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DE602005003803T2 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidinoximen - Google Patents

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DE602005003803T2
DE602005003803T2 DE602005003803T DE602005003803T DE602005003803T2 DE 602005003803 T2 DE602005003803 T2 DE 602005003803T2 DE 602005003803 T DE602005003803 T DE 602005003803T DE 602005003803 T DE602005003803 T DE 602005003803T DE 602005003803 T2 DE602005003803 T2 DE 602005003803T2
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DE
Germany
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heteroaryl
group
alkyl
vol
methyl
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William Nadler
Doris Pupowicz
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Merck Serono SA
Serono Laboratories UK Ltd
Original Assignee
Laboratoires Serono SA
Serono Laboratories UK Ltd
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Description

  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Syntheseschema zur Herstellung von Pyrrolidinoximen der allgemeinen Formel (I). Die Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung und/oder Prävention von vorzeitigen Wehen, Frühgeburt und Dysmenorrhoe.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Syntheseschema zur Herstellung von Pyrrolidinoximen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00010001
    worin
    A eine Carbonylgruppe -(C=O)- ist;
    B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem substituierten oder unsubstituierten Oxadiazolring, einer Amidogruppe der Formel -(C=O)-NR3R4 und -(CH2)n-X-R8;
    R1 H oder eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylgruppe ist; vorzugsweise ist R1 eine Methylgruppe;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl oder diese umfassend; besonders bevorzugt ist ein Aryl, insbesondere eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, z. B. mit einer weiteren Phenylgruppe (wobei ein Biphenylrest erhalten wird);
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem Alkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem Sulfanyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl mit gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O, S, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl oder die genannten umfassend.
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenylaryl, C2-C6-Alkenylheteroaryl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkinylaryl, C2-C6-Alkinylheteroaryl, C3-C8- Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylcycloalkyl, C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, C1-C6-Alkylcarboxy, Acyl, C1-C6-Alkylacyl, C1-C6-Alkylacyloxy, C1-C6-Alkylalkoxy, Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylacylamino, C1-C6-Alkylureido, Amino, C1-C6-Alkylamino, Sulfonyloxy, C1-C6-Alkylsulfonyloxy, Sulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Sulfonyl, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfanyl und C1-C6-Alkylsulfonylamino;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O und NR9;
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, Aryl und Heteroaryl;
    R8 und R9 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocycloalkylring bilden können;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  • Bevorzugte Pyrrolidin-Derivate sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine Methylgruppe und R2 substituiertes oder unsubstituiertes Biphenyl ist.
  • Gemäß einer speziellen Ausführungsform ist B eine Amidogruppe der Formel -(C=O)NHR5, worin R5 eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylarylgruppe ist, z. B. eine Phenylethylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist mit hydrophilen Resten, einschließlich Amino oder Hydroxy.
  • Gemäß einer weiteren speziellen Ausführungsform ist der Substituent B ein 1,2,4-Oxadiazol-Substituent, der an einen Pyrrolidinring gemäß den nachfolgenden Formeln (Xa) oder (Xb) gebunden sein kann:
    Figure 00020001
  • In den Formeln (Xa) und (Xb) ist R7 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Sulfonyl, Amino, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylketten gegebenenfalls unterbrochen sind durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Heterocycloalkyl, wobei die Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls anelliert sind mit 1-2 weiteren Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen, einem Acylrest, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkenylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkenylheteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkinylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkinylheteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylcycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkenylcycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkinylheterocycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkinylcycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkinylheterocycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aminocarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylcarboxy, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylacyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylacyloxy, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylalkoxy, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylaminocarbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylacylamino, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylureido, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylamino, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylammonium, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylsulfonyloxy, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylsulfonyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylsulfinyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylsulfanyl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylsulfonylamino, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylaminosulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano oder die genannten umfassend.
  • In einer speziellen Ausführungsform ist R7 eine unsubstituierte oder substituierte C1-C6-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann mit hydrophilen Resten, einschließlich Amino oder Hydroxy, oder R7 ist ein 3-8-gliedriges Cycloalkyl, gegebenenfalls mit einem oder zwei Heteroatomen, z. B. ein Pyrrolidin, Furanyl, Thienyl, Piperidin, Morpholin oder Piperazin.
  • Gemäß einer weiteren speziellen Ausführungsform ist der Substituent B eine Gruppe der Formel -(CH2)n-X-R8, worin X=O, R8=Wasserstoff und n = 1.
  • Das Verfahren verwendet kommerziell erhältliche oder einfach herstellbare Ausgangsverbindungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der Syntheseansatz zur Herstellung von Pyrrolidinoximen der Formel (I) ist gut bekannt. Mehrere Dokumente offenbaren die Synthese von solchen Verbindungen.
  • Die WO 01/72705 z. B. offenbart die Synthese für die Amid-Derivate des nachstehend gezeigten Pyrrolidinoxims (Schema 1). SCHEMA 1
    Figure 00040001
  • PG ist eine Schutzgruppe. Eine typische in der WO 01/72705 verwendete Ausgangsverbindung ist Boc-geschütztes Pyrrolidin-Derivat (z. B. 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure oder dessen Nachfolgeprodukt 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure; siehe Synthese von Zwischenprodukt 7).
  • Eine weitere Anmeldung, die Pyrrolidin-Derivate betrifft, ist die WO 04/005249 . Die Patentanmeldung betrifft auch die Verwendung von 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure als Ausgangsverbindung und beschreibt den nachfolgenden speziellen Syntheseweg für 2-Hydroxyalkylpyrrolidinoxim-Derivate (siehe Schema 1a). Das Ausgangsmaterial für die Synthese ist wiederum Boc-geschütztes Pyrrolidin (z. B. 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure). SCHEMA 1a
    Figure 00040002
  • Eine weitere Anmeldung, die Pyrrolidinoxime betrifft, ist die WO 02/102799 . Die Patentanmeldung betrifft die Verwendung eines geschützten Pyrrolidin-Derivats als Ausgangsverbindung und beschreibt den folgenden speziellen Syntheseweg für Oxadiazolpyrrolidinoxime (siehe Schema 2). SCHEMA 2
    Figure 00050001
  • PG ist eine geeignete Schutzgruppe. Die Ausgangsverbindung ist wiederum ein Boc-geschütztes Pyrrolidin (z. B. 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure).
  • Eine weitere Anmeldung ist die WO 99/52868 (Procter & Gamble), welche die Synthese von Hydroxamid-Derivaten von Pyrrolidinoxim offenbart. Dieser Syntheseweg beinhaltet nicht eine geschützte Ausgangsverbindung (siehe Schema 3), liefert aber strukturell unterschiedliche Endprodukte (Hydroxamide). SCHEMA 3
    Figure 00050002
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Syntheseverfahren für Pyrrolidinoxime der Formel (I) bereit, welches nicht die Verwendung eines Boc-geschützten Pyrrolidins erfordert.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, die vorstehend genannten Probleme zu lösen, durch ein Syntheseschema, das vier Schritte beinhaltet und des Weiteren als Ausgangsverbindungen Verbindungen verwendet, die leicht herstellbar oder kommerziell erhältlich sind.
  • Die nachfolgenden Absätze beinhalten Definitionen von verschiedenen chemischen Resten, die die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, und sollen in gleicher Weise für die gesamte Beschreibung und die Patentansprüche gelten, sofern nicht eine andere ausdrücklich genannte Definition eine breitere Definition angibt.
  • "C1-C6-Alkyl" bezeichnet eine monovalente Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Gruppen, die unter diesen Ausdruck fallen, sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • "Aryl" bezeichnet eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzigen Ring (z. B. Phenyl) oder mehreren anellierten Ringen (z. B. Naphthyl). Bevorzugte Arylgruppen beinhalten Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bezeichnet eine monocyclische heteroaromatische oder eine bicyclische oder eine tricyclische anellierte heteroaromatische Gruppe. Besondere Beispiele für heteroaromatische Gruppen beinhalten gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Phteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl.
  • "C3-C8-Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen mit einem einzigen Ring (z. B. Cyclohexyl) oder mehreren anellierten Ringen (z. B. Norbornyl). Bevorzugte Cycloalkylgruppen beinhalten Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylcycloalkyl" bezeichnet C1-C6-Alkylgruppen mit einem Cycloalkyl-Substituenten, einschließlich Cyclohexylmethyl, Cyclopentylpropyl und dergleichen.
  • "Heterocycloalkyl" bezeichnet eine C3-C8-Cycloalkylgruppe gemäß der vorstehend angegebenen Definition, in der bis zu drei Kohlenstoffatome ersetzt sind durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, N, R, wobei R Wasserstoff oder Methyl ist. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen beinhalten Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, 1-Methylpiperazin, Morpholin und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" bezeichnet C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heterocycloalkyl-Substituenten, einschließlich 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 4-Morpholinylmethyl, (1-Methyl-4-piperidinyl)methyl und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkenyl" bezeichnet Alkenylgruppen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren Alkenyl-ungesättigten Stellen. Bevorzugte Alkenylgruppen beinhalten Ethenyl (-CH=CH2), n-2-Propenyl (Allyl, -CH2CH=CH2) und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkinyl" bezeichnet Alkinylgruppen, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren Alkinyl-ungesättigten Stellen. Bevorzugte Alkinylgruppen beinhalten Ethinyl (-C=CH), Propinyl (-CH2C=CH) und dergleichen.
