DE602004011603T2

DE602004011603T2 - Sulfonamidsubstituierte xanthinderivate zur verwendung als pepck-inhibitoren

Info

Publication number: DE602004011603T2
Application number: DE602004011603T
Authority: DE
Inventors: Louise Helen Foley; Nicholas John Scotch Plains HUBY; Sherrie Lynn Montclair PIETRANICO-COLE; Weiya Warren YUN; Pete William Mountain View DUNTEN
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2004-02-12
Publication date: 2009-01-29
Anticipated expiration: 2024-02-13
Also published as: EP1599477A1; BRPI0407695A; CN1751044A; AU2004213124A1; KR100728425B1; RU2005128833A; RU2340613C2; CA2514472A1; KR20050107432A; CN100361992C; EP1599477B1; JP2006515337A; PL378555A1; WO2004074288A1; DE602004011603D1; ATE385234T1; ES2298722T3; MXPA05008672A

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf Sulfonamid-substituierte Xanthinderivate der Formel I
gerichtet.
Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon sind Modulatoren der Gluconeogenese und sind bei der Behandlung von Diabetes Typ 2 nützlich.
Die Kontrolle der Glucoseproduktion ist einer der Schlüsselaspekte der antidiabetischen Therapie. Typ 2-Diabetiker haben nach dem Essen und nüchtern erhöhte Blutzuckerspiegel (Consoli, A., Nurjhan, N., Capani, F. und Gerich, J. Diabetes 38, 550–7, 1989; Shulman, GI Am. J. Card. 84 (Suppl. 1A): 3J–10J, 1999). Übermäßige Leberglucoseproduktion (HGP) trägt zur Nüchtern-Hyperglykämie bei, die bei Patienten mit Diabetes Typ 2 (T2D) beobachtet wird (Gastadelli, A., Baldi S., Pettiti M., Toschi, E., Camastra, S., Natali, A., Landau, B. R. & Ferranini, E., Diabetes 49: 1367–1373, 2000). Es wird angenommen, daß Gluconeogenese der Hauptweg für diese erhöhte Glucoseproduktion ist (Defronzo, R. A., Bonadonna, R. C. und Ferrannini, E., Diabetes Care 15: 318–367, 1992).
Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) ist ein Schlüsselregulationsenzym in dem Gluconeogenesestoffwechselweg. Es wird angenommen, daß PEPCK das Fluß-kontrollierende Schlüsselenzym für diesen Stoffwechselweg ist (Cimbala, A. N., Lamers, W. H., Nelson, J. E., Monahan, J. E., Yoo-Warren, H. und Hanson R. W., J. Biol. Chem. 257: 7629–7636, 1982), weshalb die Inhibierung dieses Enzyms einen neuen Weg zur Verbesserung der Glucosehomöostase darstellt. Vorherige Versuche zur Kontrolle der Leberglucoseproduktion durch Inhibierung der Gluconeogenese waren auf Biguanide, wie Metformin, beschränkt, die HGP inhibieren (Defronzo, R. A., Diabetes Reviews 6: 89–131, 1998). Metformin weist Ne benwirkungen wie Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen) und Milchsäureazidose auf. Die Inhibierung von PEPCK stellt bessere Wirksamkeit bereit und stellt in Verbindung mit verringerten Nebenwirkungen eine neue Behandlung für Diabetes Typ 2 dar.
Strukturell verwandte Xanthinderivate, die bekanntermaßen als PDE 5-Inhibitoren fungieren, sind in der PCT-Veröffentlichung WO 01/77110 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Verbindung der Formel
worin
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl,
C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, und
C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen-substituiertes Phenyl;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl und
C_1-7-Alkyl, substituiert durch C_3-7-Cycloalkyl;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und C_1-7-Alkyl;
R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl,
Amino-C_1-7-alkyl,
C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl,
C_2-7-Alkenyl, substituiert durch Phenyl,
Phenyl,
Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido,
einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, aufweist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der zwei Heteroatome aufweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
einem 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein N aufweist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, und wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S,
einem 6gliedrigen aromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der kein oder ein N-Heteroatom aufweist, wobei der anellierte 6gliedrige aromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist; und
R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H,
einem 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, und
einem 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei N-Heteroatomen, wobei der 6gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gerichtet.
Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) ist ein Schlüsselregulationsenzym in dem Gluconeogenesestoffwechselweg. Wie oben erwähnt, wird angenommen, daß PEPCK das Flußkontrollierende Schlüsselenzym für diesen Stoffwechselweg ist, weshalb die Inhibierung dieses Enzyms einen neuen Weg zur Verbesserung der Glucosehomöostase darstellt. Vorherige Versuche zur Kontrolle der Leberglucoseproduktion (HGP) durch Inhibierung der Gluconeogenese waren auf Biguanide, wie Metformin, beschränkt, die HGP inhibieren, aber durch einen unbekannten Mechanismus. Die Inhibierung von HGP durch spezielles Targeting eines Enzyms, PEPCK, das bekanntermaßen im Gluconeogenesestoffwechselweg vorhanden ist, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon ist eine alternative Therapie. Außerdem stellt die Inhibierung von PEPCK durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I bessere Wirksamkeit bereit und stellt in Verbindung mit verringerten Nebenwirkungen eine neue Behandlung für Diabetes Typ 2 (nicht-insulinpflichtiger Diabetes) dar.
Die vorliegende Erfindung ist ebenso auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Hilfsmittel.
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes Typ 2 gerichtet, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf.
Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen zu, ungeachtet ob die in Frage kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination vorkommen.
„Niederalkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl und dergleichen. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Butyl und Isopropyl. n-Butyl ist besonders bevorzugt.
Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet eine Gruppe, wobei die Alkylreste wie oben definiert sind, und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
„Niederalkenyl" bezieht sich auf eine Kohlenwasserstoffkette, wie für Niederalkyl definiert, mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung, z. B. Vinyl, Allyl, Butenyl und dergleichen.
„Niedercycloalkyl" bezieht sich auf cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und dergleichen. Cyclopropyl und Cyclobutyl sind bevorzugt, wobei Cyclopropyl stärker bevorzugt ist. Diese Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein. Bevorzugt sind die Cycloalkylgruppen unsubstituiert.
„Carboxyniederalkyl" bezieht sich auf sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, wobei mindestens ein Kohlenstoff eine Carboxygruppe besitzt.
„Aminoniederalkyl” bezieht sich auf sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, wobei mindestens ein Kohlenstoff mit einer Aminogruppe substituiert ist.
Der Ausdruck „unsubstituiert" bedeutet, daß es keine anderen Atome, die an eine Kette oder einen Ring gebunden sind, als Wasserstoff gibt. Der Ausdruck „substituiert", wie in substituiertem Alkyl, substituiertem Phenyl oder einem substituierten aromatischen Heterocyclus, bedeutet, daß die Substitution an einer oder mehreren Stellen auftreten kann, und, sofern nicht anders angegeben, daß der Substituent an jeder Substitutionsstelle unabhängig von den spezifizierten Optionen ausgewählt ist. Der Ausdruck „mindestens einer" substituiert bedeutet einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom.
Andere chemische und strukturelle Ausdrücke, die in der Beschreibung verwendet werden, werden mit ihrer normalen Bedeutung in der organischen Chemie interpretiert. Die Ausdrücke „Amin" und Formel „-NH₂" können austauschbar verwendet werden.
„Alkylamino" bedeutet eine Aminogruppe, substituiert mit einer oder zwei Niederalkylgruppen, wie beispielsweise Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, n-Propylamino oder Isopropylamino. „Acetamido" bedeutet eine Acetylaminogruppe.
Der Ausdruck „fünfgliedriger heteroaromatischer Ring" bedeutet einen fünfgliedrigen aromatischen Ring mit einem Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Beispiele von diesen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringkomponenten sind Furan, Pyrrol und Thiophen.
Der Ausdruck „sechsgliedriger heteroaromatischer Ring mit einem oder zwei N-Heteroatomen" bedeutet Pyridin mit der Ringanlagerung an der 2-, 3- oder 4-Stellung oder Pyridazin, Pyrimidin oder Pyrazin, wobei der Anlagerungspunkt nachbarständig zu einem oder zwei N-Atomen ist.
Der Ausdruck „ein fünfgliedriger heteroaromatischer Ring mit zwei Heteroatomen, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S" bedeutet einen aromatischen Ring mit zwei Heteroatomen, wobei eines davon immer N ist. Beispiele von diesen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ringen sind Oxazol, Imidazol, Thiazol, Isoxazol, Pyrazol, Isothiazol und dergleichen.
Der Ausdruck „fünfgliedriger heteroaromatischer Ring, anelliert an den sechsgliedrigen Ring, mit ein, zwei oder drei Heteroatomen, wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S" bedeutet eine Gruppe, wie Benzothiadiazol, Benzoxadiazol, Benzimidazol, Benzopyrazol und dergleichen.
Der Ausdruck „ein sechsgliedriger aromatischer Ring, anelliert an den sechsgliedrigen Ring, mit keinem oder einem N-Heteroatom" umfaßt die Komponenten Naphthalin, Chinolin und Isochinolin.
„Pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf konventionelle Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erhalten und aus geeigneten nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Exemplarische Säureadditionssalze umfassen die, abgeleitet von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und die, abgeleitet von organischen Säuren, wie p-Toluol-sulfonsäure, Salicylsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen. Exemplarische Basenadditionssalze umfassen die, abgeleitet von Ammonium-, Kalium-, Natrium- und Quartärammoniumhydroxiden, wie beispielsweise Tetramethyl-ammoniumhydroxid. Die chemische Modifikation einer pharmazeutischen Verbindung (d. h. Arzneimittel) zu einem Salz ist eine Technik, die dem Pharmakochemiker allgemein bekannt ist, um verbesserte physikalische und chemische Stabilität, Hygroskopizität, Fließfähigkeit und Löslichkeit von Verbindungen zu erhalten. Siehe z. B. H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Aufl. 1995) auf S. 196 und 1456–1457.
„Therapeutisch wirksame Menge” bedeutet eine Menge, die wirksam den Symptomen der Krankheit vorbeugt, diese lindert oder verbessert oder das Überleben des Patienten, der behandelt wird, verlängert. Die Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge liegt innerhalb des Standes der Technik.
In einer Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel
worin
R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl,
C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, und
C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen-substituiertes Phenyl;
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl und
C_1-7-Alkyl, substituiert durch C_3-7-Cycloalkyl;
R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und C_1-7-Alkyl;
R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
C_1-7-Alkyl,
Amin-C_1-7-alkyl,
C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl,
C_1-7-Alkenyl, substituiert durch Phenyl,
Phenyl,
Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido,
einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, aufweist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der zwei Heteroatome aufweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
einem 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein N aufweist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, und wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S,
einem 6gliedrigen aromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der kein oder ein N-Heteroatom aufweist, wobei der anellierte 6gliedrige aromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist; und
R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H,
einem 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe aus gewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, und
einem 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei N-Heteroatomen, wobei der 6gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gerichtet.
In einer bevorzugten Ausführungsform einer Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung ist R¹ C_1-7-Alkyl.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R¹ C_1-7-Alkyl ist und wobei R² C_1-7-Alkyl ist. Beispiele von solchen Verbindungen sind:
1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure[4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-amid und
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
In einer bevorzugten Ausführungsform einer Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung ist R¹ C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R¹ C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, ist, und R² C_1-7-Alkyl ist.
Eine exemplarische Verbindung von dieser bevorzugten Verbindung der Formel I ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-benzolsulfonamid; N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-4-methyl-benzolsulfonamid und
N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-methansulfonamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel I weist die Struktur
auf.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wo R² C_1-7-Alkyl ist.
Eine stärker bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wo R² n-Butyl ist.
Eine noch stärker bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wo R² C_1-7-Alkyl ist, d. h. n-Butyl, und R³
ist.
In dieser Ausführungsform ist R⁴ bevorzugt H.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen innerhalb dieser Ausführungsform, wobei R⁵ ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, aufweist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Eine exemplarische Verbindung von diesen bevorzugten Verbindungen der Formel IA ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
Thiophen-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid;
5-Chlorthiophen-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid;
3-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester;
4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid und
5-Bromthiophen-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Außerdem sind bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Ausführungsform, wobei R⁵ ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der zwei Heteroatome aufweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Eine exemplarische Verbindung von diesen bevorzugten Verbindungen der Formel IA ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz und
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der ein N aufweist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Ein Beispiel von diesen Verbindungen der Formel IA ist 6-Chlorpyridin-3-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA, wobei R² n-Butyl ist, ist, wobei R⁵
ist, und Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, und wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S, und
einem 6gliedrigen aromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der kein oder ein N-Heteroatom aufweist, wobei der anellierte 6gliedrige aromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugten Verbindungen repräsentativ ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-1-naphthalinsulfonamid;
5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid;
Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid und
Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, ist.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugten Verbindungen repräsentativ ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
Propan-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-C-phenyl-methansulfonamid und
Ethansulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Noch eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ C_1-7-Alkenyl, substituiert durch Phenyl, ist.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Ausführungsform repräsentativ ist, ist 2-Phenylethensulfon-säure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl ist. Repräsentativ für diese Verbindung ist N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch einen Substituenten an dem Phenyl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist.
Eine stärker bevorzugte Verbindung von dieser Ausführungsform ist, wobei der eine Substituent Halogen ist.
Eine Verbindung, die für die bevorzugte Verbindung repräsentativ ist, wobei das Phenyl einen Halogensubstituenten aufweist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-chlor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-iod-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-chlor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-fluor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-fluor-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-brom-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und wobei R⁵ Phenyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C_1-7-Alkyl und C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, ist.
Repräsentativ für diese bevorzugte Ausführungsform der Formel IA ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-isopropyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-methyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-ethyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-methyl-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und wobei R⁵ Phenyl, substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Nitro, Alkoxy und Alkoxy, substituiert durch Halogen, ist.
Repräsentativ für diese bevorzugte Ausführungsform der Formel IA ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid,
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-nitro-benzolsulfonamid,
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-methoxy-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform sind diese zwei Substituenten Halogen. Eine weitere stärker bevorzugte Ausführungsform ist, wenn die zwei Halogensubstituenten Chlor sind.
Repräsentativ für die bevorzugte Verbindung, wenn die zwei Halogensubstituenten Chlor sind, ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4-dichlor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,5-dichlor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,6-dichlor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,3-dichlor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,5-dichlor-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch zwei Halogensubstituenten, ist, und speziell wenn einer der Halogensubstituenten Chlor ist und der andere der Halogensubstituenten Fluor ist.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Ausführungsform exemplarisch ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-chlor-4-fluor-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-4-fluor-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch zwei Halogensubstituenten, ist, speziell wenn beide Halogensubstituenten Fluor sind.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Verbindung exemplarisch ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4-difluor-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,6-difluor-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,4-difluor-benzolsulfonamid.
Noch eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist, speziell wobei einer der zwei Phenylsubstituenten Halogen ist und der andere Phenylsubstituent C_1-7-Alkyl ist.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Verbindung exemplarisch ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-4-methyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-2-methyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-chlor-6-methyl-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-5-fluor-2-methyl-benzolsulfonamid.
Noch eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenol, substituiert durch zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist, speziell wobei die zwei Phenylsubstituenten aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxyl und Nitro.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Ausführungsform exemplarisch ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,5-dimethoxy-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,5-dimethyl-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-methyl-5-nitro-benzolsulfonamid.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenol, substituiert durch drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist. Eine stärker bevorzugte Verbindung mit drei Substituenten an dem Phenyl ist, wobei die drei Substituenten aus C_1-7-Alkyl und Halogen ausgewählt sind.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Verbindung repräsentativ ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-chlor-2,5-dimethyl-benzolsulfonamid;
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4-dichlor-6-methyl-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-C-Phenyl-methansulfonamid.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch vier Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist. Eine stärker bevorzugte Verbindung mit vier Substituenten an dem Phenyl ist, wobei die vier Substituenten aus C_1-7-Alkyl und Halogen substituiert sind.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Verbindung exemplarisch ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,3,5,6-tetramethyl-benzolsulfonamid und
N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist, R³
ist und R⁶ ein 5gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Verbindung repräsentativ ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid und
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-thiazol-2-yl-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist, R³
ist und R⁶ ein 6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei N-Heteroatomen ist, wobei der 6gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Eine Verbindung, die für diese bevorzugte Verbindung exemplarisch ist, ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-2-yl-benzolsulfonamid;
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-3-yl-benzolsulfonamid;
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonamid;
