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DE602005002253T2 - C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin - Google Patents

C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin Download PDF

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DE602005002253T2
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft C1-symmetrische Bisphosphinliganden und zugehörige Katalysatoren und ihre Verwendung in asymmetrischen Synthesen, einschließlich der enantioselektiven Hydrierung prochiraler Olefine, um pharmazeutisch zweckmäßige Verbindungen, einschließlich (S)-(+)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure,
    Figure 00010001
    1 welches üblicherweise als Pregabalin bekannt ist, herzustellen.
  • DISKUSSION
  • Chirale Phosphinliganden spielten eine signifikante Rolle bei der Entwicklung neuer Übergangsmetall-katalysierter asymmetrischer Reaktionen, um einen Enantiomerenüberschuss von Verbindungen mit gewünschten Aktivitäten bzw. Wirksamkeiten zu produzieren. Die ersten erfolgreichen Versuche bei der asymmetrischen Hydrierung von Enamid-Substraten wurden in den späten 1970ern unter Verwendung chiraler Bisphosphine als Übergangsmetallliganden erzielt. Siehe z.B. B.D. Vineyard et al., J. Am. Chem. Soc. 99(18):5946–52 (1977); W.S. Knowles et al., J. Am. Chem. Soc. 97(9):2567–68 (1975). Seit diesen ersten veröffentlichten Berichten gab es eine Explosion bei der Forschung in Bezug auf die Synthese neuer chiraler Bisphosphinliganden für asymmetrische Hydrierungen und andere chirale katalytische Transformationen. Siehe I. Ojima, Hrsg., Catalytic Asymmetric Synthesis (1993); D.J. Ager, Hrsg., Handbook of Chiral Chemicals (1999).
  • Einige der wirksamten bzw. effizientesten und allgemein zweckmäßigen Liganden, die für die asymmetrische Hydrierung entwickelt wurden, schließen BPE-Liganden (z.B. (R,R)-Et-BPE oder (+)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diethylphospholano)ethan); DuPhos-Liganden (z.B. (R,R)-Me-DUPHOS oder (–)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-dimethylphospholano)benzol); und den BisP*-Liganden ((S,S)-1,2-Bis(t-butylmethylphosphino)ethan) ein. Siehe z.B. M.J. Burk, Chemtracts 11(11):787–802 (1998); M.J. Burk et al., Angew. Chem., int. Ed. 37(13/14):1931–33 ((1998); M.J. Burk et al., J Org. Chem. 63(18):6084–85 (1998); M.J. Gurket et al., J. Am. Chem. Soc. 120(18):4345–53 (1998); M.J. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 117(15):4423–24 (1995); M.J. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 115(22):10125–38 (1993); W.A. Nugent et al., Science 259(5094):479–83 (1993); M.J. Burk et al., Tetrahedron: Asymmetry 2(7):569–92 (1991); M.J. Burk, J. Am. Chem. Soc. 113(22):8518–19 (1991); T. Imamoto et al., J. Am. Chem. Soc. 120(7):1635–36 (1998); G. Zhu et al., J. Am. Chem. Soc. 119(7):1799–800 (1997).
  • Der Erfolg von BPE, DUPHOS, BisP* und verwandten Liganden bei den asymmetrischen Hydrierungsreaktionen wurde unter anderen Faktoren der Starrheit in ihrer C2-symmetrischen Struktur zugeschrieben. Wie in 1 gezeigt, resultiert das Aufteilen der räumlichen Fläche einer Phosphinligandenstruktur, wie BisP*, in vier Quadranten in abwechselnd gehinderte und nicht-gehinderte Quadranten bei Bindung an ein Übergangsmetall (z.B. Rh). Dieses Strukturmotiv steuerte die Entwicklung von Bisphosphinliganden und zugehörigen Katalysatoren zur asymmetrischen Hydrierung bestimmter Substrate – einschließlich Enamide, Enolester und Succinate – und kann die Entwicklung von nicht-C2-symmetrischen (d.h. C1-symmetrischen) Bisphosphinliganden verzögert haben.
  • Forscher haben kürzlich C1-symmetrische Bisphosphinliganden und zugehörige Katalysatoren beschrieben, welche in asymmetrischen Transformationen, einschließlich enantioselektiven Hydrierungsreaktionen, zweckmäßig sind. Siehe z.B. die US-Patentanmeldung Nr. 2002/0143214 A1, veröffentlicht am 3. Oktober 2002, des gleichen Anmelders und die US-Patentanmeldung Nr. 2003/0073868, veröffentlicht am 17. April 2003, des gleichen Aasmelders. Wie in 2 gezeigt, weisen diese Liganden, wie repräsentiert durch (t-Butylmethylphosphanyl)-(di-t-butylphosphanyl)ethan, eine sterische Umgebung mit drei gehinderten Quadranten ("three-hindered quadrant steric environment") bei Bindung an ein Übergangsmetall, wie Rh, auf. Jedoch bleiben kohäsive Modelle von C1-symmetrischen Bisphosphinliganden und zugehörigen Katalysatoren, welche deren sterische Umgebungen zur Enantioselektivität während der Hydrierung in Beziehung setzen, schwer fassbar. Siehe z.B. H. Glaser et al., Topics in Catalysis 19:3 (2002); A. Ohashi et al., Euorpean Journal of Organic Chemistry 15:2535 (2002); K. Matsumura et al., Advanced Synthesis & Catalysis 345:180 (2003).
  • Pregabalin, (S)-(+)-3-Aminomethyl-5-methylhexansäre, bindet an die alpha-2-delta (α2δ)-Untereinheit eines Calciumkanals und ist mit dem endogenen inhibierenden Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) verwandt, welcher an der Regulierung der neuronalen Aktivität des Hirns beteiligt ist. Pregabalin weist Wirksamkeit gegen Anfälle ("anti-seizure activity") auf, wie in US-Patent Nr. 5 563 175 , R.B. Silverman et al., beschrieben, und es wird davon ausgegangen, dass es zum Behandeln von, unter anderen Zuständen, Schmerz, physiologischen Zuständen, die mit psychomotorischen Stimulantien assoziiert sind, Entzündung, gastrointestinaler Schädigung, Alkoholismus, Schlaflosigkeit und verschiedenen psychiatrischen Störungen, einschließlich Manie und bipolare Störung, zweckmäßig ist. Siehe entsprechend US-Patent Nr. 6 242 488 , L. Bueno et al., US-Patent Nr. 6 326 374 , L. Magnus & C.A. Segal und US-Patent Nr. 6 001 876 , L. Singh; US-Patent Nr. 6 194 459 , H.C. Akunne et al.; US-Patent Nr. 6 329 429 , D. Schrier et al.; US-Patent Nr. 6 127 418 , L. Bueno et al.; US-Patent Nr. 6 426 368 , L. Bueno et al.; US-Patent Nr. 6 306 910 , L. Magnus & C.A. Segal; und US-Patent Nr. 6 359 005 , A.C. Pande.
  • Pregabalin wurde auf verschiedenen Wegen hergestellt. Typischerweise wird ein racemisches Gemisch von 3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure synthetisiert und nachfolgend in seine R- und S-Enantiomere getrennt. Derartige Verfahren können ein Azid-Intermediat (z.B. US-Patent Nr. 5 563 175 , R.B. Silverman et al.), ein Malonat-Intermediat (z.B. US-Patent Nr. 6 046 353 , T.M. Grote et al., US-Patent Nr. 5 840 956 , T.M. Grote et al., und US-Patent Nr. 5 637 767 , T.M. Grote et al.) oder eine Hofman-Synthese ( US-Patent Nr. 5 629 447 , B.K. Huckabee & D.M. Sobieray, und US-Patent Nr. 5 616 793 , B.K. Huckabee & D.M. Sobieray) einsetzen. In jedem dieser Verfahren wird das Racemat mit einer chiralen Säure (ein Trennungsmittel) ("a resolving agent") umgesetzt, um ein Paar von diastereoisomeren Salzen zu bilden, welche durch bekannte Techniken, wie fraktionierte Kristallisation ("fractional crystallization") und Chromatographie, getrennt werden. Diese Verfahren umfassen somit eine signifikante Verarbeitung über die Herstellung des Racemats hinaus, was zusammen mit den Trennungsmitteln zu den Produktionskosten beiträgt. Darüber hinaus wird das unerwünschte R-Enantiomer häufig verworfen, da es nicht effizient rückgeführt werden kann, wodurch der effektive Durchsatz des Verfahrens um 50% verringert wird.
  • Zusätzlich wurde Pregabalin direkt unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffs, (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon, synthetisiert. Siehe z.B. die US-Patente mit den Nummern 6 359 169 , 6 028 214 , 5 847 151 , 5 710 304 , 5 684 189 , 5 608 090 und 5 599 973 , die alle an Silverman et al. erteilt wurden. Obwohl diese Verfahren Pregabalin in hoher Enantiomerenreinheit bereitstellen, sind sie für Synthesen in großem Maßstab weniger wünschenswert, weil sie teure Reagenzien (z.B. den chiralen Hilfsstoff), die schwierig zu handhaben sind, sowie eine spezielle kryogenische Ausrüstung, um rasch die erforderlichen Betriebstemperaturen zu erreichen, die so niedrig wie –78°C sein können, einsetzen.
  • Die US-Patentanmeldung 2003/0212290 A1 beschreibt ein Verfahren des Herstellens von Pregabalin über asymmetrische Hydrierung eines Cyano-substituierten Olefins, um einen chiralen Cyano-Vorläufer von (S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure zu erzeugen. Der Cyano-Vorläufer wird nachfolgend unter Erhalt von Pregabalin reduziert. Die Anmeldung offenbart die Verwendung verschiedener C2-symmetrischer Bisphosphinliganden, einschließlich (R,R)-Me-DUPHOS, was in einer wesentlichen Anreicherung von Pregabalin gegenüber (R)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure resultiert.
  • Obwohl das in der US-Patentanmeldung 2003/0212290 A1 offenbarte Verfahren ein kommerziell realisierbares Verfahren zum Herstellen von Pregabalin darstellt, wäre deren weitere Verbesserungen aus vielen Gründen wünschenswert. C2-symmetrische Bisphosphinliganden, einschließlich des rechtlich geschützten Liganden (R,R)-Me-DUPHOS, sind häufig schwierig herzustellen, weil sie zwei chirale Zentren besitzen, was zu ihren Kosten beiträgt. Obwohl die in der US-Patentanmeldung 2003/0212290 A1 offenbarten chiralen Katalysatoren den Cyano-Vorläufer von Pregabalin in gutem Enantiomerenüberschuss (in einigen Fällen gleich etwa 95% ee oder größer) erzeugen, wäre darüber hinaus eine höhere Enantioselektivität (gleich etwa 98% ee oder größer) vorteilhaft. Zusätzlich waren chirale Katalysatoren, die dazu befähigt sind, bei höheren Substrat-zu-Katalysator-Verhältnissen ("substrat-to-catalyst ratios") (s/c) verwendet zu werden, vorteilhaft, da sie für eine gegebene Katalysatormenge („catalyst loading") oder Substratkonzentration höhere Substratkonzentrationen oder geringere Katalysatormengen ermöglichen würden. Höhere Substratkonzentrationen würden in einem erhöhten Prozessdurchsatz resultieren und daher die Einheitsproduktionskosten ("unit production costs") verringern. Gleichermaßen würden geringere Katalysatormengen in wesentlich geringeren Einheitsproduktionskosten resultieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Materialien und Verfahren zum Herstellen von Pregabalin (Formel 1) und strukturell verwandten Verbindungen bereit. Die beanspruchten Verfahren setzen neue chirale Katalysatoren ein, von denen jeder einen C1-symmetrischen Bisphosphinliganden, gebunden an ein Übergangsmetall (z.B. Rhodium) durch ein Phosphoratom, umfasst. Die beanspruchte Erfindung stellt viele Vorteile gegenüber bestehenden Verfahren zum Herstellen von Pregabalin und ähnlichen Verbindungen bereit. Z.B. haben die C1-symmetrischen Bisphosphinliganden ein einzelnes stereogenes Zentrum, was dazu führen sollte, dass die Liganden und ihre zugehörigen chiralen Katalysatoren relativ kostengünstig herzustellen sind. Darüber hinaus, und wie in den untenstehenden Beispielen angegeben, kann die beanspruchte Erfindung einen chiralen Cyano-Vorläufer von Pregabalin mit höherer Enantioselektivität (etwa 98% ee oder größer) als bekannte Verfahren erzeugen. Wie ebenfalls in den untenstehenden Beispielen gezeigt, können die neuen chiralen Katalysatoren bei höheren Substrat-zu-Katalysator-Verhältnissen (s/c) verwendet werden als bekannte Katalysatoren, was zu wesentlich niedrigeren Einheitsproduktionskosten führen sollte.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines gewünschten Enantiomers einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00040001
    2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Komplexes, Salzes, Solvates oder Hydrates davon bereit. In Formel 2
    ist R1 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Amino, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino, Cyano, Cyano-C1-6-alkyl, Carboxy oder -CO2-Y;
    ist R2 C1-7-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder -CO2-Y;
    sind R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-6-alkyl oder R3 und R4 sind zusammen C2-6-Alkandiyl;
    ist X -NH-, -O-, -CH2- oder eine Bindung;
    ist Y ein Kation, und das Sternchen bezeichnet ein stereogenes (chirales) Zentrum.
  • Das Verfahren schließt die Stufen von (a) Umsetzen eines prochiralen Substrates (Olefin) der Formel 3
    Figure 00050001
    3 mit Wasserstoff in Gegenwart eines chiralen Katalysators unter Erhalt der Verbindung der Formel 2 und (b) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel 2 in einen pharmazeutisch annehmbaren Komplex, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat ein. Die Substituenten R1, R2, R3, R4 und X in Formel 3 sind wie in Formel 2 definiert. Der chirale Katalysator umfasst einen chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, und hat eine durch Formel 4 dargestellte Struktur
    Figure 00050002
    4
  • Allgemein kann das Verfahren verwendet werden, um das gewünschte Enantiomer der Verbindung der Formel 2 mit einem ee von etwa 95% oder größer, und in einigen Fällen mit einem ee von etwa 99% oder größer, herzustellen. Zweckmäßige prochirale Substrate schließen 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure oder Basenadditionssalze davon, wie 3-Cyano-5-methylhex-3-enoat-t-butyl-Ammoniumsalz, ein. Andere zweckmäßige prochirale Substrate schließen jene ein, in denen Y ein Gruppe 1 (Alkali)-Metallion, ein Gruppe 2 (Erdalkali-)-Metallion, ein primäres Ammoniumion oder ein sekundäres Ammoniumion ist.