  • "Acyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)R, wobei R "C1-C6-Alkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" beinhaltet.
  • "C1-C6-Alkylaminocarbonyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)NRR', wobei jeder Rest R, R' unabhängig Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" beinhaltet.
  • "C1-C6-Alkylacylamino" bezeichnet die Gruppe -NR(CO)R', wobei jeder Rest R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" ist.
  • "Halogen" bezeichnet Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • "Sulfonyl" bezeichnet eine Gruppe "-SO2-R", wobei R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl", gegebenenfalls substituiert mit Halogenen, wie z. B. eine -SO2-CF3-Gruppe, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "Sulfoxy" bezeichnet eine Gruppe "-S(O)-R", wobei R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl", gegebenenfalls substituiert mit Halogenen, wie z. B. eine -SO-CF3-Gruppe, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "Sulfonyl" bezeichnet eine Gruppe "-SO-R'R", wobei jedes R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl", gegebenenfalls substituiert mit Halogenen, wie z. B. eine -SO-CF3-Gruppe, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "Amino" bezeichnet eine Gruppe -NRR', wobei jeder Rest R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" ist, und wobei R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "Ureido" bezeichnet die Gruppe -NRC(O)NR'R'', wobei jeder Rest R, R', R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" ist, und wobei R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "Substituiert oder unsubstituiert": Sofern nicht durch die Definition des jeweiligen Substituenten eine andere Bedeutung zwingend vorgegeben ist, können die vorstehend angegebenen Gruppen, wie "Alkyl", "Aryl" und "Heteroaryl" usw., gegebenenfalls substituiert sein mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus "C1-C6-Alkyl", "Amino", "Aryl", "Heteroaryl", "Sulfinyl", "Sulfonyl", "Alkoxy", "Sulfanyl", "Halogen", "Carboxy", "Cyano", "Hydroxy", "Mercapto", "Nitro", und dergleichen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die nachfolgenden 4 Schritte:
    Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) ausgehend von einer ungeschützten 4-Hydroxypyrrolidincarbonsäure der Formel (II) hergestellt. Die Verbindung (II) ist kommerziell erhältlich oder kann gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Schritt 1: In einem ersten Schritt (siehe Schema 4) wird das Pyrrolidin der Formel (II) überführt in ein Acyl-Derivat der Formel (IV) unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels (III), z. B. eines Acylchlorids, eines Anhydrids, einer Carbonsäure oder eines Esters. Ein bevorzugtes Acylierungsmittel ist 1,1'-Biphenyl-4-carbonylchlorid oder 2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-carbonylchlorid. Die Herstellung einer solchen Verbindung ist z. B. in der WO 01/72705 offenbart. SCHEMA 4
    Figure 00080001
  • Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid (Schotten-Baumann-Bedingungen) oder unter Verwendung einer organischen Base, einschließlich Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt.
  • Schritt 2: Das Acyl-Derivat (IV) wird anschließend oxidiert mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wobei ein Pyrrolidon der Formel (V) erhalten wird. Ein geeignetes Oxidationsmittel ist der Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (Py-SO3) unter Verwendung von DMSO als Lösungsmittel. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.
  • Weitere Beispiele für geeignete Oxidationsmittel beinhalten Oxalylchlorid/DMSO, Trifluoressigsäureanhydrid/DMSO, Dicyclohexylcarbodiimid/DMSO, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorchromat, Jone'sche Oxidation oder das Dess-Martin-Periodinan-1,1,1-tris(acetyloxy)-1-λ5,2-benziodoxol-3(1H)-on. SCHEMA 5
    Figure 00080002
  • Schritt 3: Anschließend wird die Verbindung der Formel (V) überführt in Verbindung (VII) unter Verwendung eines geeigneten Alkoxylamins, Aryloxylamins oder Hydroxylamins der allgemeinen Formel (VI), z. B. O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (eine solche Verbindung ist kommerziell erhältlich) in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin. SCHEMA 6
    Figure 00090001
  • Schritt 4: Anschließend wird die Verbindung (VII) überführt und entweder in die Verbindungen (Ia) oder (Ib) unter Verwendung entweder eines Amins der allgemeinen Formel (VIII) oder eines N-Hydroxyamidoxims der allgemeinen Formel (IX). Die Herstellung des N-Hydroxyamidoxims der allgemeinen Formel (IX) ist z. B. in der WO 20/102799 offenbart. SCHEMA 7
    Figure 00090002
  • Für den Fall, dass das Endprodukt (Ic) erzeugt werden soll, muss Schritt 4 angepasst werden, dahingehend, dass zunächst ein N-Hydroxyamidoxim (VIIb) hergestellt werden muss durch Überführung der Verbindung (VII) in ein Nitril (VIIa) (z. B. direkt aus der Säure (dies ist in der Literatur bekannt) oder über ein Amid), welches dann weiter umgesetzt wird mit einer Carbonsäure der Formel R7-COOH oder z. B. dem korrespondierenden Acylchlorid, um letztlich die Vebindung (Ic) nach dem Erhitzen des Zwischenprodukts, z. B. mit einem Überschuss an Pyridin, zu erhalten. Vorzugsweise werden Kupplungsmittel für die Reaktion des Amidoxims (VIIb) mit der Carbonsäure, z. B. N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Pivaloylchlorid, Isobutylchlorformiat (oder jedes andere herkömmliche Reagens, das für die Peptidbindungsbildung bekannt ist) verwendet.
  • Für den Fall, dass das Endprodukt (Id) erzeugt werden soll, worin R6 Wasserstoff ist, können verschiedene gut bekannte Veresterungs- und Reduktionsmittel verwendet werden, um die Carboxylgruppe in eine Hydroxyalkylgruppe zu überführen. Beispiele für Veresterungsmittel sind Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyltosylat, Diazomethan-Derivate, wie Trimethylsilyldiazomethan, welches alle Veresterungsmittel sind, die unter leicht basischen oder neutralen Bedingungen reagieren. Beispiele für Reduktionsmittel sind Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (Red-Al), Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) und dergleichen.
  • Die Endprodukte der Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (Id) können weiter umgewandelt werden, insbesondere hinsichtlich der Reste R1, R2, R7 und R8. Demnach kann ein Endprodukt (Ic), worin R7 eine funktionelle Gruppe enthält, aus diesem Rest umgewandelt werden in einen anderen Rest, durch geeignete Maßnahmen, einschließlich Hydrolyse, Veresterung, Verseifung, Alkylierung, usw. Auch können die erfindungsgemäßen Verbindungen weiteren Reinigungsschritten unterworfen werden, einschließlich einer Chromatographie und Umkristallisation.
  • Der neue Syntheseansatz zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beinhaltet nicht die Verwendung von relativ teurem Boc-geschütztem Pyrrolidin, sondern von kostengünstigem und leicht erhältlichem 3-Hydroxyprolin.
  • Ein weiterer Vorteil des neuen Syntheseansatzes betrifft die Herstellung von Verbindungen mit polaren Resten an der 2-Carboxamid- oder der 2-Oxadiazol-Position (z. B. R3, R4, R7 sind z. B. ein Rest (z. B. ein Alkyl oder Aryl), der z. B. einen Hydroxy- oder Amino-Substituenten enthält, einschließlich einem cyclischen Amin). Das vorliegende neue Verfahren vermeidet einen abschließenden N-Substitutionsschritt (wie in Schema 2 angegeben), der die Verwendung eines Nuldeophils (z. B. Acylchlorids) einschließt, welches zwischen dem Pyrrolidinamin und dem zweiten polaren Rest, z. B. einem Hydroxy- oder Amino-Substituenten, bei der Reaktion wählen kann.
  • In einer Ausführungsform kann der neue Syntheseansatz für die industrielle Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
  • Beispiel 1: Herstellung von (2S, 4E und 4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
  • Schritt 1: Herstellung von (4R)-4-Hydroxy-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (Verbindung (IV) in Schema 4)
  • 4-Hydroxy-L-prolin (0,625 Gew.) und Wasser (3,3 Vol.) werden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben. Triethylamin (2,42 Vol.) wurden tropfenweise zu dem Inhalt gegeben, derart, dass die Temperatur in einem Bereich von 10 bis 20°C gehalten wird. Tetrahydrofuran (5,0 Vol.) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt. 2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-carbonsäurechlorid (1,0 Gew.) und Tetrahydrofuran (5,0 Vol.) wurden in einen separaten Kolben gegeben, 5 bis 10 Minuten gerührt und anschließend zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei sichergestellt wurde, dass die Temperatur im Bereich von 0 bis 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 bis 25°C binnen 60-120 Minuten erwärmt und bei 15 bis 25°C gehalten, bis die Reaktion gemäß DC-Analyse abgeschlossen war. Das resultierende Gemisch wird unter Vakuum bei 35 bis 40°C konzentriert, Wasser (10,0 Vol.) und Ethylacetat (5,0 Vol.) werden zu dem Rückstand gegeben, und der Inhalt wird 5 bis 10 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase bis pH 1 mit wässriger Salzsäure (6 M, etwa 3,0 Vol.) angesäuert, und die resultierende Aufschlämmung abgekühlt auf und gealtert bei 0 bis 10°C für 25 bis 40 Minuten. Der Rückstand wurde mittels Filtration gesammelt, der isolierte Feststoff in einen geeigneten Flanschkolben überführt und im warmen (35 bis 60°C) Wasser (5,0 Vol.) 10 bis 25 Minuten aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, und die Aufschlämmungsbehandlung mit heißem Wasser wurde wie vorstehend angegeben wiederholt. Nach der zweiten Aufschlämmungsbehandlung wurde der Feststoff azeotrop getrocknet mit Toluol (2 × 5,0 Vol.) bei 40 bis 50°C. Ethylacetat (2,5 Vol.) und Heptane (2,5 Vol.) wurden zu dem Rückstand gegeben, die resultierende Aufschlämmung auf 0 bis 5°C für 30 bis 40 Minuten abgekühlt und gealtert, filtriert, die gesammelten Feststoffe mit vorgekühltem (0 bis 5°C) Ethylacetat:Heptane (1:1, 2,0 Vol.) gewaschen und im Vakuum bei 30 bis 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um (4R)-4-Hydroxy-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin als weißen Feststoff zu erhalten. Ausbeute: 85,9%.