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyrimidin-2-yl-benzolsulfonamid und
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² n-Butyl ist, R³
ist, R⁴ H ist und R⁵ ein 5gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Repräsentativ für diese bevorzugte Verbindung ist 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]pyridin-3-yl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IA ist, wobei R² C_1-7-Alkyl, substituiert durch Cyclobutyl, ist, R³
ist, R⁴ H ist und R⁵ ein 5gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, beste hend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Repräsentativ für diese bevorzugte Verbindung ist 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-cyclobutylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel I weist die Formel
auf.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R³
ist, R⁴ H ist und R⁵ ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der zwei Heteroatome aufweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring mit zwei Heteroatomen zwei C_1-7-Alkylsubstituenten aufweist.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid;
3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid und
1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine zusätzliche bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring mit zwei Heteroatomen einen C_1-7-Alkylsubstituenten aufweist.
Repräsentativ für diese bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Methyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid und
Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring mit zwei Heteroatomen einen C_1-7-Alkylsubstituenten und einen Aminosubstituenten aufweist.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist die Verbindung 2-Amino-4-methylthiazol-5-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring mit zwei Heteroatomen einen C_1-7-Alkylsubstituenten und einen Acetamidosubstituenten aufweist.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methyl-thiazol-2-yl)-acetamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring mit zwei Heteroatomen einen C_1-7-Alkylsubstituenten und einen Halogensubstituenten aufweist.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring mit zwei Heteroatomen drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, aufweist Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfon-säure{3-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R³
ist, R⁴ H ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R⁴ H ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch ein Halogen, ist.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluorbenzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-fluorbenzolsulfonamid.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R⁴ H ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch ein Alkoxy, ist. Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-methoxy-benzolsulfonamid.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R⁴ H ist und R⁵ Phenyl, substituiert durch ein Acetamido, ist. Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist N-(4-{4-[3-Cyclo-propylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-phenyl)-acetamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R⁴ H ist und R⁵ ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem N ist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R⁴ H ist und R⁵ ein unsubstituierter 6gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem N ist. Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist Pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz.
Eine andere bevorzugte Verbindung von IB ist, wobei R⁴ H ist und R⁵ ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem N ist, substituiert durch zwei Halogensubstituenten.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist 5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R³
ist und R⁴ H ist, wobei R⁵ C_1-7-Alkyl ist. Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methansulfonamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R³
ist, R⁴ H ist und wobei R⁵ C_1-7-Alkylamino ist. Exemplarisch für diese bevorzugt Verbindung ist N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-N,N-dimethylsulfamid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R³
ist, R⁴ H ist und R⁵
ist,
wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, und wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S, wobei der 5gliedrige aromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist Chinolin-8-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine andere bevorzugte Verbindung der Formel IB ist, wobei R³
ist, R⁴ C_1-7-Alkyl ist und R⁵ ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring mit zwei Heteroatomen ist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Exemplarisch für diese bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid und
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluorbenzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
1-Methyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-methoxybenzolsulfonamid,
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-phenyl}-3-fluorbenzolsulfonamid,
5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{3-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methylthiazol-2-yl)-acetamid,
2-Amino-4-methylthiazol-5-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz,
3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-N,N-dimethylsulfamid,
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid,
Chinolin-8-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid,
N-(4-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-phenyl)-acetamid,
N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-4-methylbenzolsulfonamid,
Pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz,
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methansulfonamid,
N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-methansulfonamid,
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid,
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-cyclobutylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid,
1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid,
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-2-yl-benzolsulfonamid,
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonamid,
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-3-yl-benzolsulfonamid,
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyrimidin-2-yl-benzolsulfonamid und
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung, wobei das Verfahren die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II
worin R¹, R² und R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 36 definiert sind, unter Erhalt der Verbindung der Formel I umfaßt.
In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I als therapeutisch aktive Substanzen, speziell auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit Phosphoenolpyruvatcarboxykinase in Verbin dung stehen, und spezieller auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I für die Behandlung von Diabetes Typ 2.
Biologische Tests:
Reinigung von GST-PEPCK
E. coli-Zellen, die GST-PEPCK exprimieren, wurden in 5 Volumen Lysepuffer (50 mM Trishydroxymethylaminomethyl (TRIS), 150 mM Natriumchlorid (NaCl), 10 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 5 mM Dithiothreitol (DTT), 1% Nonidet P-40, pH 7,4) in Gegenwart von Proteaseinhibitoren suspendiert, mit Lysozym bei 200 μg/ml für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert und 4 × 30 Sekunden bei 4°C mit Ultraschall behandelt. Nach der Zentrifugation bei 12.000 × g für 20 min zur Entfernung des unlöslichen Materials wurde der Überstand auf Glutathion-Sepharose (Pharmacia) geladen, mit Lysepuffer gewaschen, gefolgt von Waschen mit Lysepuffer in Abwesenheit von NP-40. GST-PEPCK wurde mit demselben Puffer, enthaltend 20 mM Glutathion, eluiert. Das eluierte Protein wurde konzentriert und gegen 25 mM Hepes (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'[2-ethansulfonsäure), 150 mM NaCl, 2,5 mM EDTA, 5 mM DTT, 30% Glycerol, pH 7,4, dialysiert und bei –20°C gelagert.
PEPCK-Enzymassay
Die inhibierende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die PEPCK-Enzymaktivität wurde unter Verwendung von rekombinantem, menschlichem zytosolischem PEPCK, exprimiert und gereinigt aus E. coli als eine GST-Fusion, bestimmt. Guanosintriphosphat (GTP) und Mangan-abhängige PEPCK-Enzymaktivität katalysierten die Decarboxylierung von Oxalacetat, was zur Bildung von Guanosindiphosphat (GDP) und Phosphoenolpyruvat (PEP) führte. Diese Reaktion ist mit Pyruvatkinase- und Lactatdehydrogenasekatalysierten Reaktionen verbunden, und die Gesamtreaktionsrate wurde durch Messen der Veränderung der Extinktion bei 340 nM bestimmt (Chang, H. C. und Lane M. D., J. Biol. Chem. 241: 2413–2420, 1966). Die folgenden Modifikationen wurden für das Protokoll durchgeführt: 2,5 μg rekombinante, menschliche zytosolische Glutathion-S-Transferase (GST)-PEPCK wurde zu einem Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur zugegeben, welches 0,3 mM GTP, 0,3 mM Oxaloacetat (OAA), 3 mM Magnesiumchlorid (MgCl₂), 0,075 mM Manganchlorid (MnCl₂), 30 mM Kaliumphosphate (K₂PO₄), pH 7,6, 1 mM Dithiothreitol (DTT), 0,2 mM Adenosindiphosphat (ADP), 1 mM Nicotinamidadenindinucleotid, reduzierte Form (NADH), jeweils 0,9 Einheiten/ml von Pyruvatkinase und Lactatdehydrogenase und 1 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. Die Testverbindungen wurden so zugegeben, daß die Endkonzentration von DMSO 10% betrug. Die Reaktionen verliefen für zwanzig Minuten.
K_m-Werte für GTP und OAA wurden gemäß den Michelis-Menten-Bedingungen, wie in Cornish-Bowden (Fundamentals of Enzyme Kinetics, 1995) beschrieben, in im wesentlichen den oben beschriebenen gekoppelten Assaybedingungen bestimmt. Um die Konzentrationen zu bestimmen, bei denen die Testverbindungen das Enzym zu 50% (IC₅₀) inhibierten, wurden Reaktionsgemische, enthaltend das 3fache und 10fache der berechneten K_m-Werte für GTP bzw. OAA, eingesetzt. Die Testverbindungen wurden zu den Reaktionen über einen Bereich an Konzentrationen zugegeben, und die IC₅₀-Werte wurden aus Diagrammen der Inhibitorkonzentration gegen die Enzymrate berechnet. Dieses Verfahren zur Bestimmung der IC₅₀-Werte ist gleichermaßen auf die Berechnungen, die auf dem PEPCK-Zellassay basieren, anwendbar.
Allgemeine Beschreibung der Synthesewege
PEPCK-Sulfonamidderivate
Die hierin bereitgestellten Verbindungen mit der allgemeinen Formel können durch Anwendung der entsprechenden Transformationen, wie in den Schemen 1 bis einschließlich 7 dargestellt, hergestellt werden. Die typische eingesetzte Strategie war die Herstellung eines Anilintragenden Derivats eines 1,3,8-trisubstituierten Xanthins, das dann mit einem Sulfonylchlorid unter Bildung des gewünschten Sulfonamidderivats umgesetzt wurde. Wenn das resultierende Sulfonamidderivat ebenso reaktive funktionelle Gruppen enthält, war die weitere Derivatisierung durch Anwendung von chemischen Standardtechniken möglich. In Fällen, wo es nicht möglich war, die gewünschten Sulfonamidderivate durch Umsetzung eines 1,3,8-trisubstituierten Xanthins, enthaltend ein entsprechend substituiertes Anilin, mit einem Sulfonylchlorid zusammenzufügen, wurden die gewünschten Derivate durch vorheriges Zusammenfügen der Sulfonamidkomponente und Einführen dieser Komponente in das Syntheseschema anstelle des geschützten Anilins oder Anilinpräkursors hergestellt.
Ein Verfahren, das zum Herstellen einiger der 1,3,8-trisubstituierten Xanthinderivate, die einen Anilinsubstituenten tragen, verwendet wird, die anschließend für die Herstellung von Sulfonamidderivaten verwendet werden, ist in Schema 1 gezeigt. Ausgehend von kommerziell erhältlichem 6-Amino-1H-pyrimidin-2,4-dion 2 wurde die Alkylierung des Stickstoffes an Stellung 3 unter Erhalt der Verbindungen der allgemeinen Struktur 3 unter Verwendung der Verfahrensweise von Müller, wie in Tetrahedron Lett. 1991, 32(45), 6539 beschrieben, erreicht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 wurden zu ihren persilylierten Derivaten durch Erhitzen in kommerziell erhältlichem 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (HMDS) in Gegenwart einer katalytischen Menge an kommerziell erhältlichem Ammoniumsulfat umgewandelt. Die intermediären persilylierten Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel 2 wurden durch Konzentration unter Hochvakuum isoliert und direkt mit dem gewünschten kommerziell erhältlichen Alkylierungsmittel und einer katalytischen Menge an kommerziell erhältlichem elementarem Iod unter Rückfluß umgesetzt. Die Reaktion wurde als beendet beurteilt, wenn ein guter Umwandlungsgrad zu den 3-substituierten Derivaten der allgemeinen Formel 3 erreicht wurde (wie durch Dünnschichtchromatographie beurteilt) und bevor sich signifikante Mengen an unerwünschten Nebenprodukten bildeten. Schema 1
Die Nitrosylierung von 3-substituiertem 6-Amino-1H-pyrimidin-2,4-dionen der allgemeinen Formel 3 wurde unter Verwendung einer Verfahrensweise ähnlich der von Müller et al., wie in J. Med. Chem. 1993, 36, 3341 beschrieben, durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel 3 wurden in wässeriger 1 M Salzsäure erhitzt und mit kommerziell erhältlichem Natriumnitrit unter Bildung von orangefarbenen bis rot gefärbten 6-Amino-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dionen der allgemeinen Formel 4 behandelt, die als Feststoffe nach dem Behandeln des Reaktionsgemisches mit 1 M wässerigem Ammoniumhydroxid isoliert wurden, bis das Reaktionsgemisch bei pH = 5 lag. Die rohen Produkte fielen aus, wurden durch Filtration isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet. Die 6-Amino-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel 4 wurden zu den 5,6-Diamino-1H-pyrimidin-2,4-dionen der allgemeinen Formel 5 unter Verwendung einer Verfahrensweise ähnlich der von Müller et al., wie in J. Med. Chem. 1993, 36, 3341 beschrieben, reduziert.
Kommerziell erhältliches Natriumdihydrosulfit wurde portionsweise zu einer Suspension der Nitrosoderivate der allgemeinen Formel 4 in Wasser bei ungefähr 90°C zugegeben. Die Reaktion wurde als beendet beurteilt, wenn die Farbe der Nitrosoverbindungen vollständig verschwunden war. Die 5,6-Diamino-1H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel 5 waren relativ instabil und wurden direkt in dem nächsten Schritt in dem Syntheseweg ohne zusätzliche Reinigung verwendet.
Die Acylierung der 5,6-Diamino-1H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel 5 wurde gemäß der Verfahrensweise von Jacobson et al., wie in J. Med. Chem. 1993, 36(10), 1333 beschrieben, durchgeführt. Die Behandlung eines Gemisches eines Diamins der allgemeinen Formel 5 mit einem entsprechend substituierten Aryl- oder Heteroarylessigsäurederivat und kommerziell erhältlichem 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) führte zur Amidbildung selektiv an der 5-Stellung des 1H-Pyrimidin-2,4-dion-Rings, wodurch Amidderivate der allgemeinen Formel 6 erhalten wurden. Die Aryl- und Heteroarylessigsäuren, die in diesem Schritt verwendet werden, waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden durch Wege, die in den Schemen 6 und 7 dargestellt sind, hergestellt.
5-Acetamido-6-aminouracilderivate der allgemeinen Formel 6 wurden selektiv an der 1-Stellung des 1H-Pyrimidin-2,4-dion alkyliert, wodurch Verbindungen der allgemeinen Struktur 7 unter Verwendung des entsprechenden Alkylierungsmittels mit wasserfreiem Kali umcarbonat in DMF analog zu der Verfahrenweise von Müller et al., wie in Synthesis 1995, 1295 beschrieben, erhalten wurden. In dem Fall, wo R³ in den Verbindungen der allgemeinen Formel 7 eine Boc-Schutzgruppe war und das Ringatom X Kohlenstoff mit einem angelagerten Wasserstoff war, wurde die Boc-Schutzgruppe durch Behandlung mit kommerziell erhältlichem 4 M Hydrogenchlorid in p-Dioxanlösung entfernt. Die rohen Hydrochloridsalze der allgemeinen Formel 8 fielen aus dem Reaktionsgemisch aus und wurden durch Filtration isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet. 5-Acetamido-6-aminoderivate der allgemeinen Formel 8 wurden cyclisiert, wodurch die 1,3,8-trisubstituierten Xanthine der allgemeinen Formel 9 unter Erhitzen auf ungefähr 50°C in Methanol, enthaltend 10%ige wässerige Natriumhydroxidlösung, in einer ähnlichen Weise wie die, die von Müller et al. in Synthesis 1995, 1295 beschrieben ist, gebildet wurden. Die Reaktionen wurden durch DC überwacht, bis alles von dem Ausgangs-5-Acetamido-6-aminoderivat der allgemeinen Formel 8 verbraucht war. Das Anilin-tragende 1,3,8-trisubstituierte Xanthinderivat der allgemeinen Formel 9 wurde aus dem Reaktionsgemisch mit ausreichender Reinheit zur anschließenden chemischen Modifikation durch Extraktion und Konzentration isoliert.
In dem Fall, wo in Verbindungen der allgemeinen Formel 7 R³ eine Sulfonylgruppe war und das Ringatom X Stickstoff war, wurde die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel 10 ebenso durch Erhitzen auf ungefähr 50°C in Methanol, enthaltend 10% wässerige Natriumhydroxidlösung, wie zuvor beschrieben, erreicht.
Ein anderer Weg, der zur Herstellung von 1,3,8-trisubstituierten Xanthinderivaten verwendet wurde, die entweder einen Anilinsubstituenten, der zur anschließenden Derivatisierung zu einer Sulfonamidgruppe geeignet ist, oder eine vorgeformte Sulfonamidgruppe tragen, ist in Schema 2 gezeigt. Kommerziell erhältliches Ethylcyanoacetat 12 und ein entsprechend substituierter kommerziell erhältlicher monosubstituierter Harnstoff 11 wurden in Gegenwart von Natriumethoxid in refluxierendem Ethanol gemäß der Verfahrensweise von Papesch und Schroeder, wie in J. Org. Chem. 1951, 16, 1879 beschrieben, kondensiert, um 1-substituierte 6-Amino-1H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel 13 zu erhalten. Schema 2
Substituierte 6-Amino-1H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel 13 wurden dann an der 3-Stellung durch Anwendung des Verfahrens von Müller et al., wie in J. Med. Chem. 1993, 36, 3341 beschrieben, alkyliert. Dieses Verfahren ist ähnlich dem, daß oben für Schema 1 beschrieben ist, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 zu Verbindungen der allgemeinen Formel 3 umgewandelt werden, und umfaßt die Mono-alkylierung der persilylierten Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel 13 mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, um die 1,3-dialkylierten Verbindungen der allgemeinen Formel 14 zu erhalten.
Die Nitrosylierung von 1,3-disubstituierten 6-Amino-1H-pyrimidin-2,4-dionen der allgemeinen Formel 14 wurde gemäß der Verfahrensweise von Müller et al., wie in J. Med. Chem. 1993, 36, 3341 beschrieben, durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel 14 wurden in wässeriger Essigsäure erhitzt und mit kommerziell erhältlichem Natriumnitrit unter Bildung von orangefarbenen bis rot gefärbten 6-Amino-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dionen der allgemeinen Formel 15 behandelt, die durch Filtration als Feststoffe nach dem Kühlen auf 0°C isoliert wurden.
Die 6-Amino-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dione 15 wurden zu den 5,6-Diamino-1H-pyrimidin-2,4-dionen der allgemeinen Formel 16 mit kommerziell erhältlichem Natriumdihydrosulfit in 10%igem wässerigem Ammoniumhydroxid bei ungefähr 90°C reduziert. Dieses Verfahren basiert auf dem Verfahren, das von Müller et al. in J. Med. Chem. 1993, 36, 3341 beschrieben ist. Die Reaktion wurde als beendet beurteilt, wenn die Farbe der Nitrosoverbindungen vollständig verschwunden war. Die 5,6-Diamino-1H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel 16 waren relativ instabil und wurden unmittelbar in dem nächsten Schritt in dem Syntheseweg ohne zusätzliche Reinigung verwendet.
Die Acylierung der 5,6-Diamono-1H-pyrimidin-2,4-dione der allgemeinen Formel 16 wurde gemäß der Verfahrensweise von Jacobson et al., wie in J. Med. Chem. 1993, 36(10), 1333 beschrieben, durchgeführt. Die Behandlung eines Gemisches eines Diamins der allgemeinen Formel 16 und des entsprechend substituierten Phenyls oder heterocyclischen Essigsäurederivats mit kommerziell erhältlichem 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) führte zur Amidbildung selektiv an der 5-Stellung des 1H-Pyrimidin-2,4-dionrings, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel 17 erhalten wurden. Die Amidderivate der allgemeinen Formel 17 waren stabile Produkte, die typischerweise. nach der Isolation des rohen Reaktionsproduktes nicht gereinigt wurden. In dem Fall, wo R⁶ = -NR³R⁴, waren die Verbindungen der allgemeinen Formel 17 identisch mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 7 und konnten in einer ähnlichen Weise derivatisiert werden (wie in Schema 1 gezeigt). In dem Fall, wo R⁶ = -N(Boc)R⁴, wurde das geschützte Anilin durch den Xanthincyclisierungsschritt unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel 18 getragen und anschließend entfernt (siehe Schema 4). R⁶ konnte ebenso eine Sulfonamidgruppe sein, die an den Aryl- oder Heteroarylring über Stickstoff angelagert wurde. Außerdem konnte R⁶ eine Sulfonamidgruppe sein, die an den Phenylring (X = CH) durch Schwefel angelagert war. Die erforderlichen Sulfonamid-substituierten Arylessigsäuren wurden hergestellt, wie in Schema 6 dargestellt. 5-Acetamido-6-aminoderivate der allgemeinen Formel 17 wurden cyclisiert, wodurch die 1,3,8-trisubstituierten Xanthine der allgemeinen Formel 18 unter Erhitzen auf ungefähr 50°C in Methanol, enthaltend 10%ige wässerige Natriumhydroxidlösung, in einer Weise ähnlich der, die von Müller et al. in Synthesis 1995, 1295 beschrieben ist, gebildet wurden. Die Reaktionen wurden durch DC überwacht, bis alle Ausgangs-5-Acetamido-6-aminoderivate der allgemeinen Formel 17 verbraucht waren. Reine Produkt wurden unter Verwendung von chemischen Standardreinigungstechniken, wie Chromatographie, Kristallisation oder Verreiben, erhalten.
Ein dritter Weg, der verwendet wurde, um einige der in dieser Patentanmeldung beanspruchten 1,3,8-trisubstituierten Xanthinderivate herzustellen, ist in Schema 3 gezeigt. Ausgehend von kommerziell erhältlichem 6-Chlor-1H-pyrimidin-2,4-dion 19 wurde die selektive Alkylierung des Stickstoffes an der 1-Stellung des Pyrimidinrings mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel erreicht, um Verbindungen der allgemeinen Formel 20 unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem von Ishikawa et al., wie in Heterocycles 1990, 31(9), 1641 beschrieben, zu erhalten. Unter Verwendung derselben Reaktionsbedingungen und einem zweiten Alkylierungsmittel (oder einem zweiten Äquivalent des ersten Alkylierungsmittels) wurde dann ein Substituent an der 3-Stellung des Pyrimidinrings eingeführt, um Verbindungen der allgemeinen Formel 21 zu erhalten. Schema 3
