DE602005002030T2

DE602005002030T2 - Benzimidazolderivate und ihre verwendung als antagonisten des a ii rezeptors

Info

Publication number: DE602005002030T2
Application number: DE602005002030T
Authority: DE
Inventors: Takanobu Kuroita; Hiroki Amagasaki-shi SAKAMOTO; Mami Amagasaki-shi OJIMA
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2005-02-23
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2025-02-24
Also published as: BRPI0507984A; EP1857457A2; PT2119715E; ATE440095T1; WO2005080384A2; ES2293552T3; AU2005214271A1; KR101080029B1; ZA200607241B; BRPI0507984B1; CY1109610T1; PL2119715T3; HRP20120667T2; MA28478B1; NO2012017I1; DE602005002030D1; FR12C0034I1; SI1857457T1; DK2119715T3; ME01089B

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Benzimidazol-Derivate mit hervorragenden Eigenschaften als Pharmazeutikum. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Prodrug eines Benzimidazol-Derivats mit einer besonderen Struktur, das eine starke und lang anhaltende antagonistische Wirksamkeit gegenüber Angiotensin-II und eine blutdrucksenkende Wirkung und insulinsensibilisierende Aktivität hat und als Mittel zur Proyphylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie Bluthochdruck, Herzkrankheiten (Herzhypertrophie, Herzversagen, Herzinfarkt und dergleichen), Nierenentzündung, Hirnschlag und dergleichen und Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes und dergleichen geeignet ist, und die Verwendung desselben.
Stand der Technik
Angiotensin II verursacht eine Gefäßverengung über einen Angiotensin-II-Rezeptor in der Zellmembran und erhöht den Blutdruck. Daher kann ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ein wirksamer therapeutischer Wirkstoff für Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck und dergleichen sein.
Als bevorzugte chemische Struktur zum Ausdrücken einer starken antagonistischen Wirksamkeit gegenüber Angiotensin II ist eine Struktur bekannt, die eine saure Gruppe, wie eine Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe und dergleichen, an einer Biphenyl-Seitenkette aufweist, und als pharmazeutische Verbindung mit solchen Struktureigenschaften werden Losartan, Candesartan Cilexetil, Olmesartan, Medoxomil und dergleichen klinisch verwendet (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band. 39, S. 625 (1996), JP-A-4-364171 , JP-A-5-78328 und dergleichen). JP-A-5-271228 beschreibt, dass eine Verbindung, in der eine saure Gruppe an einer Biphenyl-Seitenkette eine 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3- yl-Gruppe ist, eine lang andauernde und starke antagonistische Aktivität gegenüber Angiotensin II und eine blutdrucksenkende Wirkung durch orale Verabreichung hat. Zusätzlich dazu beschreibt WO03/047573 , dass von den in JP-A-5-271228 beschriebenen Benzimidazol-Derivaten eine bestimmte Verbindung (2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure: Verbindung A) zusätzlich zu der antagonistischen Aktivität gegenüber Angiotensin II eine Insulin-sensibilisierende Eigenschaft hat.
Als eines der Mittel zum Verstärken der praktischen Verwendung eines pharmazeutischen Mittels ist die Umwandlung einer Verbindung mit einer bestimmten pharmakologischen Aktivität in ein Prodrug bekannt. Z.B. werden als Carbonsäure-Prodrug Alkylcarbonyloxymethylester, 1-Alkylcarbonyloxyethylester, Alkyloxycarbonyloxymethylester, 1-Alkyloxycarbonyloxyethylester und (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester in hohem Maße für eine Verbindung, die eine ungenügende Expression der Aktivität durch orale Verabreichung zeigt, bei der Entwicklung pharmazeutischer Produkte zur Zeit verwendet. Zusätzlich dazu sind Farnesolester, der eine fettlösliche Substanz von Indomethacin ist, und Ethylester als ein ACE-Inhibitor dafür bekannt, dass sie eine länger anhaltende Aktivität und dergleichen gewähren.
Als Ester von Verbindung A werden Methylester (Verbindung B), 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylester (Verbindung C) und Acetoxymethylester (Verbindung D) speziell in JP-A-5-271228 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, eine neue Verbindung bereitzustellen, die als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie Bluthochdruck und dergleichen, und Stoffwechselkrankheiten, wie Diabetes und dergleichen, überlegen ist.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um eine neue Verbindung zu finden, die potenter ist und eine überlegene Wirkungsdauer durch orale Verabreichung hat, um so ein pharmazeutisches Mittel bereitzustellen, das als Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen, wie Bluthochdruck und dergleichen, und Stoffwechselkrankheiten, wie Diabetes und dergleichen, klinisch besonders brauchbar ist.
Als Ergebnis fanden sie, dass eine Prodrug-Verbindung mit einer speziellen Struktur, die im lebenden Körper in eine Verbindung A umgewandelt wird, eine höhere Sicherheit aufweist und sehr viel bessere Eigenschaften als pharmazeutisches Mittel hat, wie durch die unerwartet starke und lang andauernde blutdrucksenkende Wirkung, die mögliche stabile Kontrolle des Blutdrucks während einer langen Zeitspanne und dergleichen gezeigt wird, und vervollständigten die vorliegende Erfindung.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf

(1) eine Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R¹ eine Gruppe ist, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkyl sind; oder ein Salz davon;
(2) die Verbindung gemäß dem oben erwähnten Punkt (1), bei der es sich um ein Salz handelt;
(3) die Verbindung gemäß dem oben erwähnten Punkt (1), wobei R¹ eine Gruppe ist, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R² wie oben definiert ist;
(4) eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgenden besteht: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; 4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; und 5-Oxotetrahydro-2-furanyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; oder ein Salz davon;
(5) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat-Kaliumsalz;
(6) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R² ein Wasserstoffatom oder ein C_1-5-Alkyl ist, oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen eines reaktiven Derivats von 2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R² wie oben definiert ist, oder einem Salz davon umfasst;
(7) ein Medikament, das die Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) umfasst;
(8) das Medikament gemäß dem obigen Punkt (7), bei dem es sich um einen Angiotensin-II-Antagonisten handelt;
(9) das Medikament gemäß dem obigen Punkt (7), bei dem es sich um einen Insulin-Sensibilisator handelt;
(10) das Medikament gemäß dem obigen Punkt (7), bei dem es sich um ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen handelt;
(11) ein Medikament, das die Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten oder diuretischen Mittel umfasst;
(12) das Medikament gemäß dem obigen Punkt (11), bei dem es sich um ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen handelt;
(13) ein Verfahren zum Antagonisieren von Angiotensin II in einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung des oben erwähnten Punkts (1) an den Säuger umfasst;
(14) ein Verfahren zur Verbesserung der Insulin-Resistenz in einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung des oben erwähnten Punkts (1) an den Säuger umfasst;
(15) ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Kreislauferkrankungen in einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung des oben erwähnten Punkts (1) an den Säuger umfasst;
(16) ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Kreislauferkrankungen in einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung des oben erwähnten Punkts (1) in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten oder diuretischen Mittel an den Säuger umfasst;
(17) die Verwendung der Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung eines Angiotensin-II-Antagonisten;
(18) Verwendung der Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung eines Insulin-Sensibilisators;
(19) Verwendung der Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) zur Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen;
(20) Verwendung der Verbindung gemäß dem obigen Punkt (1) in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten oder einem diuretischen Mittel zur Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen; und dergleichen.

