines Stroms mit einem Modifizierer gemischten überkritischen Fluids.
Verfahren zur Bildung von Mikrometer- und Submikrometerteilchen einer Substanz unter Verwendung des Gas- Antilösungsmittel-Rekristallisationsprozesses (GAS-Prozesses), bei dem ein überkritisches Fluid, ob rein oder mit einem Modifizierer gemischt, und eine Lösung durch eine Düse (27) bei einem geregelten Druck und einer geregelten Temperatur in ein Teilchenbildungsgefäß eingebracht werden, so dass das Lösungsmittel durch das überkritische Fluid aus der Lösung extrahiert wird und das Ausfällen von Mikrometer- und Submikrometerteilchen auftritt, wobei das überkritische Fluid und die Lösung durch jeweilige Durchgänge (37, 38) der Düse geführt werden, so dass sie daraus über getrennte Auslässe (39, 41) an stromabwärts gelegenen Enden der jeweiligen Durchgänge austreten, wobei ein Kontakt zwischen dem überkritischen Fluid und der Lösung zuerst im Teilchenbildungsgefäß stromabwärts der getrennten Auslässe auftritt, und wobei die Durchgänge (37, 38) einen stromaufwärts gelegenen Abschnitt großen Durchmessers aufweisen, der einen stromabwärts gelegenen Abschnitt geringen Durchmessers speist.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Lösung mit einem Modifizierer gemischt in das Teilchenbildungsgefäß eingeleitet wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Lösung eine wässrige Lösung ist, die eine Verbindung von pharmazeutischem Interesse enthält, das überkritische Fluid Kohlendioxid ist und der Modifizierer Ethanol ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei der Druck in dem Teilchenbildungsgefäß zwischen dem kritischen Druck des Kohlendioxids und 30 MPa liegt und bevorzugter zwischen 8 und 12 MPa liegt und die Temperatur in dem Teilchenbildungsgefäß zwischen 30 und 80°C und bevorzugter zwischen 40 und 50°C liegt.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Verhältnis zwischen der Massendurchflussrate von Kohlendioxid und dem Modifizierer zwischen 2 und 40 und vorzugsweise zwischen 6 und 8 liegt und das Verhältnis zwischen der Massendurchflussrate des Modifizierers und der wässrigen Lösung zwischen 5 und 40 und vorzugsweise zwischen 10 und 25 liegt.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Geschwindigkeit des Kohlendioxids an dem jeweiligen Düsenauslass in der Größenordnung der Schallgeschwindigkeit in Kohlendioxid bei der Temperatur und bei dem Druck in dem Teilchenbildungsgefäß liegt.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Lösung eine Verbindung von pharmazeutischem Interesse und einem gelösten Stoff aufweist, der in dem überkritischen Fluid lösbar ist, welches aus Ethanol, Methanol, DMSO, Isopropanol, Aceton, THF, Essigsäure, Ethylenglycol, Polyethylenglycol und N,N-dimethylanilin ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei das überkritische Fluid aus Ethan, Ethylen, Propan, Schwefelhexafluorid, Stickoxid, Chlortrifluormethan, Monofluormethan, Xenon und ihren Mischungen ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei der Modifizierer aus Ethanol, Methanol, DMSO, Isopropanol, Aceton, THF, Essigsäure, Ethylenglycol, Polyethylenglycol und N,N-dimethylanilin ausgewählt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 23, welches unter Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 ausgeführt wird.