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DE60305061T2 - 2-pyridonderivate als inhibitoren von neutrophiler elastase - Google Patents

2-pyridonderivate als inhibitoren von neutrophiler elastase Download PDF

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DE60305061T2
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Joakim Larsson
Karolina Lawitz
Matti Lepistö
Hans LÖNN
Grigorios Nikitidis
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Pyridonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung in der Therapie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Elastasen sind möglicherweise die destruktivsten Enzyme im Körper, da sie dazu in der Lage sind, praktisch alle Bindegewebskomponenten zu zerstören. Der unkontrollierte proteolytische Abbau durch Elastasen wurde für eine Reihe von pathologischen Leiden verantwortlich gemacht. Humane neutrophile Elastase (hNE), ein Mitglied der Chymotrypsin-Superfamilie von Serinproteasen, ist ein 33-KDa-Enzym, das in den azurophilen Körnchen der neutrophilen Zellen gespeichert wird. In neutrophilen Zellen liegt die Konzentration von NE über 5 mM, und die Gesamtmenge in der Zelle wurde auf bis zu 3 pg geschätzt. Bei der Aktivierung wird die NE schnell aus den Körnchen in den extrazellulären Raum freigesetzt, wobei ein gewisser Teil an die Plasmamembran der neutrophilen Zellen gebunden bleibt (siehe Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1–10). Die intrazelluläre physiologische Hauptfunktion von NE ist der Abbau von fremden organischen Molekülen, die durch neutrophile Zellen phagozytisiert wurden, während das Hauptziel für extrazelluläre Elastase Elastin ist (Janoff und Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137–1155). NE ist verglichen mit anderen Proteasen (beispielsweise Proteinase 3) einzigartig, da sie dazu in der Lage ist, nahezu alle Proteine der extrazellulären Matrix und wichtige Plasmaproteine abzubauen (siehe Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1–10). Sie baut eine Vielzahl verschiedener Proteine der extrazellulären Matrix wie Elastin, Kollagene vom Typ 3 und Typ 4, Laminin, Fibronectin, Cytokine usw. (Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965–980) ab. NE ist ein gemeinsamer Hauptvermittler vieler pathologischer Veränderungen, die man bei chronischen Lungenerkrankungen beobachtet, einschließlich einer Schädigung der Epithelzellen (Stockley, R. A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med 150, 109–113).
  • Die destruktive Rolle von NE wurde vor nahezu 40 Jahren dadurch bestätigt, daß Laurell und Eriksson von einer Assoziation von chronischer Atemwegsobstruktion und Emphysem mit einer Defizienz von Serum-α1-Antitrypsin (Laurell und Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132–140) berichteten. In der Folge wurde festgestellt, daß es sich bei α1-Antitrypsin um den wichtigsten endogenen Inhibitor von humaner NE handelt. Man nimmt an, daß das Ungleichgewicht zwischen humaner NE und endogener Antiprotease zu einem Überschuß an humaner NE in Lungengeweben führt, was als einer der pathogenen Hauptfaktoren bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) angesehen wird. Die überschüssige humane NE zeigt ein prominentes destruktives Profil und beteiligt sich aktiv an der Zerstörung der normalen Lungenstrukturen, worauf es zur irreversiblen Vergrößerung der respiratorischen Lufträume kommt, wie man dies vor allem bei Emphysemen sieht. Es werden verstärkt neutrophile Zellen in die Lungen rekrutiert, was bei α1-proteinaseinhibitordefizienten Mäusen mit einer erhöhten Lungenelastaselast und Emphysemen verbunden ist (Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273–280). Individuen mit höheren Konzentrationen an NE-α1-Proteaseinhibitorkomplex in der bronchoalveolaren Lavageflüssigkeit zeigen eine signifikant beschleunigte Verschlechterung der Lungenfunktion verglichen mit denen mit geringeren Konzentrationen (Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261–267). Bei Ratten führt eine Instillation von humaner NE über die Tracheen zu Lungenblutungen, einer Akkumulation von neutrophilen Zellen während der akuten Phase und zu emphysematösen Veränderungen während der chronischen Phase (Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496–500). Untersuchungen haben ergeben, daß sich die in Hamstern durch NE verursachte akute Phase von Lungenemphysem und Lungenblutungen durch eine Vorbehandlung mit Inhibitoren von NE inhibieren läßt (Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160–167).