Offenbarung der Erfindung
In der oben erwähnten Formel ist R¹ eine Gruppe, die durch
dargestellt wird, wobei R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkyl sind, und als C_1-6-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylpropyl und dergleichen erwähnt werden können.
Für R¹ wird eine Gruppe bevorzugt, die durch die folgende Formel
dargestellt wird, wobei R² wie oben definiert ist und R² vorzugsweise Methyl ist.
In der oben erwähnten Formel schließt die durch die Formel
repräsentierte Gruppe (5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe) drei Tautomere (a', b' und c') ein, die durch die Formeln
repräsentiert werden, und eine 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl-Gruppe umfasst alle der oben erwähnten a', b' und c'.
Als durch die Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellte Verbindung werden
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat,
2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat,
4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat,
5-Oxotetrahydro-2-furanyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat und dergleichen vorzugsweise verwendet. Von diesen wird (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat besonders bevorzugt verwendet.
Das Salz einer durch die Formel (I) dargestellten Verbindung kann jedes beliebige sein, solange es ein pharmakologisch annehmbares Salz ist. Als derartiges Salz können Salze einer durch die Formel (I) dargestellten Verbindung mit einer anorganischen Base (z.B. Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Erdalkalimetalle, wie Calcium, Magnesium und dergleichen usw.), einer organischen Base (z.B. organische Amine, wie Tromethamin[tris(hydroxymethyl)methylamin], Ethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, t-Butylamin, Pyridin, Picolin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen, basischen Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Ornithin und dergleichen usw.), Ammoniak und dergleichen erwähnt werden.
Als Salz der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung werden Alkalimetallsalze der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung bevorzugt. Von diesen wird ein Kaliumsalz besonders bevorzugt.
Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung kann mit einem Isotop (z.B. ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I und dergleichen) und dergleichen markiert sein.
Als durch die Formel (I) dargestellte Verbindung oder als Salz derselben (nachstehend zuweilen als Verbindung (I) oder Verbindung der vorliegenden Erfindung bezeichnet) wird das Kaliumsalz von (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]-methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat besonders bevorzugt.
Herstellungsverfahren
Die Verbindung (I) kann z.B. durch ein im Folgenden gezeigtes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren und dergleichen hergestellt werden.
Obwohl die Ausbeute an Verbindung (I), die durch das folgende Verfahren erhalten wird, in Abhängigkeit von den verwendeten Reaktionsbedingungen variieren kann, kann Verbindung (I) leicht mit hoher Reinheit durch ein konventionelles Mittel der Trennung oder Reinigung (z.B. Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen) aus dem Produkt durch solche Verfahren erhalten werden.
Die Verbindung (I) kann durch Umsetzung eines reaktiven Derivats (z.B. ein gemischtes Säureanhydrid, ein Säurehalogenid und dergleichen) der durch die Formel (II) dargestellten Verbindung (Verbindung A) oder eines Salzes davon (nachstehend zuweilen als Verbindung II) bezeichnet) mit einem entsprechenden Alkohol (IV) (HO-R¹) oder ein Salz davon hergestellt werden. Verfahren a
wobei X ein Halogenatom (Chlor, Brom, Iod usw. ist, Et ein Ethyl-Rest ist, R¹² ein Alkylrest (z.B. C_1-5-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl und dergleichen), ein Alkoxy-Rest (z.B. C_1-5-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Isobutyloxy und dergleichen) oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom, C_1-5-Alkyl oder eine Nitrogruppe und dergleichen substituiert ist, R¹ wie oben definiert ist.
Verfahren a umfasst die Umsetzung der Verbindung (II) mit einem Acylierungsmittel (III) in Gegenwart einer Base, um ein gemischtes Säureanhydrid zu ergeben, und die Umsetzung der sich ergebenden Verbindung mit einem entsprechenden Alkohol (IV) (HO-R¹) in Gegenwart einer Base, um eine Veresterung zu ermöglichen.
Das gemischte Säureanhydrid wird unter Verwendung von 1-3 mol einer Base und etwa 1-3 mol eines Acylierungsmittels, bezogen auf 1 mol der Verbindung (II), in einem Lösungsmittel hergestellt. Anschließend wird der entsprechende Alkohol zugegeben, um eine Umsetzung zu ermöglichen, oder nachdem das Salz (Salz der Base mit H-X) abfiltriert wurde, wurde das Filtrat eingeengt, wurde der Rückstand mit einem Lösungsmittel verdünnt und wurden der entsprechende Alkohol und eine Base zugegeben, um eine Reaktion zu ermöglichen, damit eine Veresterung durchgeführt werden kann.
Als Base können Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat und dergleichen verwendet werden.
Als Acylierungsmittel werden Pivaloylchlorid, Ethylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat oder 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid, 2,6-Dichlorbenzoylchlorid, 2,4,6-Tribrombenzoylchlorid, 2,3,6-Trimethyl-4,5-dinitrobenzoylchlorid und dergleichen, die im Bulletin der Chemical Society of Japan, Bd. 52, 1989-1993, S. (1979) beschrieben sind, verwendet.
Als Lösungsmittel können im Allgemeinen Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril, Aceton, Ethylmethylketon, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen verwendet werden.
Obwohl die Reaktionsbedingungen zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids in Abhängigkeit von der Kombination der Base, des Acylierungsmittels und des zu verwendenden Lösungsmittels variieren, wird die Umsetzung im Allgemeinen bei etwa –30 °C bis Raumtemperatur während etwa 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Obwohl die Reaktionsbedingungen für die Veresterung in Abhängigkeit von der Kombination des erzeugten gemischten Säureanhydrids und eines Lösungsmittels variieren, wird die Umsetzung im Allgemeinen bei etwa –30 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Verfahren b
wobei R¹ wie oben definiert ist.
Das Verfahren b umfasst die Umsetzung einer durch die Formel (II) dargestellten Verbindung oder eines Salzes derselben mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart eines Katalysators, wie DMF und dergleichen, um ein Säurechlorid zu ergeben, und die Umsetzung des Säurechlorids mit einem entsprechenden Alkohol (IV) in Gegenwart einer Base, um eine Veresterung zu ermöglichen.
Das Säurechlorid wird unter Verwendung von etwa 1-3 mol Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, bezogen auf 1 mol der Verbindung (II), in Gegenwart einer katalytischen Menge an DMF nötigenfalls in einem Lösungsmittel hergestellt. Nach dem anschließenden Einengen werden zum Ermöglichen der Reaktion ein Lösungsmittel und dann der entsprechende Alkohol (HO-R¹) und die Base zugegeben, um eine Veresterung durchzuführen.
Als Base werden solche verwendet, die den im Verfahren a verwendeten Basen und dergleichen ähnlich sind.
Als Lösungsmittel werden solche verwendet, die den im Verfahren a verwendeten Lösungsmitteln und dergleichen ähnlich sind.
Obwohl die Reaktionsbedingungen zur Herstellung eines Säurechlorids in Abhängigkeit von dem zu verwendenden Lösungsmittel variieren, wird die Umsetzung im Allgemeinen vorzugsweise bei –30 °C bis zur Rückflusstemperatur während etwa 10 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen für die Veresterung variieren in Abhängigkeit von der Kombination des erzeugten Säurechlorids und des Lösungsmittels, wobei die Umsetzung im Allgemeinen vorzugsweise bei etwa –30 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1–10 Stunden durchgeführt wird. Verfahren c
wobei X' ein Halogenatom (Chlor, Brom, Iod usw.) ist und R¹ wie oben definiert ist.
Verfahren c umfasst die Umsetzung einer durch die Formel (II) dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon (z.B. ein Salz mit einem Alkalimetall wie Natrium, Kalium und dergleichen; ein Salz mit einem Erdalkalimetall wie Calcium, Magnesium und dergleichen, usw.) mit einem Alkylierungsmittel (X'-R¹) nötigenfalls in Gegenwart einer Base, um eine Veresterung zu ermöglichen.
Die Veresterung wird unter Verwendung von etwa 1–3 mol einer Base und etwa 1 bis 3 mol eines Alkylierungsmittels, bezogen auf 1 mol der Verbindung (II), in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Als Base werden solche verwendet, die den im Verfahren a verwendeten Basen und dergleichen ähnlich sind.
Als Lösungsmittel werden solche verwendet, die den im Verfahren a verwendeten Lösungsmitteln und dergleichen ähnlich sind.
Obwohl die Reaktionsbedingungen für die Veresterung in Abhängigkeit von der Kombination der Base, des Alkylierungsmittels und des zu verwendenden Lösungsmittels variieren, wird die Umsetzung im Allgemeinen vorzugsweise bei etwa –30 °C bis zur Rückflusstemperatur während etwa 30 Minuten bis zu 10 Stunden durchgeführt. Verfahren d
wobei R¹ wie oben definiert ist.
Verfahren c umfasst die Umsetzung der Verbindung (II) mit dem entsprechenden Alkohol (IV) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, um eine Veresterung durchzuführen.
Die Veresterung wird unter Verwendung von etwa 1-3 mol des Kondensationsmittels und etwa 1-3 mol des entsprechenden Alkohols (IV), bezogen auf 1 mol der Verbindung (II), in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Als Kondensationsmittel werden DCC, WSC, Mitsunobu-Reagenzien und dergleichen verwendet.
Als Lösungsmittel werden solche verwendet, die den im Verfahren a verwendeten Lösungsmitteln und dergleichen ähnlich sind.
Obwohl die Reaktionsbedingungen für die Veresterung in Abhängigkeit von der Kombination des Kondensationsmittels und des verwendeten Lösungsmittel variieren, wird die Umsetzung im Allgemeinen vorzugsweise bei etwa –30 °C bis zur Rückflusstemperatur während etwa 30 Minuten bis zu 24 Stunden durchgeführt.
Die Verbindung (II) kann durch das in JP-A-5-271228 beschriebene Verfahren und dergleichen hergestellt werden.
Wenn die Verbindung (I) in freier Form erhalten wird, kann sie durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren in ein beabsichtigtes Salz überführt werden. Wenn sie demgegenüber als Salz erhalten wird, kann sie durch ein an sich bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren in eine freie Form oder ein anderes beabsichtigtes Salz überführt werden.
Wenn optische Isomere der Verbindung (I) existieren, sind solche individuellen optischen Isomere und ein Gemisch derselben natürlich im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
Verbindung (I) kann ein Kristall sein und die Form eines Einkristalls oder die Form eines Gemisches mehrerer Kristalle haben. Kristalle können durch Kristallisation gemäß einem an sich bekannten Kristallisationsverfahren hergestellt werden. Verbindung (I) ist vorzugsweise ein Kristall.
Verbindung (I) kann ein Solvat (z.B. Hydrat usw.) sein, und sowohl ein Solvat als auch ein Nicht-Solvat (z.B. Nicht-Hydrat) sind im Bereich der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die so hergestellte Verbindung der vorliegenden Erfindung hat eine geringere Toxizität und ist sicher (mit anderen Worten: vom Gesichtspunkt der akuten Toxizität, der chronischen Toxizität, der genetischen Toxizität, der reproduktiven Toxizität, der Herztoxizität, der Wirkstoff-Wechselwirkung, der Kanzerogenität und dergleichen aus gesehen ein hervorragendes pharmazeutisches Mittel) und wird im lebenden Körper eines Tieres, insbesondere eines Säugers (z.B. Mensch, Affe, Katze, Schwein, Pferd, Rind, Maus, Ratte, Meerschweinchen, Hund, Kaninchen usw.) schnell in die Verbindung A umgewandelt.
Da die Verbindung A den intrazellulären Insulinsignal-Übertragungsmechanismus normalisiert, der hauptsächlich die Insulinresistenz verursacht, wodurch die Insulinresistenz reduziert wird und die Insulinwirkung verstärkt wird, hat sie eine die Glucosetoleranz verbessernde Wirkung. Daher kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung für Säuger (z.B. Mensch, Affe, Katze, Schwein, Pferd, Rind, Maus, Ratte, Meerschweinchen, Hund, Kaninchen usw.) als ein Verbesserungsmittel oder als Mittel für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Krankheiten verwendet werden, in die die Insulinresistenz verwickelt ist. Als solche Krankheiten können z.B. Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz; Diabetes, wie Nichtinsulin-abhängige Diabetes, Diabetes vom Typ II, Diabetes vom Typ II, verbunden mit Insulinresistenz, Diabetes vom Typ II, verbunden mit beeinträchtigter Glucosetoleranz usw.; verschiedene Komplikationen, wie Hyperinsulinämie, Bluthochdruck, verbunden mit Insulinresistenz, Bluthochdruck, verbunden mit beeinträchtigter Glucosetoleranz, Bluthochdruck, verbunden mit Diabetes (z.B. Diabetes vom Typ II usw.), Bluthochdruck, der in Verbindung mit Hyperinsulinämie auftritt, Insulinresistenz, die in Verbindung mit Bluthochdruck auftritt, beeinträchtigte Glucosetoleranz, die in Verbindung mit Bluthochdruck auftritt, Diabetes, die in Verbindung mit Bluthochdruck auftritt, Hyperinsulinämie, die in Verbindung mit Bluthochdruck auftritt, diabetische Komplikationen [z.B. Mikroangiopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Nephropathie, diabetische Retinopathie, diabetischer Katarakt, Erkrankung der großen Gefäße, Osteopenie, diabetisches hyperosmolares Koma, Infektionskrankheiten (z. B. infektiöse Atemwegserkrankungen, infektiöse Harntrakt-Erkrankung, infektiöse Erkrankung des Verdauungstrakts, infektiöse Erkrankung des weichen Hautgewebes, infektiöse Erkrankung der unteren Gliedmaßen usw.), diabetische Gangrän, trockener Mund, herabgesetztes Hörgefühl, diabetische zerebrovaskuläre Störung, diabetische periphere hämatogene Störung, diabetischer Bluthochdruck und dergleichen], diabetische Kachexie und dergleichen; und dergleichen erwähnt werden. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch zur Behandlung von Patienten mit hohem normalen Blutdruck mit Diabetes verwendet werden.