  • Schritt 2: Herstellung von 1-[(2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-oxo-L-prolin (Verbindung (V) in Schema 5)
  • (4R)-4-Hydroxy-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (Produkt aus Schritt 1, 1,0 Gew.) und Dimethylsulfoxid (2,5 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben. Der Inhalt wurde auf 35-40°C erhitzt und bis zur vollständigen Auflösung bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 5 bis 10°C abgekühlt, und Triethylamin (3,0 Vol.) wurde zugegeben, derart, dass die Temperatur im Bereich von 5 bis 20°C gehalten wurde. Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (1,47 Gew.) und Dimethylsulfoxid (4,9 Vol.) wurden in einen separaten Kolben gegeben, 5 bis 10 Minuten gerührt und anschließend zu dem Reaktionsgemisch gegeben, derart, dass die Temperatur im Bereich von 15 bis 25°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15 bis 25°C gerührt bis zur gemäß HPLC-Analyse vollständigen Reaktion (typischerweise 1 bis 3 Stunden). Der Inhalt des Gefäßes wurde auf 0 bis 10°C abgekühlt und mit wässriger Salzsäure (3 M, 8 Vol.) gequencht, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wurde. Tetrahydrofuran (5,0 Vol.) und Heptane (1,0 Vol.) wurden anschließend zugegeben, die Schichten getrennt, die wässrige Phase mit Tetrahydrofuran (2 × 5,0 Vol.) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Salzsäure (1 M, 2 × 2,0 Vol.) und gesättigter Kochsalzlösung (2 × 2,0 Vol.) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit Tetrahydrofuran (2 × 1,0 Vol.) rückextrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat (3 Gew.) getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran (1,0 Vol.) gewaschen, und die Filtrate wurden im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert, um einen blassbraunen Schaum zu erhalten. Ethylacetat (10,0 Vol.) wurde zu dem Rückstand gegeben, der Inhalt 5 bis 10 Minuten gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 bis 45°C entfernt. Der Rückstand wurde in einen Kolben überführt, Ethylacetat (8,0 Vol.) wurde zugegeben, und der Inhalt wurde unter Rückfluss erhitzt. Eine Aufschlämmung von Aktivkohle (0,14 Gew.) in Ethylacetat (5,0 Vol.) wurde zugegeben, und die Rückflussbedingungen wieder eingestellt und für 20 bis 30 Minuten beibehalten. Der Inhalt wurde auf 40 bis 45°C abgekühlt, filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (2,5 Vol.) gewaschen, und die Filtrate auf 2,5 bis 3,0 Vol. im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert. Die Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (0,5 Vol.) verdünnt und bis zum Rückfluss erhitzt. Heptan (3,0 Vol.) wurde zugegeben, und der Inhalt in 1 bis 2 Stunden auf 15 bis 25°C abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde weiter abgekühlt für 2 bis 3 Stunden auf 0 bis 5°C, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat:Heptan [(1:1), 1,0 Vol.], vorgekühlt auf 0 bis 5°C, gefolgt von Heptan (5,0 Vol.), gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, um 1-[(2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-oxo-L-prolin als einen hellweißen Feststoff zu erhalten. Ausbeute: 60,3%.
  • Schritt 3: Herstellung von 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (Verbindung (VII) in Schema 6)
  • 1-[(2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-oxo-L-prolin (aus Schritt 2, 1,0 Gew.), O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,285 Gew.) und Dichlormethan (20 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Triethylamin (0,91 Vol.) wurde in den Kolben gegeben, derart, dass die Temperatur im Bereich von 0 bis 10°C gehalten wurde, das Reaktionsgemisch wurde auf 15 bis 25°C erwärmt und in diesem Temperaturbereich 16 bis 20 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat (10,0 Vol.) aufgelöst und mit wässriger Salzsäure (1 M, 2 × 5,0 Vol.) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit Ethylacetat (5,0 Vol.) rückextrahiert, die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (10,0 Vol.) gewaschen, über Magnesiumsulfat (0,5 Gew.) getrocknet, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (5,0 Vol.) gewaschen. Die Filtrate wurden im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert, um 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin in dem erwarteten E: Z-Gemisch zu erhalten. Ausbeute: 95,6%.
  • Schritt 4: Herstellung von N-[2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid (Verbindung (Ia) in Schema 7)
  • 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (aus Schritt 3, 1,0 Gew.) und Dichlormethan (10,0 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben und unter Stickstoffatmosphäre auf 0 bis 5°C abgekühlt. N-Methylmorpholin (0,78 Vol.) wurde bei 0 bis 5°C zugegeben, gefolgt von Pivaloylchlorid (0,37 Vol.) bei 0 bis 5°C. Der Inhalt des Gefäßes wurde bei 0 bis 5°C gerührt bis zur vollständigen Bildung des gemischten Anhydrids (typisch 30 bis 60 Minuten). Zu einem separaten 20 l-Flanschkolben werden (S)-2-Amino-1-phenylethanol (0,47 Gew., 1,2 Äq.) und Dichlormethan (3,0 Vol.) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde 5 bis 25 Minuten gerührt. Die Lösung wurde anschließend auf 10 bis 15°C abgekühlt, und das gemischte Anhydrid wurde zugegeben, derart, dass die Temperatur im Bereich von 5 bis 15°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 bis 25°C erwärmt und in diesem Temperaturbereich gehalten, bis zur vollständigen Umsetzung gemäß der HPLC-Analyse. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum bei 35 bis 45°C konzentriert, der Rückstand verteilt zwischen tert.-Butylmethylether (TBME, 10,0 Vol.) und wässriger Citronensäurelösung (0,1 M, 5,0 Vol.), die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde weiter gewaschen mit wässriger Citronensäurelösung (0,1 M, 2 × 5,0 Vol.), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 5,0 Vol.) und gesättigter Kochsalzlösung (5,0 Vol.). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat (1 Gew.) getrocknet, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit TBME (2,0 Vol.) gewaschen. Die Filtrate wurden im Vakuum bei 35 bis 45°C konzentriert, um einen braunen, halbfesten Stoff zu erhalten. Dichlormethan (5,0 Vol.) wurde zu dem Rückstand gegeben, und der Inhalt wurde im Vakuum bei 35 bis 45°C bis zum Erhalt eines gummiartigen Stoffes konzentriert. Das Verfahren wurde mit einem weiteren Teil Dichlormethan (1,0 Vol.) wiederholt, und das rohe Endprodukt wurde als das erwartete E: Z-Gemisch erhalten. Ausbeute: 84,4%.