  • Eine Entzündung der Atemwege mit vorwiegend neutrophilen Zellen sowie eine Obstruktion der Atemwege durch Mukus sind die pathologischen Hauptmerkmale von COPD, einschließlich zystischer Fibrose und chronischer Bronchitis. NE beeinträchtigt die Mucinproduktion, was eine Mukusobstruktion der Atemwege zur Folge hat. Es wurde berichtet, daß NE für eine vermehrte Expression des wichtigsten respiratorischen Mucingens MUC5AC sorgt (Fischer, B. M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447–452). Eine Verabreichung von NE als Aerosol an Meerschweinchen führt innerhalb von 20 Minuten Kontakt zu einer extensiven Epithelschädigung (Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405–1411). Weiterhin senkt NE die Zilienschlagfrequenz des humanen Atemwegepithels in vitro (Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663–667), was mit der bei COPD-Patienten beobachteten verminderten mukoziliären Clearance im Einklang steht (Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126–130). Die Instillation von NE in die Atemwege führt bei Hamstern zu einer Schleimdrüsenhyperplasie (Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362–366). Eine Rolle für NE wird auch bei der Schleimhypersekretion bei Asthma vermutet. Bei einem Modell für akutes Asthma in Allergen-sensibilisierten Meerschweinchen verhinderte ein NE-Inhibitor die Degranulation von Becherzellen und die Schleimhypersekretion (Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190–196).
  • Es wurde weiterhin gezeigt, daß NE bei der Pathogenese von Lungenfibrose eine Rolle spielt.
  • Der NE: α1-Proteinaseinhibitorkomplex ist im Serum von Patienten mit Lungenfibrose erhöht, was mit den klinischen Parametern in diesen Patienten korreliert (Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120–125). Bei einem Mäusemodell der humanen Lungenfibrose reduzierte ein NE-Inhibitor die bleomycininduzierte Lungenfibrose (Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260–265). Weiterhin wurde von Wissenschaftlern gezeigt, daß NE-defiziente Mäuse gegenüber bleomycininduzierter Lungenfibrose resistent sind (Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S–36S). Bei Patienten mit einer Progression zu ARDS wurden erhöhte NE-Plasmakonzentrationen nachgewiesen, was auf die wichtige Funktion von NE bei der frühen Pathogenese von ARDS hindeutet. (Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428–1433). Die Antiproteasen und NE komplexiert mit Antiprotease sind in der Lungenkrebsregion erhöht (Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623–629). Neuere Studien haben gezeigt, daß Polymorphismen in der Promotorregion des NE-Gens mit der Entstehung von Lungenkrebs assoziiert sind (Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115–1120.
  • Durch Endotoxin in Versuchstieren hervorgerufene akute Lungenverletzungen sind mit erhöhten NE-Spiegeln assoziiert (Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013–2018). Es wurde gezeigt, daß durch die intratracheale Injektion von Lipopolysaccharid in Mäusen bewirkte akute Lungenentzündung eine erhöhte NE-Aktivität in der bronchoalveolaren Lavageflüssigkeit zur Folge hat, die durch einen NE-Inhibitor signifikant inhibiert wird (Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117–125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293–1299). NE spielt auch bei der durch neutrophile Zellen induzierten erhöhten Permeabilität der Mikrovaskulatur der Lungen, die in einem Modell von durch Tumornekrosefaktor α (TNFα) und Phorbolmyristatacetat (PMA) verursachten akuten Lungenverleztung in isolierten perfundierten Kaninchenlungen beobachtet wurde, eine wichtige Rolle (Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89–94).
  • Eine Rolle für NE wurde auch bei der durch Monocrotolin induzierten Verdickung der Lungengefäßwände und kardialen Hypertrophie vorgeschlagen (Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411–2419). Serinelastaseinhibitor bewirkt eine Reversion der durch Monocrotalin induzierten pulmonalen Hypertonie und eine Ummodellierung der Lungenarterien von Ratten (Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698–702). Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß Serinelastase, das heißt, NE oder Gefäßelastase, bei der durch Zigarettenrauch induzierten Muskularisierung von kleinen Lungenarterien in Meerschweinchen eine wichtige Rolle spielen (Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954–960).
  • NE spielt eine Schlüsselrolle bei der experimentellen zerebralen ischämischen Verletzung (Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55–60), bei der Ischämiereperfusionsverletzung der Lunge (Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918) und bei myokardialer Ischämia im Rattenherz (Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563–570). Bei entzündlichen Darmkrankheiten, beispielsweise Morbus Crohn und ulzerativer Kolitis, sind human NE-Plasmakonzentrationen signifikant über den Normalwert erhöht (Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306–1311). Darüber hinaus wird weiterhin angenommen, daß NE an der Pathogenese von rheumatoider Arthritis beteiligt ist (Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57). Die Entwicklung von kollageninduzierter Arthritis in Mäusen wird durch einen NE-Inhibitor unterdrückt (Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26–32).