Da die Verbindung A eine starke antagonistische Aktivität gegenüber Angiotensin II aufweist, ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung (oder einer Erkrankung, deren Ausbruch eingeleitet ist) brauchbar, die durch die Kontraktion oder das Wachstum von Blutgefäßen oder eine organische Störung entwickelt wird, die über einen Angiotensin-II-Rezeptor exprimiert wird oder auf das Vorliegen von Angiotensin II oder einen Faktor, der durch das Vorliegen von Angiotensin II in Säugern (z.B. Mensch, Affe, Katze, Schwein, Pferd, Rind, Maus, Ratte, Meerschweinchen, Hund, Kaninchen usw.) induziert wird, zurückzuführen ist.
Als solche Krankheiten können z.B. Bluthochdruck, circadiane Rhythmusanomalie des Bluthochdrucks, Herzkrankheiten (z.B. Herzhypertrophie, akutes Herzversagen und chronisches Herzversagen, einschließlich der kongestiven Herzinsuffizienz, Herzmyopathie, Angina pectoris, Myokarditis, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Tachykardie, Herzinfarkt usw.), zerebrovaskuläre Störungen (z.B asymptomatische zerebrovaskuläre Störung, vorübergehende zerebrale Ischämie, Apoplexie, zerebrovaskuläre Demenz, hypertensive Enzephalopathie, zerebraler Infarkt usw.) zerebrales Ödem, Störung des zerebralen Kreislaufs, Wiederauftreten und Folgeerscheinung von zerebrovaskulären Störungen (z.B. neurotisches Symptom, psychisches Symptom, subjektives Symptom, Störung der Aktivitäten des täglichen Lebens usw.), ischämische periphere Kreislaufstörung, Myokardischämie, Veneinsuffizienz, Fortschreiten der Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt, Nierenerkrankungen (z. B. Nephritis, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, Nierenversagen, thrombotische Vaskulopathie, Komplikation der Dialyse, Organfehlfunktion, einschließlich Nephropathie durch Strahlschädigung usw.), Arteriosklerose, einschließlich Atherosklerose (z. B. Aneurysma, Koronararteriosklerose, Zerebralarteriosklerose, periphere Arteriosklerose usw.), vaskuläre Hypertrophie, vaskuläre Hypertrophie oder Obliteration und Organstörungen nach Intervention (z. B. perkutane transluminale Koronarangioplastie, Stent-Implantation, Koronarangioskopie, intravaskulärer Ultraschall, thrombolytische Dounce-Therapie usw.), vaskuläre Reobliteration und Restenose nach Bypass, Polyzythämie, Bluthochdruck, Organstörung und Gefäßhypertrophie nach Transplantation, Abstoßung nach Transplantation, Augenkrankheiten (z.B Glaukom, Augenhochdruck usw.), Thrombose, Mehrfachorganstörung, endotheliale Fehlfunktion, hypertensiver Tinnitus, andere kardiovaskuläre Krankheiten (z.B. tiefe Venenthrombose, obstruktive periphere Kreislaufstörung, Arteriosklerose obliterans, obstruktive Thromboangiitis, ischämische zerebrale Kreislaufstörung, Raynaud-Krankheit, Berger-Krankheit usw.), Stoffwechsel- und/oder Ernährungsstörungen (z. B. Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypernatriämie usw.), Nervendegenerationskrankheiten (z.B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom, amyotrophe laterale Sklerose, AIDS Enzphalopathie usw.), Störungen des zentralen Nervensystems (z.B. Gehirnblutung, Gehirninfarkt, seine Folgeerscheinung und Komplikation, Kopfverletzung, Rückenmarkverletzung, Gehirnödem, sensorische Fehlfunktion, sensorische Funktionsstörung, Störung des autonomen Nervensystems, Fehlfunktion des autonomen Nervensystems, multiple Sklerose usw.), Demenz, Gedächtnisstörungen, Störungen des Wahrnehmungsvermögens, Amnesie, Angstsymptom, katatones Symptom, Beschwerden des geistigen Zustandes, Psychopathien (z.B. Depression, Epilepsie, Alkoholismus usw.), Entzündungskrankheiten (z.B. Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Myelitis, Periostitis usw.; Entzündung nach einer Operation und Verletzung; Abklingen einer Schwellung; Pharyngitis; Zystitis; Pneumonie; atopische Dermatitis; entzündliche Darmkrankheiten wie Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa usw.; Meningitis; entzündliche Augenerkrankung; entzündliche Lungenkrankheiten wie Pneumonie, Lungensilikose, Lungensarkoidose, Lungentuberkulose usw.), allergische Krankheiten (z.B. allergische Rhinitis, Konjunktivitis, Magen-Darm-Allergie, Pollinose, Anaphylaxie usw.), chronische obstruktive Lungenkrankheit, interstitielle Pneumonie, Pneumocytis carinni pneumonia, Kollagen-Krankheiten (z.B. systemischer lupus erythematodes, Skleroderma, Polyarteritis usw.), Leberkrankheiten (z.B. Hepatitis, einschließlich chronischer Hepatitis, Leberzirrhose usw.), portale Hypertension, Störungen des Verdauungssystems (z.B. Gastritis, Magengeschwür, Magenkrebs, postoperative gastritische Störungen, Dyspepsie, Ösophagengeschwür, Pankreatitis, Dickdarmpolyp, Cholelithiase, Hämorrhoidenerkrankung, Krampfaderrisse des Ösophagus und Magens usw.), Blut- und/oder myelopoietische Krankheiten (z.B. Erythrozytose, Vascular purpura, autoimmune hämolytsche Anämie, disseminiertes intravaskuläres Koagulationssyndrom, multiple Myelopathie usw.), Knochenkrankheiten (z.B. Bruch, erneuter Bruch, Osteoporose, Osteomalazie, Pagetsche Knochenkrankheit, sklerosierende Myelitis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis des Knies und Gelenkgewebe-Fehlfunktion und dergleichen, die durch Krankheiten ähnlich diesen usw. hervorgerufen werden), fester Tumor, Tumore (z.B. bösartiges Melanom, bösartiges Lymphom, Krebs der Verdauungsorgane (z.B. Magen, Darm usw.) usw.), Krebs und Kachexie nach Krebs, Metastasenkrebs, Endokrinopathie (z.B. Addison-Krankheit, Cushing-Syndrom, Pheochromozytom, primärer Aldosteronismus usw.), Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Krankheiten des Harnorgans und/oder männlichen Geschlechtsorgans (z.B. Zystitis, Prostatahypertrophie, Prostatakrebs, ansteckende Geschlechtskrankheit usw.), weibliche Störungen (z.B. klimakterische Störungen, Gestose, Endometriose, Hysteromyom, Eierstockkrankheit, Brustkrankheit, ansteckende Geschlechtskrankheit usw.), Krankheit, die sich auf Umgebungs- und Berufsfaktoren beziehen (z.B. Strahlungsgefahr, Gefahr durch Ultraviolett-, Infrarot- oder Laserstrahlung, Höhenkrankheit usw.), Krankheiten der Atemwege (z.B. Kältesyndrom, Pneumonie, Asthma, Lungenhochdruck, Lungenthrombose und Lungenembolie usw.), Infektionskrankheiten (z. B. infektiöse Virenkrankheiten mit Zytomegalovirus, Influenzavirus, Herpesvirus usw., Rickettsiose, bakterielle ansteckende Krankheit usw.), Toxämien (z.B. Sepsis, septischer Schock, Endotoxinschock, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom usw.), otorhinolaryngologische Krankheiten (z. B. Meniere-Syndrome, Tinnitus, Dysgeusie, Schwindel, Gleichgewichtsstörung, Dysphagie usw.), Hautkrankheiten (z. B. Keloid, Hämangiom, Psoriase usw.), intradialytischer Unterdruck, starke Muskelschwäche, systemische Krankheiten, wie chronisches Müdigkeitssyndrom und dergleichen erwähnt werden.
Da die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine konstante blutdrucksenkende Wirkung sowohl tagsüber als auch nachts beibehalten kann, ist eine Reduktion der Dosis und Frequenz, verglichen mit der Verabreichung der Verbindung A, möglich. Zusätzlich dazu kann sie auf wirksame Weise einen besonders problematischen Anstieg des Blutdrucks vor und nach dem Aufstehen von Patienten mit Bluthochdruck unterdrücken.
Zusätzlich dazu verbessert die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch längerfristige anhaltende Unterdrückung der Wirkung von Angiotensin II eine Störung oder Anomalie oder unterdrückt das Fortschreiten derselben in der Biofunktion und physiologischen Wirkung, die Störungen bei Erwachsenen und verschiedene Krankheiten verursacht, die mit dem Altern usw. verbunden sind, was wiederum zur primären und sekundären Prophylaxe von dadurch verursachten Krankheiten oder klinischen Zuständen oder eine Unterdrückung des Fortschreitens derselben führt. Als Störung oder Anomalie der Biofunktion und physiologischen Wirkung können z.B. eine Störung oder Anomalie der automatischen Steuerungsfähigkeit der Hirndurchblutung und/oder Nierendurchblutung, eine Kreislaufstörung (z.B. periphere, zerebrale, Mikrodurchblutung usw.), eine Störung der Blut-Hirn-Barriere, Salzempfindlichkeit, anomaler Zustand des Koagulations- und Fibrinolysesystems, anomaler Zustand der Blut- und Blutzellen-Komponenten (z. B. Akzentuierung der Plättchenaggregationsaktivität, Erythrozyten-Verformbarkeit, Akzentuierung der Leukozyten-Verklebung, Anstieg der Blutviskosität usw.), Produktions- und Funktionsakzentuierung des Wachstumsfaktors und der Zytokine (z.B. PDGF, VEGF, FGF, Interleukin, TNF-_α, MCP-1 usw.), Akzentuierung der Proliferation und Infiltration von entzündenden Zellen, Akzentuierung und Produktion von freiem Radikal, Akzentuierung der Liposteatose, endotheliale Funktionsstörung, Fehlfunktion des Endothels, der Zelle und des Organs, Ödem, Zellenmorphogeneseänderung des glatten Muskels usw. (Morphogenese- bis Proliferationtyp usw.), Produktions- und Funktionsakzentuierung von vasoaktiver Substanz und Thromboseauslösern (z.B. Endothelin, Thromboxan A₂ usw.), anomale Verengung des Blutgefäßes usw., Stoffwechselstörung (z.B. Serumlipid-Anomalien, Dysglyzämie usw.), anomales Zellwachstum usw., Angiogenese (einschließlich anomaler Vaskulogenese während der anomalen kapillaren retikularen Bildung in der Adventialhülle von Arteriosklerose) und dergleichen erwähnt werden. Von diesen kann die vorliegende Erfindung als Mittel für die primäre und sekundäre Prophylaxe oder Behandlung von Organstörungen verwendet werden, die mit verschiedenen Krankheiten verbunden sind (z.B. zerebrovaskuläre Störung und damit verbundene Organstörung, Organstörung, die mit einer kardiovaskulären Krankheit verbunden ist, Organstörung, die mit Diabetes verbunden ist, Organstörung nach Eingriff usw.). Da die Verbindung A eine Aktivität zur Hemmung von Proteinurie hat, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung insbesondere als Mittel zum Schutz der Niere verwendet werden. Daher kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung vorteilhaft verwendet werden, wenn die Patienten mit Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Diabetes oder Hyperinsulinämie gleichzeitig die oben erwähnten Krankheiten oder klinischen Zustände entwickelt haben.
Da die Verbindung A eine Aktivität zur Hemmung der Körpergewichtszunahme hat, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Hemmer einer Körpergewichtszunahme für Säuger verwendet werden. Zieltiere können alle Säuger sein, bei denen eine Körpergewichtszunahme vermieden werden soll. Bei den Säugern kann das Risiko einer genetischen Körpergewichtszunahme bestehen oder sie können an Krankheiten leiden, die mit dem Lebensstil verbunden sind, wie Diabetes, Bluthochdruck und/oder Hyperlipidämie usw. Die Körpergewichtszunahme kann durch übermäßige Nahrungsaufnahme oder eine unausgeglichene Nährstoffdiät verursacht sein oder von einem Kombinationsmedikament herstammen, z.B. Insulin-Sensibilisatoren mit PPAR_γ-agonistischer Aktivität, wie Troglitazon, Rosiglitazon, Englitazon, Ciglitazon, Pioglitazon usw. und dergleichen. Zusätzlich dazu kann die Körpergewichtszunahme eine Vorstufe zur Fettleibigkeit sein oder die Körpergewichtszunahme von fettleibigen Patienten sein. Hierin ist Fettleibigkeit so definiert, dass der BMI (Körpermasseindex; Körpergewicht (kg)/[Größe (m)]²) wenigstens 25 für Japaner ist (Kriterium der Japan Society for the Study of Obesity) oder wenigstens 30 für die westliche Bevölkerung ist (Kriterium der WHO).
Die neuen Kriterien über diabetische Kriterien wurden 1999 von der Japan Diabetes Society berichtet.
Gemäß diesem Bericht ist Diabetes ein Zustand, in dem der Blutglucosepegel im nüchternen Zustand (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) nicht geringer als 126 mg/dl ist, der 2-Stunden-Wert (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) des oralen 75-g-Glucosetoleranztests (75 g OGTT) nicht geringer als 200 mg/dl ist oder der zufällige Blutglucosepegel (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) nicht geringer als 200 mg/dl ist. Zusätzlich dazu wird ein Zustand, der nicht unter die oben erwähnte Diabetes fällt und der kein "Zustand ist, in dem der Blutglucosepegel im nüchternen Zustand (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) geringer als 110 mg/dl ist oder der 2-Stunden-Wert (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) des oralen 75-g-Glucosetoleranztests (75 g OGTT) geringer als 140 mg/dl ist" (normaler Typ), als "Grenzfalltyp" bezeichnet.
Zusätzlich dazu wurden im Hinblick auf diagnostische Kriterien für Diabetes neue diagnostische Kriterien 1997 durch die ADA (The American Diabetes Association) und 1998 von der WHO berichtet.
Gemäß diesen Berichten ist Diabetes ein Zustand, bei dem der Blutglucosepegel im nüchternen Zustand (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) nicht geringer als 126 mg/dl ist und der 2-Stunden-Wert (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) des oralen 75-g-Glucosetoleranztests nicht geringer als 200 mg/dl ist.
Zusätzlich dazu ist gemäß den obigen Berichten eine beeinträchtigte Glucosetoleranz ein Zustand, in dem der Blutglucosepegel im nüchternen Zustand (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) geringer als 126 mg/dl ist oder der 2-Stunden-Wert (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) des oralen 75-g-Glucosetoleranztests nicht geringer als 140 mg/dl und geringer als 200 mg/dl ist. Gemäß dem ADA-Bericht wird zudem ein Zustand, in dem der Blutglucosepegel im nüchternen Zustand (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) nicht geringer als 110 mg/dl und geringer als 126 mg/dl ist, IFG (Impaired Fasting Glucose) genannt. Andererseits wird gemäß dem WHO-Bericht von den IFG (Impaired Fasting Glucose)-Zuständen ein Zustand, bei dem der 2-Stunden-Wert (Glucose-Konzentration von venösem Plasma) des oralen 75-g-Glucosetoleranztests geringer als 140 mg/dl ist, IFG (Impaired Fasting Glycemia) genannt.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann Verbesserungsmittel oder als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, Grenzfalltyp, beeinträchtigter Glucosetoleranz, IFG (Impaired Fasting Glucose) und IFG (Impaired Fasting Glycemia), wie sie oben durch die oben erwähnten neuen diagnostischen Kriterien definiert sind, verwendet werden. Zudem kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch als therapeutisches Mittel für Bluthochdruck von Bluthochdruckpatienten verwendet werden, die einen Grad aufweisen, der nicht geringer ist als die oben erwähnten diagnostischen Kriterien (z.B. Blutglucosepegel im nüchternen Zustand von 126 mg/dl). Zudem kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch verwendet werden, um ein Fortschreiten des Grenzfalltyps, der beeinträchtigten Glucosetoleranz, IFG (Impaired Fasting Glucose) oder IFG (Impaired Fasting Glycemia) zu Diabetes zu verhindern.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist als Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung des Stoffwechselsyndroms brauchbar. Da Patienten mit dem Stoffwechselsyndrom ein extrem hohes Auftreten von kardiovaskulären Krankheiten haben, verglichen mit Patienten, die nur mit dem Lebensstil verbundene Krankheiten aufweisen, ist die Prophylaxe oder Behandlung des Stoffwechselsyndroms ganz wichtig, um kardiovaskuläre Krankheiten zu verhindern.