  • Beispiel 2: (3E,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim; (3Z,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Schritt 1: Herstellung von (2S,4R)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure (Verbindung (IV) in Schema 4)
  • 4-Hydroxy-L-prolin (0,670 kg, 5,11 mol, 0,67 Gew.), Tetrahydrofuran (5,00 l, 5,0 Vol.) und Wasser (3,30 l, 3,3 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben. Triethylamin (2,570 l, 2,57 Vol.) wurde tropfenweise zugegeben, derart, dass die Temperatur im Bereich von 10 bis 15°C gehalten wurde, und das resultierende Gemisch wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt. 1,1'-Biphenyl-4-carbonylchlorid (1,00 kg, 3,78 mol, 1,0 Gew.) und Tetrahydrofuran (5,00 l, 5,0 Vol.) wurden in einen separaten Kolben gegeben, bis zur Aufschlämmung 5 bis 10 Minuten gerührt und über 40 bis 50 Minuten dem Reaktionsgemisch zugegeben, wobei gewährleistet wurde, dass die Temperatur im Bereich von 0 bis 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über 60 bis 120 Minuten auf 15 bis 25°C erwärmt und bei 15 bis 25°C bis zur vollständigen Umset zung gemäß DC-Analyse (Dichlormethan:Methanol:Essigsäure 90:10:1; Sichtbarmachen mit UV; Produkt-Rf 0,13) gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei 35 bis 40°C konzentriert, Wasser (8,00 l, 8,0 Vol.) und Ethylacetat (5,00 l, 5,0 Vol.) wurden zu dem Rückstand gegeben, und der Inhalt wurde für 5 bis 10 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase bis pH 1 durch schnelle Zugabe von wässriger Salzsäure (6 M, etwa 900 ml, 0,9 Vol.) angesäuert, und die resultierende Aufschlämmung wurde 40 bis 50 Minuten auf 0 bis 10°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, der isolierte Feststoff im warmen Wasser (35 bis 60°C, 5,00 l, 5,0 Vol.) für 10 bis 25 Minuten aufgeschlämmt und der Feststoff mittels Filtration gesammelt. Die Aufschlämmungsbehandlung mit warmem Wasser wurde wie oben angegeben wiederholt. Die gesammelten Feststoffe wurden vereinigt mit denen eines Ansatzes entsprechender Größe, in einen 20 l-Flanschkolben gegeben, Aceton (10,00 l, 5,0 Vol.) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und unter Rückfluss (etwa 65°C) für 10 bis 20 Minuten gehalten. Das resultierende Gemisch wurde auf 15 bis 25°C abgekühlt, 12 bis 18 Stunden bei 15 bis 25°C gerührt und weiter abgekühlt und gealtert bei 0 bis 5°C für 60 Minuten. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und mit Ethylacetat:Aceton (1:1, 4,00 l, 2 Vol.) gewaschen. Die Feststoffe wurden auf dem Filter trockengesaugt und im Vakuum bei 40 bis 45°C bis zur Gewichtskonstanz weiter getrocknet, um (2S,4R)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure als beigen Feststoff zu erhalten. Die Filtrate wurden auf etwa 3,00 l unter vermindertem Druck konzentriert, um eine zweite Ausbeute an Material zu erhalten, welche durch Filtration gesammelt wurde, mit Ethylacetat:Heptanen (1:1, 2 × 4,00 l, 2 × 2 Vol.) gewaschen und auf dem Filter trockengesaugt. Trocknung im Vakuum bei 40 bis 45°C bis zur Gewichtskonstanz ergab die im Titel angegebene Verbindung als beigen Feststoff. Gesamtausbeute: 2,616 kg, Ausbeute: 91,9%).
  • Schritt 2: Herstellung von (2S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäure (Verbindung (V) in Schema 5)
  • (2S,4R)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure (0,806 kg, 1,0 Gew.) und Dimethylsulfoxid (5,00 l, 6,25 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben und unter Stickstoff bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde auf 10 bis 15°C abgekühlt, und Triethylamin (2,40 l, 3,0 Vol.) wurde zugegeben, derart, dass die Innentemperatur im Bereich von 10 bis 20°C gehalten wurde. Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (1,224 kg, 1,53 Gew.) wurde zu dem Reaktionsgemisch portionsweise gegeben, derart, dass die Innentemperatur im Bereich von 10 bis 25°C gehalten wurde. Es wurde bis zur vollständigen Reaktion gemäß DC-Analyse (Dichlormethan:Methanol:Essigsäure 90:10:1; Produkt-Rf 0,28) bei 15 bis 25°C gerührt, typischerweise für 1 bis 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 bis 10°C abgekühlt und mit wässriger Salzsäure (3 M, 6,460 l, 8,0 Vol.) gequencht, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Tetrahydrofuran (2,00 l, 2,5 Vol.) und Ethylacetat (2,00 l, 2,5 Vol.) wurden zugegeben, die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Tetrahydrofuran:Ethylacetat (1:1, 4,00 l, 5,0 Vol.) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit wäss riger Salzsäure (1 M, 2 × 1,60 l, 2 × 2,0 Vol.) und gesättigte Kochsalzlösung (1,60 l, 2,0 Vol.) gewaschen. Aktivkohle (160 g, 0,2 Gew.) wurden zu der organischen Phase gegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde erhitzt und 0,5 h unter Rückfluss (65 bis 70°C) gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 bis 30°C abgekühlt, Magnesiumsulfat (375 g, 0,5 Gew.) wurde zugegeben, es wurde für weitere 10 Minuten gerührt und das Gemisch über Celite filtriert. Die vereinigten Feststoffe wurden mit Ethylacetat (2 × 0,800 l, 2 × 1,0 Vol.) gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, um die im Titel angegebene Verbindung (2S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäure als viskoses, organisches Öl (0,769 kg, Ausbeute: 96,0%) zu erhalten. Das Material wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 3: Herstellung von (2S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-pyrrolidin-2-carbonsäure (Verbindung (VII) in Schema 6)
  • Rohe (2S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäure (1,550 kg, 5,01 mol, 1,0 Gew.), O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,620 kg, 7,42 mol, 0,40 Gew.) und Dichlormethan (12,40 l, 8,0 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Triethylamin (1,752 l, 1,13 Vol.) wurde zu dem Reaktionsgemisch über 45 bis 60 Minuten gegeben, derart, dass die Innentemperatur in einem Bereich von 0 bis 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 bis 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur bis zur vollständigen Reaktion (typischerweise 12 bis 18 Stunden) gemäß DC-Analyse (Dichlormethan:Methanol:Essigsäure 90:10:1, Sichtbarmachen mit UV; Produkt-Rf 0,27, 0,35 Z, E) gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat (12,40 l, 8,0 Vol.) aufgelöst und mit wässriger Salzsäure (2 M, 2 × 4,650 l, 2 × 3,0 Vol.) gewaschen. Die wässrigen Waschphasen werden vereinigt und mit Ethylacetat (4,650 l, 3,0 Vol.) rückextrahiert. Die organischen Extraktphasen wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung (4,650 l, 3,0 Vol.) gewaschen, über Magnesiumsulfat (770 g, 0,5 Gew.) getrocknet, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (4,650 l, 3,0 Vol.) gewaschen. Die Filtrate wurden unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C bis zum Erhalt eines beigen Feststoffes konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (3,10 l, 2,0 Vol.) bei 15 bis 20°C aufgeschlämmt, Cyclohexan (12,40 l, 8,0 Vol.) wurde binnen 15 Minuten zugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde für 1 h auf 0 bis 5°C abgekühlt und gealtert. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat:Cyclohexan (1:2, 4,650 l, 3,0 Vol.) gewaschen und im Vakuum bei 40 bis 45°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei die Titelverbindung als beiger Feststoff (1,132 kg, Ausbeute: 66,8%) erhalten wurde.
  • Die Isolationsfiltrate (aus 9 Ansätzen der vorstehenden Reaktion) wurden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert. Der Rückstand (etwa 1,00 kg) wurde teils aufgeschlämmt (70 bis 75°C) in Ethylacetat (7,00 L), 2 Stunden auf 0 bis 5°C abgekühlt und gealtert, filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden im Vakuum bei 40 bis 45°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um eine zweite Ausbeute an (2S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidin-2-carbonsäure (0,732 kg, 4,9% der Theorie) zu erhalten.
  • Schritt 4a: Herstellung von (2S)-1-(Biphenyl-4-carbonyl)-5-[3-(2-triethylsilanyloxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim (Verbindung (Ib) in Schema 7)
  • (2S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidin-2-carbonsäure (0,560 kg, 1,0 Gew.) und Tetrahydrofuran (8,40 l, 15,0 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Carbonyldiimidazol (0,280 kg, 0,5 Gew.) wurde portionsweise zugegeben, derart, dass die Innentemperatur im Bereich von 0 bis 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 bis 20°C erwärmt und gerührt, bis die Reaktion gemäß DC-Analyse (Ethylacetat, Sichtbarmachen durch UV) abgeschlossen war (1 bis 2 h). N-Hydroxy-3-triethylsilanyloxypropionamidin (0,381 kg, 0,68 Gew., 1,0 Äq., berichtigt bezüglich des Silanolgehalts) als Lösung in Tetrahydrofuran (2,80 l, 5,0 Vol.) wurde anschließend auf einmal zugegeben, und es wurde weitergerührt bei 15 bis 25°C, wobei die Reaktion mittels DC-Analyse (Ethylacetat, Sichtbarmachen mit UV) überwacht wurde. Nach 1 Stunde wurde die Vervollständigung der Reaktion festgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, und der Rückstand wurde mit zwei Chargen entsprechenden Inputs vereinigt. Pyridin (5,040 l, 4 Vol.) wurde zu dem vereinigten Material gegeben, und das resultierende Gemisch wurde erhitzt auf und bei 85 bis 90°C gehalten, bis mittels HPLC-Analyse die Cyclisierung vervollständigt war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, der dunkle, ölige Rückstand wurde mit Ethylacetat (16,80 l, 10 Vol.) behandelt und mit 25%iger wässriger Citronensäurelösung (3 × 5,00 l, 3 × 3,0 Vol.) gewaschen. Die wässrigen Extrakte wurden vereinigt und mit Ethylacetat (5,00 l, 3 Vol.) rückextrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (5,00 l, 3,0 Vol.) gewaschen, über Magnesiumsulfat (1,680 kg, 1 Gew.) getrocknet, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (1,70 l) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, wobei das rohe (2S)-1-(Biphenyl-4-carbonyl)-5-[3-(2-triethylsilanyloxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim als braunes Öl zu erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde (2,796 kg, 108%).