  • Die humane NE ist somit als eine der destruktivsten Serinproteasen bekannt und wurde mit verschiedenen entzündlichen Krankheiten in Zusammenhang gebracht. Der wichtige endogene Inhibitor von humaner NE ist α1-Antitrypsin. Man nimmt an, daß das Ungleichgewicht zwischen humaner NE und Antiprotease zur Bildung eines Überschusses an humaner NE führt, was eine unkontrollierte Gewebezerstörung zur Folge hat. Das Protease-Antiprotease-Gleichgewicht kann durch eine verminderte Verfügbarkeit von α1-Antitrypsin entweder durch Inaktivierung durch Oxidationsmittel wie Zigarettenrauch oder als Folge eines genetischen Unvermögens zur Produktion ausreichender Serumkonzentrationen gestört werden. Humane NE wird für die Förderung bzw. Verschlimmerung einer Reihe von Krankheiten wie Lungenemphysem, Lungenfibrose, akutes Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome, ARDS), ischämische Reperfusionsverletzung, rheumatoide Arthritis und pulmonale Hypertonie verantwortlich gemacht.
  • In der WO 02/053543 werden Pyridonderivate mit Affinität zum Cannabinoidrezeptor vom Typ 2 offenbart.
  • In der vorliegenden Erfindung werden neue 2-Pyridonderivate offenbart, bei denen es sich um Inhibitoren von humaner neutrophiler Elastase und homologen Serinproteasen wie Proteinase 3 und Pankreaselastase handelt und die somit von therapeutischem Nutzen sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00070001
    wobei:
    X für O oder S steht;
    Y1 für N oder CR2 steht; wobei, wenn R1 für OH steht, Y1 in der tautomeren Form auch für NR6 stehen kann;
    Y2 für CR3 steht; wobei, wenn Y1 für CR2 steht, Y2 auch für N stehen kann;
    R1 für H oder C1-6-Alkyl steht; wobei die Akylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, CN, CHO, OR7, NR8R9, S(O)mR10 und SO2NR11R12 substituiert ist;
    und, wenn Y1 für N steht, R1 auch für OH stehen kann;
    R7 für H, C1-6-Alkyl oder Phenyl steht; wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy;
    R2 für H, Halogen oder C1-6-Alkyl steht;
    R3 für H oder F steht;
    G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht; oder G1 für einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigen Cycloalkylring steht; oder G1 für einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR13 steht, wobei R13 für H oder C1-6-Alkyl steht;
    R5 für H, Halogen, C1-6-Alkyl, CN, C1-6-Alkoxy, NO2, NR14R15, C1-3-Alkyl substituiert durch ein oder mehrere F-Atome oder C1-3-Alkoxy substituiert durch ein oder mehrere F-Atome steht;
    R14 und R15 unabhängig voneinander für H oder C1-3-Alkyl stehen; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch ein oder mehrere F-Atome;
    n für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht und, wenn n für 2 oder 3 steht, die R5-Gruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind;
    R4 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch OH oder C1-6-Alkoxy;
    oder R4 und L so miteinander verbunden sind, daß die Gruppe -NR4L für einen fünf- bis siebengliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält;
    L für eine Bindung, O, NR29 oder C1-6-Alkyl steht; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält; und wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch OH oder OMe;
    G2 für ein monocyclisches Ringsystem ausgewählt aus:
    • i) Phenyl oder Phenoxy,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder ungesättigten C3-6-Cycloalkyl oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiterhin eine Carbonylgruppe enthält, steht; oder
    G2 für ein bicyclisches Ringsystem steht, in welchem die beiden Ringe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder ungesättigten C3-6-Cycloalkyl oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiterhin eine Carbonylgruppe enthält;
    und die beiden Ringe entweder miteinander kondensiert sind oder direkt aneinander gebunden sind oder durch eine Linkergruppe ausgewählt aus O, S(O)q oder CH2, getrennt sind,
    wobei das monocyclische oder bicyclische Ringsystem gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen bis drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus CN, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, NR18R19, NO2, OSO2R38, CO2R20, C(=NH)NH2, C(O)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C(=NH)NH2, S(O)SR25, SO2NR26R27, C1-3-Alkoxy substituiert durch ein oder mehrere F-Atome und C1-3-Alkyl substituiert durch SO2R39 oder durch ein oder mehrere F-Atome;
    oder
    wenn L nicht für eine Bindung steht, G2 auch für H stehen kann;
    m, p, q, s und t unabhängig voneinander für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 stehen;
    R8 und R9 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C2-6-Alkanoyl stehen; wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls weiter substituiert sind durch Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder SO2R30 substituiert ist;
    oder die Gruppe NR8R9 zusammen für einen fünf- bis siebengliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR28 enthält;
    R18 und R19 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C2-6-Alkanoyl, S(O)tR32 oder SO2NR33R34 stehen;
    wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, CN, C1-4-Alkoxy oder CONR41R42;