Die Kriterien für die Diagnose des Stoffwechselsyndroms wurden 1999 von der WHO und 2001 von NCEP bekannt gegeben. Gemäß dem Kriterium der WHO werden Patienten mit wenigstens zwei Krankheiten, ausgewählt aus abdominaler Fettleibigkeit, Dyslipidämie (hohe Serumtriglyceride oder geringes HDL-Cholesterin), Bluthochdruck zusätzlich zu Hyperinsulinamie oder Blutglucose im nüchternen Zustand, als das Stoffwechselsyndrom aufweisend diagnostiziert (Weltgesundheitsorganisation WHO: Definition, Diagnose und Klassifizierung von Diabetes Mellitus und ihren Komplikationen. Teil I: Diagnose und Klassifizierung von Diabetes Mellitus, Weltgesundheitsorganisation, Genf 1999). Gemäß dem Kriterium von Adult Treatment Panel III des National Cholesterol Education Program, das ein Indikator für die Handhabung ischämischer Herzkrankheiten in Amerika ist, werden Patienten mit wenigstens drei Krankheiten, ausgewählt aus abdominaler Fettleibigkeit, hohen Triglyceriden, niedrigem HDL-Cholesterin, Bluthochdruck und Blutglucose im nüchternen Zustand als das Stoffwechselsyndrom aufweisend diagnostiziert (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel an Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Band 285, 2486-2497, 2001).
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zur Behandlung von Bluthochdruck-Patienten mit dem Stoffwechselsyndrom verwendet werden.
Da die Verbindung A eine entzündungshemmende Wirkung hat, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung als entzündungshemmendes Mittel zur Prävention oder Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet werden. Zu den Beispielen für Entzündungskrankheiten gehören Entzündungskrankheiten aufgrund verschiedener Krankheiten, wie Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Myelitis, Gichtarthritis, Synovitis), Asthma, allergische Krankheiten, Arteriosklerose, einschließlich Atherosklerose (Aneurysma, Koronarsklerose, Hirnarteriensklerose, periphere arterielle Sklerose usw.), Krankheiten des Verdauungstrakts, wie entzündliche Darmkrankheit (z.B. Crohn-Krankheit, ulzerative Kolitis), diabetische Komplikation (diabetische Nervenstörung, diabetische vaskuläre Störung), atopische Dermatitis, chronische obstruktive Lungenkrankheit, systemischer lupus erythematosus, viszerale entzündliche Krankheit (Nephritis, Hepatitis), autoimmune hämolytische Anämie, Psoriase, degenerative Nervenkrankheit (z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheiten, amyotrophe laterale Sklerose, AIDS-Enzephalopathie), zentrale Nervenstörung (z.B. zerebrovaskuläre Störung, wie Hirnblutung und Hirninfarkt, Kopftrauma, Rückenmarkschädigung, Hirnödem, multiple Sklerose), Meningitis, Angina, Herzinfarkt, kongestives Herzversagen, vaskuläre Hypertrophie oder Verschluss und Organstörung nach Intervention (transdermale Koronarplastie, Dauergefäßprothese, Koronarendoskop, intravaskulärer Ultraschall, Intrakoronarthrombolyse usw.), vaskuläres Wiederverschließen oder Restenose nach Bypass-Operation, endotheliale funktionelle Störung, andere Kreislaufkrankheit (intermittierende Claudicatio, obstruktive periphere Kreislaufstörung, obstruktive Arteriosklerose, obstruktive thrombotische Angitis, ischämische Hirnzirkulationsstörung, Raynaud-Krankheit, Berger-Krankheit), entzündliche Augenkrankheit, entzündliche Lungenkrankheit (z.B. chronische Pneumonie, Silikose, Lungensarkoidose, Lungentuberkulose), Endometritis, Toxämie (z.B. Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, gramnegative Sepsis, Toxinschock-Syndrom), Kachexie (z.B. Kachexie wegen einer Infektion, karzinomatöse Kachexie, Kachexie aufgrund des erworbenen Immunitätsmangel-Syndroms), Krebs, Addison-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Virusinfektion (z.B. Infektion von Viren, wie Zytomegalovirus, Influenzavirus, Herpes usw.), disseminierte intravaskuläre Koagulation.
Da die Verbindung A zusätzlich dazu eine analgetische Wirkung hat, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch als analgetisches Mittel zur Prävention oder Behandlung von Schmerz verwendet werden. Beispiele für Schmerzkrankheiten umfassen akuten Schmerz aufgrund einer Entzündung, Schmerz, der mit einer chronischen Entzündung verbunden ist, Schmerz, der mit einer akuten Entzündung verbunden ist, Schmerz nach der Operation (Schmerz beim Einschneiden, tiefer Schmerz, Organschmerz, chronischer Schmerz nach der Operation usw.), Muskelschmerz (Muskelschmerz, der mit einer chronischen Schmerzkrankheit verbunden ist, Schultersteifigkeit usw.), Arthralgie, Zahnschmerzen, Gnathikarthralgie, Kopfschmerz (Migräne, katatonische Kopfschmerzen, Kopfschmerzen, die mit Fieber verbunden sind, Kopfschmerzen, die mit Bluthochdruck verbunden sind), Organschmerz (Herzschmerz, Anginaschmerz, Unterleibschmerz, Nierenschmerz, Ureteranschmerz, Blasenschmerz), Schmerzen im Entbindungsbereich (Mittelschmerz, Menstruationsschmerz, Geburtsschmerz), Neuralgie, (Bandscheibenbruch, Nervenwurzelschmerz, Neuralgie nach Gürtelrose, trigeminale Neuralgie) karzinomatöser Schmerz, reflexsympathetische Atrophie, komplexes lokales Schmerzsyndrom und dergleichen). Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist wirksam, um verschiedene Schmerzen, wie Nervenschmerz, karzinomatöser Schmerz und Entzündungsschmerz, direkt und schnell zu lindern und weist einen ausgezeichneten analgetischen Effekt bei Patienten und Pathologien auf, bei denen die Schmerzempfindungsschwelle herabgesetzt ist.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist als analgetisches Mittel für Schmerz besonders brauchbar, der mit einer chronischen Entzündung verbunden ist, oder Schmerz, der mit Bluthochdruck verbunden ist, oder als Mittel zur Prävention oder Behandlung von Entzündungskrankheiten oder Schmerz aufgrund (1) Arteriosklerose, einschließlich Atherosklerose, (2) vaskulärer Hypertrophie, Verschluss oder Organstörung nach Intervention, (3) Wiederverschließen, Restenose oder endothelialer funktioneller Störung nach einer Bypass-Operation, (4) intermittierender Claudicatio, (5) okklusiver peripherer Kreislaufstörung, (6) okklusiver Arteriosklerose.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als sicheres Pharmazeutikum bei Säugern (z.B. Mensch, Affe, Katze, Schwein, Pferd, Rind, Maus, Ratte, Meerschweinchen, Hund, Kaninchen und dergleichen) in Form der Verbindung, so wie sie vorliegt, oder als pharmazeutische Zusammensetzung nach dem Vermischen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger gemäß einem an sich bekannten Verfahren verwendet werden.
Hierin können als pharmakologisch annehmbarer Träger verschiedene organische und anorganische Trägersubstanzen, die üblicherweise als Materialien für Präparate verwendet werden, verwendet werden. Z.B. können Arzneimittelträger, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel für feste Zubereitungen; Lösungsmittel, Lösungshilfsstoffe, Suspendiermittel, Isotoniemittel und Puffer für flüssige Zubereitungen und dergleichen erwähnt werden. Nötigenfalls können auch Additive für die Zubereitung, wie Konservierungsstoff, Antioxidationsmittel, Färbemittel, Süßstoff und dergleichen verwendet werden.
Zu den bevorzugten Beispielen für Arzneimittelträger gehören Lactose, Saccharose, D-Mannit, D-Sorbit, Stärke, vorgelatinierte Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Gummi arabicum, Pullulan, leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminumsilicat, Magnesiumaluminometasilicat und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für das Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliciumdioxid und dergleichen ein.
Bevorzugte Beispiele für das Bindemittel umfassen vorgelatinierte Stärke, Saccharose, Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, kristalline Cellulose, Saccharose, D-Mannit, Trehalose, Dextrin, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.
Zu den bevorzugten Beispielen für das Sprengmittel gehören Lactose, Saccharose, Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium, Croscarmellose-Natrium, Carboxymethylstärke-Natrium, leichtes Kieselsäureanhydrid, gering substituierte Hydroxypropylcellulose und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel schließen Wasser für die Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl und dergleichen ein.
Zu den bevorzugten Beispielen für Lösungshilfsstoffe gehören Polyethylenglycol, Propylenglycol, D-Mannit, Trehalose, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat, Natriumsalicylat, Natriumacetat und dergleichen.
Zu den bevorzugten Beispielen für Suspendiermittel gehören Tenside, wie Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerinmonostearat usw., hydrophobe Polymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxy propylcellulose usw.; Polysorbate, Polyoxyethylen hydriertes Ricinusöl und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für das Isotoniemittel schließen Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit, D-Sorbit, Glucose und dergleichen ein.
Bevorzugte Beispiele für Puffer schließen Puffer wie Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrate usw. und dergleichen ein.
Bevorzugte Beispiele für den Konservierungsstoff schließen p-Oxybenzoat, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroessigsäure, Sorbinsäure und dergleichen ein.
Bevorzugte Beispiele für das Antioxidationsmittel schließen Sulfit, Ascorbat und dergleichen ein.
Bevorzugte Beispiele für ein Färbemittel umfassen wasserlösliche, essbare Teerfarbstoffe (z.B. Nahrungsmittelfarbstoffe, wie Food Red Nr. 2 und 3, Food Yellow Nr. 4 und 5, Food Blue Nr. 1 und 2 usw.), wasserunlösliche Lackfarbstoffe (z.B. Aluminiumsalze der oben erwähnten wasserlöslichen, essbaren Teerfarbstoffe usw.), natürliche Farben (z.B. β-Carotin, Chlorophyll, Eisenoxidrot usw.) und dergleichen.
Bevorzugte Beispiele für den Süßstoff schließen Saccharin-Natrium, Dikaliumglycyrrhizinat, Aspartam, Stevia und dergleichen ein.
Die Dosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst z.B. orale Mittel, wie Tablette, Kapsel (einschließlich Weichkapsel und Mikrokapsel), Granulat, Pulver, Sirup, Emulsion, Suspension, Präparat mit lang anhaltender Freisetzung und dergleichen, die jeweils sicher oral verabreicht werden können.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch konventionelle Verfahren auf dem Gebiet der pharmazeutisch-technischen Produktion hergestellt werden, wie Verfahren, die in der japanischen Pharmacopoeia und dergleichen beschrieben sind. Spezielle Herstellungsverfahren werden nachstehend ausführlich beschrieben.
Z.B. wird eine Tablette hergestellt, indem man z.B. Arzneimittelträger (z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, D-Mannit usw.), Sprengmittel (z.B. Carboxymethylcellulose-Calcium usw.), Bindemittel (z.B. vorgelatinierte Stärke, Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw.), Gleitmittel (z.B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol 6000 usw.) und dergleichen zu dem Wirkstoff gibt, ein Pressformen durchführt und nötigenfalls eine Beschichtung durch ein an sich bekanntes Verfahren unter Verwendung einer an sich bekannten Beschichtungsbasis aufträgt, um eine Geschmacksmaskierung, ein Lösen im Darm oder eine lang anhaltende Freisetzung zu erreichen.
Die Kapsel kann als Hartkapsel, gefüllt mit einem Pulver oder einem körnigen pharmazeutischen Mittel, oder als Weichkapsel, gefüllt mit einer Flüssigkeit oder einer Suspensionsflüssigkeit, hergestellt werden. Die Hartkapsel wird durch Mischen und/oder Granulieren eines Wirkstoffs mit z.B. einem Arzneimittelträger (z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, kristalline Cellulose, D-Mannit und dergleichen), einem Sprengmittel (gering substituierte Hydroxypropylcellulose, Carmellose-Calcium, Maisstärke, Croscarmellose-Natrium und dergleichen), einem Bindemittel (Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen), einem Gleitmittel (Magnesiumstearat und dergleichen) und dergleichen und Füllen der Mischung oder des Granulats in eine Kapsel, die aus der oben erwähnten Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen gebildet wurde, hergestellt. Die Weichkapsel wird durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einer Basis (Sojaöl, Baumwollsamenöl, Fettsäureglycerid mittlerer Kettenlänge, Bienenwachs und dergleichen) und Versiegeln der hergestellten Lösung oder Suspension in einer Gelatinefolie unter Verwendung z.B. einer Rotationsfüllmaschine und dergleichen hergestellt.
Wenn die Verbindung (I) ein Salz ist und das Vermeiden eines Kontakts der Verbindung (I) in Form eines Salzes mit Wasser bevorzugt ist, wird Verbindung (I) vorzugsweise mit einem Arzneimittelträger und dergleichen trockenvermischt, um eine Hartkapsel zu ergeben.
Der Gehalt der Verbindung (I) in einer pharmazeutischen Zusammensetzung ist im Allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 99,9 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zubereitung.
Die Dosis der Verbindung (I) wird unter Berücksichtigung des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustandes, Geschlechts, der Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsmethode, Freisetzungsrate, Kombination von Wirkstoffen, dem Grad der Krankheit, für die der Patient behandelt wird, und anderen Faktoren bestimmt.