  • Ein besonders zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt den chiralen Liganden der Formel 4 ein, der durch die Phosphoratome an Rhodium gebunden ist. Ein anderer besonders zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt ein Enantiomer des Bisphosphinliganden der Formel 4 ein, der die durch Formel 5 dargestellte Struktur hat
    Figure 00050003
    5 und einen ee von etwa 95% oder größer hat. Ein insbesondere zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt ein Enantiomer des Bisphosphinliganden der Formel 4 mit einer durch Formel 5 dargestellten Struktur und einem ee von etwa 99% oder größer ein.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Pregabalin oder (S)-(+)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (Formel 1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Komplexes, Salzes, Solvates oder Hydrates davon ein. Das Verfahren schließt die Stufen von (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 6
    Figure 00060001
    6 seinem entsprechenden Z-Isomer oder eines Gemisches davon mit H2 (Wasserstoff) in Gegenwart eines chiralen Katalysators unter Erhalt einer Verbindung der Formel 7
    Figure 00060002
    7 worin R5 eine Carboxygruppe oder -CO2-Y ist, Y ein Kation ist und der chirale Katalysator einen chiralen Liganden (Formel 4), gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, umfasst; (b) Reduzieren einer Cyanogruppierung der Verbindung der Formel 7 unter Erhalt einer Verbindung der Formel 8
    Figure 00060003
    8 (c) gegebenenfalls Behandeln der Verbindung der Formel 8 mit einer Säure unter Erhalt von Pregabalin und (d) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel 8 oder der Formel 1 in einen pharmazeutisch annehmbaren Komplex, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat ein.
  • Das Verfahren kann verwendet werden, um Pregabalin mit einem ee von etwa 95% oder größer oder mit einem ee von etwa 99% oder größer, und in einigen Fällen mit einem ee von etwa 99,9% oder größer, herzustellen. Zweckmäßige prochirale Substrate (Formel 6) schließen ein Basenadditionssalz von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure, wie 3-Cyano-5-methylhex-3-enoat-t-butyl-Ammoniumsalz, ein. Andere zweckmäßige prochirale Substrate schließen jene ein, in denen Y in Formel 6 ein Gruppe 1-Metallion, ein Gruppe 2-Metallion, ein primäres Ammoniumion oder ein sekundäres Ammoniumion ist. Ein besonders zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt den chiralen Liganden der Formel 4, welcher an Rhodium durch die Phosphoratome gebunden ist, ein. Ein anderer besonders zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt ein Enantiomer des Bisphosphinliganden von Formel 4, welcher eine durch Formel 5 (oben) dargestellte Struktur und einen ee von etwa 95% oder größer hat, ein. Ein besonders zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt ein Enantiomer des Bisphosphinliganden von Formel 4 mit einer durch Formel 5 dargestellten Struktur und einem ee von etwa 99% oder größer ein.
  • Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines gewünschten Enantiomers einer Verbindung der Formel 4 bereit. Das Verfahren schließt die Stufen von (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 9
    Figure 00070001
    9 mit einer Verbindung der Formel 10
    Figure 00070002
    10 unter Erhalt einer Verbindung der Formel 11
    Figure 00080001
    11 wobei die Verbindung der Formel 9 vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel 10 mit einer Base behandelt wird, X eine Abgangsgruppe ist und R6 BH3, Schwefel oder Sauerstoff ist; (b) Umsetzen der Verbindung der Formel 11 mit einem Boran, mit Schwefel oder mit Sauerstoff unter Erhalt einer Verbindung der Formel 12
    Figure 00080002
    12 worin R7 das gleiche ist wie oder verschieden von R6 und BH3, Schwefel oder Sauerstoff ist und (c) Entfernen von R6 und R7 von der Verbindung der Formel 12 unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 ein.
  • Das beanspruchte Verfahren ist besonders zweckmäßig zum Herstellen des R-Enantiomers der Verbindung der Formel 5 mit einem ee von etwa 80%, etwa 90%, etwa 95% oder etwa 99% oder größer. Typischerweise wird die Verbindung der Formel 12 vor der Entfernung von R6 und R7 in separate Enantiomere getrennt. Die Substituenten R6 und R7 können auf vielen verschiedenen Wegen entfernt werden, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der speziellen Substituenten. Wenn z.B. R6 und R7 jeweils BH3 sind, dann können sie durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 13
    Figure 00080003
    13 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 umgesetzt werden. z.B. kann somit die Verbindung der Formel 13 mit HBF4·Me2O, gefolgt von Hydrolyse mittels einer Base, unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 umgesetzt werden. In gleicher Weise kann die Verbindung der Formel 13 mit DABCO, TMEDA, DBU oder Et2NH oder Kombinationen davon behandelt werden, um R6 und R7 zu entfernen.
  • Wenn beide Substituenten Schwefelatome sind, können R6 und R7 unter Verwendung verschiedener Techniken entfernt werden. Ein Verfahren schließt die Stufen von (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 14
    Figure 00090001
    14 mit R8OTf unter Erhalt einer Verbindung der Formel 15
    Figure 00090002
    15 worin R8 ein C14-Alkyl ist; (b) Umsetzen der Verbindung der Formel 15 mit einem Borhydrid unter Erhalt der Verbindung der Formel 13 und (c) Umsetzen der Verbindung der Formel 13 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 ein. Ein besonders zweckmäßiger R8-Substituent ist Methyl, und ein besonders zweckmäßiges Borhydrid ist LiBH4.
  • Ein anderes Verfahren schließt die obigen Stufen (a) und (b) ein, und es schließt weiterhin die Stufen von (c) Umsetzen der Verbindung der Formel 13 mit HCl unter Erhalt einer Verbindung der Formel 15
    Figure 00090003
    16 und (d) Umsetzen der Verbindung der Formel 16 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 ein. Wenn beide Substituenten Schwefel oder Sauerstoff sind, können R6 und R7 auch entfernt werden, indem die Verbindung der Formel 12 mit einem Reduktionsmittel, einschließlich eines Perchlorpolysilans, wie Hexachlordisilan, behandelt wird.
  • Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen eines Katalysators oder Katalysatorvorläufers bzw. Präkatalysators ("pre-catalyst"), bestehend aus einem chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, bereit, wobei der chirale Ligand eine durch Formel 4 dargestellte Struktur hat. Das Verfahren schließt die Stufen von (a) Entfernen beider R9-Substituenten von einer Verbindung der Formel 17
    Figure 00100001
    17 unter Erhalt einer Verbindung der Formel 4, worin R9 BH3, Schwefel oder Sauerstoff ist; und (b) Binden der Verbindung der Formel 4 an ein Übergangsmetall (z.B. Rhodium) ein. Stufe (b) kann das Umsetzen der Verbindung der Formel 4 mit einem Komplex der Formel 18, [Rh(L1)m(L2)n]Ap, 18worin
    L1 ein Dien, ausgewählt aus COD, Norbornadien oder 2,5-Dimethylhexa-1,5-dien, ist;
    L2 ein anionischer Ligand, ausgewählt aus Cl-, Br-, I-, -CN, -OR10 oder -R10, oder ein neutraler σ-Donorligand, ausgewählt aus NR10R11R12, R10OR11, R10SR11, CO oder NCR10, wobei R10, R11 und R12 unabhängig H oder C1-6-Alkyl sind, ist;
    A ein Anion, ausgewählt aus OTf-, PF6-, BF4 -, SbF6 - oder ClO4 -, ist;
    m eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis 2 ist;
    n eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis 4 ist; und
    p eine positive, ungerade, ganze Zahl derart ist, dass 4xm + 2xn + p = 9, einschließen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verbindungen der Formel 19
    Figure 00100002
    19 bereit, worin R10 und R11 unabhängig BH3, BH2Cl, Schwefel, Sauerstoff, C1-4-Alkylthio oder nicht vorhanden und Gegenstand der Maßgabe sind, dass R10 und R11 nicht beide BH3 sind.
  • Zweckmäßige Verbindungen der Formel 19 schließen jene ein, in denen R10 und R11 nicht vorhanden sind, und jene mit absoluter stereochemischer Konfiguration R mit einem ee von etwa 95% oder mit einem ee von 99% oder größer. Andere zweckmäßige Verbindungen der Formel 19 schließen jene ein, in denen R10 und R11 gleich sind und jeweils Sauerstoff, Schwefel oder C1-4-Alkylthio sind, und jene mit absoluter stereochemischer Konfiguration R mit einem ee von etwa 95% oder größer oder mit einem ee von 99% oder größer. Besonders zweckmäßige Verbindungen, dargestellt durch Formel 19, schließen somit Folgende ein:
    2-{[(Di-t-butyl-phosphanyl)-methyl]-methyl-phosphanyl}-2-methyl-propan;
    (R)-2-{[(Di-t-butyl-phosphanyl)-methyl]-methyl-phosphanyl}-2-methyl-propan;
    (S)-2-{[(Di-t-butyl-phosphanyl)-methyl]-methyl-phosphanyl]}-2-methyl-propan;
    2-[(Di-t-butyl-phosphinothioylmethyl)-methyl-phosphinothioyl]-2-methyl-propan;
    (R)-2-[(Di-t-butyl-phosphinothioylmethyl)-methyl-phosphinothioyl]-2-methyl-propan;
    (S)-2-[(Di-t-butyl-phosphinothioylmethyl)-methyl-phosphinothioyl]-2-methyl-propan;
    2-[(Di-t-butyl-phosphinoylmethyl)-methyl-phosphinoyl]-2-methyl-propan;
    (R)-2-[(Di-t-butyl-phosphinoylmethyl)-methyl-phosphinoyl]-2-methyl-propan;
    (S)-2-[(Di-t-butyl-phosphinoylmethyl)-methyl-phosphinoyl]-2-methyl-propan;
    (Di-t-butyl-methylthio-phosphoniumyl-methyl)-t-butyl-methyl-methylthio-phosphonium;
    (R)-(Di-t-butyl-methylthio-phosphoniumyl-methyl)-t-butyl-methyl-methylthiophosphonium; oder
    (S)-(Di-t-butyl-methylthio-phosphoniumyl-methyl)-t-butyl-methyl-methylthiophosphonium.
  • Ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt einen Katalysator oder Präkatalysator bereit, umfassend einen chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome. Der chirale Ligand hat eine durch Formel 4 dargestellte Struktur.
  • Ein besonders zweckmäßiger Katalysator oder Präkatalysator schließt Rhodium, gebunden an einen Bisphosphinliganden mit einer durch Formel 5 dargestellten Struktur, ein. Andere zweckmäßige chirale Katalysatoren oder Präkatalysatoren schließen Bisphosphinliganden mit einer durch Formel 5 dargestellten Struktur und einem ee von etwa 95% oder größer ein. Ein besonders zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt den Bisphosphinliganden mit einer durch Formel 5 dargestellten Struktur und einem ee von etwa 99% oder größer ein. Der Katalysator oder Präkatalysator kann weiterhin ein oder mehr Diene (z.B. COD) oder Halogenanionen (z.B. Cl-), gebunden an das Übergangsmetall, einschließen, und er kann ein Gegenion, wie OTf-, PF6 -, BF4 -, SbF6 - oder ClO4 - oder Gemische davon, einschließen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verfahren zum Herstellen eines gewünschten Enantiomers einer Verbindung der Formel 32
    Figure 00110001
    32 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Komplexes, Salzes, Solvats oder Hydrates davon bereit. Das Verfahren umfasst die Stufen von (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 33
    Figure 00120001
    33 mit Wasserstoff in Gegenwart eines chiralen Katalysators unter Erhalt der Verbindung der Formel 32 und (b) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel 32 in einen pharmazeutisch annehmbaren Komplex, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat. Die Substituenten R1, R2, R3, R4 und X in Formel 32 und Formel 33 sind wie in Formel 2 definiert; der chirale Katalysator umfasst einen chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, wobei der chirale Ligand eine durch Formel 4 oben dargestellte Struktur hat. Zweckmäßige Verbindungen der Formel 32 schließen optisch aktive β-Aminosäuren, die, wie Pregabalin, an die α2δ-Untereinheit eines Calciumkanals binden, ein. Diese Verbindungen, einschließlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Komplexe, Salze, Solvate und Hydrate, sind zweckmäßig zum Behandeln von Schmerz, Fibromyalgie und einer Vielfalt von psychiatrischen und Schlafstörungen. Siehe z.B. US-Patentanmeldung Nr. 2003/0195251 A1, Barta et al., wobei die vollständige Offenbarung davon hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Der Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt alle pharmazeutisch annehmbaren Komplexe, Salze, Solvate, Hydrate, Polymorphe, Ester, Amide und Wirkstoffpräkursoren der beanspruchten und offenbarten Verbindungen, einschließlich Verbindungen der Formel 1, 2, 8 und 32, ein.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 gibt die räumliche Anordnung eines C2-symmetrischen Bisphosphinliganden (z.B. BisP*) bei Bindung an ein Übergangsmetall, wie Rh, wieder.
  • 2 gibt die räumliche Anordnung eines C1-symmetrischen Bisphosphinliganden (z.B. (t-Butylmethylphosphanyl)-(di-t-butylphosphanyl)ethan) bei Bindung an ein Übergangsmetall, wie Rh, wieder.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • DEFINITIONEN UND ABKÜRZUNGEN
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, verwendet diese Offenbarung die unten bereitgestellten Definitionen. Einige der Definitionen und Formeln können "–" (Bindestrich) einschließen, um eine Bindung zwischen Atomen oder einen Verknüpfungspunkt zu einem benannten oder unbenannten Atom oder einer benannten oder unbenannten Gruppe von Atomen anzuzeigen. Andere Definitionen und Formeln können ein "=" (Gleichheitszeichen) oder "≡" (Identitätszeichen) einschließen, um eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung anzuzeigen. Bestimmte Formeln können auch ein oder mehrere "*" (Sternchen) einschließen, um stereogene (chirale) Zentren anzuzeigen, obwohl das Fehlen von Sternchen nicht anzeigt, dass der Verbindung ein oder mehrere Stereozentren fehlen. Derartige Formeln können sich auf das Racemat oder die einzelnen Enantiomere oder Diastereomere beziehen, welche im Wesentlichen rein sein können oder nicht. Einige Formeln können auch eine gekreuzte Doppelbindung oder eine Doppelbindung beliebiger Konfiguration ("double either bond"),
    Figure 00130001
    einschließen, um ein Z-Isomer, ein E-Isomer oder ein Gemisch aus Z- und E-Isomeren anzuzeigen.
  • "Substituierte" Gruppen sind jene, in welchen ein oder mehr Wasserstoffatome durch ein oder mehr Nicht-Wasserstoffatome oder -gruppen ersetzt wurden, mit der Maßgabe, dass die Valenzanforderungen erfüllt werden und dass eine chemisch stabile Verbindung aus der Substitution resultiert.
  • "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die allgemein eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweisen (d.h., C1-6-Alkyl bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen). Beispiele für Alkylgruppen schließen ohne Einschränkung Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pent-1-yl, Pent-2-yl, Pent-3-yl, 3-Methylbut-1-yl, 3-Methylbut-2-yl, 2-Methylbut-2-yl, 2,2,2-Trimethyleth-1-yl, n-Hexyl und dergleichen ein.
  • "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufweisen und allgemein eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen haben. Beispiele für Alkenylgruppen schließen ohne Einschränkung Ethenyl, 1-Propen-1-yl, 1-Propen-2-yl, 2-Propen-1-yl, 1-Buten-1-yl, 1-Buten-2-yl, 3-Buten-1-yl, 3-Buten-2-yl, 2-Buten-1-yl, 2-Buten-2-yl, 2-Methyl-1-propen-1-yl, 2-Methyl-2-propen-1-yl, 1,3-Butadien-1-yl, 1,3-Butadien-2-yl und dergleichen ein.
  • "Alkinyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die eine oder mehrere Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufweisen und allgemein eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen haben. Beispiele für Alkinylgruppen schließen ohne Einschränkung Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, 3-Butin-2-yl, 2-Butin-1-yl und dergleichen ein.
  • "Alkandiyl" bezieht sich auf divalente geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die allgemein eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen haben. Beispiele schließen ohne Einschränkung Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und dergleichen ein.