    R25 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus OH, CN, CONR35R36, CO2R37, OCOR40, C3-6-Cycloalkyl, einen gesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR43 und Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N; wobei der aromatische Ring gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, OH, CONR44R45, CO2R46, S(O)SR47 und NHCOCH3;
    R26 und R27 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C2-6-Alkanoyl stehen;
    R32 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht;
    R38 für H, C1-6-Alkyl oder Phenyl steht, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy;
    R10, R11, R12, R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R28, R29, R30, R31, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 und R47 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze bereit, mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
    N-Benzyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid;
    N-(2-Phenethyl)-5,6-dimethyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid;
    N-(2-Hydroxyethyl)-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid;
    N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid;
    4-[2-[[[1,2-Dihydro-1-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-3-pyridinyl]carbonyl]amino]ethyl]benzoesäure; und
    4-[2-[[(1-Cyclohexyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinyl]carbonyl]amino]ethyl]benzoesäure.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in enantiomeren Formen vorliegen. Es versteht sich, daß der Schutzbereich der Erfindung alle Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Mischungen davon einschließt.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. So sind Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für OH steht und Y1 für N steht, zum Beispiel Tautomere von Verbindungen der Formel (Ia), in denen R6 für H steht.
  • Figure 00110001
  • Der Schutzbereich der Erfindung soll alle möglichen tautomeren Formen und Mischungen davon einschließen. Verbindungen der Formel (Ia), in denen R6 für H oder gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl steht, fallen somit explizit mit in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Wenn nicht anders angegeben bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "C1-6-Alkyl" eine geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein. Die Ausdrücke "C1-3-Alkyl" und "C1-4-Alkyl" sind analog zu interpretieren.
  • Beispiele für "durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl" schließen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1-Difluorethyl, Pentafluorethyl und 3,3,3-Trifluorpropyl ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "C1-6-Alkoxy" einen an eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebundenen Sauerstoffsubstituenten. Beispiele für solche Gruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy und s-Butoxy ein. Die Ausdrücke "C1-3-Alkoxy" und "C1-4-Alkoxy" sind analog zu interpretieren.
  • Beispiele von "durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkoxy" schließen Fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 3,3,3-Trifluorpropoxy ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "C2-6-Alkanoyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe an das Molekül gebunden ist. Beispiele für solche Gruppen schließen Acetyl, Propionyl und Pivaloyl ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Beispiele für einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N schließen Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Imida zol, Thiazol, Triazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin und Pyrazin ein.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 3-6-Cycloalkyl" einen drei- bis sechsgliedrigen nichtaromatischen carbocyclischen Ring, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl ein. Der Ausdruck "fünf- oder sechsgliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Cycloalkylring" ist analog zu interpretieren.
  • Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der hier verwendete Ausdruck "gesättigter oder teilweise ungesättigter heterocyclischer C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe" einen vier- bis siebengliedrigen nichtaromatischen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält. Beispiele schließen Tetrahydrofuran, Thiolan-1,1-dioxid, Tetrahydropyran, 4-Oxo-4H-pyran, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, 1,3-Dioxolan, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Perhydroazepin, Pyrrolidon und Piperidon ein. Der Ausdruck "fünf- oder sechsgliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter heterocyclischer Ring mit einem Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR13" ist analog zu interpretieren.
  • Beispiele für einen "fünf- bis siebengliedrigen azacyclischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält" schließen Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin und Piperazin ein.
  • Bei der Definition von L umfaßt "C1-6-Alkyl; wobei Alkyl gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält" ein geradkettiges oder verzweigtes Arrangement von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei dem zwei beliebige Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, S oder NR16 getrennt sind. Die Definition schließt somit beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Hexamethylen, Ethylethylen, -CH2CH2O-CH2-, -CH2CH2O-CH2-CH2-, -CH2CH2S- und -CH2CH2NR16- ein.