  • Schritt 4b: Herstellung von (2S)-1-(Biphenyl-4-carbonyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim
  • Rohes (2S)-1-(Biphenyl-4-carbonyl)-5-[3-(2-triethylsilanyloxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim (1,398 kg, 1,0 Gew.) als Lösung in Tetrahydrofuran (6,990 l, 5,0 Vol.) wurde mit einer 1%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Wasser (3,495 l, 2,5 Vol.) behandelt. Die DC-Analyse (Ethylacetat; Sichtbarmachen mit UV; Produkt-Rf 0,35, 0,48 Z, E) zeigte die vollständige Umsetzung in 30 Minuten. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1,00 l, 0,72 Vol.) auf pH 7 eingestellt, und Ethylacetat (6,990 l, 5 Vol.) wurde zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, die organi sche Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2,796 l, 2,0 Vol.) gewaschen, die wässrigen Waschflüssigkeiten vereinigt und mit Ethylacetat (2,796 l, 2,0 Vol.) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (4,794 l, 3 Vol.) gewaschen, über Magnesiumsulfat (1,164 kg, 0,75 Gew.) getrocknet, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (2 × 0,699 l, 2 × 0,5 Vol.) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten, welcher mit dem dem Rückstand aus einem zweiten Ansatz entsprechenden Inputs vereint wurde. Gesamtrohmaterial: 2,592 kg. Das Rohmaterial wurde in Acetonitril (2,592 l, 1 Vol.) aufgelöst, und Heptane (26,00 l, 10 Vol.) zugegeben und das resultierende Gemisch erhitzt und 30 Minuten bei 45 bis 55°C gehalten. Die untere Acetonitril-Phase wurde abgetrennt, zu heftig gerührtem t-Butylmethylether (56,00 l, 22 Vol.) gegeben, das Gemisch für 1 bis 2 Stunden auf 0 bis 5°C abgekühlt und gealtert, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, um die im Titel angegebene Verbindung als blassgelben Feststoff (2,037 kg, 93,3%) zu erhalten.
  • Beispiel 2a: (3E,5S)-5-[3-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-[(2'-methyl-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim; (3Z,5S)-5-[3-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-[(2'-methyl-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim
  • Schritt 1: Herstellung von (4R)-4-Hydroxy-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (Verbindung (IV) in Schema 4)
  • 4-Hydroxy-L-prolin (0,625 Gew.) und Wasser (3,3 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben. Triethylamin (2,42 Vol.) wurde tropfenweise zu dem Inhalt gegeben, derart, dass die Temperatur in dem Bereich von 10 bis 20°C gehalten wurde. Tetrahydrofuran (5,0 Vol.) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt. 2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-carbonsäurechlorid (1,0 Gew.) und Tetrahydrofuran (5,0 Vol.) wurden in einen separaten Kolben gegeben, 5 bis 10 Minuten gerührt und anschließend zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei sichergestellt wurde, dass die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15 bis 25°C binnen 60 bis 120 Minuten erwärmt und bei 15 bis 25°C bis zur gemäß durch DC-Analyse vollständigen Umsetzung gehalten. Das resultierende Gemisch wurde im Vakuum bei 35 bis 40°C konzentriert, Wasser (10,0 Vol.) und Ethylacetat (5,0 Vol.) wurden zu dem Rückstand gegeben, und der Inhalt wurde 5 bis 10 Minuten gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase mit wässriger Salzsäure (6 M, etwa 3,0 Vol.) auf pH 1 angesäuert, und die resultierende Aufschlämmung wurde 25 bis 40 Minuten auf 0 bis 10°C abgekühlt und gealtert. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, der isolierte Feststoff in einen geeigneten Flanschkolben überführt und im warmen (35 bis 60°C) Wasser (5,0 Vol.) für 10 bis 25 Minuten aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, und die Aufschlämmungsbehandlung mit heißem Wasser wie vorstehend angegeben wiederholt. Nach der zweiten Aufschlämmungsbehandlung wurde der Feststoff aze otrop mit Toluol (2 × 5,0 Vol.) getrocknet bei 40 bis 50°C. Ethylacetat (2,5 Vol.) und Heptane (2,5 Vol.) wurden zu dem Rückstand gegeben, die resultierende Aufschlämmung für 30 bis 40 Minuten auf 0 bis 5°C abgekühlt und gealtert, filtriert, die gesammelten Feststoffe wurden mit vorgekühltem (0 bis 5°C) Ethylacetat:Heptanen (1:1, 2,0 Vol.) gewaschen und im Vakuum bei 30 bis 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, um (4R)-4-Hydroxy-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin als weißen Feststoff zu erhalten. Ausbeute: 85,9%.
  • Schritt 2: Herstellung von 1-[(2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-oxo-L-prolin (Verbindung (V) in Schema 5)
  • (4R)-4-Hydroxy-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (Produkt aus Schritt 1, 1,0 Gew.) und Dimethylsulfoxid (2,5 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben. Der Inhalt wurde auf 35 bis 40°C erhitzt und bei dieser Temperatur bis zur vollständigen Auflösung gehalten. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 5 bis 10°C abgekühlt, und Triethylamin (3,0 Vol.) wurde zugegeben, derart, dass die Temperatur im Bereich von 5 bis 20°C gehalten wurde. Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (1,47 Gew.) und Dimethylsulfoxid (4,9 Vol.) wurden in einen separaten Kolben gegeben, 5 bis 10 Minuten gerührt und anschließend zu dem Reaktionsgemisch gegeben, derart, dass die Temperatur in dem Bereich von 15 bis 25°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15 bis 25°C bis zur gemäß HPLC-Analyse vollständigen Reaktion gerührt (typischerweise 1 bis 3 Stunden). Der Inhalt des Gefäßes wurde auf 0 bis 10°C abgekühlt und mit wässriger Salzsäure (3 M, 8 Vol.) gequencht, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wurde. Tetrahydrofuran (5,0 Vol.) und Heptane (1,0 Vol.) wurden anschließend zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Tetrahydrofuran (2 × 5,0 Vol.) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Salzsäure (1 M, 2 × 2,0 Vol.) und gesättigter Kochsalzlösung (2 × 2,0 Vol.) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit Tetrahydrofuran (2 × 1,0 Vol.) rückextrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat (3 Gew.) getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran (1,0 Vol.) gewaschen, und die Filtrate wurden im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, um einen blassgelben Schaum zu erhalten. Ethylacetat (10,0 Vol.) wurde zu dem Rückstand gegeben, der Inhalt wurde 5 bis 10 Minuten gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C abgezogen. Der Rückstand wurde in einen Kolben überführt, Ethylacetat (8,0 Vol.) wurde zugegeben, und der Inhalt wurde bis zum Rückfluss erhitzt. Eine Aufschlämmung von Aktivkohle (0,14 Gew.) in Ethylacetat (5,0 Vol.) wurde zugegeben und die Rückflussbedingungen wieder eingestellt und 20 bis 30 Minuten aufrecht erhalten. Der Inhalt wurde auf 40 bis 45°C abgekühlt, filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (2,5 Vol.) gewaschen, und die Filtrate wurden bis auf 2,5 bis 3,0 Vol. im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert. Die Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat (0,5 Vol.) verdünnt und bis zum Rückfluss erhitzt. Heptan (3,0 Vol.) wurde zugegeben und der Inhalt binnen 1 bis 2 Stunden auf 15 bis 25°C abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde weiter abgekühlt für 2 bis 3 Stunden auf 0 bis 5°C, filtriert, und der Filterkuchen mit Ethylacetat:Heptan [(1:1), 1,0 Vol], vorgekühlt auf 0 bis 5°C, gefolgt von Heptan (5,0 Vol.), gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, um 1-[(2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-oxo-L-prolin als cremefarbenen Feststoff zu erhalten. Ausbeute: 60,3%.
  • Schritt 3: Herstellung von 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)cabonyl]-L-prolin (Verbindung (VII) in Schema 6)
  • 1-[(2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-4-oxo-L-prolin (aus Schritt 2, 1,0 Gew.), O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (0,285 Gew.) und Dichlormethan (20 Vol.) wurden in einen 20 l-Flanschkolben gegeben und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Triethylamin (0,91 Vol.) wurde in den Kolben gegeben, derart, dass die Temperatur im Bereich von 0 bis 10°C gehalten wurde, das Reaktionsgemisch wurde auf 15 bist 25°C erwärmt und 16 bis 20 Stunden in diesem Temperaturbereich gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat (10,0 Vol.) aufgelöst und mit wässriger Salzsäure (1 M, 2 × 5,0 Vol.) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit Ethylacetat (5,0 Vol.) rückextrahiert, die organischen Extraktphasen wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (10,0 Vol.) gewaschen, über Magnesiumsulfat (0,5 Gew.) getrocknet, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (5,0 Vol.) gewaschen. Die Filtrate wurden im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert, um 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)cabonyl]-L-prolin in dem zu erwartenden E:Z-Gemisch zu erhalten.