  • "Alkanoyl" und "Alkanoylamino" beziehen sich entsprechend auf Alkyl-C(O)- und Alkyl-C(O)-NH-, wobei Alkyl oben definiert ist und allgemein eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen, einschließlich des Carbonylkohlenstoffs, einschließt. Beispiele von Alkanoylgruppen schließen ohne Einschränkung Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl und dergleichen ein.
  • "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte monocyclische und bicyclische Kohlenwasserstoffringe, die allgemein eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen haben, die den Ring umfassen (d.h., C3-7-Cycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen als Ringglieder). Das Cycloalkyl kann an einem beliebigen Ringatom an eine Stammgruppe oder ein Substrat gebunden sein, soweit diese Bindung keine Valenzanforderungen verletzte. In gleicher Weise können die Cycloalkylgruppen ein oder mehrere Nicht-Wasserstoff-Substituenten einschließen, solange eine derartige Substitution keine Valenzanforderungen verletzte. Zweckmäßige Substituenten schließen ohne Einschränkung Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl und Alkanoyl, wie oben definiert, und Hydroxy, Mercapto, Nitro, Halogen und Amino ein.
  • Beispiele monocyclischer Cycloalkylgruppen schließen ohne Einschränkung Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen ein. Beispiele bicyclischer Cycloalkylgruppen schließen ohne Einschränkung Bicyclo [1.1.0]butyl, Bicyclo[1.1.1]pentyl, Bicyclo[2.1.0]pentyl, Bicyclo[2.1.1]hexyl, Bicyclo[3.1.0]hexyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.0]heptyl, Bicyclo[3.1.1]heptyl, Bicyclo[4.1.0]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Bicyclo[4.1.1]octyl, Bicyclo[3.3.0]octyl, Bicyclo[4.2.0]octyl, Bicyclo[3.3.1]nonyl, Bicyclo[4.2.1]nonyl, Bicyclo [4.3.0]nonyl, Bicyclo[3.3.2]decyl, Bicyclo[4.2.2]decyl, Bicyclo[4.3.1]decyl, Bicyclo[4.4.0]decyl, Bicyclo[3.3.3]undecyl, Bicyclo[4.3.2]undecyl, Bicyclo[4.3.3]dodecyl und dergleichen ein.
  • "Cycloalkanoyl" bezieht sich auf Cycloalkyl-C(O)-, wobei Cycloalkyl oben definiert ist und allgemein eine spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen ausschließlich des Carbonylkohlenstoffs einschließt. Beispiele für Cycloalkanoylgruppen schließen ohne Einschränkung Cyclopropanoyl, Cyclobutanoyl, Cyclopentanoyl, Cyclohexanoyl, Cycloheptanoyl und dergleichen ein.
  • "Alkoxy", "Alkoxycarbonyl" und "Alkoxycarbonylamino" beziehen sich entsprechend auf Alkyl-O-, Alkyl-O-C(O)- und Alkyl-O-C(O)-NH-, wobei Alkyl oben definiert ist. Beispiele für Alkoxygruppen schließen ohne Einschränkung Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy, s-Pentoxy und dergleichen ein.
  • "Alkylamino", "Alkylaminocarbonyl", "Dialkylaminocarbonyl", "Alkylsulfonyl", "Sulfonylaminoalkyl" und "Alkylsulfonylaminocarbonyl" beziehen sich entsprechend auf Alkyl-NH-, Alkyl-NH-C(O)-, Alkyl2-N-C(O)-, Alkyl-S(O2)-, HS(O2)-NH-Alkyl- und Alkyl-S(O)-NH-C(O)-, wobei Alkyl oben definiert ist.
  • "Aminoalkyl" und "Cyanoalkyl" beziehen sich entsprechend auf NH2-Alkyl und N=C-Alkyl, wobei Alkyl oben definiert ist.
  • "Halo", "Halogen" und "Halogen" können austauschbar verwendet werden und beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • "Halogenalkyl" und "Halogenalkanoyl" beziehen sich entsprechend auf Alkyl- oder Alkanoylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, wobei Alkyl und Alkanoyl oben definiert sind. Beispiele für Halogenalkyl- und Halogenalkanoylgruppen schlie ßen ohne Einschränkung Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Pentachlorethyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Pentafluorpropionyl, Pentachlorpropionyl und dergleichen ein.
  • "Hydroxyalkyl" und "Oxoalkyl" beziehen sich entsprechend auf HO-Alkyl und O=Alkyl, wobei Alkyl oben definiert ist. Beispiele für Hydroxyalkyl- und Oxoalkylgruppen schließen ohne Einschränkung Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Oxomethyl, Oxoethyl, 3-Oxopropyl und dergleichen ein.
  • "Aryl" und "Arylen" beziehen sich auf monovalente bzw. divalente aromatische Gruppen. Beispiele für Arylgruppen schließen ohne Einschränkung Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Pyrenyl, Anthracenyl, Fluorenyl und dergleichen ein, welche unsubstituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können. Derartige Substituenten schließen ohne Einschränkung Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkanoyl und Cycloalkanoyl, wie oben definiert, und Hydroxy, Mercapto, Nitro, Halogen und Amino ein.
  • "Arylalkyl" bezieht sich auf Arylalkyl, wobei Aryl und Alkyl oben definiert sind. Beispiele schließen ohne Einschränkung Benzyl, Fluorenylmethyl und dergleichen ein.
  • "Arylalkanoyl" bezieht sich auf Arylalkanoyl, wobei Aryl und Alkanoyl oben definiert sind. Beispiele schließen ohne Einschränkung Benzoyl, Phenylethanoyl, Phenylpropanoyl und dergleichen ein.
  • "Arylalkoxycarbonyl" bezieht sich auf Arylalkoxycarbonyl, wobei Aryl und Alkoxycarbonyl oben definiert sind. Beispiele schließen ohne Einschränkung Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (CBz) und dergleichen ein.
  • "Heterocyclus" und "Heterocyclyl" beziehen sich auf gesättigte, teilweise ungesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische Ringe mit 5 bis 7 bzw. 7 bis 11 Ringgliedern. Diese Gruppen haben Ringglieder, dargestellt durch Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, die unabhängig Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, und sie können jede bicyclische Gruppe einschließen, in der ein Beliebiger der oben definierten monocyclischen Heterocyclen mit einem Benzolring kondensiert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann bei jedem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom an eine Stammgruppe oder ein Substrat gebunden sein, sofern eine derartige Verbindung keine Valenzanforderungen verletzte. In gleicher Weise kann jedes der Kohlenstoff- oder Stickstoffringglieder einen Nicht-Wasserstoff-Substituenten einschließen, soweit eine derartige Substitution keine Valenzanforderungen verletzte. Zweckmäßige Substituenten schließen ohne Einschränkung Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkanoyl und Cycloalkanoyl, wie oben definiert, und Hydroxy, Mercapto, Nitro, Halogen und Amino ein.
  • Beispiele für Heterocyclen schließen ohne Einschränkung Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imi dazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3,-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ein.
  • "Heteroaryl" und "Heteroarylen" beziehen sich entsprechend auf monovalente und divalente Heterocyclen oder Heterocyclylgruppen, wie oben definiert, welche aromatisch sind. Heteroaryl- und Heteroarylengruppen stellen eine Teilmenge der Aryl- bzw. Arylengruppen dar.
  • "Abgangsgruppe" bezieht sich auf jede beliebige Gruppe, die ein Molekül während eines Fragmentierungsvorgangs, einschließlich Substitutionsreaktionen, Eliminierungsreaktionen und Additions-Eliminierungs-Reaktionen, verlässt. Abgangsgruppen können nukleofug sein, wobei die Gruppe mit einem Elektronenpaar abgeht, das zuvor als Bindung zwischen der Abgangsgruppe und dem Molekül diente, oder sie können elektrofug sein, wobei die Gruppe ohne das Elektronenpaar abgeht. Die Fähigkeit einer nukleofugen Abgangsgruppe zum Abgehen hängt von ihrer Basenstärke ab, wobei die stärksten Basen die schlechtesten Abgangsgruppen sind. Gewöhnliche nukleofuge Abgangsgruppen schließen Stickstoff (z.B. aus Diazoniumsalzen), Sulfonate (einschließlich Tosylate, Brosylate, Nosylate und Mesylate), Triflate, Nonaflate, Tresylate, Halogenidionen, Carboxylatanionen, Phenolationen und Alkoxide ein. Einige stärkere Basen, wie NH2 - und OH- können durch Behandlung mit einer Säure zu besseren Abgangsgruppen gemacht werden. Gewöhnliche elektrofuge Abgangsgruppen schließen das Proton, CO2 und Metalle ein.
  • "Enantiomerenüberschuss" oder "ee" ist ein Maß des Überschusses eines Enantiomers gegenüber einer racemischen Probe einer chiralen Verbindung für eine gegebene Probe und wird als Prozentsatz ausgedrückt. Der Enantiomerenüberschuss ist definiert als 100 × (er – 1)/(er + 1), wobei "er" das Verhältnis des häufigeren Enantiomers zu dem weniger häufigen Enantiomer ist.
  • "Enantioselektivität" bezieht sich auf eine gegebene Reaktion (z.B. Hydrierung), die mehr von einem Enantiomer als von dem anderen ergibt.
  • "Hoher Enantioselektivtätsgrad" bezieht sich auf eine gegebene Reaktion, die ein Produkt mit einem ee von mindestens etwa 80% ergibt.
  • "Enantiomeren-angereichert" bezieht sich auf eine Probe einer chiralen Verbindung, welche mehr von einem Enantiomer als dem anderen aufweist. Der Grad der Anreicherung wird über er oder ee gemessen.
  • "Im Wesentlichen reines Enantiomer" oder "im Wesentlichen enantiomerenrein" bzw. "im Wesentlichen enantiopur" bezieht sich auf eine Probe eines Enantiomers mit einem ee von etwa 90% oder größer.
  • "Enantiomerenrein" oder "enantiopur" bezieht sich auf eine Probe eines Enantiomers mit einem ee von etwa 99,9% oder größer.
  • "Gegenenantiomer" bezieht sich auf ein Molekül, das ein nicht-überlagerbares Spiegelbild eines Referenzmoleküls ist, welches durch Invertieren aller stereogener Zentren des Referenzmoleküls erhalten werden kann. Wenn das Referenzmolekül z.B. eine absolute stereochemische Konfiguration S hat, dann hat das Gegenenantiomer absolute stereochemische Konfiguration R. Wenn das Referenzmolekül in gleicher Weise die absolute stereochemische Konfiguration S,S hat, dann hat das Gegenenantiomer die stereochemische Konfiguration R,R usw.
  • "Präkatalysator" oder "Katalysatorvorläufer" bezieht sich auf eine Verbindung oder eine Gruppe von Verbindungen, die vor der Verwendung in einen Katalysator umgewandelt werden.
  • "Pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich auf Substanzen, die innerhalb des Rahmens einer vernünftigen medizinischen Beurteilung für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne unangemessene Toxizität, Irritation bzw. Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet sind, einem vernünftigen Nutzen-zu-Risiko-Verhältnis entsprechen und bezüglich ihrer beabsichtigten Verwendung wirksam sind.
  • "Behandeln" bezieht sich auf Umkehren, Vermindern, Inhibieren des Fortschreitens von oder Verhindern von einer Störung oder einem Zustand, auf welche/n ein derartiger Begriff zutrifft, oder auf das Verhindern von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Störung oder eines derartigen Zustands.
  • "Behandlung" bezieht sich auf die Handlung bzw. den Vorgang des "Behandelns", wie unmittelbar hierüber definiert.
  • "Etwa", wenn in Verbindung mit einer messbaren numerischen Variable verwendet, bezieht sich auf den angegebenen Wert der Variablen und auf alle Werte der Variablen, die innerhalb des experimentellen Fehlers des angegebenen Wertes (z.B. innerhalb des 95%-Konfidenzintervalls für den Mittelwert) oder innerhalb von 10% des angegebenen Wertes liegen, welches auch immer größer ist.
  • "Solvat" beschreibt einen Molekülkomplex, umfassend Pregabalin und eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Menge von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittelmolekülen (z.B. Ethanol).
  • "Hydrat" beschreibt ein Solvat, umfassend einen pharmazeutisch aktiven Inhaltsstoff (z.B. Pregabalin) und eine stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Wassermenge.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Ester, Amide und Wirkstoffpräkursoren bzw. Prodrugs" bezieht sich auf Säure- oder Basenadditionssalze, Ester, Amide, zwitterionische Formen, wo möglich, und Wirkstoffpräkursoren von beanspruchten und offenbarten Verbindungen. Beispiele pharmazeutisch annehmbarer, nicht-toxischer Ester schließen ohne Einschränkung C1-6-Alkylester, C5-7-Cycloalkylester und Arylalkylester der beanspruchten und offenbarten Verbindungen ein, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Aryl oben definiert sind. Derartige Ester können mittels traditioneller Verfahren, wie z.B. in M.B. Smith und J. March, March's Advanced Organic Chemistry (5. Aufl. 2001) beschrieben, hergestellt werden.
  • Beispiele für pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Amide schließen ohne Einschränkung jene ein, die sich von Ammoniak, primären C1-6-Alkylaminen und sekundären C1-6-Dialkyl- oder Heterocyclylaminen der beanspruchten und offenbarten Verbindungen ableiten, wobei Alkyl und Heterocyclyl oben definiert sind. Derartige Amide können mittels konventioneller Verfahren, wie z.B. in March's Advanced Organic Chemistry beschrieben, hergestellt werden.
  • "Wirkstoffpräkursoren" bzw. "Prodrugs" beziehen sich auf Verbindungen mit nur geringer oder keiner pharmakologischen Aktivität, die bei Metabolisierung in vivo eine Umwandlung in die beanspruchten oder offenbarten Verbindungen mit der gewünschten Aktivität durchlaufen können. Für eine Diskussion von Wirkstoffpräkursoren siehe T. Higuchi und V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series 14 (1975), E.B. Roche (Hrsg.), Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), und H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985).