  • Beispiele für bicyclische Ringsysteme, in denen die beiden Ringe entweder miteinander kondensiert sind oder direkt aneinander gebunden sind oder durch eine Linkergruppe ausgewählt aus O, S(O)q und CH2 voneinander getrennt sind, schließen Biphenyl, Thienylphenyl, Pyrazolylphenyl, Phenoxyphenyl, Naphthyl, Indanyl, Chinolyl, Tetrahydroquinolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chromanyl, Indenyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Chromanyl, Isocromanyl, 3H-Indolyl, 1H-Indazolyl, Chinuclidyl, Tetrahydronaphthyl, Dihydrobenzofuranyl, Morpholin-4-ylphenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothienyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl und 3,4-Dihydroisochromenyl ein.
  • Beispiele für bicyclische Ringsysteme, in denen die beiden Ringe durch eine Linkergruppe S(O)q voneinander getrennt sind, schließen 4-(Piperazin-1-ylsulfonyl)phenyl, 4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl, 4-(Piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl, 4-(Pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl, 4-(4-Pyridinylsulfonyl)phenyl, 4-(Phenylsulfonyl)phenyl, 4-(Thiazolylsulfonyl)phenyl, 4-(Pyrimidin-2-ylsulfonyl)phenyl, 4-(Imidazolylsulfonyl)phenyl, 4-(Triazolylsulfonyl)phenyl und 4-(Oxazolylsulfonyl)phenyl ein.
  • Bei einer Ausführungsform steht R5 für H, Halogen, C1-6-Alkyl, CN, C1-6-Alkoxy, durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl oder durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkoxy. Bei einer anderen Ausführungsform steht R5 für Halogen, C1-6-Alkyl, CN, C1-6-Alkoxy oder durch ein oder mehrere F-Atome substituiertes C1-3-Alkyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht R5 für Halogen, CH3, CN, OCH3 oder CF3.
  • Bei einer Ausführungsform steht n für eine ganze Zahl 1 oder 2. Bei einer anderen Ausführungsform steht n für die ganze Zahl 1.
  • Bei einer Ausführungsform steht R5 für Halogen, CN oder CF3; n steht für die ganze Zahl 1; und G1 steht für Phenyl.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, in denen X für O steht; Y1 für CR2 steht; Y2 für CR3 steht; R1 für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl steht; G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht; R4 für H steht; L für C1-6-Alkyl steht; und G2 für ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Ringsystem steht, das ausgewählt ist aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, in denen X für O steht; Y1 für CR2 steht; Y2 für CR3 steht; R1 für C1-6-Alkyl steht, R2 und R3 jeweils für H stehen; G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht; R4 für H steht; L für C1-6-Alkyl steht; und G2 für ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Ringsystem steht, das ausgewählt ist aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, in denen X für O steht; Y1 für N oder NR6 steht und R für OH oder ein Tautomer davon steht; Y2 für CR3 steht; G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht; R4 für H steht; L für C1-6-Alkyl steht; und G2 für ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Ringsystem steht, das ausgewählt ist aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, in denen X für O steht; Y1 für CR2 steht; Y2 für CR3 steht; R für C1-6-Alkyl steht; R2 und R3 jeweils für H stehen; G1 für Phenyl oder Pyridyl steht; R4 für H steht; L für C1-6-Alkyl steht; und G2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, in denen X für O steht; Y1 für CR2 steht; Y2 für CR3 steht; R1 für C1-6-Alkyl steht; R2 und R3 jeweils für H stehen; G1 für Phenyl oder Pyridyl steht; R4 für H steht; L für Methylen steht; und G2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
  • Bei einer Ausführungsform steht X in der Formel (I) für O.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) offenbart, in denen Y1 für CR2 steht und Y2 für CR3 steht. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) offenbart, in denen Y für CR2 steht und Y2 für CR3 steht und R2 und R3 jeweils für H stehen.
  • Bei einer anderen Ausführungsform steht Y1 für N. Bei einer anderen Ausführungsform steht R1 für OH in der tautomeren Form, und Y1 steht für NR6.
  • Bei einer Ausführungsform steht R1 für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht R1 für C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Bei einer Ausführungsform steht G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N. Bei einer anderen Ausführungsform steht G1 in der Formel (I) für Phenyl oder Pyridyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht G1 in der Formel (I) für Phenyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht G1 in der Formel (I) für Phenyl und (R5)n steht für eine CF3-Gruppe in der 3-Stellung.