  • Schritt 4a: Herstellung von (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-Methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]-5-(3-{2-[triethylsilyl)oxy]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-3-on-O-methyloxim (Verbindung (Ib) in Schema 7)
  • Eine Lösung von 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)cabonyl]-L-prolin (80,0 g, 227,02 mmol, 1,0 Äq.) in Tetrahydrofuran (1,00 l) wurde bis zu einer Innentemperatur von 0 bis 5°C abgekühlt. Carbonyldiimidazol (38,65 g, 238,37 mmol, 1,05 Äq.) wurde tropfenweise zugegeben, derart, dass die Innentemperatur im Bereich von 0 bis 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 bis 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur gerührt bis zur vollständigen Reaktion gemäß HPLC-Analyse (Quenchen mit 2,0 M Ammoniak in Methanol) (2 bis 3 h). N-Hydroxy-3-triethylsilanyl-Oxypropionamidin (81,25 g, 238,37 mmol, 1,05 Äq., korrigiert bezüglich des Silanolgehalts) als Lösung in Tetrahydrofuran (330 ml) wurde anschließend tropfenweise zugegeben, derart, dass die Innentemperatur zwischen 20 bis 25°C gehalten wurde, und es wurde weiter bei 20 bis 25°C gerührt, wobei die Reaktion mittels HPLC-Analyse verfolgt wurde. Die Vervollständigung der Reaktion wurde nach 18 Stunden festgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert. Pyridin (500 ml) wurde zu dem Material gegeben, und die resultierende Lösung wurde auf 85 bis 90°C erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten, bis die HPLC-Analyse die vollständige Cyclisierung anzeigte (2 bis 3 h). Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, der dunkle, ölige Rückstand mit Ethylacetat (1,00 l) behandelt und mit 25%iger wässriger Citronensäurelösung (3 × 400 ml) gewaschen. Die wässrigen Extraktphasen wurden vereinigt und mit Ethylacetat (250 ml) rückextrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (1,00 l) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, um rohes (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-Methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]-5-(3-{2-[triethylsilyl)oxy]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-3-on-O-methyloxim als braunes Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde (126,04 g, 104%).
  • Schritt 4b: Herstellung von (3Z,5S)-5-[3-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • Rohes (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-Methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-5-(3-{2-[triethylsilyl)oxy]-ethyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-3-on-O-methyloxim (126,04 g) wurde mit einer weiteren Charge ähnlichen Inputs (Gesamtmenge: 257,8 g, 482,11 mmol, 1,0 Äq.) vereinigt. Acetonitril (1,29 l, 5,0 Vol.) wurde zugegeben, und die resultierende Lösung wurde mit einer 5%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Wasser (1,065 l) behandelt. LCMS-Analyse zeigte die Vervollständigung der Reaktion nach dem Rühren über Nacht an. Natriumhydrogencarbonat (48,5 g, 1,2 Äq.) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert, die vereinigten Extraktphasen wurden mit halbgesättigter Kochsalzlösung (3 × 300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, um einen zweiphasigen, öligen/festen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in Acetonitril (1,00 l) wieder aufgelöst, mit Heptan (3 × 200 ml) gewaschen, getrennt und unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C konzentriert, um die im Titel angegebene Verbindung als braunes Öl zu erhalten (183,9 g, 90,7% der Theorie).
  • Die Reinigung des E/Z-Produkts erfolgte mit einer Säule (Novasep, unter Verwendung von Silica, 40-63 Micron, EtOAc/Cyclohexan = 2:3, später mit reinem Ethylacetat), gefolgt von einer weiteren Chromatographie (Novasep, Verwendung von Silica, 15-25 Micron, EtOAc/Cyclohexan = 1:1). Diese beiden Reinigungsschritte ermöglichten die Entfernung der meisten Nebenprodukte unter Erhalt eines blassgelben Öls. Ein dritter Reinigungsschritt unter Anwendung der gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die zweite Chromatographie angegeben sind, ergab das reine Z-Isomer als farbloses Öl, das 5-10% des entsprechenden Ketons enthält. Die Auflösung in THF/DCM = 1:4 (insgesamt: 7 Vol.), Behandlung mit Polymer-gebundenem Trisamin (1 g pro 4,5 g Z-Isomer) für 24 bis 48 Stunden, Filtration und Konzentration unter vermindertem Druck bei 40 bis 45°C ergab (3Z,5S)-5-[3-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidinon-3-on-O-methyloxim als hellweißen Feststoff (Ausbeutebereich: 30-35%).
  • Beispiel 3: (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim; (3Z,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim; (3E,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • In diesem Beispiel sind die Schritte 1, 2 und 3 die gleichen wie in Beispiel 2.
  • Schritt 4a: Herstellung von (2S,4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonitril (Verbindung (VIIa) in Schema 7)
  • Ein 6 l-Dreihalskolben unter Stickstoffatmosphäre mit (2S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)pyrrolidin-2-carbonsäure (151,95 g, 449,39 mmol; 1,00 Äq.) in trockenem THF (2500,00 ml) wurde auf -20°C abgekühlt, bevor Triethylamin (62,46 ml; 449,39 mmol; 1,00 Äq.) zugegeben wurde (die Temperatur stieg auf -15°C). Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt und die Temperatur auf -35°C verringert. Ethylchlorformiat (42,78 ml; 449,39 mmol; 1,00 Äq.) wurde binnen 10 Minuten zu der Lösung gegeben, und die Temperatur wurde bei -35°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, wobei die Temperatur auf -20°C angestiegen ist. Eine weitere Menge von 4 ml Ethylchlorformiat wurde tropfenweise binnen 5 Minuten zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -20°C gerührt. Eine Ammoniak-gesättigte THF-Lösung wurde hergestellt durch Durchleiten von Ammoniak durch 500 ml trockenes THF für 20 Minuten bei -60°C unter Stickstoffatmosphäre in einem 2 l-Dreihalskolben. Die Ammoniaklösung wurde zu dem Reaktionskolben mit einem Tropftrichter gegeben wobei die Temperatur unterhalb -25°C gehalten wurde. Man ließ die Lösung binnen 3 h auf Raumtemperatur erwärmen, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C abgekühlt, und weitere 250 ml einer Ammoniak-gesättigten THF-Lösung wurden tropfenweise bei -60°C binnen 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gerührt, und man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Ammoniak wurde direkt in das Reaktionsgemisch bei 15°C für 10 Minuten nach 3-stündigem Rühren eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis auf ein Volumen von 1 l konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, und der verbleibende Rückstand wurde mit 0,1 N NaOH gewaschen. Der Feststoff wurde mit Wasser gespült und getrocknet, um (2S,4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (102,10 g, 67,34%) zu erhalten. Ein 3 l-Dreihalskolben mit (2S,4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarboxamid (102,10 g, 302,63 mmol; 1,00 Äq.) und Toluol-4-sulfonylchlorid (86,54 g; 453,94 mmol; 1,50 Äq.) in Pyridin (1500,00 ml) wurde bei 80°C über Nacht bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Flüchtige Komponenten wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in DCM (1 l) aufgenommen. Die organische Phase wurde mit HCl 1 N (2 × 500 ml) und anschließend mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (1 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen schwarzen Rückstand (m = 178 g) zu erhalten. Der Rückstand wurde in DCM 350 ml aufgenommen, und die resultierende Suspension wurde filtriert, um ein cremiges Pulver zu erhalten. Das Filtrat wurde auf eine Chromatographiesäule (Novasep) (Dichlormethan) zur Reinigung injiziert. Die interessierenden Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, um einen braunen Rückstand zu erhalten, welcher mit dem zuvor isolierten Feststoff (cremiges Pulver) vereinigt wurde. Die vereinigten Feststoffe wurden verdünnt mit Methyl-t-butylether (500 ml), die Suspension wurde filtriert und mit Methyl-t-butylether gespült, um (2S,4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonitril (60,00 g, 62,08%) zu erhalten.
  • Schritt 4b: Herstellung von (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim; (3Z,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim; (3E,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim
  • In einem 2 l-Dreihalskolben mit (2S,4Z)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-4-(methoxyimino)-2-pyrrolidincarbonitril (59,10 g; 185,06 mmol; 1,00 Äq.) und Hydroxylaminhydrochlorid (15,43 g; 222,07 mmol; 1,20 Äq.) in EtOH (1200,00 ml) bei Raumtemperatur wurde Triethylamin (30,87 ml; 222,07 mmol; 1,20 Äq.) tropfenweise binnen 5 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bis zur Vervollständigung der Reaktion bei 80°C gerührt. Man ließ die Temperatur bis auf Raumtemperatur abkühlen, und das EtOH wurde im Vakuum entfernt. Wasser (1 l) wurde zugegeben, und die Suspension wurde abfiltriert. Zur Entfernung von jeglichen Nebenprodukten wurde der Feststoff zweimal mit Acetonitril (2 × 100 ml) und anschließend mit Diethylether (1 × 100 ml) gewaschen, um ein 75%ig reines Produkt zu erhalten. Nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur wurde (2S,4Z)-1-(Biphenyl-4-carbonyl)-N'-hydroxy-4-(methoxyimino)pyrrolidin-2-carboximidamid (55,06 g, 84,43%) erhalten.