  • Tabelle 1 listet die Abkürzungen auf, die innerhalb der Beschreibung verwendet werden. TABELLE 1. Liste der Abkürzungen
    Abkürzung Beschreibung
    Ac Acetyl
    ACN Acetonitril
    AcNH Acetylamino
    Aq wässrig
    BisP* (S,S)-1,2-Bis(t-butylmethylphosphino)ethan
    Bn Benzyl
    (R,R)-Et-BPE (+)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diethylphospholano)ethan
    (R,R)-Me-BPE (+)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-dimethylphospholano)ethan
    Bu Butyl
    i-Bu Isobutyl
    n-BuLi normal-Butyllithium
    Bu4NBr Tetrabutylammoniumbromid
    t-Bu tertiär-Butyl
    t-BuNH2 tertiär-Butylamin
    t-BuOK Kalium-tertiär-butyloxid
    t-BuOMe tertiär-Butylmethylether
    t-BuONa Natrium-tertiär-butyloxid
    CBz Benzyloxycarbonyl
    COD 1,5-Cyclooctadien
    DABCO 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
    DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DEAD Diethylazodicarboxylat
    DIPEA Diisopropylethylamin (Hünig-Base)
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    DMF Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    (R,R)-Et-DUPHOS (–)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-diethylphospholano)benzol
    (S,S)-Et-DUPHOS (–)-1,2-Bis((2S,5S)-2,5-diethylphospholano)benzol
    (R,R)-i-Pr-DUPHOS (+)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-di-i-propylphospholano)benzol
    (R,R)-Me-DUPHOS (–)-1,2-Bis((2R,5R)-2,5-dimethylphospholano)benzol
    (S,S)-Me-DUPHOS (–)-1,2-Bis((2S,5S)-2,5-dimethylphospholano)benzol
    ee Enantiomerenüberschuss
    Et Ethyl
    Et3N Triethylamin
    Et2NH Diethylamin
    EtOH Ethylalkohol
    EtOAc Ethylacetat
    h, min, s, d Stunden, Minuten, Sekunden, Tage
    HOAc Essigsäure
    IAcOEt Ethyliodacetat
    IPA Isopropanol
    LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
    LTMP Lithiumtetramethylpiperidin
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    Me Methyl
    MeCl2 Methylenchlorid
    MeI Methyliodid
    MeONa Natriummethoxid
    MeOH Methylalkohol
    MPa Megapascal
    Ms Mesyl
    NMP N-Methylpyrrolidon
    OTf Triflat (Trifluormethansulfonsäureanion)
    Ph Phenyl
    Ph3P Triphenylphosphin
    Ph3As Triphenylarsin
    i-Pr Isopropyl
    RI Brechungsindex
    RT Raumtemperatur (etwa 20°C–25°C)
    s/c Substrat-zu-Katalysator-Molverhältnis
    Tf Trifluormethansulfonyl (Triflyl)
    TFA Trifluoressigsäure
    THF Tetrahydrofuran
    DC Dünnschichtchromatographie
    TMEDA N,N,N',N'-Tetramethyl-1,2-ethylendiamin
    TRITON B Benzyltrimethylammoniumhydroxid
    Ts Tosyl
  • In einigen der untenstehenden Reaktionsschemata und der Beispiele können bestimmte Verbindungen unter Verwendung von Schutzgruppen hergestellt werden, welche eine unerwünschte chemische Reaktion an ansonsten reaktiven Stellen verhindern. Schutzgruppen können auch verwendet werden, um die Löslichkeit zu erhöhen oder anderweitig physikalische Eigenschaften einer Verbindung zu modifizieren. Für eine Diskussion von Schutzgruppenstrategien, eine Beschreibung von Materialien und Methoden zum Einführen und Entfernen von Schutzgruppen und eine Sammlung zweckmäßiger Schutzgruppen für gewöhnliche funktionelle Gruppen, einschließlich Amine, Carbonsäuren, Alkohole, Ketone, Aldehyde und dergleichen, siehe T.W. Greene und P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) und P. Kocienski, Protective Groups (2000).
  • Zusätzlich können einige der untenstehenden Schemata und Beispiele Details der gewöhnlichen Reaktionen, einschließlich Oxidationen, Reduktionen usw., welche den Personen mit gewöhnlichem Kenntnisstand im Fachgebiet der organischen Chemie bekannt sind, auslassen. Die Details derartiger Reaktionen können in einer Anzahl von Abhandlungen, einschließlich Richard Larock, Comprehensive Organic Transformation (1999) und der mehrbändigen Serie, herausgegeben von Michael B. Smith und anderen, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974–2003), gefunden werden. Allgemein können Ausgangsmaterialien und Reagenzien aus kommerziellen Quellen erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Materialien und Verfahren zum Herstellen chiraler Verbindungen, dargestellt durch Formel 2 oben, einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Salze, Ester, Amide oder Wirkstoffpräkursoren davon, bereit. In Formel 2 haben die chiralen Verbindungen mindestens ein stereogenes Zentrum, wie durch das "*" angegeben, und sie schließen die Substituenten R1, R2, R3, R4 und X ein, welche oben definiert sind. Zweckmäßige Verbindungen, die durch Formel 2 dargestellt sind, schließen jene ein, in denen R1 Amino, Amino-C1-6-alkyl, Cyano oder Cyano-C1-6-alkyl ist; R2 C1-6-Alkoxycarbonyl oder Carboxy ist; X -CH2- oder eine Bindung ist; und R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind. Besonders zweckmäßige Verbindungen schließen α-, β- und γ-Aminosäuren ein, in denen R1 Amino oder Aminomethyl ist; R2 Carboxy ist; X eine Bindung oder -CH2- ist; und R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind. Besonders zweckmäßige Verbindungen schließen somit (S)-3-Cyano-5-methylhexansäure und (S)-(+)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure, Formel 1, welche als Pregabalin bekannt ist, ein.
  • Schema I veranschaulicht ein Verfahren zum Herstellen eines gewünschten Enantiomers der Verbindung der Formel 2. Die enantioselektive Synthese schließt die Stufen von (a) Umsetzen eines prochiralen Substrats (Olefin) der Formel 3 mit Wasserstoff in Gegenwart eines chiralen Katalysators und eines organischen Lösungsmittels unter Erhalt der Verbindung der Formel 2; und (b) gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel 2 in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen pharmazeutisch annehmbaren Ester, ein pharmazeutisch annehmbares Amid oder einen pharmazeutisch annehmbaren Wirkstoffpräkursor ein. Die Substituenten R1, R2, R3, R4 und X in Formel 3 sind wie in Formel 2 definiert. Wenn eine spezielle Substituentenbezeichnung (R1, R2, R3 etc.) zum ersten Mal im Zusammenhang mit einer Formel definiert wird, dann wird allgemeiner gesagt, und soweit nichts anderes angegeben ist, die gleiche Substituentenbezeichnung, wenn sie in einer nachfolgenden Formel verwendet wird, die gleiche Definition wie in der früheren Formel haben. Wenn z.B. R20 in einer ersten Formel Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl ist, ist somit R20 in einer zweiten Formel ebenfalls Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl, soweit nichts anderes angegeben ist oder etwas anderes klar aus dem Kontext des Textes hervorgeht.
    Figure 00210001
    Schema I
  • Zweckmäßige prochirale Substrate der Formel 3 schließen die einzelnen Z- oder E-Isomere oder ein Gemisch aus Z- und E-Isomeren ein. Zweckmäßige prochirale Substrate schließen weiterhin Verbindungen der Formel 3 ein, in denen R1 Amino, Amino-C1-6-alkyl, Cyano oder Cyano-C1-6-alkyl ist; R2 C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder -CO2-Y ist; X -CH2- oder eine Bindung ist; R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind; und Y ein Kation ist. Andere zweckmäßige Verbindungen schließen α-, β- und γ-Cyanosäuren ein, in welchen R1 Cyano oder Cyanomethyl ist; R2 Carboxy oder -CO2-Y ist; X eine Bindung oder -CH2- ist; R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatom oder C1-6-Alkyl sind; und Y ein Gruppe I (Alkali-)-Metallion, ein Gruppe 2 (Erdalkali-)-Metallion, ein primäres Ammoniumion oder ein sekundäres Ammoniumion ist. Insbesondere zweckmäßige Verbindungen der Formel 3 schließen 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure oder Basenadditionssalze davon, wie 3-Cyano-5-methylhex-3-enoat-t-butyl-Ammoniumsalz, ein. Die prochiralen Substrate können aus kommerziellen Quellen erhalten werden oder sie können aus bekannten Verfahren stammen.
  • Der chirale Katalysator umfasst einen chiralen Ligaeden, gebunden an ein Übergangsmetall (d.h., Gruppe 3-Gruppe 12-Metalle) durch Phosphoratome, und er hat eine durch Formel 4 oder Formel 5 (oder ihr Spiegelbild), wie oben angegeben, dargestellte Struktur. Ein besonders zweckmäßiger chiraler Katalysator schließt den Bisphosphinliganden der Formel 5 mit einem ee von etwa 95% oder größer oder vorzugsweise mit einem ee von etwa 99% oder größer ein. Zweckmäßige Übergangsmetalle schließen Rhodium, Ruthenium und Iridium ein. Davon ist Rhodium besonders zweckmäßig.
  • Die in Schema I gezeigte Reaktion kann einen chiralen Katalysatorvorläufer oder Präkatalysator einsetzen. Ein Katalysatorvorläufer oder Präkatalysator ist eine Verbindung oder Gruppe von Verbindungen, die vor der Verwendung in den chiralen Katalysator umgewandelt werden. Katalysatorvorläufer umfassen typischerweise ein Übergangsmetall (z.B. Rhodium), komplexiert mit dem Bisphosphinliganden (z.B. Formel 4) und einem Dien (z.B. Norbornadien, COD, (2-Methylallyl)2 etc.), einem Halogenid (Cl oder Br) oder einem Dien und einem Halogenid in Gegenwart eines Gegenions, A-, wie OTf-, PF6 -, BF4 -, SbF6 -, ClO4 - etc. Somit kann z.B. ein Katalysatorvorläufer, bestehend aus dem Komplex [(Bisphosphinligand)Rh(COD)]+A-, in einen chiralen Katalysator durch Hydrieren des Diens (COD) in MeOH unter Erhalt von [(Bisphosphinligand)Rh(MeOH)2]+A- umgewandelt werden. MeOH wird nachfolgend durch das prochirale Olefin (Formel 3) verdrängt, welches eine enantioselektive Hydrierung zu der gewünschten chiralen Verbindung (Formel 2) durchläuft. Somit schließt ein zweckmäßiger chiraler Katalysatorvorläufer (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat ein.
  • In Abhängigkeit davon, welches Enantiomer des chiralen Katalysator verwendet wird, erzeugt die asymmetrische Hydrierung einen Enantiomerenüberschuss (ee) eines (R)-Enantiomers oder eines (S)-Enantiomers der Formel 2. Obwohl die Menge des gewünschten Enantiomers, das erzeugt wird, von den Reaktionsbedingungen (Temperatur, H2-Druck, Katalysatorbeladung bzw. -menge, Lösungsmittel) abhängen wird, ist ein ee des gewünschten Enantiomers von etwa 80% oder größer wünschenswert; ein ee von etwa 90% oder größer ist stärker wünschenswert, und ein ee von etwa 95% ist sogar noch stärker wünschenswert. Besonders zweckmäßige asymmetrische Hydrierungen sind jene, in welchen der ee des gewünschten Enantiomers etwa 99% oder größer beträgt. Für die Zwecke dieser Offenbarung wird ein gewünschtes Enantiomer der Formel 2 als im Wesentlichen rein angesehen, wenn es einen ee von etwa 90% oder größer hat.
  • Für einen gegebenen chiralen Katalysator und ein gegebenes prochirales Substrat kann das molare Verhältnis des Substrats und des Katalysators (s/c) unter anderem vom H2-Druck, der Reaktionstemperatur und dem Lösungsmittel abhängen. Gewöhnlich überschreitet das Substratzu-Katalysator-Verhältnis etwa 10:1 oder 20:1, und Substrat-zu-Katalysator-Verhältnisse von etwa 100:1 oder 200:1 sind üblich. Obwohl der chirale Katalysator rückgeführt werden kann, sind höhere Substrat-zu-Katalysator-Verhältnisse zweckmäßig. Z.B. waren Substrat-zu-Katalysator-Verhältnisse von etwa 1000:1, 10.000:1 und 20.000:1 oder größer zweckmäßig. Die asymmetrische Hydrierung wird typischerweise bei etwa RT oder darüber und unter etwa 0,1 MPa (1 atm) oder mehr H2 durchgeführt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann von etwa 20°C bis etwa 80°C reichen, und der H2-Druck kann von etwa 0,1 MPa bis etwa 5 MPa oder höher reichen, aber stärker typisch reicht er von etwa 0,3 MPa bis etwa 3 MPa. Die Kombination von Temperatur, H2-Druck und Substrat-zu-Katalysator-Verhältnis wird allgemein so gewählt, dass sie eine im Wesentlichen vollständige Umwandlung (d.h., etwa 95 Gew.-% oder höher) des prochiralen Olefins innerhalb von etwa 24 h bereitstellt. Allgemein erhöht das Erhöhen des H2-Drucks die Enantioselektivität.
  • Eine Vielfalt von organischen Lösungsmitteln kann in der asymmetrischen Hydrierung verwendet werden, einschließlich erotische Lösungsmittel, wie MeOH, EtOH und i-PrOH. Andere zweckmäßige Lösungsmittel schließen aprotische polare Lösungsmittel, wie THF, McCl2 und Aceton, oder aromatische Lösungsmittel, wie Toluol, Trifluortoluol und Chlorbenzol, ein. Die enantioselektive Hydrierung kann ein einzelnes Lösungsmittel einsetzen oder sie kann ein Gemisch aus Lösungsmitteln, wie MeOH und THF, einsetzen.
  • Wie in Schema II gezeigt ist, ist die offenbarte asymmetrische Hydrierung zum Herstellen von Pregabalin oder (S)-(+)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexansäure (Formel 1) zweckmäßig. Das Verfahren kann verwendet werden, um Pregabalin mit einem ee von etwa 95% oder größer oder mit einem ee von 99% oder größer, und in einigen Fällen mit einem ee von etwa 99,9% oder größer, herzustellen. Das Verfahren schließt die enantioselektive Hydrierung der Verbindung der Formel 6 unter Verwendung eines chiralen Katalysators unter Erhalt eines chiralen Cyano-Vorläufers von Pregabalin (Formel 7) ein. Der chirale Cyano-Vorläufer wird nachfolgend reduziert und gegebenenfalls mit einer Säure unter Erhalt von Pregabalin behandelt. In den Formeln 6–8 kann der Substituent R5 eine Carboxygruppe oder -CO2-Y sein, wobei Y ein Kation ist.
  • Zweckmäßige prochirale Substrate (Formel 6) schließen ein Basenadditionssalz von 3-Cyano-5-Methylhex-3-ensäure, wie 3-Cyano-5-methylhex-3-enoat-t-butyl-Ammoniumsalz ein. Andere zweckmäßige prochirale Substrate schließen jene ein, in denen Y in Formel 6 ein Gruppe I-Metallion, ein Gruppe II-Metallion, ein primäres Ammoniumion oder ein sekundäres Ammoniumion ist. Das prochirale Substrat kann aus kommerziellen Quellen erhalten werden oder aus bekannten Verfahren stammen. Für eine Diskussion der Herstellung zweckmäßiger prochiraler Substrate und der Reduktion von chiralen Cyano-Pregabalin-Vorläufern siehe z.B. die US-Patentanmeldung Nr. 2003/0212290 A1, veröffentlicht am 13. November 2003, des gleichen Anmelders.
    Figure 00240001
    Schema II
  • Schema III zeigt ein Verfahren zum Herstellen der chiralen Liganden der Formel 4. Das Verfahren kann verwendet werden, um entweder das R-Enantiomer (Formel 5) oder das S-Enantiomer herzustellen, wobei jedes einen ee von etwa 80%, 90%, 95% oder 99% oder größer hat. Wie in Schema III gezeigt, schließt das Verfahren das Umsetzen eines ersten Monophosphins (Formel 9) mit einem zweiten Monophosphin (Formel 10) unter Erhalt eines ersten Bisphosphinintermediats (Formel 11) ein, in welchem das erste Monophosphin vor der Reaktion mit einer Base behandelt wird, X eine Abgangsgruppe ist (z.B. Halogen, wie Chlor) und R6 typischerweise BH3 ist, aber auch Schwefel oder Sauerstoff sein kann. Dieses Verfahren schließt weiterhin das Umsetzen des ersten Bisphosphinintermediats (Formel 11) mit einem Boran oder mit Schwefel oder Sauerstoff unter Erhalt eines zweiten Bisphosphinintermediats (Formel 12) ein, worin R7 das gleiche ist wie oder verschieden ist von R6 und BH3, Schwefel oder Sauerstoff ist. Die Substituenten R6 und R7 werden nachfolgend unter Erhalt des chiralen Bisphosphinliganden der Formel 4 entfernt. Obwohl in Schema III nicht gezeigt, wird das zweite Bisphosphinintermediat (Formel 12) vor oder nach dem Entfernen von R6 und R7 in getrennte Enantiomere aufgetrennt.