  • Bei einer Ausführungsform steht R4 für H.
  • Bei einer Ausführungsform steht L für C1-6-Alkyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht L für -CH2-. Bei einer anderen Ausführungsform steht L für NR29 und R29 steht für H.
  • Bei einer Ausführungsform steht G2 für ein gegebenenfalls substituiertes monocyclisches Ringsystem, das ausgewählt ist aus:
    • i) Phenyl,
    • ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N,
    • iii) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten C3-6-Cycloalkyl, oder
    • iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17 und gegebenenfalls weiterhin enthaltend eine Carbonylgruppe.
  • Bei einer anderen Ausführungsform steht G2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Bei einer anderen Ausführungsform steht G2 für durch OSO2R38, S(O)sR25, SO2NR26R27, NR18R19 (wobei wenigstens einer der Reste R18 und R19 für S(O)tR32 oder SO2NR33R34 steht) substituiertes Phenyl oder durch SO2R39 substituiertes C1-3-Alkyl.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung explizit eine oder mehrere in den Beispielen beschriebene Verbindungen bereit, oder die Nichtsalzform davon, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Besondere Verbindungen schließen die folgenden Verbindungen:
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-(4-morpholin-4-ylbenzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-Benzyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Chlorbenzyl)-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(2-Fluor-5-methylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Chlorbenzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-chlor-4-methylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,3-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-ethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Bromphenyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Bromphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(3,5-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3,5-Dimethylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-Benzyl-1-(3,5-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Chlorbenzyl)-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Chlorbenzyl)-1-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Chlorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    4-[({[1-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    4-[({[1-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäure
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(pyridin-3- ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-Benzyl-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,5-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Chlorbenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(thien-2-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(cyclopropylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(3-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-cyclohex-1-en-1-ylethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(4-Bromphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Brombenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Brombenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Brombenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(4-methylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-ethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[4- (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(3-methylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-2,4-dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(2-methylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,5-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[1-(4-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,5-difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    4-[({[1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(4-phenoxybenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(thien-3-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl-N-[(2,5-dimethyl-3-furyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-(3-furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(4-thien-2-ylbenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(2-thien-2-ylethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(2,4-dimethylphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl}-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(Cyclohexylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2,5-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(thien-2-ylmethyl)-1-[3- trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(Cyclopropylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(2-phenylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Cyclohex-1-en-1-ylethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-2-(4-Bromphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3,4-Dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-(4-methylbenzyl)-2-oxo-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Ethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-(3-methylbenzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-(2-methylbenzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3,4-Difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2,3-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-(3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2,5-Difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    4-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester
    6-Methyl-2-oxo-N-(4-phenoxybenzyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(2,5-Dimethyl-3-furyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(4-thien-2-ylbenzyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(2-thien-2-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(4-tert.-Butylphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-2-oxo-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl})-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[(1R)-1-phenylethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    3-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2(1H)-on
    N-[(4-Cyanocyclohexyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    3-{[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2(1H)-on
    N-[2-(4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Hydroxy-1-phenylethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[(2R)-2-phenylcyclopropyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[1-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-Cyclopentyl-6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Hydroxycyclohexyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-1H-1,2,4-triazol-3-yl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    3-{[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2(1H)-on
    6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Methoxyethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2-Hydroxypropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    4-[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]piperidin-1-carbonsäureethylester
    N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-6'-methyl-2-oxo-2H-1,2'-bipyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    4-[({[1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    4-[({[1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäure
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(2-Fluor-5-methylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-4'-methyl-2-oxo-2H-1,2'-bipyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,5-dimethylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-1-(2,5-dimethylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-[2-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-1-[2-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-1-[2-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-Benzyl-5-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamid
    N-(2-Chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Methyl-2-oxo-N-(2-phenylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Ethyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-6-propyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Butyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-(Methoxymethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-(Hydroxymethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Brombenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-2,5-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-(2-Methoxyethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Ethyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    5-Iod-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Methoxybenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-(2-Methoxyethyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-(2-Methoxyethyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-(2-Methoxyethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Fluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    4-{[({1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl}carbonyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester
    1-(2-Methoxyethyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Chlorbenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(3-Brombenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    4-[({[3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-fluorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(3,4-difluorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[(4-cyanocyclohexyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5- carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-[(4-cyanocyclohexyl)methyl]-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-methoxybenzyl)-2,4-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-2,4-dioxo-3-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(4-Brombenzyl)-1-butyl-2,4-dioxo-3-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-[(4-cyanocyclohexyl)methyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    1-Butyl-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    6-(Chlormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-6-[(methylthio)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-6-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]amino}methyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-(Cyanomethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Isopropyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Ethylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[3-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Cyclopropansulfonylbenzyl)-6-Methyl-2-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydro-pyridin-3-carbonsäureamid