Obwohl die Dosis in Abhängigkeit von der Zielkrankheit, dem Zustand, der Verabreichungsperson, der Verabreichungsmethode und dergleichen variiert, wird eine tägliche Dosis für die orale Verabreichung als therapeutisches Mittel für essentiellen Bluthochdruck bei einem Erwachsenen von 0,1 bis 100 mg vorzugsweise in einer einzigen Dosis oder in 2 oder 3 Portionen verabreicht.
Da die Verbindung der vorliegenden Erfindung zusätzlich dazu eine hervorragende Sicherheit aufweist, kann sie während einer langen Zeitspanne verabreicht werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, wie ein therapeutisches Mittel für Diabetes, ein therapeutisches Mittel für diabetische Komplikationen, ein Anti-Hyperlipidämiemittel, ein Anti-Arteriosklerosemittel, ein Mittel gegen Bluthochdruck, ein Mittel gegen Fettleibigkeit, ein diuretisches Mittel, ein Mittel gegen Gicht, ein Antithrombotikum, ein entzündungshemmendes Mittel, ein chemotherapeutisches Mittel, ein immunotherapeutisches Mittel, ein therapeutisches Mittel für Osteoporose, ein Mittel gegen Demenz, ein Mittel zur Verbesserung der erektilen Fehlfunktion, ein therapeutisches Mittel für Harninkontinenz/Harnfrequenz und dergleichen (nachstehend als Kombinationsmedikament abgekürzt). Dabei ist die zeitliche Festlegung der Verabreichung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und derjenigen des Kombinationsmedikaments nicht eingeschränkt, solange die Verbindung der vorliegenden Erfindung und das Kombinationsmedikament kombiniert sind. Als Arten einer solchen Verabreichung können z.B. die Folgenden erwähnt werden: (1) die Verabreichung eines einzigen Präparats, das durch gleichzeitige Formulierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Kombinationsmedikaments erhalten wurde, (2) die gleichzeitige Verabreichung von zwei Arten von Präparaten, die durch separate Formulierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Kombinationsmedikaments erhalten wurden, durch einen einzigen Verabreichungsweg, (3) die zeitgestaffelte Verabreichung von zwei Arten von Präparaten, die durch separate Formulierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Kombinationsmedikaments erhalten wurden, durch den gleichen Verabreichungsweg, (4) gleichzeitige Verabreichung von zwei Arten von Präparaten, die durch separate Formulierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Kombinationsmedikaments erhalten wurden, durch unterschiedliche Verabreichungswege, (5) zeitgestaffelte Verabreichung von zwei Arten von Präparaten, die durch separate Formulierung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines Kombinationsmedikaments erhalten wurden, durch unterschiedliche Verabreichungswege, wie Verabreichung in der Reihenfolge: Verbindung der vorliegenden Erfindung und dann Kombinationsmedikament oder Verabreichung in der umgekehrten Reihenfolge und dergleichen. Die Dosis des Kombinationsmedikaments kann auf der Basis der klinisch verwendeten Dosis zweckmäßig bestimmt werden. Das Mischverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung und des Kombinationsmedikaments kann gemäß dem Verabreichungssubjekt, dem Verabreichungsweg, der Zielkrankheit, dem Zustand, der Kombination oder anderer Faktoren richtig ausgewählt werden. In Fällen, in denen das Verabreichungssubjekt ein Mensch ist, kann das Kombinationsmedikament z.B. in einer Menge von 0,01 bis 100 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Als therapeutische Mittel für Diabetes können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Insulin-Präparate (z.B. tierische Insulin-Präparate, die aus der Rinder- oder Schweinebauchspeicheldrüse extrahiert wurden; humane Insulin-Präparate, die gentechnisch unter Verwendung von E. coli oder einer Hefe und dergleichen hergestellt wurden), andere Insulin-Sensibilisatoren (z.B. Pioglitazonhydrochlorid, Troglitazon, Rosiglitazon, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614 usw.), α-Glucosidase-Inhibitoren (z.B. Voglibose, Acarbose, Miglit, Emiglitat usw.), Biguanide (z.B. Phenformin, Metformin, Buformin usw.), Insulin-Sekretagogum [z.B. Sulfonylharnstoffe (z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Gliclazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glyclopyramid, Glimepirid, Glipizid, Glybuzol usw.), Repaglinid, Senaglinid, Nateglinid, Mitiglinid oder sein Calciumsalz-Hydrat, GLP-1 usw.], Amyrin-Agonisten (z. B. Pramlintid usw.), Phosphotyrosinphosphatase-Inhibitoren (z.B. Vanadinsäure usw.), Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren (z.B. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 etc.), β³-Agonisten (z.B. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 usw.), Gluconeogenese-Inhibitoren (z.B. Glycogenphosphorylase-Inhibitor, Glucose-6-phosphatase-Inhibitor, Glucagon-Antagonist usw.), SGLT (Natriumglucose-Cotransporter)-Inhibitoren (z.B. T-1095 usw.) und dergleichen.
Als therapeutisches Mittel für diabetische Komplikationen können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Aldosereductase-Inhibitoren (z.B. Tolrestat, Palrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, SNK-860, CT-112 usw.), neurotrophe Faktoren (z.B. NGF, NT-3, BDNF usw.) PKC-Inhibitoren (z.B. LV-333531 usw.), AGE-Inhibitoren (z.B. ALT946, Pimagedin, Pyratoxathin, N-Phenacylthiazoliumbromid (ALT766), EXO-226 usw.), Fänger von aktivem Sauerstoff (z.B. Thioctansäure usw.), zerebrale Vasodilatoren (z.B. Tiaprid, Mexiletin usw.) und dergleichen.
Als Mittel gegen Hyperlipämie können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Statin-Verbindungen, die Inhibitoren der Cholesterinsynthese sind (z.B. Cerivastatin, Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Itavastatin oder Salze davon (z.B. Natriumsalz) usw.), Squalensynthetase-Inhibitoren (z.B. TAK-475 usw.) oder Fibrat-Verbindungen mit einem Triglycerid-reduzierenden Effekt (z.B. Bezafibrat, Clofibrat, Simfibrat, Clinofibrat usw.) und dergleichen.
Als Anti-Arteriosklerosemittel können Z.B. ein Inhibitor der Acyl-Coenzym-A-Cholesterin-Acyltransferase (ACHT) (z.B. Melinamid, CS-505 usw.) und ein Regressionsmittel für lipidreiche Plaque (z.B. Verbindungen, die in WO 02/06264 , WO 03/059900 usw. beschrieben sind) und dergleichen erwähnt werden.
Als Mittel gegen Bluthochdruck können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms (z. B. Captopril, Enalapril, Delapril usw.), Angiotensin-II-Antagonisten (z.B. Candesartan Cilexetil, Candesartan, Losartan, Losartan-Kalium, Eprosartan, Valsartan, Termisartan, Irbesartan, Tasosartan, Olmesartan, Olmesartan Medoxomil usw.), Calcium-Antagonisten (z.B. Manidipin, Nifedipin, Amlodipin, Efonidipin, Nicardipin usw.), β-Blocker (z.B. Metoprolol, Atenolol, Propranolol, Carvedilol, Pindolol usw.), Clonidin und dergleichen.
Als Mittel gegen Fettleibigkeit können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Mittel, die zentral auf die Fettleibigkeit einwirken (z.B. Dexfenfluramin, Fenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Amfepramon, Dexamphetamin, Mazindol, Phenylpropanolamin, Clobenzorex usw.), Inhibitoren der Pankreaslipase (z.B. Orlistat usw.), β³-Agonisten (z.B. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 usw.), anorektische Peptide (z.B. Leptin, CNTF (ziliarer neurotroper Faktor) usw.), Cholecystokinin-Agonisten (z.B. Lintitript, FPL-15849 usw.) und dergleichen.
Als Diuretika können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Xanthin-Derivate (z.B. Theobromin und Natriumsalicylat, Theobromin und Calciumsalicylat usw.), Thiazid-Präparate (z. B. Ethiazid, Cyclopenthiazid, Trichlormethiazid, Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, Benzylhydrochlorthiazid, Penfluthiazid, Poly-5-thiazid, Methyclothiazid usw.), Antialdosteron-Präparate (z.B. Spironolacton, Triamteren usw.), Inhibitoren der Carbonsäuranhydrase (z.B. Acetazolamid usw.) Chlorbenzolsulfonamid-Präparate (z.B. Chlortalidon, Mefrusid, Indapamid usw.), Azosemid, Isosorbid, Ethacrynsäure, Piretanid, Bumetanid, Furosemid und dergleichen.
Als Mittel gegen Gicht können z.B. Allopurinol, Probenecid, Colchicin, Benzbromaron, Febuxostat, Citrat und dergleichen erwähnt werden.
Als Antithrombotika können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Antikoagulierungsmittel [z.B. Heparin-Natrium, Heparin-Kalium, Warfarin-Kalium (Warfarin), Inhibitor des aktivierten Blutkoagulationsfaktors X (z.B. Verbindungen, die in WO 2004/048363 beschrieben werden, usw.), thrombolytisches Mittel [z.B. tPA, Urokinase], Antithrombozythenmittel [z.B. Aspirin, Sulfinpyrazon (Anturan), Dipyridamol (Persantin), Ticlopidin (Panaldin), Cilostazol (Pletal), GPIIb/IIIa-Antagonist (ReoPro), Clopidogrel usw.) und dergleichen.
Als entzündungshemmendes Mittel können z.B. die Folgenden erwähnt werden: nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, wie Acetaminophen, Fenasetin, Ethenzamid, Sulpyrin, Antipyrin, Migrenin, Aspirin, Mefenaminsäure, Flufenamsäure, Diclofenac-Natrium, Loxoprofen-Natrium, Phenylbutazon, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Flurbiprofen, Fenbufen, Pranoprofen, Floctafenin, Epirizol, Tiaramidhydrochlorid, Zaltoprofen, Gabexatmesilat, Camostatmesilat, Ulinastatin, Colchicin, Probenecid, Sulfinpyrazon, Benzbromaron, Allopurinol, Natriumgoldthiomalat, Natriumhyaluronat, Natriumsalicylat, Morphinhydrochlorid, Salicylsäure, Atropin, Scopolamin, Morphin, Pethidin, Levorphanol, Ketoprofen, Naproxen, Oxymorphon und seine Salze und dergleichen.
Als chemotherapeutische Mittel können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Alkylierungsmittel (z.B. Cyclophosphamid, Ifosphamid usw.), Stoffwechselantagonisten (z.B. Methotrexat, 5-Fluoruracil usw.), Antibiotika gegen Krebs (z.B. Mitomycin, Adriamycin usw.), von Pflanzen stammende Antikrebsmittel (z.B. Vincristin, Vindesin, Taxol usw.), Cisplatin, Carboplatin, Etoposid und dergleichen. Von diesen werden Furtulon, Neofurtulon usw., die Derivate von 5-Fluoruracil sind, und dergleichen bevorzugt.
Als immunotherapeutische Mittel können z.B. die Folgenden erwähnt werden: Mikroorganismen oder bakterielle Komponenten (z.B. Muramyldipeptid-Derivat, Picibanil usw.), Polysaccharide mit immunstimulierender Aktivität (z.B. Lentinan, Schizophyllan, Krestin usw.), Cytokine, die gentechnisch erhalten werden (z.B. Interferon, Interleukin (IL) usw.), Kolonie-stimulierender Faktor (z.B. Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor, Erythropoietin usw.) und dergleichen, wobei IL-1, IL-2, IL-12 und dergleichen bevorzugt werden.
Als therapeutische Mittel für Osteoporose können z.B. Alfacalcidol, Calcitriol, Elcatonin, Calcitoninsalmon, Estriol, Ipriflavon, Pamidronat-Dinatrium, Alendronat-Natrium-Hydrat, Incadronat-Dinatrium und dergleichen erwähnt werden.
Als Mittel gegen Demenz können z.B. Tacrin, Donepezil, Rivastigmin, Galantamin und dergleichen erwähnt werden.
Als Mittel zur Verbesserung der erektilen Fehlfunktion können z.B. Apomorphin, Sildenafilcitrat und dergleichen erwähnt werden Als therapeutisches Mittel für die Harninkontinenz/Harnfrequenz können z.B. Flavoxat-Hydrochlorid, Oxybutynin-Hydrochlorid, Propiverin-Hydrochlorid und dergleichen erwähnt werden.
Zudem können auch pharmazeutische Mittel mit einem Kachexie-verbessernden Effekt, der in Tiermodellen und klinischen Studien bestätigt wurde, die die Folgende einschließen: Cyclooxygenase-Inhibitoren (z. B. Indomethacin usw.) [Cancer Research, Bd. 49, S. 5935-5939, 1989], Progesteron-Derivate (z.B. Megestrolacetat) [Journal of Clinical Oncology, Band. 12, S. 213-225, 1994], Glucosteroid (z. B. Dexamethason usw.), pharmazeutische Metoclopramid-Mittel, pharmazeutische Tetrahydrocannabinol-Mittel (die Veröffentlichungen sind mit den obigen identisch), Mittel zur Verbesserung des Fettstoffwechsels (z.B. Eicosapentansäure usw.) [British Journal of Cancer, Band. 68, Seite 314-318, 1993], Wachstumshormon, IGF-1 und Antikörper gegen TNF-α, LIF, IL-6 und Oncostatin M, die Kachexie einleiten, und dergleichen in Kombination mit dem pharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Das Kombinationsmedikament schließt vorzugsweise ein Diuretikum, ein Insulin-Präparat, einen Insulin-Sensibilisator, einen α-Glucosidase-Inhibitor, ein Biguanid-Reagens, ein Insulin-Sekretagogum (vorzugsweise Sulfonylharnstoff-Reagens) und dergleichen ein. Ein Diuretikum wie Hydrochlorthiazid und dergleichen und Insulin-Sensibilisatoren wie Pioglitazon-Hydrochlorid und dergleichen werden besonders bevorzugt.
Das oben erwähnte Kombinationsmedikament kann eine Kombination von zwei oder mehr Arten desselben sein, die in zweckmäßigen Verhältnissen miteinander kombiniert sind.
Da die Verbindung der vorliegenden Erfindung die hypoglykämische Aktivität anderer Insulin-Sensibilisatoren potenziert, verstärkt eine kombinierte Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderer Insulin-Sensibilisatoren (vorzugsweise Pioglitazon-Hydrochlorid) deutlich den prophylaktischen und/oder therapeutischen Effekt gegen Krankheiten, an denen eine Insulinresistenz beteiligt ist, wie Diabetes Typ II und dergleichen.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung hat einen hervorragenden prophylaktischen oder therapeutischen Effekt gegen Kreislaufkrankheiten wie Bluthochdruck und dergleichen und Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes und dergleichen.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Herstellungsbeispiele und experimentelle Beispiele ausführlich beschrieben. Diese Beispiele sind jedoch reine praktische Ausführungsformen und schränken die vorliegende Erfindung nicht ein. Die vorliegende Erfindung kann modifiziert werden, solange nicht vom Umfang der Erfindung abgewichen wird.
Die Eluierung durch Säulenchromatographie in den Beispielen wurde unter Beobachtung durch TLC (Dünnschichtchromatographie) durchgeführt. Bei der TLC-Beobachtung wurde 60F₂₅₄ (Merck) als TLC-Platte verwendet, das als Eluierungs lösungsmittel in der Säulenchromatographie verwendete Lösungsmittel wurde als Entwicklungslösungsmittel verwendet und ein UV-Detektor wurde zum Nachweis verwendet. Als Silicagel für die Säule wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh) oder Kieselgel 60 (230-400 mesh), hergestellt von Merck, verwendet. Das NMR-Spektrum wurde unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem oder äußerem Standard gemessen, und die chemische Verschiebung wird als δ-Wert ausgedrückt, und die Kopplungskonstante wird in Hz ausgedrückt. Die Symbole in den Beispielen bedeuten Folgendes:

s:: Singulett
d:: Dublett
t:: Triplett
q:: Quartett
dd:: doppeltes Dublett
m:: Multiplett
J:: Kopplungskonstante
THF:: Tetrahydrofuran
sDMF:: Dimethylformamid
DMSO:: Dimethylsulfoxid
DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen

Beispiel 1
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Zu einer Lösung von Dinatrium-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat (2,0 g) in DMF (20 ml) wurde 4-Chlormethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (0,99 g) gegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Chloroform und 1N Salzsäure gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,26 g, 14 %) als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.14 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.87 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.53-7.64 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 1.4Hz, 7.6Hz).

Beispiel 2
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Zu einer Lösung von 2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure (5,0 g) und Triethylamin (1,69 ml) in THF (50 ml) wurde 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (1,81 ml) tropfenweise unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 12 Stunden wurde unlösliches Material abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (1,72 g) und N,N-Dimethylaminopyridin (1,61 g) wurden unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform (150 ml) verdünnt, mit Wasser, mit wässrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat, 1N Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde unter Ergeben von rohen Kristallen aus Diisopropylether kristallisiert. Die rohen Kristalle wurden in Ethanol (18 ml) unter Rückfluss gelöst. Aktivkohle (0,1 g) wurde zur Lösung gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und das Filtrat ließ man auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 12 Stunden wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, und die Kristalle wurden mit eisgekühltem Ethanol gewaschen und unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, um die Titelverbindung (3,0 g, 50 %) zu ergeben. 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on wurde durch das in Alpegiani, M.; Zarini, F.; Perrone, E. Synthetic Communication, Bd. 22, S. 1277-1282 (1992) beschriebene Verfahren synthetisiert.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.14 (3H, s), 4.58 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.10 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.17-7.22 (3H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.61-7.73 (3H, m).