Die Verdrängung von Chlorid aus Verbindungen der allgemeinen Formel 21 mit 2-(4-Nitrophenyl)-ethylaminhydrochloridsalz und Triethylamin in N-Methylpyrrolidinon (NMP) bei 75°C führt zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel 22. Diese Verfahrensweisen waren hinsichtlich der Art ähnlich denen, die zuvor von Müller et al. in J. Med. Chem. 1993, 36, 3341 und von Shamin et al. in J. Med. Chem. 1989, 32(6), 1231 beschrieben sind, wobei ähnliche Transformationen an N¹-unsubstituierten Uracilen durchgeführt werden.
Die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel 22 mit kommerziell erhältlichem Isoamylnitrit führte zur Einführung einer Nitrosogruppe an der 5-Stellung des Uracilrings, wie in den Verbindungen der allgemeinen Formel 23.
Die Cyclisierung der 5-Nitroso-6-amino-substituierten Uracilderivate der allgemeinen Formel 23 zu den trisubstituierten Xanthinen der allgemeinen Formel 24 wurde in refluxierendem n-Butanol durchgeführt, wie in Schema 3 gezeigt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 24 wurden dann zu den entsprechenden Anilinen der allgemeinen Formel 25 mit Zinkpulver und Ammoniumchlorid in wässerigem Methanol reduziert.
In dem Fall, wo das Endprodukt von Schema 2, Verbindungen der allgemeinen Formel 18, ein Boc-geschütztes Anilin war, mußte die Schutzgruppe vor der weiteren Funktionalisierung des Anilinstickstoffes entfernt werden. Wie in Schema 4 gezeigt, wurde, wenn die Schutzgruppe Boc war, wie in Verbindungen der allgemeinen Formel 26, das Anilin durch Behandlung mit kommerziell erhältlichem 4M Hydrogenchlorid in p-Dioxanlösung freigesetzt, um Anilin der allgemeinen Formel 27 zu erhalten (die als die Hydrochloridsalze isoliert wurden). Anilin der allgemeinen Formel 27 waren äquivalent zu den Anilinen der allgemeinen Formel 9 und 25, hergestellt, wie in den Schemen 1 bzw. 3 gezeigt. Die Reaktion von Anilinen, hergestellt durch einen der 3 Wege, mit einem Sulfonylchlorid führte zur Bildung von Sulfonamidderivaten der allgemeinen Formel 28. In dem Fall, wo R⁵ chemisch reaktive Gruppen enthielt, war eine weitere Modifikation dieses Rests durch Anwendung von entsprechenden chemischen Standardtechniken möglich. Schema 4
Es war ebenso möglich, ein Sulfonamid mit Anilinen der allgemeinen Formel 8 vor der Cyclisierung zu dem Xanthin zu bilden, wie in Schema 5 gezeigt. Die Sulfonamid-enthaltenden 5-Acetamido-6-aminouracilderivate der allgemeinen Formel 29 wurden zu den Sulfonamidenthaltenden Xanthinderivaten der allgemeinen Formel 30 unter Verwendung der zuvor beschriebenen Standardbedingungen cyclisiert. Schema 5
In Schema 2 wurden, wenn die Arylessigsäurekomponente verwendet wurde, um Diamine der allgemeinen Formel 16 zu acylieren, die eine Sulfonamidgruppe enthielten, welche an den Arylring durch Schwefel angelagert war, die Arylessigsäurekomponenten hergestellt, wie in Schema 6 gezeigt. (4-Chlorsulfonylphenyl)-essigsäureethylester (Verbindung 32) wurde aus kommerziell erhältlichem Phenylessigsäureethylester mit kommerziell erhältlicher Chlorsulfonsäure gemäß der Verfahrensweise von Kawashima et al., wie in Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(7), 1132, beschrieben, hergestellt. Sulfonylchloride der allgemeinen Formel 32 wurden mit Aminderivaten kondensiert, wodurch Sulfonamide der allgemeinen Formel 33 in Pyridin entweder zwischen 0°C und Raumtemperatur oder durch Erwärmen auf 50°C erhalten wurden. Der Ethylester wurde durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid in Ethanol entfernt, gefolgt von der Behandlung mit wässeriger Salzsäure unter Bildung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel 34. Schema 6
In den Schemen 1 und 2 wurde, wenn die Essigsäurekomponente, die verwendet wurde, um Diamine der allgemeinen Formel 5 bzw. 16 zu acylieren, an einen Sulfonamid-substituierten Pyridinring angelagert wird, die Heteroarylessigsäurekomponente durch Anwendung der Verfahrensweisen, die in Schema 7 dargestellt sind, hergestellt. Das Kaliumsalz von Dibenzylmalonat wurde verwendet, um Chlorid aus kommerziell erhältlichem 2-Chlor-5-nitropyridin in Dimethylsulfoxidlösung bei 95°C zu verdrängen. Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 36 wurde unter Verwendung von Zinkpulver und Ammoniumchlorid in wässerigem Methanol erreicht, wodurch die 5-Aminopyridine der allgemeinen Formel 37 erhalten wurden. Die 5-Aminopyridine der allgemeinen Formel 37 wurden dann mit Sulfonylchloridderivaten unter Standardbedingungen kondensiert, wodurch Sulfonamide der allgemeinen Formel 38 erhalten wurden. Bei der Hydrogenolyse unter Verwendung eines Wasserstoffdrucks von 1 Atmosphäre und des Katalysators 10% Palladium auf Kohlenstoff werden die Dibenzylmalonate der allgemeinen Formel 38 zu Sulfonamid-substituierten 2-Pyridylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel 39 umgewandelt. Schema 7
Beispiele Beispiel 1 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3, 6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Diese Verbindung wurde durch die Wege, dargestellt in den Schemen 1 und 4, hergestellt. Schritt 1: Herstellung von 6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Ein Gemisch aus 4-Amino-2,6-dihydroxypyrimidin (10 g, 79,0 mmol), Ammoniumsulfat (570 mg, 3,95 mmol) und Hexamethyldisilazan (60 ml, 292,3 mmol) wurde unter Rückfluß für 3,25 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 25°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Toluol (12 ml) unter Argon gemischt und dann mit 2-Fluor-benzylbromid (12,6 ml, 102,7 mmol) und Iod (470 mg, 1,58 mmol) behandelt. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Eine braune Suspension wurde gebildet. Die Reaktion wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und dann mit einer Lösung aus Natriumthiosulfat (2,47 g in 40 ml Wasser) behandelt. Eine sehr dicke Suspension bildete sich, die per Hand gerührt werden mußte. Die Feststoffe wurden mit einem Spatel zerbrochen. Das Gemisch wurde dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung (300 ml) behandelt und bei 0°C für 30 min gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und gut mit Wasser, Toluol und dann Ether gewaschen. Der Feststoff wurde dann im Vakuum getrocknet, wodurch 6-Amino-3-(2-fluor benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (20,80 g, quant.) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde; LRMS für C₁₁H₁₀FN₃O₂S (M+H)⁺ bei m/z = 236. Schritt 2: Herstellung von 6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Ein Gemisch aus 6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (2,4 g, 10,6 mmol) in einer 1,0 N wässerigen Salzsäurelösung bei 25°C wurde mit einer Lösung aus Natriumnitrit (0,95 g, 13,78 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 25°C für 3 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf pH = 5 durch die Behandlung mit einer 1,0 N wässerigen Ammoniumhydroxidlösung gebracht. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen, wodurch 6-Amino-3-(2-fluorbenzyl)-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dion (2,58 g, 92%) erhalten wurde; LRMS für C₁₁H₉FN₄O₃ (M+H)⁺ bei m/z = 265. Schritt 3: Herstellung von 5,6-Diamino-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Ein Gemisch aus 6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dion in Wasser bei 80°C wurde mit Natriumhydrosulfit (5,94 g, 34,16 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 80°C für 30 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C für 10 min abgekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser und kaltem Ether gespült und im Vakuum getrocknet, wodurch 5,6-Diamino-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (2,34 g, 96%) erhalten wurde; LRMS für C₁₁H₉FN₄O₂ (M+H)⁺ bei m/z = 251. Schritt 4: Herstellung von 4-6-Amino-3-2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester.
Eine Lösung aus (4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)-essigsäure in N,N-Dimethylformamid unter Argon bei 25°C wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C für 5 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit 5,6-Diamino-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrindin-2,4-dion und 4-Dimethylaminopyridin behandelt. Die Reaktion wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und dann auf pH = 5 mit einer 1,0 N wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser und kaltem Ether gespült und im Vakuum getrocknet, wodurch (4-{[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester (4,10 g, 91%) als gelber Feststoff erhalten wurde; LRMS für C₂₈H₃₂FN₅O₅ (M+H)⁺ bei m/z = 538. Schritt 5: Herstellung von (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester.
Eine Lösung aus (4-{[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester in N,N-Dimethylformamid (2,5 g, 5,17 mmol) bei 25°C unter Argon wurde mit Kaliumcarbonat (6,43 g, 46,53 mmol), gefolgt von Cyclopropylmethylbromid (752 mg, 7,76 mmol), behandelt. Die Suspension wurde bei 25°C über Nacht gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit einer Lösung aus Wasser (100 ml) und einer 1,0 N wässeri gen Salzsäurelösung (31 ml) verdünnt. Die resultierende Suspension wurde mit Chloroform verdünnt und mit einer 1,0 N wässerigen Salzsäurelösung neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 97/3 Methylenchlorid/Methanol) ergab (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester (1,45 g, 52%) als einen orangefarbenen Schaum; EI-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₃₂FN₅O₅ (M⁺) 537,2387, gefunden 537,2387. Schritt 6: Herstellung von N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-(4-aminophenyl)-acetamid, Hydrochloridsalz.
Eine Lösung aus (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester (2,20 g, 4,10 mmol) in einer Lösung aus einer 4,0 N wässerigen Salzsäurelösung in Dioxan (37,0 ml) wurde bei 25°C für 1 h gerührt. Eine Suspension bildete sich während dessen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Dioxan und kaltem Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-(4-aminophenyl)-acetamid, Hydrochloridsalz (1,73 g, 89%) erhalten wurde; LRMS für C₂₃H₂₃FN₅O₃ (M+H)⁺ bei m/z = 438. Schritt 7: Herstellung von 8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,4,5,7-tetrahydro-purin-2,6-dion.
Eine Lösung aus N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-(4-amino-phenyl)-acetamid (850 mg, 1,79 mmol) in Methanol (20 ml) bei 25°C wurde mit einer 10%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung (10,7 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 55°C für 4,5 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit Chloroform (100 ml) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (15 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, mit einer 1,0 N wässerigen Salzsäurelösung neutralisiert und dann erneut mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,4,5,7-tetrahydro-purin-2,6-dion (607 mg, 81%) als hellgelber Feststoff erhalten wurde; LRMS für C₂₈H₂₉FN₇O₅S (M+H)⁺ bei m/z = 630.
Schritt 8: Herstellung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Eine Lösung aus 8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (2,0 g, 4,77 mmol) in Pyridin (30 ml) unter Argon bei 25°C wurde mit 5-Chlor-1,3-dimethyl-pyrazol-4-sulfonylchlorid (1,31 g, 5,72 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid (500 ml) verdünnt und mit einer 1,0 N wässerigen Salzsäurelösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die vereinigten Wasserschichten wurden mit Methylenchlorid (1 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in Acetonitril (25 ml) für 20 min gerührt und dann in den Gefrierapparat für 1 h gegeben. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (2,53 g, 87%) als gelber Feststoff erhalten wurde; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₇ClFN₇O₄S (M+H)⁺ 612,1596, gefunden 612,15 85.
Die Verbindungen, die in den Beispielen 2 bis 6 angegeben sind, wurden in analoger Weise zu der, die in Beispiel 1 beschrieben ist, erhalten. Beispiel 2 Methyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 1-Methyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid. Gebrochen weißer Feststoff; EI-HRMS m/e berechnet für C₂₇H₂₆FN₇O₄S (M⁺) 563,1751, gefunden 563,1752. Beispiel 3 N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-methoxy-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 3-Methoxybenzolsulfonylchlorid. Weißer Feststoff; EI-HRMS m/e berechnet für C₃₀H₂₈FN₅O₅S (M⁺) 589,1795, gefunden 589,1801. Beispiel 4 N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-fluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid. Gelbbrauner Feststoff; EI-HRMS m/e berechnet für C₂₉H₂₅F₂N₅O₄S (M⁺) 577,1595, gefunden 577,1599. Beispiel 5 5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 3-Fluor-benzolsulfonylchlorid. Rosafarbener Feststoff; EI-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₃BrClFN₆O₄S (M+H)⁺ 673,0430, gefunden 673,0439. Beispiel 6 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{3-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(3-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid. Hellgelber Feststoff; (ES)⁺-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₇ClFN₇O₄S (M+Na)⁺ 634,1411, gefunden 634,1410. Beispiel 7 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Ein Gemisch aus 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (300 mg, 0,49 mmol) in Methylenchlorid (125 ml) und Methanol (125 ml) bei 25°C wurde mit 10% Pd/C (1,0 g) und Natriumacetat (134 mg, 1,22 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde in einer Parr-Bombe bei 50 psi für 24 h hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch ein Pad aus Celite filtriert und mit einer 8/2 Methylenchlorid/Methanol-Lösung (200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in einer 5/95 Methanol/Methylenchlorid-Lösung gelöst. Die organischen Verbindungen wurden mit Wasser (1 × 25 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde dann mit Chloroform (1 × 50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (184 mg, 65%) als weißer Feststoff erhalten wurde; (ES)⁺-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₈FN₇O₄S (M+H)⁺ 578,1980, gefunden 578,1987. Beispiel 8 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Diese Verbindung wurde durch eine Kombination der Wege, dargestellt in Schemen 1, 2 und 4, hergestellt. Schritt 1: Herstellung von 6-Amino-1,3-dimethyl-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Kommerziell erhältliches 6-Amino-1,3-dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion (10 mmol) wurde in 1:1 Wasser/Eisessig (50 ml Gesamtvolumen) bei 80°C gelöst, und Natriumnitrit (20 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei 80°C für 1 h gerührt, in Eis für 30 min abgekühlt, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet, wodurch rohes 6-Amino-1,3-dimethyl-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dion als ein rot-violett-gefärbter Feststoff erhalten wurde, der für die anschließende Verwendung ohne zusätzliche Reinigung ausreichend rein war (89%). Schritt 2: Herstellung von 5,6-Diamino-1‚3-dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Rohes 6-Amino-1,3-dimethyl-5-nitroso-1H-pyrimidin-2,4-dion (5 mmol) wurde in Wasser (7 ml) bei 40°C suspendiert und mit Natriumdithionit (17,5 mmol) behandelt. Nach 20 Minu ten bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C für 30 min erwärmt und dann in Eis für 30 min abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch rohes 5,6-Diamino-1,3-dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion als hellbeigefarbener Feststoff erhalten wurde, der für die anschließende Verwendung ohne zusätzliche Reinigung ausreichend rein war (80%). Schritt 3: Herstellung von {4-[(6-Amino-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl)-methyl]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester.
Zu einer Lösung aus (4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)-essigsäure (0,825 mmol) und rohem 5,6-Diamino-1,3-dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion (0,75 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) unter Argon bei 25°C wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,825 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,15 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 25°C für 18 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Wasser verrieben und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch der rohe {4-[(6-Amino-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl)-methyl]phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester als hellbeigefarbener Feststoff erhalten wurde, der für die anschließende Verwendung ohne zusätzliche Reinigung ausreichend rein war (87%). Schritt 4: Herstellung von N-(6-Amino-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-2-(4-aminophenyl)-acetamidhydrochloridsalz.
Der rohe {4-[(6-Amino-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl)methyl]-phenyl}-carbamidsäure-tert-butylester (0,65 mmol) wurde zu einer 4M Lösung aus Hydrogenchlorid in p-Dioxan (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit p-Dioxan und Ether gewaschen, dann im Vakuum getrocknet, wodurch rohes N-(6-Amino-1,3-di methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-2-(4-aminophenyl)-acetamidhydrochloridsalz als hellbeigefarbener Feststoff erhalten wurde, der für die anschließende Verwendung ohne zusätzliche Reinigung ausreichend rein war (quantitativ). Schritt 5: Herstellung von 8-(4-Aminobenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion.
Zu einer Lösung aus rohem N-(6-Amino-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-2-(4-aminophenyl)-acetamidhydrochloridsalz (0,68 mmol) in Methanol (35 ml) wurden 10% Gew./Vol. wässeriges Natriumhydroxid (3,4 ml) zugegeben und das Gemisch auf 50°C für 7 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rest mit warmem Tetrahydrofuran verrieben und filtriert, wodurch unlösliches anorganisches Material entfernt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wodurch rohes 8-(4-Aminobenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion erhalten wurde, das für die anschließende Verwendung ohne zusätzliche Reinigung ausreichend rein war (58%).
Schritt 6: Herstellung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
Zu einer Lösung aus rohem 8-(4-Aminobenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (0,2 mmol) in Pyridin (2 ml) bei 0°C wurde 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid (0,2 mmol) zugegeben und das Gemisch zum Rühren stehengelassen und langsam auf Umgebungstemperatur über Nacht erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gegossen, mit 1M wässeriger Salzsäure gewaschen, bis das gesamte Pyridin aus der organischen Phase entfernt war, und die vereinigten wässerigen Waschungen wurden mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde. Die Reinigung durch Verreibung mit warmem Acetonitril ergab 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid als hellorangefarbenen Feststoff (51%); EI-HRMS m/e berechnet für C₁₉H₂₀ClN₇O₄S (M⁺) 477,0986, gefunden 477,0994. Beispiel 9 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure[4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-amid
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (0,082 mmol) wurde in Methanol (70 ml) und Dichlormethan (10 ml) gelöst und der Reaktionsbehälter mit Argon gespült, bevor 10% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) zugegeben wurden. Der Reaktionsbehälter wurde mit Wasserstoffgas bei 50 psi Druck beschickt und für 24 h geschüttelt. Weiteres 10% Palladium auf Kohlenstoff (50 mg) wurde zugegeben und die Hydrogenolyse bei 50 psi Druck Wasserstoffgas für weitere 24 h fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt blieb kein Ausgangsmaterial übrig. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxid unter Elution mit 10 Vol.-% Methanol in Chloroform gereinigt, wodurch nach der Konzentration im Vakuum 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure[4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-amid als farbloser Feststoff erhalten wurde (38%); EI-HRMS m/e berechnet für C₁₉H₂₁N₇O₄S (M⁺) 443,1376, gefunden 443,1364. Beispiel 10 N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methylthiazol-2-yl)-acetamid
Schritt 1: Herstellung von 2-[4-(2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-phenyl]- N-[6-amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin- 5-yl]-acetamid.
Eine Lösung auf N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-(4-aminophenyl)-acetamid (hergestellt wie in Beispiel 1, 75 mg, 0,16 mmol) in Pyridin (1,6 ml) wurde bei 25°C für 5 min gerührt. Diese Lösung wurde dann mit 2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylchlorid (44 mg, 0,17 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine Gemisch aus Methylenchlorid (50 ml) und einer 1,0 N wässerigen Salzsäurelösung (10 ml) gegossen. Dieses Gemisch wurde mit einer 1/9 Methanol/Methylenchlorid-Lösung (1 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 7/93 Methanol/Methylenchlorid) ergab 2-[4-(2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-phenyl]-N-[6-amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-acetamid (56,4 mg, 54%) als gebrochen weißen Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₉H₃₀FN₇O₆S₂ (M⁺) 655,1683, gefunden 655,1679
Schritt 2: Herstellung von N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methylthiazol-2-yl)-acetamid.
Eine Lösung aus 2-[4-(2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-phenyl]-N-[6-amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]acetamid (56 mg, 0,085 mmol) in Methanol, erwärmt auf 50°C, wurde mit einer 10%igen wässerigen Natriumhydroxidlösung (0,34 ml, 0,085 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 50°C für 6 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und auf pH = 2 mit einer 1,0 N wässerigen Salzsäurelösung (0,9 ml) angesäuert. Dieses Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. HPLC (20–80% Acetonitril/Wasser) ergab N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methylthiazol-2-yl)-acetamid (16,1 mg, 29,7%) als weißen Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₉H₂₈FN₇O₅S₂ (M+H)⁺ 638,1656, gefunden 638,1641; und 2-Amino-4-methylthiazol-5-sulfonsäure {4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz (5,4 mg, 10%) als weißen Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₇H₂₆FN₇O₄S₂ (M+H)⁺ 596,1550, gefunden 596,1547.