    N-[3-Methoxy-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[3-Brom-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[3-Cyano-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[3-methyl-4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[4-(methylthio)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[4-(methylsulfinyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Benzylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(propylsulfonyl)benzyl]-1-(3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Butylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Isobutylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(sec.-Butylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Isopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{4-[(3-methylbutyl)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(Cyclopropylmethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-{4-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)sulfonyl]benzyl}-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(Cyanomethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(2-Amino-2-oxoethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(4-Cyanobenzyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(2-Cyanoethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-{(2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]sulfonyl}benzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    3-[(4-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}phenyl)sulfonyl]propansäureethylester Essigsäure-2-[(4-{[({6-methyl-2-oxo-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}phenyl)sulfonyl]ethylester
    N-{4-[(3-Cyanobenzyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    3-[(4-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}phenyl)sulfonyl]propansäuremethylester
    6-Methyl-N-(4-{[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]sulfonyl}benzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-{4-[(pyridin-4-ylmethyl)sulfonyl]benzyl}-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(3-Cyanopropyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-{[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]sulfonyl}benzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-{[4-(Acetylamino)benzyl]sulfonyl}benzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[4-({2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}sulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Bromphenoxy)-6-methyl-2-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-phenoxy-1-[3- (trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Aminobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydroprolin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[Bis(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[[4-[[(Dimethylamino)sulfonyl]amino]phenyl]methyl]-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
    6-Methyl-N-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[[4-[Butyl(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
    1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(1-methylethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
    N-{4[(2-Methoxyethyl)(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(2-Cyanoethyl)(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[Ethyl(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)propylamino]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3- pyridincarbonsäureamid
    N-[[4-[(3-Amino-3-oxopropyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
    1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)-oxy]phenyl]methyl]-2-oxo-1-(3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
    2-Propansulfonsäure-4-[[[[1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridinyl]carbonyl]amino]methyl]phenylester
    N-[(1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methyl]-5-iod-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Iod-N-{4-[isopropyl(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
    6-Chlor-5-methyl-4-(3-methylphenyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-carbonsäureamid
    5-Brom-6-(difluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-(Difluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[3-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N'-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    N'-(4-Bromphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    N-[(5-Methoxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(4-Cyanobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{[3-(4-Methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]methyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N'-(4-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    6-Methyl-2-oxo-N-[(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{[1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N'-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    6-Methyl-2-oxo-N-[2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(4-Benzylmorpholin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    2-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}-3-furancarbonsäuremethylester
    6-Methyl-N-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3-Azepan-1-ylpropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[3-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)propyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[3-(2-Ethylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Acetylamino)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-2-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{[1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N'-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    6-Methyl-N-[3-(4-methylpiperidin-1-yl)propyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[3-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)propyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Methyl-4-{[({6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}-2-furancarbonsäureethylester
    N-[(6-Fluor-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-3-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-4-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N'-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    6-Methyl-N-[(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N'-phenyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    N-[(1-Ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(1-Benzothien-3-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-(3,4-Dihydro-1H-isochromen-1-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{[(2R)-1-Ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Chlor-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Chlor-6-methyl-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(piperidin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Chlor-6-methyl-2-oxo-N-[pyrrolidin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Chlor-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-{4-[(Acetylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Isopropylsulfonyl)benzyl]-5-iod-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Cyclopropylsulfonyl)benzyl]-5-iod-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)oxy]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
    N-[4-(1,1-Dioxidoisothiazolidin-2-yl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[[4-(4-pyridinylsulfonyl)phenyl]methyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(phenylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-2-oxo-N-[4-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(1H-Imidazol-2-ylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{4-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{4-[(5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    6-Methyl-N-{[6-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl]methyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Fluor-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-6-(2-oxoethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    5-Ethyl-6-methyl-N-[4-methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) in der Form von Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen, ein. Zu den geeigneten Salzen zählen sowohl die mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildeten Salze. Diese Säureadditionssalze sind normalerweise pharmazeutisch annehmbar, wenngleich auch Salze von nicht pharmazeutisch annehmbaren Säuren bei der Herstellung und Aufreinigung der betreffenden Verbindung von Nutzen sein können. Zu den bevorzugten Salzen zählen somit die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure gebildeten Salze.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, bei dem man:
    eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00550001
    wobei R1, R5, Y1, Y2, X, G1 und n wie für Formel (I) definiert sind und L1 für eine Abgangsgruppe steht,
    mit einem Amin der Formel (III) oder einem Salz davon
    Figure 00550002
    wobei R4, G2 und L wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt,
    und, falls gewünscht oder erforderlich, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umwandelt; oder eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; und, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein optisches Isomer davon umwandelt.