Beispiel 3
2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Eine Lösung von 2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure (1,0 g), 4-Chlor-1,3-dioxolan-2-on (0,41 g) und Triethylamin in DMF wurde 12 Stunden lang bei 90 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Chloroform und 1N Salzsäure gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserlöslichem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,20 g, 22 %) als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.52-4.65 (3H, m), 4.78 (1H, dd, J = 5.8Hz, 10.1Hz), 5.55 (2H, d, J = 2.6Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.1Hz, 5.6Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.43-7.57 (2H, in), 7.60-7.69 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.0Hz, 7.8Hz).

Beispiel 4
4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Die Titelverbindung (0,21 g, 11 %) wurde aus 2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure (2,0 g) und 4-Chlor-4-methyl-1,3-dioxolan-2-on (1,2 g) gemäß einem Verfahren erhalten, das demjenigen des Beispiels 3 ähnlich ist. 4-Chlor-4-methyl-1,3-dioxolan-2-on wurde gemäß dem Verfahren synthetisiert, das in JP-A-62-290071 beschrieben ist.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.81 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 3.6Hz), 4.63 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.57 (2H, d, J = 6.4Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.54-7.69 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.9Hz).

Beispiel 5
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat-Kaliumsalz
Die in den Beispielen 1 oder 2 erhaltene Verbindung (0,55 g) wurde in Aceton (10 ml) bei 50 °C gelöst. Die Lösung wurde eisgekühlt, und eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (0,17 g) in Aceton (2 ml) wurde tropfenweise dazu gegeben. Die Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet, um die Titelverbindung (0,37 g, 63 %) zu ergeben. Schmelzpunkt: 196 °C (Zersetzung)

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.17 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.11 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.16-7.27 (4H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.1Hz, 7.9Hz).

Beispiel 6
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat-Natriumsalz
Die in den Beispielen 1 oder 2 erhaltene Verbindung (10 g) wurde in THF (200 ml) bei 50 °C gelöst. Die Lösung wurde mit Eis gekühlt, und eine Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat (2,93 g) in THF (2 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden unter reduziertem Druck bei 50 °C getrocknet, um die Titelverbindung (8,52 g, 82 %) als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.16 (3H, s), 4.61 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.11 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.28 (4H, m), 7.29-7.68 (4H, m), 7.76 (1H, m).

Beispiel 7
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat-Calciumsalzaddukt mit Calciumacetat
Die im Beispiel 6 erhaltene Verbindung (1,0 g) wurde in Acetonitril (10 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Eine Lösung von Calciumacetat-Monohydrat (0,26 g) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden unter reduziertem Druck bei 50 °C getrocknet, um die Titelverbindung (0,78 g, 56 %) als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.78 (9H, s), 2.17 (3H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.11 (1H, s), 5.51 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.18-7.23 (4H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.69-7.74 (1H, m).

Beispiel 8
5-Oxotetrahydro-2-furanyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Zu einer Lösung von 2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure (4,0 g) und Triethylamin (1,3 ml) in THF (50 ml) wurde tropfenweise 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (1,4 ml) unter Kühlen mit Eis gegeben. Nach dem zwölfstündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde unlösliches Material abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und 5-Oxotetrahydro-2-furanyl (0,67 g) und N,N-Dimethylaminopyridin (1,0 g) wurden unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nach dem vierstündigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform (150 ml) verdünnt, mit Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat, 1 N Salzsäure und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (0,16 g, 3,3 %) als farblosen Feststoff zu ergeben.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ:1.48 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.31-2.39 (1H, m), 2.45-2.66 (2H, m), 2.67-2.79 (1H, m), 9.63 (2H, q, J 7.1Hz), 5.61 (1H, d, J = 18Hz), 5.81 (1H, d, J = 18Hz), 6.71-6.73 (1H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 7.16-7.25 (3H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 7.69-7.80 (2H, m).

Beispiel 9
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl] methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Zu einer Lösung von 2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure (9,0 g) und 4-Hydroxymethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (3,08 g) in N,N-Dimethylacetamid (100 ml) wurden p-Toluolsulfonylchlorid (4,13 g), N,N-Dimethylaminopyridin (0,48 g) und Kaliumcarbonat (3,54 g) unter Kühlen mit Eis gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei etwa 10 °C gerührt. Nach dem Einstellen des pH der Mischung auf etwa 5 wurde die Mischung durch Zugabe von Wasser (72 ml) kristallisiert, um Kristalle als Solvat zu ergeben. Die isolierten Kristalle wurden in einem Gemisch aus Wasser (63 ml) und Aceton (27 ml) suspendiert, und die Suspension wurde 2 Stunden lang bei etwa 35 °C gerührt. Nach dem zweistündigen Rühren unter Eiskühlung wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, und die Kristalle wurden mit Wasser (18 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck bei 40 °C getrocknet, um die Titelverbindung (10,6 g, 95 %) zu ergeben.

¹H (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.4Hz), 2.17 (3H, s), 4.60 (2H, q, J = 6.4Hz), 5.12 (2H, s), 5.56 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.22-7.24 (3H, in), 7.46-7.57 (3H, m), 7.64-7.75 (3H, m).