  • Zu einer Suspension von (2S,4Z)-1-(Biphenyl-4-carbonyl)-N'-hydroxy-4-(methoxyimino)pyrrolidin-2-carboximidamid (11,5 g; 32,63 mmol; 1,00 Äq.), 4-Dimethylaminopyridin (4,78 g; 39,16 mmol; 1,20 Äq.), N,N-Dimethylglycin (=R7-COOH; 4,04 g; 39,16 mmol, 1,20 Äq.) in 1000 ml DCM/DMF (1:1) wurde N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (6,88 g; 35,90 mmol; 1,10 Äq.) gegeben. Die resultierende beige Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde über Nacht weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der zurückbleibende ölig-braune Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, zweimal mit 5%iger Citronensäure (die Zugabe von Kochsalzlösung war erforderlich, um die Emulsion zu brechen) und zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, die organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 12,45 g eines gelbbraunen Feststoffs zu erhalten. Dieser Feststoff wurde in drei gleich große Chargen (~ 4,15 g) aufgeteilt, jede Charge wurde in 500 ml Pyridin aufgelöst, und die resultierenden Lösungen wurden bis zur ET = 120°C o/n bis zur Vollendung erhitzt. Die Chargen wurden vereinigt, das Pyridin wurde im Vakuum abgezogen, der verbleibende Rückstand wurde in DCM aufgelöst, zweimal mit 5%iger Citronensäure gewaschen (Phasentrennung war nur möglich nach Zugabe von Kochsalzlösung aufgrund der Bildung einer Emulsion), über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 12,9 g eines schwarzen Öls zu erhalten. Das Rohprodukt wurde vorgereinigt durch Stopfen-Filtration (Silica; Dichlormethan/MeOH = 95:5), um 10,67 g eines braunen Öls zu erhalten.
  • Die Reinigung des E/Z-Produkts erfolgte mit einer Säule (unter Verwendung von herkömmlichem Silica; EtOAc/Cyclohexan = 9:1). Die erste Reinigung ermöglichte die vollständige Entfernung aller Nebenprodukte und ermöglichte die Isolierung des Produkts als cremefarbenen Feststoff (m = 6,73 g). Eine zweite Reinigung unter den gleichen Bedingungen ergab das reine Z-Isomer: (3Z,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim (4,937 g; 36%).
  • Beispiel 3a: (3EZ,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim; (3Z,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyllpyrrolidin-3-on-O-methyloxim; (3E,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim
  • In diesem Beispiel sind die Schritte 1, 2 und 3 die gleichen wie in Beispiel 2a.
  • Schritt 4a: Herstellung von (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-carbonitril (Verbindung (VIIa) in Schema 7)
  • Ein 6 l-Dreihalskoben unter Stickstoffatmosphäre, enthaltend 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (150,00 g; 425,66 mmol; 1,00 Äq.) in trockenem THF (2,5 l) wurde vor der Zugabe von Triethylamin (80,11 ml; 576,30 mmol; 1,63 Äq.) auf -25°C abgekühlt (die Temperatur stieg auf -23°C). Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt und die Temperatur auf -40°C gebracht. Ethylchlorformiat (54,86 ml; 576,30 mmol; 1,63 Äq.) wurde zu der Lösung binnen 30 Minuten gegeben, wobei die Temperatur unterhalb -35°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h gerührt, wobei man die Temperatur auf bis zu -19°C ansteigen ließ. Eine orange Suspension wurde erhalten. Eine Ammoniak-gesättigte THF-Lösung wurde hergestellt durch Durchleiten von Ammoniak durch 500 ml trockenem THF für 20 Minuten bei -40°C unter Stickstoffatmosphäre in einem 1 l-Dreihalskolben. Die Ammoniaklösung (400 ml) wurde zu dem Reaktionskolben mittels eines Tropftrichters gegeben, wobei die Temperatur unterhalb -25°C gehalten wurde. Man ließ die Lösung binnen 1 h auf -20°C erwärmen, es wurde gefunden, dass danach die Reaktion vollständig abgelaufen war, und es erfolgte eine weitere Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zu einem Volumen von 200 ml konzentriert, und der verbleibende Rückstand wurde mit 600 ml MTBE verdünnt. Die resultierende Suspension wurde abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit MTBE (2 × 200 ml) gespült, die gesammelten Filtrate wurden weiter verdünnt mit Ethylacetat (400 ml) und mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (300 ml) rückextrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolinamid (163,64; 109,4% der Theorie) zu erhalten. Das Produkt wurde weiter ohne Reinigung verwendet. Ein 3 l-Dreihalskolben, enthaltend (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolinamid (149,56 g; 425,61 mmol; 1,00 Äq.; die Berechnung basierte auf 100% Ausbeute des vorhergehenden Schritts) und Toluol-4-sulfonylchlorid (121,71 g; 638,41 mmol; 1,50 Äq.) in Pyridin (1,5 l) wurde bei 80°C bis zur Vollendung (4,5 h) gerührt. Flüchtige Komponenten wurden im Vakuum bei 40 bis 45°C entfernt, und der Rückstand wurde in DCM (1 l) aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (2 × 500 ml) und anschließend mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (1 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen schwarzen Rückstand zu erhalten. Dieser Rückstand wurde in DCM (350 ml) aufgenommen und auf eine Chromatographiesäule (Novasep) (Dichlormethan) zur Reinigung injiziert. Die interessierenden Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, um eine braunen Rückstand zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ausbeute: (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-carbonitril (136,80 g; 65,83%).
  • Schritt 4b: Herstellung von (3EZ,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim; (3Z,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim; (3E,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim
  • In einen 2 l-Dreihalskolben, enthaltend (2S,4EZ)-4-(Methoxyimino)-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-carbonitril (136,38 g; 278,70 mmol; 1,00 Äq.) und Hydroxylaminhydrochlorid (27,11 g; 390,18 mmol; 1,40 Äq.) in Ethanol (1,5 l) wurde bei Raumtemperatur Triethylamin (54,23 ml, 390,18 mmol; 1,40 Äq.) tropfenweise binnen 5 Minuten gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bis zur Vollendung der Umsetzung bei 80°C gerührt. Man ließ die Temperatur bis auf Raumtemperatur abkühlen, und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Wasser (1 l) wurde zugegeben, und die Suspension wurde filtriert. Der verbleibende Feststoff wurde zweimal mit Acetonitril (2 × 150 ml) gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um (2S,4EZ)-N'-Hydroxy-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-carboximidamid (52,00 g; 50,92%) zu erhalten.
  • Zu einer Suspension von (2S,4EZ)-N'-Hydroxy-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-2-carboximidamid (19,00 g; 51,85 mmol; 1,00 Äq.), 4- Dimethylaminopyridin (7,60 g; 62,22 mmol; 1,20 Äq.), N,N-Dimethylglycin (=R7-COOH; 6,42 g; 62,22 mmol; 1,20 Äq.) in 1,8 l DCM/DMF (1:1) wurde N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (10,93 g; 57,04 mmol; 1,10 Äq.) gegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wobei sich eine Lösung bildete. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, zweimal mit 5%iger Citronensäure und zweimal mit gesättigter NaHCO3 gewaschen, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 24,57 g eines bräunlichen amorphen Feststoffes zu erhalten. Dieser Feststoff wurde in fünf gleiche Chargen (-4,91 g) aufgeteilt, jede Charge in 200 ml Pyridin aufgelöst, und die resultierenden Lösungen wurden bis zu ET = 120°C o/n erhitzt bis zur Vervollständigung. Die Chargen wurden vereinigt, das Pyridin wurde im Vakuum abgezogen, und der verbleibende Rückstand wurde durch Chromatographie (Novasep, 100% Ethylacetat) vorgereinigt, um ein braunes Öl (m = 10,28 g) zu erhalten. Die Reinigung mittels Flashchromatographie unter den gleichen Bedingungen ergab ein gelbes Öl (m = 2,62 g), welches wiederholt unter den gleichen Bedingungen gereinigt wurde, um die im Titel angegebene Verbindung als reines Z-Isomer zu erhalten: (3Z,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim (3,54 g; 15%).
  • Beispiel 4: (3Z/E,5S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-5-hydroxymethyl)pyrrolidin-3-on-O-methyloxim
  • In diesem Beispiel sind die Schritte 1, 2 und 3 die gleichen wie in Beispiel 1.
  • Schritt 4: (4Z/E,2S)-Methyl-1-(biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-methoxyimino)pyrrolidin-2-carboxylat) (Veresterung in Schema 7)
  • 4-Methoxyimino-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]-L-prolin (1 Gew.), Aceton (10 Vol.) und Kaliumcarbonat (1 Gew.) wurden unter Stickstoff in einen Kolben geeigneter Größe gegeben. Der Inhalt wurde auf eine Temperatur zwischen 0 und 10°C abgekühlt, und Dimethylsulfat wurde zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur zwischen 16 und 25°C erwärmt und in diesem Temperaturbereich gehalten, bis die Umsetzung als vollständig beurteilt wurde (erwartete Dauer: 1 bis 2 Stunden). Der Inhalt wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert. Ethylacetat (8 Vol.) und Wasser (8 Vol.) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (8 Vol.) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat (2 Gew.) getrocknet. Der Inhalt wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (1 Vol.) gewaschen, und die Filtrate wurden im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (1 Vol.) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde für die Chromatographie geteilt. Jede Lösung wurde mittels trockener Flashchromatographie unter Verwendung von Silica (1,8 Gew.) gereinigt und mit 25% V/V Ethylacetat in Heptanen (12 Vol.), gefolgt von 50% V/V Ethylacetat/Heptane (12 Vol.) zur Entfernung von geringfügigen Verunreinigungen eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen aus den zwei Säulen wurden vereinigt und im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (2,5 Vol.) aufgelöst und im Vakuum bei 40 bis 45°C wieder konzentriert, um das gewünschte Produkt (80 bis 100%, 83 bis 104% Gew./Gew.) zu erhalten.