  • Figure 00250001
    Schema III
  • Die Substituenten R6 und R7 können auf vielen verschiedenen Wegen in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der speziellen Substituenten entfernt werden. Wenn z.B. R6 und R7 jeweils BH3 sind (Formel 13), dann können sie durch Umsetzen des zweiten Bisphosphinintermediats mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 entfernt werden. Somit kann die Verbindung der Formel 13 z.B. mit HBF·Me2O, gefolgt von Basenhydrolyse, unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 umgesetzt werden. In ähnlicher Weise kann die Verbindung der Formel 13 mit DABCO, TMEDA, DBU oder Et2NH oder Kombinationen davon behandelt werden, um R6 und R7 zu entfernen. Siehe z.B. H. Bisset et al., Tetrahedron Letters 34(28):4523-26 (1993); siehe auch US-Patentanmeldung Nr. 2003/0143214 A1, veröffentlicht am 3. Oktober 2002, des gleichen Anmelders, und US-Patentanmeldung Nr. 2003/0073868, veröffentlicht am 17. April 2003, des gleichen Anmelders.
  • Wenn beide Substituenten Schwefelatome sind (Formel 14), können R6 und R7 unter Verwendung der in Schema IV gezeigten Techniken entfernt werden. Eines der Verfahren schließt die Stufen von (a) Umsetzen der Verbindung der Formel 14 mit R8OTf unter Erhalt einer Verbindung der Formel 15, worin R8 ein C1-4-Alkyl (z.B. Methyl) ist, (b) Umsetzen der Verbindung der Formel 15 mit einem Borhydrid (z.B. LiBH4) unter Erhalt der Verbindung der Formel 13; und (c) Umsetzen der Verbindung der Formel 13 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 ein. Ein anderes Verfahren schließt die obigen Stufen (a) und (b) ein, und es schließt weiterhin die Stufen (c) Umsetzen der Verbindung der Formel 13 mit HCl, welcher in einem polar aprotischen Lösungsmittel dispergiert ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel 15, und (d) Umsetzen der Verbindung der Formel 16 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4 ein.
  • Wenn beide Substituenten Schwefel oder Sauerstoff sind, können R6 und R7 auch durch Behandeln der Verbindung der Formel 12 mit einem Reduktionsmittel, einschließlich einem Perchlorpolysilan, wie Hexachlordisilan, entfernt werden. Für eine Diskussion der Verwendung eines Perchlorpolysilans zur stereospezifischen Deoxygenierung eines acyclischen Phosphinoxids siehe K. Naumann et al., J. Amer. Chem. Soc. 91(25):7012–23 (1969).
  • Wie oben in Verbindung mit Schema I angemerkt, setzen die Verfahren, die verwendet werden, um die prochiralen Substrate der Formel 3 oder Formel 6 in die gewünschten Enantiomeren der Formel 1 oder Formel 7 umzuwandeln, chirale Katalysatoren oder Katalysatorvorläufer ein, welche vor der Verwendung zu chiralen Katalysatoren umgewandelt werden. Der Katalysator oder die Präkatalysatoren bestehen aus den chiralen Liganden der Formel 4 oder Formel 5 (oder ihrem Spiegelbild), gebunden an ein Übergangsmetall (z.B. Rh) durch Phosphoratome.
  • Der Katalysator oder Präkatalysator kann unter Verwendung des in Schema V gezeigten Verfahrens hergestellt werden. Das Verfahren schließt die Stufen von (a) Entfernen der Substituenten R9 unter Erhalt einer Verbindung der Formel 4, worin R9 BH3, Schwefel oder Sauerstoff ist, und (b) Binden der Verbindung der Formel 4 an ein Übergangsmetall (z.B. Rhodium) ein. Stufe (b) schließt allgemein das Umsetzen der Verbindung der Formel 4 mit einem Komplex der Formel 18 ein, wobei die Liganden L1 und L2 ein Dien bzw. ein anionischer Ligand, wie oben definiert, sind, A ein negativ geladenes Gegenion, wie oben definiert, ist, und m, n und p eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis 2, eine ganze Zahl von einschließlich 0 bis 4 bzw. eine positive, ungerade, ganze Zahl, so dass 4xm + 2xn + p = 9, sind. Der Präkatalysator kann bestimmte Vorteile gegenüber entweder dem freien Liganden (Formel 4) oder dem chiralen Katalysator, wie verbesserte Stabilität während der Lagerung, Leichtigkeit der Handhabung (z.B. ein Feststoff statt einer Flüssigkeit) und dergleichen, bereitstellen.
  • Figure 00270001
    Schema IV
  • Allgemein können die chemischen Transformationen, die innerhalb der gesamten Beschreibung beschrieben werden, unter Verwendung von im Wesentlichen stöchiometrischen Mengen der Recktanten durchgeführt werden, obwohl bestimmte Reaktionen Nutzen aus der Verwendung eines Überschusses von einem oder mehreren der Raektanten ziehen können. Zusätzlich können viele der innerhalb der gesamten Beschreibung offenbarten Reaktionen, einschließlich der asymmetrischen Hydrierung der Verbindungen der Formel 2 und der Formel 6, bei etwa RT durchgeführt werden, aber spezielle Reaktionen können die Verwendung höherer oder niedrigerer Temperaturen in Abhängigkeit von der Reaktionskinetik, den Ausbeuten und dergleichen erfordern. Zusätzlich schließt jede Bezugnahme auf einen stöchiometrischen Bereich, einen Temperaturbereich, einen pH-Bereich etc. in der Offenbarung die angegebenen Endpunkte ein.
  • Figure 00280001
    Schema V
  • Die gewünschten (S) oder (R)-Enantiomere von beliebigen der hierin offenbarten Verbindungen können weiter über klassische Trennung, chirale Chromatographie oder Umkristallisierung angereichert werden. Z.B. können die Verbindungen der Formel 1 oder Formel 2 mit einer enantiomerenreinen Verbindung (z.B. Säure oder Base) unter Erhalt eines Paares von Diastereoisomeren umgesetzt werden, jedes zusammengesetzt aus einem einzelnen Enantiomer, welche über z.B. fraktioniertes Umkristallisieren oder Chromatographie getrennt werden. Das gewünschte Enantiomer wird nachfolgend aus dem geeigneten Diastereoisomer wieder hergestellt. Zusätzlich kann das gewünschte Enantiomer häufig mittels Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel weiter angereichert werden, wenn es in ausreichender Menge verfügbar ist (z.B. typischerweise nicht weniger als etwa 85% ee und in einigen Fällen nicht weniger als etwa 90% ee).
  • Viele der in dieser Offenbarung beschriebenen Verbindungen, einschließlich jener, die durch Formel 1, 2, 8 und 32 dargestellt sind, sind befähigt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu bilden. Diese Salze schließen ohne Einschränkung Säureadditionssalze (einschließlich Disäuren) und Basensalze ein. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze schließen nicht-toxische Salze ein, die von anorganischen Säuren, wie Salz-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, phosphoriger Säure und dergleichen stammen, sowie auch nicht-toxische Salze, die von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren etc., stammen. Derartige Salze schließen somit Sulfat, Pyrosulfat, Hydrogensulfat, Sulfat, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Malat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen ein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basensalze schließen nicht-toxische Salze ein, die von Basen, einschließlich Metallkationen, wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation, sowie Amine, stammen. Beispiele geeigneter Metallkationen schließen ohne Einschränkung Natriumkationen (Na+), Kaliumkationen (K+), Magnesiumkationen (Mg2+), Calciumkationen (Ca2+) und dergleichen ein. Beispiele geeigneter Amine schließen ohne Einschränkung N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain ein. Für eine Diskussion zweckmäßiger Säureadditions- und Basensalze siehe S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", 66, J. of Pharm. Sci., 1–19 (1977), siehe auch Stahl und Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
  • Man kann ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz (oder Basensalz) durch Inkontaktbringen der freien Base einer Verbindung (oder der freien Säure) mit einer ausreichenden Menge einer gewünschten Säure (oder Base) herstellen, um ein nicht-toxisches Salz zu erzeugen. Man kann dann das Salz durch Filtration, falls es aus der Lösung präzipitiert, oder durch Verdampfen, um das Salz zu gewinnen, isolieren. Man kann auch die freie Base (oder freie Säure) durch Inkontaktbringen des Säureadditionssalzes mit einer Base (oder des Basensalzes mit einer Säure) wieder herstellen. Der Ionisierungsgrad in dem resultierenden Salz kann von vollständig ionisiert bis zu beinahe nicht-ionisiert variieren.
  • Die beanspruchten und offenbarten Verbindungen können sowohl in nicht-solvatisierten als auch solvatisierten Formen und als andere Typen von Komplexen, neben Salzen, vorliegen. Zweckmäßige Komplexe schließen Clathrate oder Wirkstoff-Wirt-Einschlusskomplexe ein, wobei der Wirkstoff und der Wirt in stöchiometrischen oder nicht-stöchiometrischen Mengen vorhanden sind. Zweckmäßige Komplexe können auch zwei oder mehr organische, anorganische oder organische und anorganische Komponenten in stöchiometrischen oder nichtstöchiometrischen Mengen enthalten. Die resultierenden Komplexe können ionisiert, teilweise ionisiert oder nicht-ionisiert sein. Für einen Überblick über derartige Komplexe siehe J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):1269–88 (1975).
  • Zweckmäßige Formen der beanspruchten und offenbarten Verbindungen, einschließlich der Verbindungen, die durch Formel 1, 2, 8 und 32 dargestellt sind, schließen alle Polymorphe und Kristallformen sowie Stereoisomere (geometrische Isomere, Enantiomere und Diastereomere) ein, welche rein, im Wesentlichen rein, angereichert oder racemisch sein können. Zweckmäßige Formen der beanspruchten und offenbarten Verbindungen schließen, wo möglich, auch tautomere Formen ein.
  • Zusätzlich können bestimmte Verbindungen dieser Offenbarung, einschließlich jener, die durch Formel 1, 2, 8 und 32 dargestellt sind, als nicht-solvatisierte Form oder als solvatisierte Form, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Pharmazeutisch annehmbare Solvate schließen Hydrate und Solvate ein, in welchen das Kristallisationslösungsmittel Isotopen substituiert sein kann, z.B. D2O, d6-Aceton, d6-DMSO etc. Soweit nicht ausdrücklich angegeben, schließen alle Bezugnahmen auf die freie Base, die freie Säure, das Zwitterion oder die nicht-solvatisierte Form einer Verbindung ebenfalls das entsprechende Säureadditionssalz, Basensalz oder die solvatisierte Form der Verbindung ein.
  • Die offenbarten Verbindungen schließen auch alle pharmazeutisch annehmbaren Isotopenvariationen ein, in welchen mindestens ein Atom durch ein Atom mit der gleichen Ordnungszahl, aber einer Atommasse, die von der Atommasse verschieden ist, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, ersetzt ist. Beispiele für Isotope, die zur Einarbeitung in die offenbarten Verbindungen geeignet sind, schließen ohne Einschränkung Isotope von Wasserstoff, wie 2H und 3H, Isotope von Kohlenstoff, wie 13C und 14C, Isotope von Stickstoff, wie 15N, Isotope von Sauerstoff, wie 17O und 18O, Isotope von Phosphor, wie 31P und 32P, Isotope von Schwefel, wie 35S, Isotope von Fluor, wie 18F, und Isotope von Chlor, wie 36Cl, ein. Die Verwendung von Isotopenvariationen (z.B. Deuterium, 2H) kann bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die aus größerer metabolischer Stabilität resultieren, z.B. erhöhte Halbwertszeit oder verringerte Dosierungsanforderungen. Zusätzlich können bestimmte Isotopenvariationen der offenbarten Verbindungen ein radioaktives Isotop (z.B. Tritium, 3H oder 14C) umfassen, welche bei Wirkstoff- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungsstudien zweckmäßig sind.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele sollen veranschaulichend und nicht-einschränkend sein, und sie stellen die spezifischen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • ALLGEMEINE VERFAHREN UND MATERIALIEN
  • Alle Reaktionen und Bearbeitungen wurden unter Stickstoff in Standard-Laborglasgeräten durchgeführt. Die asymmetrische Hydrierung wurde in einer Stickstoff-gefüllten Schutzkammer mit Handschuhen durchgeführt. THF (wasserfrei, 99,9%), ACN (wasserfrei, 99,8%), Diethylether (wasserfrei, 99,8%), MeOH (wasserfrei, 99,8%) und MeCl2 (wasserfrei, 99,8%) wurden von ALDRICH erhalten. Bis(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat wurde gemäß einer Vorgehensweise in T.G. Schenk et al., Inorg. Chem. 24:2334 (1985), synthetisiert. Das Wasserstoffgas wurde aus einer kleinen Flasche bzw. Lecture-Bottle, geliefert von SPECIALTY GAS, verwendet. Die Hydrierungen wurden in einem Griffan-Worden-Druckgefäß, geliefert von KIMPLE/KONTES, durchgeführt.
  • KERNMAGNETISCHE RESONANZ
  • 400 MHz 1H-NMR-, 100 MHz 13C-NMR- und 162 MHz 31P-NMR-Spektren wurden mittels eines VARIAN INOVA400-Spektrometers erhalten, das mit einer automatisch wechselbaren 4-Nuclei-PFG-Sonde, zwei RF-Kanälen und einem SMS-100-Probenwechsler von ZYMARK ausgestattet war. Die Spektren wurden allgemein nahe Raumtemperatur aufgenommen, und Standard-Autolock-, -Autoshim- und -Autogain-Routinen wurden eingesetzt. Die Proben wurden üblicherweise für 1D-Experimente mit 20 Hz gedreht. 1H-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von 45-Grad-Impulsen ("45-degree tip angle Pulses"), 1,0 s Impulsabstand bzw. "Recycle Delay" und 16 Scans bei einer Auflösung von 0,25 Hz/Punkt aufgenommen. Das Aufnahmefenster war typischerweise 8000 Hz von +18 bis –2 ppm (Referenz: TMS bei 0 ppm) und die Verarbeitung erfolgte mit 0,2 Hz-Linienverbreiterung. Eine typische Aufnahmedauer war 80 s. Reguläre 13C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von 45-Grad-Impulsen, 2,0 s Impulsabstand bzw. Recycle Delay und 2048 Scans bei einer Auflösung von 1 Hz/Punkt aufgenommen. Die Spektralbreite war typischerweise 25 KHz von +235 bis –15 ppm (Referenz: TMS bei 0 ppm). Die Protonenentkopplung wurde kontinuierlich angewendet, und eine 2 Hz-Linienverbreiterung wurde während der Verarbeitung angewendet. Eine typische Aufnahmezeit war 102 min. 31P-NMR-Spektren wurden unter Verwendung von 45-Grad-Impulsen, 1,0 s Impulsabstand bzw. Recycle Delay und 64 Scans bei einer Auflösung von 2 Hz/Punkt aufgenommen. Die Spektralbreite war typischerweise 48 KHz von +200 bis –100 ppm (Referenz: 85%ige Phosphorsäure bei 0 ppm). Die Protonenentkopplung wurde kontinuierlich angewendet, und eine 2 Hz-Linienverbreiterung wurde während der Verarbeitung angewendet. Eine typische Aufnahmezeit war 1,5 min.