Die Verbindungen, die in den Beispielen 11 bis 18 angegeben sind, wurden in analoger Weise zu der, die in Beispiel 10 beschrieben ist, erhalten. Beispiel 11 Amino-4-methyl-thiazol-5-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz.
Hergestellt aus 2-[4-(2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-phenyl]-N-[6-amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-acet amid. Weißer Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₇H₂₆FN₇O₄S₂ (M+H)⁺ 596,1550, gefunden 596,1547. Beispiel 12 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-[4-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylamino)-phenyl]-acetamid. Weißer Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₇FN₆O₅S (M+H)⁺ 579,1826, gefunden 579,1822. Beispiel 13 1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-[4-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)-phenyl]-acetamid. Weißer Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₈FN₇O₄S (M+H)⁺ 578,1986, gefunden 578,1976. Beispiel 14 Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[4-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)-phenyl]-acetamid. Weißer Feststoff; LRMS für C₂₇H₂₆FN₇O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 564. Beispiel 15 Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidhydrochloridsalz
Hergestellt aus N-[6-Amino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-[4-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)-phenyl]-acetamid. Weißer Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₇H₂₈FN₇O₄S (M+H)⁺ 566,1986, gefunden 566,1971. Beispiel 16 Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz
Hergestellt aus N-[6-Amino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[4-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonylamino)-phenyl]-acetamid. Weißer Feststoff; LRMS für C₂₇H₂₈FN₇O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 566. Beispiel 17 N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-phenyl}-N,N-dimethylsulfamid
Hergestellt aus N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-[4-(3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylamino)-phenyl]-acetamid. Gebrochen weißer Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₅H₂₇FN₆O₄S (M+H)⁺ 527,1877, gefunden 527,1858. Beispiel 18 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid
Schritt 1: Herstellung von [4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-essigsäure.
Zu einer Lösung aus [4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-essigsäuremethylester (hergestellt gemäß der Verfahrensweise von Hay et al., wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 19, 2759 beschrieben) (2,68 mmol) in Methanol (10 ml) wurden 1,0 M wässerige Lithiumhydroxidlösung (13,7 ml) zugegeben und das Gemisch auf 50°C für 35 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, dann mit Ether (25 ml) gewaschen, mit 3,0 M wässeriger Salzsäure auf pH = 4 während des Rührens und Kühlen in einem Eisbad angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch [4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-essigsäure als ein farbloser Feststoff (70%) erhalten wurde. Schritt 2: Herstellung von (4-{[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester.
Hergestellt durch dieselbe Verfahrensweise, wie für die Herstellung von (4{[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)carbamidsäure-tert-butylester (Beispiel 1, Schritt 4) beschrieben, außer daß [4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-essigsäure anstelle von (4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)essigsäure verwendet wurde. Der rohe (4-{[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester wurde als ein gelber Feststoff erhalten, der für die anschließende Verwendung ohne zusätzliche Reinigung ausreichend rein war. Schritt 3: Herstellung von (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester.
Hergestellt durch dieselbe Verfahrensweise, wie für die Herstellung von (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester (Beispiel 1, Schritt 5) beschrieben, außer daß (4-{[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]methyl}-phenyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester anstelle von (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester verwendet wurde. Die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxid unter Elution mit 3 Vol.-% Methanol in Chloroform ergab (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester als farblosen festen Schaum (63% Ausbeute von [4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)-phenyl]-essigsäure). Schritt 4: Herstellung von N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-(4-methylamino-phenyl)-acetamid, Hydrochlorid.
Hergestellt durch dasselbe Verfahren, wie für die Herstellung von N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-(4-aminophenyl)-acetamid, Hydrochloridsalz (Beispiel 1, Schritt 6) beschrieben, außer daß (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-methylcarbamidsäure-tert-butylester anstelle von (4-{[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl]-methyl}-phenyl)-carbamidsäure-tert-butylester verwendet wurde. N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-(4-methylaminophenyl)-acetamid; Hydrochlorid wurde als ein grüner Feststoff erhalten, der für die anschließende Verwendung ohne zusätzliche Reinigung ausreichend rein war. Schritt 5: Herstellung von N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-{4-[(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)methyl-amino]-phenyl}-acetamid.
Zu einer Lösung aus N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-(4-methylaminophenyl)-acetamid; Hydrochlorid (0,246 mmol) in Pyridin (2,5 ml) wurde 5-Chlor-1,3-dimethyl-pyrazol-4-sulfonylchlorid (0,295 mmol) zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan gegossen und zweimal mit 1,0 M wässeriger Salzsäure gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxid unter Elution mit 3 Vol.-% Methanol in Dichlormethan ergab N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-{4-[(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)-methylamino]-phenyl}-acetamid als gebrochen weißen Feststoff (53%).
Schritt 6: Herstellung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}methyl-amid.
Zu einer Lösung aus N-[6-Amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-{4-[(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonyl)methylamino]-phenyl}-acetamid (0,119 mmol) in Methanol (2 ml) wurden 10% Gew./Vol. wässerige Natriumhydroxidlösung (1 ml) zugegeben und das Gemisch auf 50°C für 1,5 h erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der wässerige Rest auf pH = 4 mit 1,0 M wässeriger Salzsäure angesäuert. Die wässerige Suspension wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, der Rest wurde mit Acetonitril verrieben, wodurch 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluorbenzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid als farbloser Feststoff erhalten wurde (50%); (ES)⁺-HRMS m/e berechnet für C₂₉H₂₉ClFN₇O₄S (M+Na)⁺ 648,1566, gefunden 648,1566. Beispiel 19 Chinolin-8-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Diese Verbindung wurde durch die Wege, die in den Schemen 2 und 4 gezeigt sind, hergestellt.
8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion wurde mit 8-Chinolinsulfonylchlorid unter Standardbedingungen kondensiert, wodurch das angegebene Sulfonamid erhalten wurde. Die Umkristallisierung aus Acetonitril ergab das reine Produkt als gebrochen weißen Feststoff (53%); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δH 13,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,21 (dd, J = 4,2, 1,1 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82–7,73 (m, 2H), 7,45–7,00 (m, 8H), 5,16 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30–1,10 (m, 1H) und 0,50–0,30 (m, 4H); EI-HRMS m/e berechnet für C₃₂H₂₇FN₆O₄S (M⁺) 610,1798, gefunden 610,1804. Beispiel 20 N-(4-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-phenyl)-acetamid
8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion wurde mit 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid unter den zuvor beschriebenen Bedingungen kondensiert, wodurch das angegebene Sulfonamid erhalten wurde. Umkristallisiert aus Acetonitril, wodurch das reine Produkt als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (68%); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,53 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,75 (s, 4H), 7,40–7,05 (m, 8H), 5,19 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,35–1,15 (m, 1H) und 0,55–0,35 (m, 4H); EI-HRMS m/e berechnet für C₃₁H₂₉FN₆O₅S (M⁺) 616,1904, gefunden 616,1922. Beispiel 21 N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-4-methyl-benzolsulfonamid
8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion wurde mit 4-Toluolsulfonylchlorid unter den zuvor beschriebenen Bedingungen kondensiert, wodurch das angegebene Sulfonamid als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (59%); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,49 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45–7,25 (m, 7H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,75–1,60 (m, 2H), 1,40–1,25 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H); EI-HRMS m/e berechnet für C₃₀H₃₁N₅O₄S (M⁺) 557,2097, gefunden 557,2090. Beispiel 22 Pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz
Eine Lösung aus 5-Brom-6-chlorpyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluorbenzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (hergestellt wie in Beispiel 5, 37,5 mg, 0,056 mmol) in Ethanol (50 ml) bei 25°C wurde mit 10% Pd/C (4,0 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde Hydrierungsbedingungen in einer Parr-Bombe bei 48 psi für 1 h unterzogen. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch durch ein Pad aus Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen, gefolgt von einer warmen Lösung aus 90/10 Methylenchlorid/Ethanol. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde erneut Reaktionsbedingungen mit Triethylamin (0,015 ml, 0,11 mmol) unterzogen und für 4 d hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch ein Pad aus Celite filtriert und mit Lösungsmittel gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch HPLC (20–70% Acetonitril/Wasser) gereinigt, wodurch Pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluoressigsäuresalz (5,2 mg, 13,8%) erhalten wurde; LRMS für C₂₈H₂₅FN₆O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 561. Beispiel 23 N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methansulfonamid
8-(4-Aminobenzyl)-3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion wurde mit Methansulfonylchlorid unter den zuvor beschriebenen Bedingungen kondensiert, wodurch das angegebene Sulfonamid als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (28%); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,42 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 7,30–6,90 (m, 8H), 5,04 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,25–1,05 (m, 1H), 0,40–0,25 (m, 4H); EI-HRMS m/e berechnet für C₂₄H₂₄FN₅O₄S (M⁺) 497,1533, gefunden 497,1528. Beispiel 24 N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-methansulfonamid
8-(4-Aminobenzyl)-1-benzyl-3-butyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion wurde mit Methansulfonylchlorid unter den zuvor beschriebenen Bedingungen kondensiert, wodurch das angegebene Sulfonamid als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (35%); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,54 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,45–7,25 (m, 7H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,04 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,80–1,65 (m, 2H), 1,40–1,25 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EI-HRMS m/e berechnet für C₂₄H₂₇N₅O₄S (M⁺) 481,1784, gefunden 481,1781. Beispiele 25 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid
Diese Verbindung wurde durch den Weg, der in den Schemen 1 und 7 dargestellt ist, hergestellt. Schritt 1: Herstellung von 2-(5-Nitropyridin-2-yl)-malonsäuredibenzylester.
Eine Lösung aus Kalium-tert-butoxid in Dimethylsulfoxid wurde mit Dibenzylmalonat behandelt. Dieses Gemisch wurde bei 95°C für 10 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit einer Lösung aus 2-Chlor-5-ntropyridin behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei 95°C für 1,5 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 20/80 Ethylacetat/Hexane) ergab 2-(5-Nitropyridin-2-yl)-malonsäuredibenzylester (45%) als hellgelben Feststoff; LRMS für C₂₂H₁₈N₂O₆ (M-H)⁺ bei m/z = 405. Schritt 2: Herstellung von 2-(5-Aminopyridin-2-yl)-malonsäuredibenzylester.
Eine Lösung aus 2-(5-Nitropyridin-2-yl)-malonsäuredibenzylester in einem Gemisch aus Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser wurde mit Ammoniumchlorid (25 Äqu.) und Zinkstaub (> 10 μm, 10 Äqu.) behandelt. Das Gemisch wurde bei 25°C für 40 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der wässerige Rest wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch 2-(5-Aminopyridin-2-yl)malonsäuredibenzylester als gelbes viskoses Öl erhalten wurde (89%); LRMS für C₂₂H₂₀N₂O₄ (M+H)⁺ bei m/z = 377. Schritt 3: Herstellung von 2-[5-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]-malonsäuredibenzylester
Eine Lösung aus 2-(5-Aminopyridin-2-yl)-malonsäuredibenzylester in Pyridin, abgekühlt auf 0°C, wurde mit 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich langsam auf 25°C erwärmen und wurde bei 25°C für 24 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und auf pH = 1 mit 3,0 M wässeriger Salzsäurelösung angesäuert. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden mit einer 1,0 M wässerigen Salzsäurelösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 65/35 Ethylacetat/Hexane) ergab 2-[5-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]-malonsäuredibenzylester (55%) als farblosen Feststoff; LRMS für C₂₇H₂₅ClN₄O₆S (M+H)⁺ bei m/z = 569/571. Schritt 4: Herstellung von [5-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]-essigsäure
Eine Lösung aus 2-[5-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]malonsäuredibenzylester in Ethylacetat wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff behandelt. Das Gemisch wurde bei 25°C unter Wasserstoff bei 1 Atmosphäre einer Hydrogenolyse unterzogen, bis kein Ausgangsmaterial übrig blieb. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrate wurde im Vakuum konzentriert, wodurch [5-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]-essigsäure (94%) als farbloser Feststoff erhalten wurde; LRMS für C₁₂H₁₃ClN₄O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 345/347. Schritt 5: Herstellung von N-[6-Amino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]acetamid.
Hergestellt wie für 2-[4-(2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-phenyl]-N-[6-amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-acetamid (Beispiel 10, Schritt 1), außer daß [5-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]-essigsäure und 5,6-Diamino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion verwendet wurden. N-[6-Amino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)pyridin-2-yl]-acetamid wurde ohne Reinigung verwendet (91%); LRMS für C₂₇H₃₀ClFN₈O₅S (M+H)⁺ bei m/z = 633/635.
Schritt 6: Herstellung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid.
Hergestellt wie für N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methylthiazol-2-yl)-acetamid (Beispiel 10, Schritt 2), außer daß das 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-6-pyridin-3-ylamid-Analogon verwendet wurde. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 5/95 Methanol(Methylenchlorid) ergab 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]pyridin-3-yl}-amid (49%) als gebrochen weißen Feststoff; FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₇H₂₈ClFN₈O₄S (M+H)⁺ 615,1705, gefunden 615,1691.
Beispiel 26
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonäure{6-[3-cyclobutylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid
Diese Verbindung wurde durch den Weg, der in Schema 1 gezeigt ist, hergestellt. Schritt 1: Herstellung von N-[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]acetamid
Hergestellt wie für 2-[4-(2-Acetylamino-4-methylthiazol-5-sulfonylamino)-phenyl]-N-[6-amino-1-cyclopropylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-acetamid (Beispiel 10, Schritt 1), außer daß die Verknüpfung unter Verwendung von 1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid als Kopplungsreagens durchgeführt wurde, und [5-(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]essigsäure und 5,6-Diamino-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion als Kopplungspartner verwendet wurden. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 10/90 Methanol/Chloroform) ergab N-[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]acetamid (42%) als gebrochen weißen Feststoff; LRMS für C₂₉H₂₉ClFN₇O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 577/579. Schritt 2: Herstellung von N-[6-Amino-1-cyclobutylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]-2-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)pyridin-2-yl]-acetamid.
Eine Lösung aus N-[6-Amino-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]-acetamid in N,N-Dimethylformamid wurde mit Kaliumcarbonat (4,0 Äqu.) und (Brommethyl)cyclobutan (2,0 Äqu.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C für 16 h erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das N,N-Dimethylformamid im Vakuum entfernt. Der Rest wurde mit Chloroform und dann Methanol verrieben, um Verunreinigungen zu entfernen. Flashchromato graphie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 10/90 Methanol/Chloroform) ergab N-[6-Amino-1-cyclobutylmethyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[5-(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylamino)-pyridin-2-yl]-acetamid (15%) als hellbraunen Feststoff; LRMS für C₂₉H₃₁ClFN₇O₅S (M+H)⁺ bei m/z = 645.
Schritt 3: Herstellung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-cyclo-butylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl} amid.
Hergestellt wie für N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methylthiazol-2-yl)-acetamid (Beispiel 10, Schritt 2), außer daß das 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-6-pyridin-3-ylamid-Analogon verwendet wurde. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 10/90 Methanol/Chloroform) ergab 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-cyclobutylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid (62%) als gebrochen weißen Feststoff; EI-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₈ClFN₈O₄S (M+H)⁺ 627,1700, gefunden 627,1707. Beispiel 27 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid
Eine Lösung aus 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid (hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben, 20 mg, 0,032 mmol) in Methanol (20 ml) bei 25°C wurde mit 10% Pd/C (100 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde Hydrierungsbedingungen in einer Parr-Bombe bei 48 psi für 2 d unterzogen. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch durch ein Pad von Celite filtriert und mit 90/10 Methylenchlo rid/Methanol-Lösung (75 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch HPLC (20–60% Acetonitril/Wasser) gereinigt, wodurch 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methylamid (7,0 mg, 37%) als weißer Feststoff erhalten wurde; (ES)⁺-HRMS m/e berechnet für C₂₉H₃₀FN₇O₄S (M+Na)⁺ 614,1956, gefunden 614,1955. Beispiel 28 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-2-yl-benzolsulfonamid
Diese Verbindung wurde gemäß den allgemeinen Verfahrensweisen, die in den Schemen 2 und 6 dargestellt sind, hergestellt. Schritt 1: Herstellung von [4-(Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäureethylester.
Eine gerührte Lösung aus 2-Aminopyridin (282 mg, 3,0 mmol) in trockenem Pyridin (5,0 ml) wurde mit (4-Chlorsulfonylphenyl)-essigsäureethylester (hergestellt gemäß der Verfahrensweise von Kawashima et. al, wie in Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(7), 1132 beschrieben) tropfenweise bei 0 bis 5°C unter Argon behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion langsam auf 25°C erwärmt. Die Reaktion wurde bei 25°C gerührt, bis kein Ausgangsmaterial übrig blieb. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und wurde auf pH = 5 mit einer 1,0 M wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 3/97 Methanol/Methylenchlorid) ergab [4-(Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäureethylester (0,26 g, 27%) als farblosen Feststoff; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 13,67 (breit s, 1H), 8,30 (dd, J = 5,9, 1,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (tt, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,50–7,30 (m, 3H), 6,77 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LRMS für C₁₅H₁₆N₂O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 321. Schritt 2: Herstellung von [4-(Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure.
Eine Lösung aus [4-(Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäureethylester (0,26 g, 0,813 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde mit einer 1,0 M ethanolischen Kaliumhydroxidlösung (2,0 ml, 2,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß unter Argon für 3,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Wasser gelöst und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde auf pH = 4,5 mit einer 1,0 M wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch [4-(Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure (155 mg, 65%) als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,26 (breit s, 1H), 7,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (breit s, 1H), 3,62 (s, 2H); LRMS für C₁₃H₁₂N₂O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 293. Schritt 3: Herstellung von N-[1-Butyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid.