  • Schritt 5: Herstellung von (3Z/E,5S)-1-(Biphenyl-4-ylcarbonyl)-5-hydroxymethyl)pyrrolidin-3-on-O-methyloxim (Reduktion zur Verbindung (Id) in Schema 7)
  • (4Z/E,2S)-Methyl-1-(biphenyl-4-ylcarbonyl)-4-methoxyimino)pyrrolidin-2-carboxylat (1 Gew.), THF (4,7 Vol.) und Methanol (4,7 Vol.) wurden in einen Kolben geeigneter Größe gegeben. Die Lösung wurde auf eine Temperatur zwischen 0 und 10°C unter Stickstoff abgekühlt, und Lithiumborhydrid (0,1 Gew.) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 16-25°C gerührt, bis die Reaktion gemäß DC als vollständig beurteilt wurde (erwartete Dauer: 2-3 Stunden). Die Reaktion wurde gequencht durch die Zugabe von Wasser (0,8 Vol.), und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert. Ethylacetat (10 Vol.) und Wasser (5 Vol.) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 Vol.) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 1 M HCl (5 Vol.), gesättigtem NaHCO3 (5 Vol.) und gesättigter Kochsalzlösung (5 Vol.) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat (2 Gew.) getrocknet. Der Inhalt wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum bei 40 bis 45°C konzentriert, um das gewünschte Produkt (80 bis 100%, 74 bis 92% Gew./Gew.) zu erhalten. Das Rohprodukt wurde anschließend gereinigt.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00270001
    worin A eine Carbonylgruppe -(C=O)- ist; B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Oxadiazolring, einer Amidogruppe der Formel -(C=O)-NR3R4 und -(CH2)n-X-R8; wobei der Oxadiazolring einer der Formeln:
    Figure 00270002
    ist; R1 Wasserstoff oder ein C1-C6-Alkyl ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl und gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Alkoxy, Sulfanyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl mit gegebenenfalls 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O, S, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkylaryl und C1-C6-Alkylheteroaryl; X O oder NR9 ist; R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenylaryl, C2-C6-Alkenylheteroaryl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkinylaryl, C2-C6-Alkinylheteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylcycloalkyl, C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, C1-C6-Alkylcarboxy, Acyl, C1-C6-Alkylacyl, C1-C6-Alkylacyloxy, C1-C6-Alkylalkoxy, Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylacylamino, C1-C6-Alkylureido, Amino, C1-C6-Alkylamino, Sulfonyloxy, C1-C6-Alkylsulfonyloxy, Sulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfanyl und C1-C6-Alkylsulfonylamino; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Sulfonyl, Amino, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylketten gegebenenfalls unterbrochen sind durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, Aryl, Heteroaryl, gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, wobei die Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls anneliert mit 1-2 weiteren Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen, einem Acylrest, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C1-C6-Alkenylaryl, C1-C6-Alkenylheteroaryl, C1-C6-Alkinylaryl, C1-C6-Alkinylheteroaryl, C1-C6-Alkylcycloalkyl, C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, C1-C6-Alkenylcycloalkyl, C1-C6-Alkenylheterocycloalkyl, C1-C6-Alkinylcycloalkyl, C1-C6-Alkinylheterocycloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarboxy, C1-C6-Alkylacyl, C1-C6-Alkylacyloxy, C1-C6-Alkylalkoxy, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylacylamino, C1-C6-Alkylureido, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylammonium, C1-C6-Alkylsulfonyloxy, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Sulfanyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino, C1-C6-Alkylaminosulfonyl, Hydroxy, Halogen und Cyano; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, Aryl und Heteroaryl; R8 und R9 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocycloalkylring bilden können; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Schritt 1: Überführung des Pyrrolidons der Formel (II) in ein Acylderivat der Formel (IV) unter Verwendung eines Acylierungsmittels (III):
    Figure 00290001
    Schritt 2: Oxidation des Acylderivats (IV) mit einem Oxidationsmittel unter Erhalt eines Pyrrolidons der Formel (V)
    Figure 00290002
    Schritt 3: Überführung des Pyrrolidons der Formel (V) in Verbindung (VII) unter Verwendung eines geeigneten Alkoxylamins, Aryloxylamins oder Hydroxylamins der allgemeinen Formel (VI):
    Figure 00300001
    Schritt 4: Überführung der Verbindung (VII) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) oder einem N-Hydroxyamidin der allgemeinen Formel (IX), wobei Verbindungen (Ia) und (Ib) erhalten werden, oder Überführung der Verbindung (VII) zunächst in ein Nitril (VIIa), welches anschließend überführt wird in das Hydroxyamidin (VIIb), welches anschließend umgesetzt wird mit einer Carbonsäure R7-COOH, um Verbindung (Ic) zu erhalten, oder es erfolgt zunächst eine Veresterung und anschließend eine Reduktion der Verbindung (VII) unter Verwendung eines geeigneten Veresterungs- oder Reduktionsmittels, wobei Verbindung (Id) erhalten wird:
    Figure 00310001
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1:
    Figure 00310002
    worin A eine Carbonylgruppe -(C=O)- ist; B entweder eine Amidogruppe der Formel -(C=O)-NR3R4 oder ein Oxadiazolring mit einer der Formeln:
    Figure 00320001
    ist; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Sulfonyl, Amino, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylketten gegebenenfalls unterbrochen sind durch ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, Aryl, Heteroaryl, gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, wobei die Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen gegebenenfalls anneliert sind an 1-2 weitere Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen, einem Acylrest, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C1-C6-Alkenylaryl, C1-C6-Alkenylheteroaryl, C1-C6-Alkinylaryl, C1-C6-Alkinylheteroaryl, C1-C6-Alkylcycloalkyl, C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, C1-C6-Alkenylcycloalkyl, C1-C6-Alkenylheterocycloalkyl, C1-C6-Alkinylcycloalkyl, C1-C6-Alkinylheterocycloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylcarboxy, C1-C6-Alkylacyl, C1-C6-Alkylacyloxy, C1-C6-Alkylalkoxy, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylacylamino, C1-C6-Alkylureido, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylammonium, C1-C6-Alkylsulfonyloxy, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfanyl, C1-C6-Alkylsulfonylamino, C1-C6-Alkylaminosulfonyl, Hydroxy, Halogen und Cyano; R1 H oder ein C1-C6-Alkyl ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl und gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Alkoxy, Sulfanyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, gesättigtem oder ungesättigtem 3-8-gliedrigem Cycloalkyl, das 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O, S, enthalten kann, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkylaryl und C1-C6-Alkylheteroaryl; wobei das Verfahren die nachfolgenden Schritte umfasst: Schritt 1: Überführung des Pyrrolidins der Formel (II) in ein Acylderivat der Formel (IV) unter Verwendung eines Acylierungsmittels (III):
    Figure 00330001
    Schritt 2: Oxidation des Acylderivat (IV) mit einem Oxidationsmittel, unter Erhalt eines Pyrrolidons der Formel (V):
    Figure 00330002
    Schritt 3: Überführung des Pyrrolidons der Formel (V) in Verbindung (VII) unter Verwendung eines geeigneten Alkoxylamins, Aryloxylamins oder Hydroxylamins der allgemeinen Formel (VI):
    Figure 00340001
    Schritt 4: Überführung der Verbindung (VII) mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) oder einem N-Hydroxyamidin der allgemeinen Formel (IX) unter Erhalt der Verbindungen (Ia) und (Ib) oder Überführung der Verbindung (VII) zunächst in Nitril (VIIa), welches anschließend überführt wird in das Hydroxyamidin (VIIb), welches anschließend umgesetzt wird mit einer Carbonsäure R7-COOH, um die Verbindung (Ic) zu erhalten:
    Figure 00340002
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Acylchlorid in Schritt 1 1'1-Biphenyl-4-carbonylchlorid oder 2'-Methyl-1',1-biphenyl-4-carbonylchlorid ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Oxidationsmittel in Schritt 2 ein Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (Py-SO3) in Kombination mit DMSO ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin erfolgt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Alkoxylamin in Schritt 3 O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 eine Methylgruppe und R2 ein Biphenyl ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei B eine Amidogruppe der Formel -(C=O)NHR5 ist, worin R5 eine C1-C6-Alkylarylgruppe ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei R5 eine Phenylethylgruppe ist, welche mit einer Amino- oder Hydroxygruppe substituiert ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei B ein 1,2,4-Oxadiazolsubstituent
    Figure 00350001
    ist, worin R7 ein C1-C6-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist, gegebenenfalls enthaltend 1 oder 2 Heteroatome.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 oder 6 bis 7, wobei B -(CH2)n-X-R8 ist, worin X O ist, R8 Wasserstoff ist, und n gleich 1 ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (2S,4E und 4Z)-N-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-4-(methoxyimino)-1-[(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-2-pyrrolidincarboxamid, (3E,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-pyrrolidinon-O-methyloxim, (3Z,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-[3-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-pyrrolidon-O-methyloxim, (3E,5S)-5-[3-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim, (3Z,5S)-5-[3-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim, (3EZ,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim, (3Z,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim, (3E,5S)-1-([1,1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl)-5-{5-[(dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-3-pyrrolidinon-O-methyloxim, (3EZ,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim, (3Z,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim, (3E,5S)-5-{5-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-[(2'-methylbiphenyl-4-ylcarbonyl]pyrrolidin-3-on-O-methyloxim und (3Z/E,5S)-1-(Biphenyl-4-yl-carbonyl)-5-hydroxymethyl)pyrrolidin-3-on-O-methyloxim.
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