  • MASSENSPEKTROMETRIE
  • Die Massenspektrometrie wurde mittels eines MICROMASS-Plattform-LC-Systems, das unter der frei zugänglichen Software MassLynx und OpenLynx betrieben wurde, durchgeführt. Die LC war mit einem quaternären LC-System, HP1100, ("HP1100 quaternary LC system") und einem GILSON 215-Pipettierroboter ("GILSON 215 liquid handler") als Autosampler ausgerüstet. Die Daten wurden bei chemischer Ionisierung bei Atmosphärendruck mit 80:20 ACN/Wasser als Lösungsmittel aufgenommen. Temperaturen: Sonde war 450°C, Quelle war 150°C. Koronaentladung war 3500 V für positive Ionen und 3200 V für negative Ionen.
  • HOCHLEISTUNGSFLÜSSIGKEITSCHROMATOGRAPHIE
  • Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde mittels eines AGILENT TECHNOLOGIES-Instrument der Serie 1100 durchgeführt, das mit einem manuellen Injektor, einer quaternären Pumpe und einem UV-Detektor ausgerüstet war. Die LC war PC-kontrolliert, wobei HP Chemstation Plus-Software verwendet wurde. Chirale Normalphasen-HPLC wurde unter Verwendung einer Chiracel OJ-Säule, geliefert von CHIRAL TECHNOLOGIES, durchgeführt.
  • GASCHROMATOGRAPHIE
  • Gaschromatographie (GC) wurde mittels eines 110 Volt-VARIAN STAR 3400 durchgeführt, das mit einem FID-Detektor mit Elektrometer, einem gepackten/530 μm ID Flash-Injektor ("packed/530 μm ID flash injector"), Modell 1061, einem Split/Splitless-Kapillar(säulen)injektor, Modell 1077, einer Weiterleitungsbaugruppe ("relay board"), die vier externe Ereignisse überwacht, und einem eingebauten ("inboard") Drucker/Plotter ausgerüstet war. Gaschromatographie wurde unter Verwendung von 40 m × 0,25 mm CHIRALDEX G-TA- oder B-TA-Säulen, geliefert von ADVANCED SEPARATION TECHNOLOGIES, INC., oder über eine 25 m × 0,25 mm-Beschichtung CHIRASIL-L-VAL-Säule (25 m × 0,25 mm coating CHIRASIL-V-VAL column"), geliefert von CHROMPACK, durchgeführt.
  • BEISPIEL 1. Herstellung von (2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran (Formel 13)
  • Figure 00320001
  • Eine Lösung von t-Butyldimethylphosphinboran (Formel 20) (20,1 g, 152 mmol) in THF (50 ml) wurde bei 0°C gerührt. Zu der Lösung wurde s-BuLi (104 ml, 145 mmol) über eine 20-minütige Dauer zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 20°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Lösung etwas trüb und orange. Das Reaktion(sgemisch) wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde nachfolgend über eine 20-minütige Dauer über eine Kanüle in eine vorgekühlte Lösung von Di-t-butylchlorphosphin (25 g, 138 mmol) in THF (50 ml) bei 0°C überführt, welche sich unmittelbar bei der Zugabe rot fäbte. Während der Überführung wurde die Temperatur unter 20°C gehalten. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch) 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Zu dieser Lösung wurde BH3·Me2S (14,4 ml, 152 mmol) über 10 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur unter 20°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch) wurde eine Stunde lang gerührt, wonach es auf 100 g Eis in 1N HCl (100 ml) gegossen wurde und 30 min lang gerührt wurde. Die wässrige Lösung wurde mit EtO-Ac (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Flüchtige Stoffe ("volatiles") wurden dann über einen Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde aus heißem Heptan unter Erhalt der Titelverbindung (Racemat) als weißer kristalliner Feststoff umkristallisiert. Der Feststoff wog 25 g (63%); Smp. = 150-152°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.88 (t, J = 12Hz, 2H), 1.56 (d, J = 10Hz, 3H), 1.33 (d, J = 13Hz, 9H), 1.27 (d, J = 13Hz, 9H), 1.19 (d, J = 13Hz, 9H), 0.61 (br q, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 34.29 (d, J = 25Hz), 33.41 (d, J = 25Hz), 30.00 (d, 25Hz), 28.30 (s), 27.89 (s), 25.21 (s), 9.12 (dd, J = 21 und 15 Hz), 6.52 (d, J = 32Hz); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ 49.70-48.15 (m), 33.03-31.56 (m). Anal. berechn. für C14H38B2P2: C, 57,98; H, 13,21. Gefunden: C, 57,64; H, 13,01.
  • BEISPIEL 2. Herstellung von (R)-(–)- und (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran (Formel 21 und 22)
  • Figure 00330001
  • Die (R)-(–)- und (S)-(+)-Enantiomere (Formel 21 bzw. 22) von (2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran (Formel 13) wurden mittels HPLC unter Verwendung einer chiralen präparativen Säule und den in Tabelle 2 unten angegebenen Bedingungen getrennt. Da ein RI-Detektor für den präparativen Maßstab nicht verfügbar war, konnte die RI-Detektion nicht verwendet werden, um die Retentionszeiten der Enantiomere zu überwachen. Stattdessen wurde das Lösungsmittel unter Verwendung eines Fraktionssammlers fraktioniert, und die einzelnen Fraktionen wurden mittels HPLC unter Verwendung einer chiralen analytischen Säule und den in Tabelle 2 bereitgestellten Bedingungen untersucht. Die Retentionszeiten für die R- und S-Enantiomere waren 6,8 min, [α]24 D = –5,5° (c 0,5, MeOH) bzw. 8,2 min. Tabelle 2. HPLC-Bedingungen für das Trennen und Analysieren der Enantiomere von (2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran
    Präparativ Analytisch
    Säule Daicel Chiralpak AD Daicel Chiralpak AD
    (250 × 20 mm, 10 μm) (250 × 4,6 mm, 10 μm)
    Mobile Phase 99,25:0,75 (Hexane:IPA) 99,25:0,75 (Hexane:IPA)
    Flussrate 9 ml/min 1 ml/min
    Detektor Keiner RI (35°C)
    Säulentemperatur 30°C 30°C
    Konzentration 2 mg/ml 2 mg/ml
    Verdünnungsmittel mobile Phase mobile Phase
    Injektionsvolumen 500 μl 25 μl
    Laufzeit 20 min 13 min
  • BEISPIEL 3. Herstellung von (R)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan (Formel 5)
  • Figure 00340001
  • (R)-(–)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran (Formel 21, 290 mg, 1,0 mmol) und DABCO (135 mg, 1,2 mmol) wurden in entgastem Toluol (10 ml) bei 20°C gelöst. Die Lösung wurde 4 h lang bei 80°C gelöst. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und der resultierende Rückstand wurde mit Hexan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden konzentriert und getrocknet, wobei (R)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan (Formel 5, 228 mg, 87%) als farbloses Öl produziert wurde. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.41 (m, 2H), 1.09 (d, J = 11Hz, 9H), 1.03 (d, J = 11Hz, 9H), 0,94 (d, J = 11Hz, 9H), 0.93 (d, J = 3Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 19 und 6Hz), 16.09 (dd, J = 32 und 25Hz), 26.63 (d, J = 14Hz), 27.95 (dd, J = 23 und 3 Hz), 29.73 (d, J = 14 Hz), 30.16 (dd, J = 13 und 4 Hz), 31,70 (dd, J = 23 und 9 Hz), 32,16 (dd, J = 23 und 3Hz); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ -13.66 (br m), 18.35 (br m).
  • BEISPIEL 4. Herstellung von (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23)
  • Figure 00340002
  • Eine Lösung von (R)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan (Formel 5, 66 mg, 0,25 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von [Rh(COD)2]BF4 (102 mg, 0,25 mmol) in MeOH (10 ml) bei 20°C unter Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Bereitstellung eines roten Feststoffs entfernt. Die Umkristallisierung des Produktes aus warmem THF stellte (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23, 89 mg, 64%) als rotes kristallines Produkt bereit. [α]24 D = +52,4° (c 0,9, MeOH); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.63-5.51 (m, 2H), 5.11 (br s, 2H), 3.48-3.328 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 17 und 10Hz, 1H), 2.49-2.25 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 4H), 1.69 (d, J = 9Hz, 3H), 1.39 (d, J = 14Hz, 9H), 1.33 (d, J = 14Hz, 9H), 1.13 (d, J = 16Hz, 9H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 100.20 (dd, J = 9 und 6Hz), 97,70 (dd, J = 9 und 6 Hz), 92.95 (t, J = 8Hz), 92.27 (d, J = 8Hz), 37.68 (m), 36.04 (d, J = 9Hz), 32.54 (m), 31.48 (s), 30.94 (s), 30.09 (d, J = 5Hz), 29.81 (d, J = 5Hz), 29.32 (s), 29.16 (s), 26.57 (d, J = 5Hz), 9.58 (d, J = 21Hz); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ -3.97 (dd, J = 126 und 56Hz), -29.36 (dd, J = 126 und 56Hz). Anal. berechn. für C21H42B1F4P2Rh1: C, 46,18; H, 7,75. Gefunden: C, 45,66; H, 7,19.
  • BEISPIELE 5–9. Herstellung chiraler Verbindungen (Formel 2) über asymmetrische Hydrierung prochiraler Substrate (Formel 3) unter Verwendung (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23).
  • Figure 00350001
  • Tabelle 3 listet Substrate (Formel 3), ee und absolute stereochemische Konfiguration der chiralen Produkte (Formel 2), hergestellt über asymmetrische Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Katalysatorvorläufers, (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23), auf. Bei jedem Eintrag in Tabelle 3 wurde der Katalysatorvorläufer (0,01 mmol) in entgastem MeOH (1 ml) in einem Griffen-Worden-Druckgefäß gelöst, das mit den Verbindungen ausgestattet war, die notwendig sind, um es mit einer kleinen Gasflasche bzw. Lecture Bottle zu verbinden. Das Substrat (1 mmol) wurde zuerst in MeOH (4 ml) gelöst und dann an die Katalysator-MeOH-Lösung über eine Spritze abgegeben. Das Gefäß wurde verschlossen und bis auf 50 psi H2 unter Druck gesetzt. Die Zeit bis zur Beendigung der Reaktion wurde über die Beendigung der H2-Gasaufnahme bestimmt. Tabelle 3. Enantioselektivität chiraler Verbindungen (Formel 2), hergestellt über asymmetrische Hydrierung prochiraler Substrate (Formel 3)
    Beispiel R1 R2 R3 R4 X cc Konfig.
    5 AcNH CO2H H H Bindung > 99 % R
    6 AcNH CO2H Ph H Bindung > 99 % R
    7 AcNH CO2Me H H Bindung > 99 % R
    8 AcNH CO2Me Ph H Bindung > 99 % R
    9 AcNH CO2Me -C5H10- Bindung 99 % R
  • Für jede der in Tabelle 3 gezeigten Reaktionen wurde der Enantiomerenüberschuss über chirale GC oder chirale HPLC bestimmt. Tabelle 4 stellt Details der ee-Methodologie bereit. Um die ee's für N-Acetylalanin (Beispiel 5) und N-Acetylphenylalanin (Beispiel 6) zu bestimmen, wurde jede Verbindung mit Trimethylsilyldiazomethan behandelt, um sie in ihren entsprechen den Methylester umzuwandeln, welcher wie in Beispiel 7 bzw. Beispiel 8 bereitgestellt analysiert wurde. Die absolute stereochemische Konfiguration wurde bestimmt, indem die Signale der optischen Drehung mit jenen der Literaturwerte verglichen wurden: (S)-N-Acetylalaninmethylester [α]20 D = –91,7° (c 2, H2O), J.P. Wolf III & C. Neimann, Biochemistry 2:493 (1963); (S)-N-Acetylphenylalaninmethylester [α]20 D = +16,4° (c 2, MeOH), B.D. Vineyard et al., J. Am. Chem. Soc. 99:5946 (1997); (S)-N-Acetylcyclohexylglycinmethylester [α]20 D = –4,6° (c 0,13, EtOH), M.J. Burk et al., J. Am. Chem. Soc. 117:9375 (1995). Tabelle 4. Bedingungen zum Bestimmen des Enantiomerenüberschusses
    Beispiele 5 & 6 Beispiele 6 & 8 Beispiel 9
    Verfahren Kapillar-GC HPLC Kapillar-GC
    Säule Chrompak Chiral- Daicel Chiralcel OJ Chirasil-L-Val
    L-Val (25 m) (25 m)
    Mobile Phase – 10% IPA/Hexan –
    Flussrate – 1 ml/min –
    Säulentemp. 120°C 30°C 145°C
    Konzentration – 2 mg/ml –
    Retentionszeit R 10,5 min 11,6 min 11,3 min
    Retentionszeit S 11,0 min 17,7 min 12,0 min
  • BEISPIELE 10–13. Herstellung eines chiralen Pregabalin-Vorläufers (Formel 25) über asymmetrische Hydrierung eines prochiralen Substrats (Formel 24) unter Verwendung von (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23)
  • Figure 00360001
  • Tabelle 5 listet Katalysatoren (oder Katalysatorvorläufer), Substratkonzentration (in MeOH, G/G%), s/c, Reaktionstemperatur, H2-Druck, Zeit bis zur Beendigung und ee für die Herstellung von (S)-3-Cyano-5-methylhexansäure-t-butyl-Ammoniumsalz (Formel 24) über asymmetrische Hydrierung von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure-t-butyl-Ammoniumsalz (Formel 24) auf. Für jeden Eintrag in Tabelle 5 wurde das Substrat (Formel 24, 100 g, 442 mmol) in Luft in eine Hydrierflasche eingewogen. Die Hydrierflasche wurde dann in eine Schutzkammer mit Handschuhen überführt ([O2] < 5 ppm). Zu dem Substrat wurde entgastes MeOH (500 ml) unter Rühren zugegeben, um das Substrat zu lösen. Die erforderliche Menge des Katalysatorvor läufers – entweder (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23) oder (R,R)-Rh-Me-DuPhos – wurde zu der Substratlösung zugegeben. Das Hydrierungsgefäß wurde verschlossen und bis zu 50 psi H2 unter Druck gesetzt, und es wurde kräftig mit einem TEFLON®-beschichteten Magneten gerührt. Der Druck der Reaktion wurde bei 50 psi H2 gehalten. Die Zeit bis zur Beendigung der Reaktion wurde über die Beendigung der H2-Gasaufnahme gemessen.
  • Um den Enantiomerenüberschuss zu bestimmen, wurden die chiralen Pregabalinvorläufer (Formel 25 und sein Spiegelbild) in situ mit 1 N HCl angesäuert. Die organischen Komponenten wurden in MeC12 extrahiert. Nach Trocknen über MgSO4 wurden die flüchtigen Stoffe in vacuo entfernt. Die Carbonsäuren wurden mit Trimethylsilyldiazomethan behandelt, um sie in ihre entsprechenden Methylester umzuwandeln, welche nachfolgend unter Verwendung von Kapillar-GC (Astec GTA (30 m), 140°C, isotherm, R t1 = 8,8 min, S t2 = 9,5 min) analysiert wurden. Die absoluten Konfigurationen der chiralen Pregabalin-Vorläufer wurden bestimmt, indem die Elutionsreihenfolge mit derjenigen einer authentifizierten Probe mit S-Konfiguration verglichen wurde.