Eine Lösung aus 5,6-Diamino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (30,6 mg, 0,1 mmol) und [4-(Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure (29,2 mg, 0,1 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (61 ml, 0,35 mmol) und O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (37,9 mg, 0,1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und auf pH = 5,0 mit einer 0,1 M wässerigen Salzsäurelösung angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch N-[1-Butyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid (86%) erhalten wurde; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,20–6,65 (m, 13H), 5,21 (breit s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,79 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,65–1,20 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); LRMS für C₂₈H₂₉FN₆O₅S (M+H)⁺ bei m/z = 581.
Schritt 4: Herstellung von 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-2-yl-benzolsulfonamid.
Eine Lösung aus rohem N-[6-Amino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl]-2-[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-acetamid (50 mg, 0,86 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit einer 10% Gew./Vol. wässerigen Natriumhydroxidlösung (0,1 ml, 0,25 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Flashchromatographie (Merck Kieselgel 60, 230–400 Mesh, 5/95 Methanol/Methylenchlorid), gefolgt von Verreibung mit kaltem Methanol, ergab 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-2-yl-benzolsulfonamid (14,7 mg, 26% von [4-(Pyridin-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure) als farblosen Feststoff; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,50 (breit s, 1H), 7,90 (breit s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30–6,95 (m, 5H), 6,77 (breit s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H) 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H); FAB-HMRS m/e berechnet für C₂₈H₂₇FN₆O₄S (M+H)⁺ 563,1877, gefunden 563,1860.
Die Verbindungen, die in den Beispielen 29 bis 33 angegeben werden, wurden in analoger Weise zu der, die in Beispiel 28 beschrieben ist, erhalten. Beispiel 29 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 5,6-Diamino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (30,6 mg, 0,1 mmol) und [4-(Pyridin-4-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure. 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonamid wurde als farbloser Feststoff erhalten; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,50 (s, 1H), 12,65 (breit s, 1H), 8,00–7,80 (m, 2H), 7,75–7,60 (m, 2H), 7,55–7,35 (m, 2H), 7,30–6,80 (m, 6H), 5,08 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,35–1,15 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H); FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₇FN₆O₄S (M+H)⁺ 563,1877, gefunden 563,1858. Beispiel 30 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-3-yl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 5,6-Diamino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (30,6 mg, 0,1 mmol) und [4-(Pyridin-3-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure. 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)- 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-3-yl-benzolsulfonamid wurde als farbloser Feststoff erhalten; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,50 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,23 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55–7,40 (m, 3H), 7,35–6,95 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₈H₂₇FN₆O₄S (M+H)⁺ 563,1877, gefunden 563,1860. Beispiel 31 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyrimidin-2-yl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 5,6-Diamino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (30,6 mg, 0,1 mmol) und [4-(Pyrimidin-2-sulfonylamino)-phenyl]-essigsäure. 4-[3-Butyl-1-(2-fluorbenzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyrimidin-2-yl-benzolsulfonamid wurde als ein farbloser Feststoff erhalten; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,64 (s, 1H), 11,85 (breit s, 1H), 8,57 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40–7,00 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,03 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,75–1,60 (m, 2H), 1,40–1,25 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H); FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₇H₂₆FN₇O₄S (M+H)⁺ 564,1829, gefunden 564,1835. Beispiel 32 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid.
Hergestellt aus 5,6-Diamino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (30,6 mg, 0,1 mmol) und [4-(1,3,5-Trimethyl-1H-pyrazol-4-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure. 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid wurde als farbloser Feststoff erhalten; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 13,48 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30–6,90 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,60–1,45 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,25–1,10 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₉H₃₂FN₇O₄S (M+H)⁺ 594,2299, gefunden 594,2281. Beispiel 33 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-thiazol-2-yl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 5,6-Diamino-1-butyl-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (30,6 mg, 0,1 mmol) und [4-(Thiazol-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-essigsäure. 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)- 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-thiazol-2-yl-benzolsulfonamid wurde als farbloser Feststoff erhalten; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δH 13,53 (s, 1H), 12,70 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35–6,95 (m, 5H), 6,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,93 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,70–1,50 (m, 2H), 1,30–1,15 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H); FAB-HRMS m/e berechnet für C₂₆H₂₅FN₆O₄S₂ (M+H)⁺ 569,1441, gefunden 569,1431. Beispiel 34 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Diese Verbindung wurde durch die Wege, die in den Schemen 3 und 4 dargestellt sind, hergestellt. Schritt 1: Herstellung von 1-Butyl-6-chlor-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Diese Verbindung wurde durch das Verfahren von Ishikawa et al., wie in Heterocycles 1990, 31(9), 1641 beschrieben, hergestellt.
Chlor-uracil (Lancaster) (23,36 g, 0,16 mol) wurde in Dimethylsulfoxid (100 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (11,2 g, 0,08 mol) und 1-Iodbutan (Aldrich) (52,8 ml, 0,48 mol) behandelt. Nach dem Rühren bei 23°C für 18 h wurde die Reaktion dann mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden dann mit verdünnter wässeriger Natriumchloridlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zur Trockne konzentriert, wodurch das Rohprodukt als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (27,34 g, 85%). ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 5,80 (s, 1H), 8,93 (br s, 1H). Schritt 2: Herstellung von 1-Butyl-6-chlor-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Das Rohprodukt von Schritt 1 (3,0 g, 14,8 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (4,08 g, 29,6 mmol) und 2-Fluor-benzylbromid (Aldrich) (1,8 ml, 14,8 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 23°C für 2 Stunden und dann bei 48°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit verdünnter Salzlösung gemischt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden dann mit verdünnter wässeriger Natriumchloridlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zur Trockne konzentriert, wodurch 1-Butyl-6-chlor-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion als gelbes Öl (4,07 g, 89%) erhalten wurde. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 0,96 (t, 3H), 1,25–1,48 (m, 2H), 1,58–1,76 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 6,97–7,10 (m, 2H), 7,17–7,30 (m, 2H). Schritt 3: Herstellung von 1-Butyl-3-(2-fluor-benzyl)-6-[2-(4-nitro-phenyl)-ethylamino]-1H-pyrimidin-2,4-dion.
Ein Gemisch aus 2-(4-Nitro-phenyl)-ethylaminhydrochloridsalz (Fluka) (7,85 g, 38,7 mmol), 1-Butyl-6-chlor-3-(2-fluor-benzyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (8,0 g, 25,8 mmol) und Triethylamin (10,7 ml, 77 mmol) in N-Methyl-pyrrolidin-2-on (200 ml) wurde bei 75°C für 16 Stun den gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Säulenchromatographie ergab 1-Butyl-3-(2-fluor-benzyl)-6-[2-(4-nitro-phenyl)ethylamino]-1H-pyrimidin-2,4-dion (4,7 g, 41%) als Feststoff. ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 0,84 (t, 3H), 1,11–1,50 (m, 4H), 3,10 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,36 (t, 1H), 4,94 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,95–7,10 (m, 2H), 7,17–7,30 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 8,20 (d, 2H). Schritt 4: Herstellung von 3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-8-(4-nitro-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion.
Butyl-3-(2-fluor-benzyl)-6-[2-(4-nitro-phenyl)-ethylamino]-1H-pyrimidin-2,4-dion (2,3 g, 5,2 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und mit Isoamylnitrit (Aldrich) (3,6 ml, 26 mmol) behandelt. Konzentrierte wässerige Salzsäure (1 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Reaktion wurde bei 23°C für 40 Minuten gerührt. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest mit Diethylether gewaschen. Der Feststoffrest wurde dann in n-Butanol (15 ml) gelöst und das Gemisch für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1-Butyl-3-(2-fluor-benzyl)-6-[2-(4-nitrophenyl)-ethylamino]-1H-pyrimidin-2,4-dion als hellgelbe Kristalle, die durch Filtration gesammelt wurden (1,91 g, 81%), abgetrennt. LCMS, m/z (M+H) = 452,24. Schritt 5: Herstellung von 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion.
Butyl-3-(2-fluor-benzyl)-6-[2-(4-nitro-phenyl)-ethylamino]-1H-pyrimidin-2,4-dion (2,0 g, 4,46 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit Zinkstaub (< 10 μm, Aldrich; 2,91 g) behandelt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus Ammoniumchlorid (5,96 g, 112 mmol) in Wasser (50 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch ein Pad aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch Methanol entfernt wurde, und die restliche wässerige Lösung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wodurch 8-(4-Aminobenzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion als hellgelber Feststoff erhalten wurde (1,64 g, 87%). LCMS, m/z (M+H) = 422,18.
Schritt 6: Herstellung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid.
8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion (20 mg, 0,047 mmol) wurde in Pyridin (0,5 ml) gelöst und mit 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid (Maybridge, 16 mg, 0,07 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde bei 23°C für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rest wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. LCMS, m/z (M+H) = 615,2.
Die Verbindungen, die in den Beispielen 35 bis 93 angegeben sind, wurden in analoger Weise zu der, die in Beispiel 34 beschrieben ist, erhalten. Beispiel 35 Propan-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und Propan-2-sulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 527,6) = 84%. Beispiel 36 Ethansulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und Ethansulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 513,6) = 91%. Beispiel 37 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-C-phenyl-methansulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und Benzylsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 575,7) = 80%. Beispiel 38 Phenyl-ethensulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Phenyl-ethensulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 587,7) = 97%. Beispiel 39 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethylphenyl}-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und Benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 561,6) = 95%. Beispiel 40 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-2-fluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Fluor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 579,6) = 80%. Beispiel 41 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-trifluormethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 2-(Trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 629,6) = 90%. Beispiel 42 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-chlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Chlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 596,1) = 70%. Beispiel 43 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 575,7) = 82%. Beispiel 44 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3-Chlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 596,1) = 90%. Beispiel 45 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-trifluormethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3-(Trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 629,6) = 97%. Beispiel 46 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-nitro-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 606,6) = 75%. Beispiel 47 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3-Methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 575,7) = 93%. Beispiel 48 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-brom-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Brom-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 640,5) = 100%. Beispiel 49 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-4-nitro-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Nitro-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 606,6) = 98%. Beispiel 50 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-chlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Chlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 596,1) = 97%. Beispiel 51 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-iod-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Iod-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 687,5) = 100%. Beispiel 52 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-isopropyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Isopropyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 603,7) = 97%. Beispiel 53 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-4-methoxy-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Methoxy-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 591,7) = 94%. Beispiel 54 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-trifluormethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-(Trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 629,6) = 94%. Beispiel 55 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-ethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Ethyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 589,7) = 90%. Beispiel 56 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-trifluormethoxy-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-(Trifluormethoxy)-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 645,6) = 87%. Beispiel 57 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-fluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 579,6) = 93%. Beispiel 58 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4-dichlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 630,5) = 91%. Beispiel 59 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,5-dimethoxy-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,5-Dimethoxy-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 621,7) = 90%. Beispiel 60 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-4-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 610,1) = 98%. Beispiel 61 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-methoxy-5-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Methoxy-5-methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 605,7) = 94%. Beispiel 62 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,5-dichlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,5-Dichlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 630,5) = 60%. Beispiel 63 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-2-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 3-Chlor-2-methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 610,1) = 80%. Beispiel 64 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,6-dichlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 2,6-Dichlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 630,5) = 80%. Beispiel 65 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,3-dichlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 2,3-Dichlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 630,5) = 70%. Beispiel 66 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,4-dimethoxy-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3,4-Dimethoxy-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 621,7) = 94%. Beispiel 67 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-chlor-6-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 610,1) = 70%. Beispiel 68 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,5-dichlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3,5-Dichlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 630,5) = 97%. Beispiel 69 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,4-dichlor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3,4-Dichlor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 630,5) = 100%. Beispiel 70 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,5-dimethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,5-Dimethyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 589,7) = 85%. Beispiel 71 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-5-fluor-2-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 5-Fluor-2-methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 593,7) = 92%. Beispiel 72 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-chlor-4-fluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 614,1) 93%. Beispiel 73 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4-difluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amin-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 597,6) = 95%. Beispiel 74 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2-methyl-5-nitro-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Methyl-5-nitro-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 620,7) = 88%. Beispiel 75 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3-chlor-4-fluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3-Chlor-4-fluor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 614,1) = 95%. Beispiel 76 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,6-difluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,6-Difluor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 597,6) = 80%. Beispiel 77 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-3,4-difluor-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 3,4-Difluor-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 597,6) = 95%. Beispiel 78 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4,6-trimethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 603,7) = 60%. Beispiel 79 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-chlor-2,5-dimethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Chlor-2,5-dimethyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 624,1) = 93%. Beispiel 80 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4-dichlor-6-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,4-Dichlor-6-methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 644,6) = 85%. Beispiel 81 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,4-dichlor-5-methyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,4-Dichlor-5-methyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 644,6) = 82%. Beispiel 82 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-2,3,5,6-tetramethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2,3,5,6-Tetramethyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 617,7) = 80%. Beispiel 83 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzolsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 633,7) = 80%. Beispiel 84 N-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-1-naphthalinsulfonamid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und Naphthalin-1-sulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 611,7) = 81%. Beispiel 85 Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 5-Dimethylamino-1-naphthalinsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 654,8) = 90%. Beispiel 86 Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 603,6) = 95%. Beispiel 87 Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 619,7) = 80%. Beispiel 88 Chlor-pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 6-Chlor-pyridin-3-sulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 597,1) = 98%. Beispiel 89 Thiophen-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 2-Thio-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 567,7) = 67%. Beispiel 90 Chlorthiophen-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 5-Chlor-2-thio-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 602,1) = 96%. Beispiel 91 5-Brom-thiophen-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 5-Brom-2-thio-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 646,6) 92%. Beispiel 92 4,5-Dibromthiophen-2-sulfonsäure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydro-purin-2,6-dion und 4,5-Dibrom-2-thio-benzolsulfonylchlorid. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 725,5) 97%. Beispiel 93 3-{4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 8-(4-Amino-benzyl)-3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion und 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester. Reinheit (ELSD, bezogen auf MW = 625,7) = 92%. Beispiel 94 4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-benzolsulfonamid.
Hergestellt durch dasselbe Verfahren, wie für 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsaure{4-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-amid (Beispiel 34) beschrieben, außer daß in Schritt 2 Benzylbromid anstelle von 2-Fluor-benzylbromid verwendet wurde und in Schritt 3 4-(2-Amino-ethyl)-benzolsulfonamid anstelle von 2-(4-Nitro-phenyl)-ethylaminhydrochloridsalz verwendet wurde. 4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-benzolsulfonamid wurde als ein farbloser Feststoff erhalten; LRMS für C₂₃H₂₅N₅O₄S (M+H)⁺ bei m/z = 468,27.