Formulierungsbeispiele
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als therapeutisches Mittel für Kreislaufkrankheiten wie Bluthochdruck, Herzkrankheit, Hirnschlag, Nierenentzündung und dergleichen verwendet wird, kann z.B. die folgende Formulierung verwendet werden.
In der folgenden Formulierung können als Komponenten (Additiv), die von dem Wirkstoff verschieden sind, solche verwendet werden, die in der japanischen Pharmacopoeia, den Quasiwirkstoffen der japanischen Pharmacopoeia oder dem pharmazeutischen Produktadditiv-Standard und dergleichen aufgeführt sind. 1. Tablette

(1) im Beispiel 1 erhaltene Verbindung 10 mg

(2) Lactose 35 mg

(3) Maisstärke 150 mg

(4) mikrokristalline Cellulose 30 mg

(5) Magnesiumstearat 5 mg

1 Tablette 230 mg
(1), (2), (3) und 2/3 von (4) werden vermischt und granuliert. Dazu werden die verbleibenden (4) und (5) gegeben, und die Mischung wird formgepresst, um Tabletten zu ergeben. 2. Kapsel

(1) im Beispiel 5 erhaltene Verbindung 10 mg

(2) Lactose 69,5 mg

(3) leichtes Kieselsäureanhydrid 0,2 mg

(4) Magnesiumstearat 0,3 mg

1 Kapsel 80 mg

(1), (2), (3) und (4) wurden trocken vermischt und in eine HPMC-Kapsel (Nr. 3) gefüllt. 3. Tablette

(1) im Beispiel 1 erhaltene Verbindung	10 mg
(2) Amlodipinbesilat	5 mg
(3) Lactose	30 mg
(4) Maisstärke	150 mg
(5) mikrokristalline Cellulose	30 mg
(6) Magnesiumstearat	5 mg
1 Tablette	230 mg

(1), (2), (3), (4) und 2/3 von (5) wurden vermischt und granuliert. Dazu wurden die verbleibenden (5) und (6) gegeben, und die Mischung wurde formgepresst, um Tabletten zu ergeben. 4. Kapsel

(1) im Beispiel 5 erhaltene Verbindung 10 mg

(2) Amlodipinbesilat 5 mg

(3) Lactose 64,5 mg

(4) leichtes Kieselsäureanhydrid 0,2 mg

(5) Magnesiumstearat 0,3 mg

1 Kapsel 80 mg

(1), (2), (3), (4) und (5) wurden trocken vermischt und in die HPMC-Kapsel (Nr. 3) gefüllt. 5. Tablette

(1) im Beispiel 1 erhaltene Verbindung	10 mg
(2) Hydrochlorthiazid	12,5 mg
(3) Lactose	22,5 mg
(4) Maisstärke	150 mg
(5) mikrokristalline Cellulose	30 mg
(6) Magnesiumstearat	5 mg
1 Tablette	230 mg

(1), (2), (3), (4) und 2/3 von (5) wurden vermischt und granuliert. Dazu wurden die verbleibenden (5) und (6) gegeben, und die Mischung wurde formgepresst, um Tabletten zu ergeben. 6. Kapsel

(1) im Beispiel 5 erhaltene Verbindung 10 mg

(2) Hydrochlorthiazid 12,5 mg

(3) Lactose 57 mg

(4) leichtes Kieselsäureanhydrid 0,2 mg

(5) Magnesiumstearat 0,3 mg

1 Kapsel 80 mg
(1), (2), (3), (4) und (5) wurden trocken vermischt und in eine HPMC-Kapsel (Nr. 3) gefüllt.
Experimentelles Beispiel 1
Hemmende Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber einer Angiotensin-II-induzierten blutdruckerhöhenden Reaktion in Ratten Männliche Sprague-Dawley-Ratten (9-11 Wochen alt, CLEA Japan, Inc.) wurden mit Pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) betäubt, und die Oberschenkelarterie und -vene wurden isoliert und mit Polyethylen-Röhrchen, die mit Heparin (200 E/ml) enthaltender Salzlösung gefüllt sind, kanüliert. Die Katheter wurden an einer Stelle in der Rückseite des Nackens subcutan eingeführt und fixiert. Nach einer Erholungsperiode wurde die Ratte dem Experiment unterzogen. Der arterielle Katheter wurde mit einem Druckmesswertgeber verbunden, der an einen Blutdruck-Monitorverstärker (2238, NEC San-ei Instruments) gekoppelt ist, und der Druck wurde auf einem Aufnahmegerät (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) aufgezeichnet. Nach dem Etablieren von Angiotensin-II (AII, 100 ng/kg, i.v.)-induzierten blutdruckerhöhenden Reaktionen wurde eine Testverbindung in einer Dosis verabreicht, die einer äquimolaren Menge der Verbindung A (2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure) entspricht. AII wurde 24 Stunden später verabreicht, und die Blutdruckzunahme wurde gemessen, wobei auf der Basis derselben die Inhibitionsrate aus dem Wert vor der Verabreichung berechnet wurde. Alle Verbindungen wurden in 0,5 % Methylcellulose suspendiert und in einem Volumen von 2 ml/kg oral verabreicht.

Die Ergebnisse sind in Form von Mittelwert±SEM (Tabelle 1) aufgeführt. Die Signifikanz zwischen der Gruppe, der die im Beispiel 5 erhaltene Verbindung verabreicht wurde, und den anderen Gruppen wurde unter Verwendung des Student-t-Tests (**: p>0,01, *: p>0,05) analysiert. Tabelle 1

	24 Stunden nach der Verabreichung
Beispiel 5 [0,13 mg/kg, p.o. (n=5)]	32,7±4,6
Verbindung B [0,10 mg/kg, p.o. (n=3)]	0,8±4,9**
Verbindung C [0,14 mg/kg, p.o. (n=5)]	9,3±8,6*
Verbindung D [0,12 mg/kg, p.o. (n=4)]	10,9±5,6*

Verbindung B:	Methyl-2-ethoxy-1-{[2'-{5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl] methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Verbindung C:	1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat
Verbindung D:	Acetoxymethyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat

Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, zeigt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine signifikante, lang andauernde und potente pharmakologische Wirkung durch orale Verabreichung, verglichen mit den in JP-A-5-271228 beschriebenen Estern.
Experimentelles Beispiel 2
Hemmende Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber Angiotensin-II-induzierten blutdrucksteigernden Reaktionen in Hunden Für das Experiment wurden männliche Beagle (Körpergewicht 12,0-14,7 kg, KITAYAMA LABES, CO., LTD.) verwendet. Sie wurden mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg, i.p.) betäubt, und ein Trachealtubus wurde zur Handhabung des Luftwegs eingeführt. Der Oberschenkelbereich und die Rückseite des Nackens wurden ausrasiert, und ein Desinfektionsmittel (Isodin-Lösung, MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.) wurde aufgetragen. Der Hund wurde an der dorsalen Position fixiert, und der rechte Oberschenkelbereich wurde eingeschnitten. Ein Spiegelkatheter (5F, MILLER INDUSTRIES) wurde eingeführt und in der Oberschenkelarterie angeordnet, und ein Polyurethan-Tubus in der Oberschenkelvene angeordnet. Der Katheter und der Tubus wurden subkutan durchlaufen und im Rückenbereich fixiert. Der eingeschnittene Bereich wurde danach genäht, und Penicillin-G-Kalium (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 Einheiten) wurde intramuskulär verabreicht, um eine Infektion zu verhindern. Beginnend am nächsten Tag wurde Penicillin-G-Kalium (40000 Einheiten) einmal täglich 3 Tage lang verabreicht. Nach 3 Tagen der Erholung wurde mit dem Hund das Experiment durchgeführt.
Während des Experiments wurde der Hund in einen kleinen Stoffwechselkäfig gesetzt. Für die Messung wurde der in die Oberschenkelarterie eingeführte Spiegelkatheter mit einer Messwertgebereinheit (MILLER INDUSTRIES) verbunden, und der systemische Blutdruck (mittlerer Blutdruck) wurde auf einem Aufnahmegerät (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) durch einen Gleichstromverstärker (N4777, NEC San-ei Instruments) und einen Blutdruck-Monitorverstärker (N4441, NEC San-ei Instruments) aufgezeichnet. Der in die Oberschenkelvene eingeführte Polyurethan-Tubus wurde außerhalb des Käfigs fixiert und zur Verabreichung von AII (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) verwendet. Der Versuch wurde unter Fasten durchgeführt, und AII (100 ng/kg, i.v.) wurde Brei- oder viermal vor der Verabreichung einer Testverbindung verabreicht, um die Stabilisierung der Vasokonstriktor-Reaktion zu bestätigen. Eine Dosis der Testverbindung, die einer äquimolaren Menge der Verbindung A entspricht, wurde in 0,5 % Methylcellulose suspendiert und in einem Volumen von 2 ml/kg oral verabreicht.
Nach der Medikament-Verabreichung wurde AII an jedem Zeitpunkt der Messung verabreicht, und die Zunahme des Blutdrucks wurde gemessen, wobei auf der Basis derselben die Inhibitionsrate aus dem Wert vor der Verabreichung berechnet wurde.

Die Ergebnisse sind in Form von Mittelwert±SEM (Tabelle 2) aufgeführt. Die Signifikanz zwischen der Gruppe, der die im Beispiel 5 erhaltene Verbindung verabreicht wurde, und der Gruppe, der die Verbindung A verabreicht wurde, wurde unter Verwendung des Student-t-Tests mit einer Bonferroni-Korrektur analysiert (**: p>0,01, *: p>0,05). Tabelle 2

	10 Stunden nach der Verabreichung	24 Stunden nach der Verabreichung
Verbindung A [1 mg/kg, p.o. (n=6)]	27,0±3,2	19,6±3,7
Beispiel 2 [1,25 mg/kg, p.o. (n=6)]	35,9±4,8	28,6±4,7
Beispiel 5 [1,33 mg/kg, p.o. (n=5)]	55,6±3,4**	40,3±5,1*

Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, zeigt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine lang andauernde und potente pharmakologische Wirkung durch orale Verabreichung.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist als Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislaufkrankheiten wie Bluthochdruck und dergleichen und Stoffwechselkrankheiten wie Diabetes und dergleichen brauchbar.

Claims

Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R¹ eine Gruppe ist, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkyl sind; oder ein Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um ein Salz handelt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ eine Gruppe ist, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgenden besteht: (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; 2-Oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; 4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; und 5-Oxotetrahydro-2-furanyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat; oder ein Salz davon.
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl-2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carboxylat-Kaliumsalz.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R² ein Wasserstoffatom oder ein C_1-6-Alkyl ist, oder eines Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen eines reaktiven Derivats von 2-Ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-biphenyl-4-yl]methyl}-1H-benzimidazol-7-carbonsäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung, die durch die Formel
dargestellt wird, wobei R² wie oben definiert ist, oder einem Salz davon umfasst.
Medikament, das die Verbindung gemäß Anspruch 1 umfasst.
Medikament gemäß Anspruch 7, bei dem es sich um einen Angiotensin-II-Antagonisten handelt.
Medikament gemäß Anspruch 7, bei dem es sich um einen Insulin-Sensibilisator handelt.
Medikament gemäß Anspruch 7, bei dem es sich um ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen handelt.
Medikament, das die Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten umfasst.
Medikament, das die Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem Diuretikum umfasst.
Medikament gemäß Anspruch 11 oder 12, bei dem es sich um ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen handelt.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Angiotensin-II-Antagonisten.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Insulin-Sensibilisators.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten zur Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen.
Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem Diuretikum zur Herstellung eines Mittels für die Prophylaxe oder Behandlung von Kreislauferkrankungen.