  • BEISPIEL 14. Herstellung von 2-(Dimethylphosphinothioyl)-2-methylpropan (Formel 27)
  • Figure 00370001
  • Dichlor-t-butylphosphin (Formel 26, 10,0 g, 62,9 mmol) wurde in THF (100 ml) unter einer N2-Decke gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. MeMgBr (16,5 g, 138 mmol) wurde über eine Spritze über eine 10-minütige Dauer zugegeben. Die Zugabe war exotherm. Das Reaktionsgemisch) wurde auf RT erwärmt, und anschließend wurde Schwefel (2,22 g, 69,2 mmol) in einer Portion unter Erzeugung von Wärme zugegeben. Nach 1-ständigem Rühren wurde das Reaktion(sgemisch) einer wässrigen Standardaufarbeitung unterzogen. Die Umkristallisierung des Produkts aus Heptan ergab 2-(Dimethylphosphinothioyl)-2-methylpropan (Formel 27, 8,0 g, 85% Ausbeute).
  • BEISPIEL 15. Herstellung von 2-[(Di-t-butylphosphinothioylmethyl)methylphosphinothioyl]-2-methylpropan (Formel 14)
  • Figure 00370002
  • Ein Kolben wurde mit Diisopropylamin (74,2 g, 102,8 ml, mmol) und THF (100 ml) beschickt und unter Argon auf –10°C abgekühlt. Zu der Lösung wurde N-BuLi (44,8 g, 280 ml, 700 mmol) über einen Tropftrichter zugegeben, während die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Zu der resultierenden LDA-Lösung wurde unter Argon und über einen Tropftrichter eine Lösung von 2-(Dimethylphosphinothioyl)-2-methylpropan (Formel 27, 50,07 g, 333,3 mmol), gelöst in THF (300 ml) zugegeben. Während der Zugabe blieb die Temperatur unter –5°C. Zu dieser Lösung wurde unter Argon und über einen Tropftrichter eine Lösung von Chlor-di-t-butylphosphin (60,2 g, 333 mmol), gelöst in THF (80 ml), zugegeben, wobei die Temperatur währenddessen unter –3°C blieb. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei –10°C gerührt und wurde unter Argon mit 6 N HCl (290 ml) gequencht, während die Temperatur unter –5°C gehalten wurde. Nach der Zugabe war der pH etwa 2. Schwefel (11,8 g, 367 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde ohne Kühlen über Nacht gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und anschließend mit 6 N HCl gewaschen und dann mit destilliertem H2O. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo gestrippt bzw. ausgetrieben. Der Rückstand wurde bei 40°C in IPA (60 ml) aufgeschlämmt und auf 5°C abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und dreimal mit IPA gewaschen und dann bei RT über Nacht in vacuo getrocknet. Die Vorgehensweise ergab 2-[(Di-t-butylphosphinothioylmethyl)methylphosphinothioyl]-2-methylpropan (Formel 14) als weißen Feststoff (64,6 g, 59% Ausbeute).
  • BEISPIEL 16. Herstellung von (R)- und (S)-2-[(Di-t-butylphosphinothioylmethyl)methylphosphinothioyl]-2-methylpropan (Formel 28 und 29)
  • Figure 00380001
  • Die R- und S-Enantiomere (Formel 28 bzw. 29) von 2-[(Di-t-butylphosphinothioylmethyl)methylphosphinothioyl]-2-methylpropan (Formel 14) wurden mittels HPLC unter Verwendung einer chiralen präparativen Säule und den in Tabelle 5 unten angegebenen Bedingun gen getrennt. Wie in Tabelle 5 angegeben ist, wurde HPLC auch verwendet, um die chirale Reinheit und die chemische Reinheit zu prüfen. Tabelle 5. Trennung und Analyse der Enantiomeren von 2-[(Di-t-butylphosphinothioylmethyl)methylphoshinothioyl-2-methylpropan mittels HPLC
    Herstellung Chirale Reinheit Chemische Reinheit
    Säule Daicel Chiralpak AS (250 × 20 mm, 10 μm) Daicel Chiralpak AS (250 × 4,6 mm, 10 μm) YNC Pack Pro C18 (150 × 4,6 mm, 3 μm)
    Mobile Phase A IPA IPA 0,4 % HClO4 (70 %) in 9:1 H2O/MeCN
    Mobile Phase B – – MeCN
    Gradient (A) 100 % 100 % 60% bis 5% über 15 min 5% bis zum Ende
    Äquilibrieren – – 60% A für 8 min
    Flussrate 7,0 ml/min 0,3 ml/min 1,0 ml/min
    Injektionsvolumen 2 ml 20 μl 10 μl
    Detektor 215 nm 215 nm 215 nm
    Säulentemp. RT RT RT
    Laufzeit Stapelinjektionen ("Stacked injections") Eine alle 10 min 30 min 33 min w/Äquilibrieren
    Verdünnungsmittel IPA IPA 1:1 H2O/MeCN
    Konzentration 10 mg/ml 0,3 mg/ml 0,25 mg/ml
    Retentionszeit R 12,8 min –
    Retentionszeit S 18,6 min –
    Wiederfindung/Reinheit R 4,925 g 100% (Fläche) 100% (Fläche)
    Wiederfindung/Reinheit S 5,241 g 99,85% (Fläche) 99,97% (Fläche)
  • BEISPIEL 17. Herstellung von (S)-(Di-t-butylmethylthiophosphoniumylmethyl)-t-butyl-methylmethylthiophosphoniumditriflat (Formel 30)
  • Figure 00390001
  • (S)-2-[(Di-t-butylphosphinothioylmethyl)methylphosphinothioyl]-2-methylpropan (Formel 29, 5,10 g, 15,6 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst. Methyltriflat (7,69 g, 46,9 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon bedeckt und bei RT gerührt. Nach 10 Minuten zeigte die MS nur monomethyliertes Produkt. Das Reaktionsgemisch) wurde über Nacht gerührt, wobei ein Präzipitat gebildet wurde (dimethyliertes Produkt). Der Feststoff wurde gesammelt, dreimal mit 1,2-Dichlorethan gewaschen und in einem Vakuumofen bei RT unter Erhalt von (S)-(Di-t-butylmethylthiophosphoniumylmethyl)-t-butylmethylmethylthiophosphoniumditriflat (Formel 30) als weißer Feststoff (6,90 g, 67% Ausbeute), nach dem Trocknen, getrocknet.
  • BEISPIEL 18. Herstellung von (R)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran (Formel 21)
  • Figure 00400001
  • (S)-(Di-t-butylmethylthiophosphoniumylmethyl)-t-butylmethylmethylthiophosphoniumditriflat (2,005 g, 3,063 mmol) wurde in THF (25 ml) aufgeschlämmt. Unter Verwendung eines Eisbades wurde das Reaktionsgemisch unter Argon auf 0°C abgekühlt. LiBH4 (0,400 g, 18,4 mmol) wurde über einen Tropftrichter zugegeben, während die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Die Gasentwicklung wurde während der Zugabe beobachtet. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Reaktion(sgemisch) wurde über Nacht bei RT gerührt. 1H-NMR zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Zusätzliches LiBH4 (3 ml) wurde zugegeben. Es wurde keine Gasentwicklung oder exothermes (Verhalten) beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, worauf es mittels 1H-NMR als vollständig angesehen wurde. Die Reaktionslösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1 N HCl (15 ml) gequencht. Eine kräftige Gasentwicklung wurde beobachtet. EtOAc wurde unter Rühren zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 N HCl und H2O gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo unter Erhalt von (R)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran (Formel 21, 0,492 g, 55% Ausbeute) entfernt. Der Enantiomerenüberschuss wurde unter Verwendung der in Tabelle 2 oben beschriebenen analytischen Vorgehensweise bestimmt: ee ≥ 98,7%; Smp. = 150–152°C; Anal. berechn. für C14H38B2P2: C, 57,98; H, 13,21. Gefunden: C, 57,64; H, 13,01.
  • BEISPIEL 19. Herstellung von (R)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-di(chlorboran) (Formel 31)
  • Figure 00410001
  • (R)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)diboran (Formel 21, 0,200 g, 0,690 mmol) wurde in einem dickwandigen Röhrchen platziert, das mit einem #15 ACE-Gewinde bzw. -Schliff („thread") ausgestattet war. In das Röhrchen wurde 2M HCl (0,438 g, 12 mmol), dispergiert in Ethylether (6 ml), zugegeben. Argon wurde über den Kopfraum geblasen, und das Röhrchen wurde mit einem #15 ACE-Stopfen, ausgerüstet mit einer TEFLON®-Dichtung, verschlossen. Die Inhalte des Röhrchens wurden 12 h lang auf 85°C erhitzt und dann auf RT abgekühlt, was (R)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-di(chlorboran) (Formel 31) als weißen Feststoff ergab. Da die Reaktion H2-Gas entwickelt, wurde dafür Sorge getragen, eine übermäßige Unterdrucksetzung des Röhrchens während und nach der Reaktion zu verhindern. Das Lösungsmittel wurde mittels einer Pipette entfernt, und die Feststoffe wurden dreimal mit Ethylether verrieben. Die Feststoffe wurden unter Vakuum unter Erhalt eines weißen, festen Produkts (0,222 g, 90% Ausbeute) getrocknet. Weil die Titelverbindung hygroskopisch ist, wurde Luftkontakt vermieden, und das Produkt wurde unter Vakuum oder in einer Schutzkammer mit Handschuhen bis zur Verwendung gelagert.
  • BEISPIEL 20. Herstellung von (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23)
  • Figure 00410002
  • (R)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-di(chlorboran) (Formel 31, 179 mg, 0,5 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst, und es wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Et3N (505 mg, 5,0 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf 20°C erwärmt und 30 min lang gerührt. MeOH wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mit Hexan (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, filtriert und konzentriert, um (R)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan (Formel 5, 66 mg) zu produzieren. 31P und 1H-NMR zeigten kleine Verunreinigungspeaks. Der chirale Ligarad (Formel 5) wurde in THF (5 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von [Rh(COD)2]BF4 (102 mg, 0,25 mmol) in MeOH (10 ml) unter Rühren bei RT zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Bereitstellung eines roten Feststoffs in vacuo entfernt. Die Umkristallisierung des Feststoffs aus warmem THF stellte ein rotes kristallines Produkt bereit. Die Kristalle wurden in 5:1 Hexan/Diethylether gewaschen und in vacuo getrocknet, um (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23, 89 mg, 48% Ausbeute von 31) zu produzieren. [α]24D = +52,4° (c 0,9, MeOH); Anal. berechn. für C21H42B1F4P2Rh1: C, 46,18; H, 7,75. Gefunden: C, 45,66; H, 7,19.
  • BEISPIEL 21. Herstellung von (R)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan (Formel 5)
  • Figure 00420001
  • Hexachlordisilan (2,0 g, 7,5 mmol) wurde über eine Spritze zu einer Lösung von (S)-2-[(Di-t-butylphosphinothioylmethyl)methylphosphinothioyl]-2-methylpropan (Formel 29, 0,5 g, 1,5 mmol) in entgastem Toluol (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren 3 h lang auf 80°C erhitzt, wonach sich ein gelbes Präzipitat gebildet hatte. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und durch langsames Zugeben von 6,5 N NaOH aq. (8 ml) unter Rühren gequencht, während die Temperatur der Reaktion unter 70°C gehalten wurde. Nach der NaOH-Zugabe wurde das Gemisch 1 h lang bei 50°C gerührt, bis das Reaktionsgemisch klar wurde. Die organische Phase wurde in einem Scheidetrichter getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 × 15 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo unter Bereitstellung von (R)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan (Formel 5) als farbloses Öl (0,25 g, 64% Ausbeute) konzentriert. Das freie Phosphin wurde ohne weitere Aufreinigung direkt in der Rhodium-Katalysator-Bildungsstufe (Beispiel 22) verwendet. Die Herstellung des freien Phosphins (Formel 5) wurde auf 2,2 g Ausgangsmaterial (Formel 29), 5,0 g Ausgangsmaterial und 10,0 g Ausgangsmaterial vergrößert, was in Ausbeuten von 82%, 80% bzw. 98% resultierte.
  • BEISPIEL 22. Herstellung von (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23)
  • Eine Lösung von (R)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan (Formel 5, 0,32 g, 1,2 mmol) in entgastem THF (5 ml) wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min und bei RT zu einer Lösung von [Rh(COD)2]BF4 (0,49 g, 1,2 mmol) in entgastem MeOH (10 ml) unter Rühren zugegeben. Die Farbe änderte sich von braun zu rot. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 h lang gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit entgastem THF (5 ml) gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit 1:1-Diethylether/THF (2 × 5 ml) gewaschen und dann in vacuo getrocknet, wobei ein orangefarbener staubförmiger Feststoff, (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23, 0,5 g, 75% Ausbeute), produziert wurde. Die Herstellung des Rhodium-Komplexes (Formel 23) wurde auf 1,51 g Ausgangsmaterial (Formel 5), 3,27 g Ausgangsmaterial und 8,15 g Ausgangsmaterial vergrößert, was in Ausbeuten von 87%, 92% bzw. 91% resultierte.
  • BEISPIELE 23–46. Herstellung chiraler Verbindungen (Formel 32) über asymmetrische Hydrierung prochiraler Olefine (Formel 33) unter Verwendung von (S)-(+)-2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methyiphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)tetrafluoroborat (Formel 23)
  • Figure 00430001
  • Tabelle 6 listet Substrate (Formel 33) und die stereochemische Konfiguration ihrer Doppelbindung, Wasserstoffdruck, Lösungsmittel, ee und die absolute stereochemische Konfiguration der chiralen Produkte (Formel 32), hergestellt über asymmetrische Hydrierung unter Verwendung eines chiralen Katalysatorvorläufers, (S)-(+)-(2-{[(Di-t-butylphosphanyl)methyl]methylphosphanyl}-2-methylpropan)-(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)-tetrafluoroborat (Formel 23), auf. Bei jedem der Einträge in Tabelle 6 wurden der Katalysatorvorläufer (Beispiele 23–45, 0,005 mmol; Beispiel 46, 0,025 mmol) und das Substrat (0,50 mmol, 0,2 M) in Lösungsmittel (2,5 ml) in einem Griffan-Worden-Druckgefäß gelöst, welches verschlossen und bis zu dem gewünschten H2-Druck unter Druck gesetzt wurde. Das Gemisch wurde kräftig mit einem PTFE-beschichteten Magneten bei 25°C gerührt, bis die H2-Aufnahme endete (weniger als 15 min bei den Beispielen 23–45; 6 h für Beispiel 46, wie mittels Kapillar-GC angezeigt). Der H2-Druck in der Flasche wurde nachfolgend vermindert, und das Reaktionsgemisch wurde mittels chiraler GC analysiert, um die prozentuale Umwandlung in das Produkt und den Enantiomerenüberschuss bereitzustellen. Tabelle 6. Enantioselektivität chiraler Verbindungen (Formel 32, R1 = AcNH, X = Bindung), hergestellt über asymmetrische Hydrierung prochiraler Olefine (Formel 33, R1 = AcNH, X = Bindung)
    Beispiel R2 R3 R4 Olefinkonfig. Lösungsmittel HZ psi ee, % Konfig.