Die biologische In-vitro-Aktivität von mehreren repräsentativen bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dem vorhergehenden PEPCK-Enzymassay, wie durch In-vitro-Wirksamkeit dargestellt, ist in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1

Verbindung	IC₅₀ (μM)
1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (Beispiel 7)	0,15
N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methyl-thiazol-2-yl)-acetamid (Beispiel 10)	0,22
2-Amino-4-methyl-thiazol-5-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid-trifluor-essigsäuresalz (Beispiel 11)	0,23
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-amid (Beispiel 1)	0,29
1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (Beispiel 13)	0,34
1-Methyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (Beispiel 2)	0,39
1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (Beispiel 14)	0,41
Chinolin-8-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (Beispiel 19)	0,45
3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (Beispiel 12)	0,79
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid (Beispiel 25)	0,88
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-N,N-dimethylsulfamid (Beispiel 17)	0,96
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{6-[3-cyclobutylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]pyridin-3-yl}-amid (Beispiel 26)	0,98
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{3-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-amid (Beispiel 6)	1,1
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-methoxy-benzolsulfonamid (Beispiel 3)	1,2
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methansulfonamid (Beispiel 23)	1,25
1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methyl-amid (Beispiel 27)	1,45
Pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amidtrifluor-essigsäuresalz (Beispiel 22)	1,95
5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]phenyl}-methyl-amid (Beispiel 18)	2,05
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-N-pyridin-2-yl-benzolsulfonamid (Beispiel 28)	2,4
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonamid (Beispiel 29)	2,4
N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-fluor-benzolsulfamid (Beispiel 4)	2,55
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-N-pyridin-3-yl-benzolsulfonamid (Beispiel 30)	4,1
5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid (Beispiel 5)	4,58
N-(4-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-phenyl)-acetamid (Beispiel 20)	6,25
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3‚6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-N-pyrimidin-2-yl-benzolsulfonamid (Beispiel 31)	6,35
4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-methyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid (Beispiel 32)	6,45
N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-methansulfonamid (Beispiel 24)	7,55
N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-4-methyl-benzolsulfonamid (Beispiel 21)	7,65

Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß dieser Erfindung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und kann in einer in der Technik bekannten Weise bestimmt wer den. Diese Dosierung wird auf die einzelnen Anforderungen in jedem speziellen Fall eingestellt, einschließlich der spezifischen Verbindung oder Verbindungen, die verabreicht werden, dem Verabreichungsweg, dem Zustand, der behandelt werden soll, sowie dem Patienten, der behandelt wird. Im allgemeinen sollte in dem Fall der parenteralen Verabreichung an erwachsene Menschen mit einem Gewicht von ungefähr 70 kg eine tägliche Dosis von etwa 10 mg bis etwa 10.000 mg, bevorzugt etwa 200 mg bis etwa 1.000 mg, geeignet sind, obwohl die obere Grenze überschritten werden kann, sofern angebracht.

Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, oder für die parenterale Verabreichung kann sie als Dauerinfusion gegeben werden. Außerdem wird die Verabreichung in Form eines Elixiers, einer Tablette, einer Kapsel oder eines Zäpfchens in Betracht gezogen und liegt innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die nachstehenden Beispiele sind exemplarisch, aber nicht einschränkend für die Erfindung. Beispiel A Tablettenformulierung

Punkt	Inhaltsstoffe	mg/Tablette
1	Verbindung A*	5	25	100	250	500	750
2	wasserfreie Lactose	103	83	35	19	38	57
3	Croscarmellosenatrium	6	6	8	16	32	48
4	Polyvinylpyrrolidon K 30	5	5	6	12	24	36
5	Magnesiumstearat	1	1	1	3	6	9
	Gesamtgewicht	120	120	150	300	600	900