    23 CO2H Me H E MeOH 20 99 (R)
    24 CO2H Me H E THF 20 99 (R)
    25 CO2H Me H E EtOAc 20 99 (R)
    26 CO2H Me H E CH2Cl2 20 99 (R)
    27 CO2H Me H Z MeOH 20 96 (R)
    28 CO2H Me H Z THF 20 96 (R)
    29 CO2H Me H Z EtOAc 20 98 (R)
    30 CO2H Me H Z CH2Cl2 20 97 (R)
    31 CO2H Me H Z THF 50 94 (R)
    32 CO2H Me H Z THF 6 99 (R)
    33 CO2H Me H E/Z (1:1) THF 20 98 (R)
    34 CO2Et Pr H E THF 20 99 (R)
    35 CO2Et Pr H Z THF 20 96 (R)
    36 CO2Et i-Bu H E THF 20 98 (R)
    37 CO2Et i-Bu H Z THF 20 98 (R)
    38 CO2Me t-Bu H E THF 20 99 (S)
    39 CO2Et Ph H Z THF 20 96 (S)
    40 CO2Et i-Pr H E THF 20 99 (S)
    41 CO2Et i-Pr H Z THF 20 78 (S)
    42 CO2Et i-Pr H Z MeOH 20 69 (S)
    43 CO2Et i-Pr H Z EtOAc 20 84 (S)
    44 CO2Et i-Pr H Z EtOAc 50 66 (S)
    45 CO2Et i-Pr H Z EtOAc 6 92 (S)
    46 CO2Et -C3H6- Z THF 50 85 (1S,2R)
  • Jedes der Z- und E-β-Acetamido-β-substituierten Acrylate (Formel 33) wurde aus einem entsprechenden β-Ketoester erhalten. Eine Lösung des benötigten β-Ketoesters (24 mmol) und von NH4OAc (9,2 g, 120 mmol) in MeOH (30 ml) wurde 3 Tage lang bei 20°C gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde Chloroform (50 ml) zu dem Rückstand unter Erhalt eines weißen Feststoffs zugegeben, welcher abfiltriert und mit Chloroform gewaschen wurde (2 × 50 ml). Das vereinigte Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels stellte ein β-Amino-β-substituiertes Acrylat bereit. Zu einer Lösung des β-Amino-β-substituierten Acrylats in THF (24 ml) wurde Pyridin (12 ml) und wasserfreies Essigsäureanhydrid (36 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde nachfolgend auf Raumtemperatur abgekühlt, und die flüchtigen Stoffe wurden verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc (40 ml) unter Erhalt einer Lösung gelöst, welche mit Wasser (20 ml), 1 N HCl (20 ml), 1 M KH3PO4 (20 ml), gesättigter NaHCO3 (-Lösung) (20 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen wurde. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das verbliebene Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Schnellchromatographie über Silicagel mit 5:1 und 3:1 Hexan/Ethylacetat als mobile Phasen stellte entsprechend Z- und E-Isomere des β-Acetamido-β-substituierten Acrylats bereit, welche mittels Vergleich der 1H-NMR-Daten bestätigt wurden.
  • Tabelle 7 stellt Details der Methodologie bereit, die verwendet wurde, um die stereochemische Konfiguration der Produkte aus den in Tabelle 6 gezeigten Reaktionen zu bestimmen.
  • Der Enantiomerenüberschuss (ee) wurde über chirale GC unter Verwendung eines Helium-Trägergases bei 20 psi bestimmt. In Tabelle 7 bezieht sich "Säule A" auf CP Chirasil-Dex CB (30 m × 0,25 mm) und "Säule B" bezieht sich auf ChiralDex-gamma-TA (25 m × 0,25 mm).
  • Racemische Produkte wurden durch Hydrierung der entsprechenden Enamine, katalysiert mittels 10% Pd/C in MeOH unter 50 psi H2 bei RT für 2 h, hergestellt.
  • Die absoluten stereochemischen Konfigurationen wurden bestimmt, indem die Signale der optischen Rotation mit Literaturwerten verglichen wurden, die in G. Zhu et al., J. Org.
  • Chem. 64:6907-10 (1999), angegeben sind: Methyl-3-acetamidobutanoat, [α]D 20 = +8,09 (c 1,24, MeOH), Lit. +21,4 (c 1,4, CHCl3); Ethyl-3-acetamidohexanoat, [α]D 20 = +18,26 (c 1,02, MeOH), Lit., Ethylester, +42,8 (c 1,86, CHCl3); Ethyl-3-acetamido-4-methylpentanoat, [α]D 20 = +9,05 (c 1,15, MeOH), Lit., Ethylester, +52,8 (c, 1,2, CHCl3); Ethyl-3-acetamido-5-methylhexanoat, [α]D 20 = +24,44 (c 0,95, MeOH), Lit. +44,6 (c 1,56, CHCl3); Methyl-3-acetamido-4,4-dimethylpentanoat, [α]D 20 = +4,86 (c 0,93, MeOH), Lit. keine Angabe; Ethyl-3-acetamido-3-phenylpropanoat, [α]D 20 = –47,66 (c 0,91, MeOH), Lit. –40,5 (c 2,15, MeOH). Tabelle 7. Bedingungen zum Bestimmen des Enantiomerenüberschusses über chirale GC
    Beispiele 23–33 34–35 36–37 38 39 40–45
    Säule A A A B A A
    Säulentemp., °C 125 108 115 135 145 125
    Retentionszeit S, min 7,67 43,86 67,01 9,78 47,64 14,89
    Retentionszeit R, min 8,21 44,97 69,07 9,19 45,55 14,32
  • Es sollte angemerkt werden, dass, wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, Singularartikel, wie "ein", "eine", "der", "die" und "das" sich auf ein Objekt oder auf eine Vielzahl von Objekten beziehen können, soweit der Kontext nicht eindeutig etwas anderes angibt. Somit kann z.B. bei Bezugnahme auf eine Zusammensetzung, enthaltend "eine Verbindung", eine einzelne Verbindung oder es können zwei oder mehr Verbindungen eingeschlossen sein.
  • Es soll verstanden werden, dass die obige Beschreibung veranschaulichend und nicht beschränkend sein soll. Viele Ausführungsformen werden für den Fachmann beim Lesen der obigen Beschreibung offensichtlich werden. Der Rahmen der Erfindung sollte daher nicht unter Bezugnahme auf die obige Beschreibung bestimmt werden, sondern er sollte stattdessen durch Bezugnahme auf die beigefügten Ansprüche zusammen mit dem vollständigen Rahmen der Äquivalente, zu denen die Ansprüche berechtigen, bestimmt werden.

Claims (15)

  1. Verfahren zum Herstellen eines gewünschten Enantiomers einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00470001
    2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Komplexes, Salzes, Solvates oder Hydrates davon, worin R1 C1-6-Alkyl, C1-7-Alkanoylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Amino, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino, Cyano, Cyano-C1-6-alkyl, Carboxy oder -CO2-Y ist; R2 C1-7-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder -CO2-Y ist; R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl sind oder R3 und R4 zusammen C2-6-Alkandiyl sind; X -NH-, -O-, -CH2- oder eine Bindung ist; und Y ein Kation ist; wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel 3
    Figure 00470002
    3 mit Wasserstoff in Gegenwart eines chiralen Katalysators unter Erhalt der Verbindung der Formel 2; und gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel 2 in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen pharmazeutisch an nehmbaren Komplex, ein pharmazeutisch annehmbares Solvat oder Hydrat; wobei der chirale Katalysator einen chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, umfasst, wobei der chirale Ligand eine Struktur hat, dargestellt durch Formel 4
    Figure 00480001
    4 und worin R1, R2, R3, R4 und X in Formel 3 wie in Formel 2 definiert sind.
  2. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00480002
    1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Komplexes, Salzes, Solvates oder Hydrates davon, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel 6
    Figure 00480003
    6 eines entsprechenden Z-Isomers der Verbindung der Formel 6 oder eines Gemisches davon mit Wasserstoff in Gegenwart eines chiralen Katalysators unter Erhalt einer Verbindung der Formel 7
    Figure 00490001
    7 worin R5 eine Carboxygruppe oder -CO2-Y ist, Y ein Kation ist und der chirale Katalysator einen chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, umfasst, wobei der chirale Ligand eine Struktur hat, dargestellt durch Formel 4
    Figure 00490002
    4 Reduzieren einer Cyanogruppierung der Verbindung der Formel 7 unter Erhalt einer Verbindung der Formel 8
    Figure 00490003
    8 gegebenenfalls Behandeln der Verbindung der Formel 8 mit einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 1; und gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel 8 oder der Formel 1 in einen pharmazeutisch annehmbaren Komplex, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Solvat oder Hydrat.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel 6 ein Basenadditionssalz von 3-Cyano-5-methylhex-3-ensäure ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel 6 3-Cyano-5-methylhex-3-enoat-t-butyl-ammoniumsalz ist.
  5. Verfahren zum Herstellen eines Katalysators oder Präkatalysators, bestehend aus einem chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, wobei der chirale Ligand eine Struktur hat, dargestellt durch Formel 4
    Figure 00500001
    4 wobei das Verfahren umfasst: Entfernen des Substituenten R9 von einer Verbindung der Formel 17
    Figure 00500002
    17 unter Erhalt einer Verbindung der Formel 4, wobei R9 BH3, Schwefel oder Sauerstoff ist; und Binden der Verbindung der Formel 4 an ein Übergangsmetall.
  6. Katalysator oder Präkatalysator, umfassend einen chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, wobei der chirale Ligand eine Struktur hat, dargestellt durch Formel 4
    Figure 00510001
    4
  7. Verfahren zum Herstellen eines gewünschten Enantiomers einer Verbindung der Formel 32
    Figure 00510002
    32 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Komplexes, Salzes, Solvates oder Hydrates davon, worin R1 C1-6-Alkyl, C1-7-Alkanoylamino, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Amino, Amino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino, Cyano, Cyano-C1_6-alkyl, Carboxy oder -CO2-Y ist; R2 C1-7-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder -CO2-Y ist; R3 und R4 unabhängig Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl sind oder R3 und R4 zusammen C2-6-Alkandiyl sind; X -NH-, -O-, -CH2- oder eine Bindung ist; und Y ein Kation ist; wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel 33
    Figure 00510003
    33 mit Wasserstoff in Gegenwart eines chiralen Katalysators unter Erhalt der Verbindung der Formel 32; und gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung der Formel 32 in einen pharmazeutisch annehmbaren Komplex, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat; wobei der chirale Katalysator einen chiralen Liganden, gebunden an ein Übergangsmetall durch Phosphoratome, umfasst, wobei der chirale Ligand eine Struktur hat, dargestellt durch Formel 4
    Figure 00520001
    4 und worin R1, R2, R3, R4 und X in Formel 3 wie in Formel 2 definiert sind.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 7, wobei Y ein Gruppe 1-Metallion, ein Gruppe 2-Metallion, ein primäres Ammoniumion oder ein sekundäres Ammoniumion ist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Übergangsmetall Rhodium ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der chirale Ligand ein Enantiomer umfasst, das eine Struktur hat, dargestellt durch Formel 5
    Figure 00520002
    5 und einen ee von etwa 95% oder größer.
  11. Verfahren zum Herstellen eines gewünschten Enantiomers einer Verbindung der Formel 4
    Figure 00530001
    4 wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel 9
    Figure 00530002
    9 mit einer Verbindung der Formel 10,
    Figure 00530003
    10 unter Erhalt einer Verbindung der Formel 11
    Figure 00530004
    11 wobei die Verbindung der Formel 9 mit einer Base vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel 10 behandelt wird, X eine Abgangsgruppe ist und R6 BH3, Schwefel oder Sauerstoff ist; und Umsetzen der Verbindung der Formel 11 mit einem Boran, Schwefel oder Sauerstoff unter Erhalt einer Verbindung der Formel 12
    Figure 00540001
    12 worin R7 das gleiche ist wie oder verschieden von R6 und BH3 Schwefel oder Sauerstoff ist; und Entfernen von R6 und R7 von der Verbindung der Formel 12 unter Erhalt der Verbindung der Formel 4, wobei die Verbindung der Formel 12 vor oder nach dem Entfernen von R6 und R7 in getrennte Enantiomere getrennt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das gewünschte Enantiomer absolute stereochemische R-Konfiguration hat.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Entfernen von R6 und R7 das Umsetzen einer Verbindung der Formel 13
    Figure 00540002
    13 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4; oder das Behandeln der Verbindung der Formel 12 mit einem Reduktionsmittel, wenn R6 und R7 jeweils Schwefel oder Sauerstoff sind; oder das Umsetzen einer Verbindung der Formel 14
    Figure 00540003
    14 mit R8OTf unter Erhalt einer Verbindung der Formel 15
    Figure 00550001
    15 worin R8 ein C1-4-Alkyl ist; das Umsetzen der Verbindung der Formel 15 mit einem Borhydrid unter Erhalt der Verbindung der Formel 13
    Figure 00550002
    13 und entweder das Umsetzen der Verbindung der Formel 13 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4; oder das Umsetzen der Verbindung der Formel 13 mit HCl unter Erhalt einer Verbindung der Formel 15
    Figure 00550003
    16 und das Umsetzen der Verbindung der Formel 16 mit einem Amin oder einer Säure unter Erhalt der Verbindung der Formel 4, umfasst.
  14. Verbindung der Formel 19
    Figure 00560001
    19 worin R10 und R11 unabhängig BH3, BH2Cl, Schwefel, Sauerstoff, C1-4-Alkylthio oder nicht vorhanden und Gegenstand der Maßgabe sind, dass R10 und R11 nicht beide BH3 sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, ausgewählt aus: 2-{[(Di-t-butyl-phosphanyl)-methyl]-methyl-phosphanyl}-2-methyl-propan; (R)-2-{[(Di-t-butyl-phosphanyl)-methyl]-methyl-phosphanyl}-2-methyl-propan; (S)-2-{[(Di-t-butyl-phosphanyl)-methyl]-methyl-phosphanyl]}-2-methyl-propan; 2-[(Di-t-butyl-phosphinothioylmethyl)-methyl-phosphinothioyl]-2-methyl-propan; (R)-2-[(Di-t-butyl-phosphinothioylmethyl)-methyl-phosphinothioyl]phinothioyl]-2-methyl-propan; (S)-2-[(Di-t-butyl-phosphinothioylmethyl)-methyl-phosphinothioyl]-2-methyl-propan; 2-[(Di-t-butyl-phosphinoylmethyl)-methyl-phosphinoyl]-2-methyl-propan; (R)-2-[(Di-t-butyl-phosphinoylmethyl)-methyl-phosphinoyl]-2-methyl-propan; (S)-2-[(Di-t-butyl-phosphinoylmethyl)-methylphosphinoyl]-2-methyl-propan; (Di-t-butyl-methylthio-phosphoniumyl-methyl)-t-butylmethyl-methylthio-phosphonium; (R)-(Di-t-butyl-methylthio-phosphoniumyl-methyl)-t-butylmethyl-methylthio-phosphonium; oder (S)-(Di-t-butyl-methylthio-phosphoniumyl-methyl)-t-butylmethyl-methylthio-phosphonium.
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