*Verbindung A stellt eine Verbindung der Erfindung dar.

Herstellungsverfahren:
Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
Granulieren der Pulvermischung von Schritt 1 mit 20%iger Polyvinylpyrrolidon-K30-Lösung (Punkt 4).
Trocknen der Granulation von Schritt 2 bei 50°C.
Führen der Granulation von Schritt 3 durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
Zugeben von Punkt 5 zu der gemahlenen Granulation von Schritt 4 und Mischen für 3 Minuten.

Pressen der Granulation aus Schritt 5 auf einer geeigneten Presse. Beispiel B Kapselformulierung

Punkt	Inhaltsstoffe	mg/Kapsel
1	Verbindung A	5	25	100	250	500
2	wasserfreie Lactose	159	123	148	--	---
3	Maisstärke	25	35	40	35	70
4	Talk	10	15	10	12	24
5	Magnesiumstearat	1	2	2	3	6
	Gesamtfüllgewicht	200	200	300	300	600

*Verbindung A stellt eine Verbindung der Erfindung dar.

Herstellungsverfahren:
Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten.
Zugeben der Punkte 4 & 5 und Mischen für 3 Minuten.
Füllen in eine geeignete Kapsel. Beispiel C Injektionslösung/Emulsionspräparat

Punkt Inhaltsstoff mg/ml

1 Verbindung A* 1 mg

2 Polyethylenglycol (MW 400) 10–50 mg

3 Lecithin 20–50 mg

4 Sojaöl 1–5 mg

5 Glycerol 8–12 mg

6 Wasser q. s. 1 ml

*Verbindung A stellt eine Verbindung der Erfindung dar.

Herstellungsverfahren:
Lösen von Punkt 1 in Punkt 2.
Zugeben der Punkte 3, 4 und 5 zu Punkt 6 und Mischen bis dispergiert, dann Homogenisieren.
Zugeben der Lösung von Schritt 1 zu dem Gemisch von Schritt 2 und Homogenisieren, bis die Dispersion transluzent ist.
Steril Filtern durch einen 0,2-μm-Filter und Füllen in Phiolen. Beispiel D Injektionslösung/Emulsionspräparat

Punkt Inhaltsstoff mg/ml

1 Verbindung A* 1 mg

2 Glycofurol 10–50 mg

3 Lecithin 20–50 mg

4 Sojaöl 1–5 mg

5 Glycerol 8–12 mg

6 Wasser q. s. 1 ml

*Verbindung A stellt eine Verbindung der Erfindung dar.

Claims

Verbindungen der Formel
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, und C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen-substituiertes Phenyl; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl und C_1-7-Alkyl, substituiert durch C_3-7-Cycloalkyl; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und C_1-7-Alkyl; R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Amino-C_1-7-alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, C_2-7-Alkenyl, substituiert durch Phenyl, Phenyl, Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, aufweist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der zwei Heteroatome ausweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, einem 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein N aufweist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, und wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S, einem 6gliedrigen aromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der kein oder ein N-Heteroatom aufweist, wobei der anellierte 6gliedrige aromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist; und R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, und einem 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei N-Heteroatomen, wobei der 6gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, und C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen-substituiertes Phenyl; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl und C_1-7-Alkyl, substituiert durch C_3-7-Cycloalkyl; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
R⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und C_1-7-Alkyl; R⁵ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Amino-C_1-7-alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, C_2-7-Alkenyl, substituiert durch Phenyl, Phenyl, Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, aufweist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, der zwei Heteroatome aufweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, einem 6gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein N aufweist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist,
wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, und wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S, einem 6gliedrigen aromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der kein oder ein N-Heteroatom aufweist, wobei der anellierte 6gliedrige aromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist; und R⁶ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei Heteroatomen, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe aus gewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, und einem 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem oder zwei N-Heteroatomen, wobei der 6gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, ist.
Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der Formel
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 6, wobei R² C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 7, wobei R² n-Butyl ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 6, wobei R³
ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁴ H ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵ ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der ein Heteroatom, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, aufweist, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵ ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der zwei Heteroatome aufweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵ ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der ein N aufweist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵
ist, wobei Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem 5gliedrigen heteroaromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, und wobei ein erstes Heteroatom N ist, ein zweites Heteroatom N ist und ein drittes Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus O und S, und einem 6gliedrigen aromatischen Ring, anelliert an den 6gliedrigen Ring, der kein oder ein N-Heteroatom aufweist, wobei der anellierte 6gliedrige aromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵ C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkyl, substituiert durch Phenyl, ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵ C_2-7-Alkenyl, substituiert durch Phenyl, ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵ Phenyl ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 9, wobei R⁵ Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 18, wobei R⁵ Phenyl, substituiert durch Halogen, ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 18, wobei R⁵ Phenyl, substituiert durch C_1-7-Alkyl, oder C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 18, wobei die Phenylgruppe zwei oder drei Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 6, wobei R³
ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 22, wobei R⁶ ein 5gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 22, wobei R⁶ ein 6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei N-Heteroatomen ist, wobei der 6gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 6, wobei R³
ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 25, wobei R⁴ H ist und R⁵ ein 5gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Heteroatomen ist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N und S, wobei der 5gliedrige heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 6, wobei R² C_1-7-Alkyl, substituiert durch Cycloalkyl, ist.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8 mit der Formel
Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 28, wobei R³
ist.
Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 29, wobei R⁴ H ist.
Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 29, wobei R⁵ ein 5gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der zwei Heteroatome aufweist, wobei ein erstes Heteroatom N ist und ein zweites Heteroatom unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N, O und S, wobei der 5gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 29, wobei R⁵ Phenyl, substituiert durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkyl, substituiert durch Halogen, Halogen, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkoxy, substituiert durch Halogen, Nitro und Acetamido, ist.
Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 29, wobei R⁵ ein 6gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der ein N aufweist, wobei der 6gliedrige heteroaromatische Ring unsubstituiert oder durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-7-Alkyl, Halogen, Carboxy-C_1-7-alkyl, Amino, Alkylamino und Acetamido, substituiert ist.
Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 29, wobei R⁵ C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel IB nach Anspruch 29, wobei R⁴ C_1-7-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, 1-Methyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-methoxy-benzolsulfonamid, N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-3-fluor-benzolsulfonamid, 5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{3-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, N-(5-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-4-methyl-thiazol-2-yl)-acetamid, 2-Amino-4-methyl-thiazol-5-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid-trifluor-essigsäuresalz, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, 1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-N,N-dimethylsulfamid, 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methyl-amid, Chinolin-8-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid, N-(4-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenylsulfamoyl}-phenyl)-acetamid, N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-4-methyl-benzolsulfonamid, Pyridin-3-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-amid-trifluor-essigsäuresalz, N-{4-[3-Cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methansulfonamid, N-[4-(1-Benzyl-3-butyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl)-phenyl]-methansulfonamid, 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{6-[3-butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid, 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{6-[3-cyclobutylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-pyridin-3-yl}-amid, 1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonsäure-{4-[3-cyclopropylmethyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-phenyl}-methyl-amid, 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-2-yl-benzolsulfonamid, 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonamid, 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyridin-3-yl-benzolsulfonamid, 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-pyrimidin-2-yl-benzolsulfonamid und 4-[3-Butyl-1-(2-fluor-benzyl)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylmethyl]-N-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-benzolsulfonamid.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36, wobei das Verfahren die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II
worin R¹, R² und R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 36 definiert sind, unter Erhalt der Verbindung der Formel I umfaßt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 36, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 37.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 36 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 36 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanzen.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 36 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit Phosphoenolpyruvatcarboxykinase in Verbindung stehen.
Verwendung nach Anspruch 41 zur Behandlung von Diabetes vom Typ 2.