  • Das Verfahren wird bei einer geeigneten Temperatur, im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder N-Methylpyrrolidinon durchgeführt. Das Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder eines Kupplungsmittels wie HATU, HOAT, HOBT oder DIEA durchgeführt. Als Abgangsgruppen L1 eignen sich beispielsweise OH und Halogen, insbesondere OH.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen Y1 für CR2 steht, Y2 für CR3 steht, L1 für OH steht und R2 und R3 beide für Wasserstoff stehen, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00560001
    in welcher R1 wie in Formel (I) definiert ist,
    mit einer Verbindung der Formel (V)
    Figure 00560002
    in welcher G1, R5 und n wie für Formel (I) definiert sind, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriummethanolat, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol kondensiert und anschließend unter Verwendung einer geeigneten Base wie Natriumhydroxid hydrolysiert.
  • Im allgemeinen sind Verbindungen der Formeln (IV) und (V) entweder bekannt, oder sie lassen sich unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren darstellen. Verbindungen der Formel (IV) zum Beispiel lassen sich nach den Verfahren von S. M. Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487–494, darstellen, und Verbindungen der Formel (V) können nach den Verfahren von Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331–10338, dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen Y1 für CR2 steht, Y2 für CR3 steht, L1 für OH steht und R1 für Wasserstoff steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00570001
    in welcher G1, R5 und n wie für Formel (I) definiert sind, bei einer geeigneten Temperatur wie z.B. 160°C mit einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00570002
    in welcher R2 oder R3 wie für Formel (I) definiert sind, umsetzt und anschließend eine basenkatalysierte Cyclisierung und eine saure Hydrolyse durchführt. Verbindungen der Formel (VII) lassen sich gemäß der US-Patentschrift Nr. 3,838,155 darstellen.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen Y1 für CR2 steht, Y2 für CR3 steht, L1 für OH steht, R1 für Methyl steht und R2 und R3 beide für Wasserstoff stehen, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00580001
    in welcher G1, R5 und n wie für Formel (I) definiert sind, in Gegenwart einer geeigneten Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei einer geeigneten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylenglykolmonomethylether mit 4-Methoxy-3-buten-2-on kondensiert und anschließend sauer hydrolysiert.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen R1 für OH steht, Y1 für Stickstoff steht und Y2 für CR3 steht, lassen sich darstellen, indem men eine Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00580002
    in welcher G1, R5 und n wie für Formel (I) definiert sind, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumethanolat bei einer geeigneten Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol mit einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00590001
    kondensiert.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) läßt sich aus dem entsprechenden Isocyanatderivat durch Behandeln mit Ammoniak in Acetonitril darstellen.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich bilden, indem man die freie Base oder ein Salz, ein Enantiomer, ein Tautomer oder ein geschütztes Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel bzw. Medium, in dem das Salz unlöslich ist, durchgeführt werden, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, worauf das Lösungsmittel im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, Dioxan, Ethanol, 2-Propanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder Mischungen davon. Bei der Umsetzung kann es sich um ein metathetisches Verfahren handeln, oder sie kann an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukte dafür können als solche oder in geschützter Form hergestellt werden. Das Schützen und Entschützen ist beispielsweise in 'Protective Groups in Organic Chemistry', herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischen produkte können unter Anwendung von Standardverfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert und gegebenenfalls weiter aufgereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in enantiomeren oder diastereoisomeren Formen oder Mischungen davon vorliegen, die alle mit in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich durch die Spaltung einer racemischen Mischung der Verbindungen unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, zum Beispiel fraktionelle Kristallisation oder HPLC, isolieren. Alternativ dazu lassen sich einzelne Enantiomere durch Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Reaktionsbedingungen, bei denen keine Racemisierung auftritt, darstellen.
  • Auch die Zwischenprodukte können in enantiomeren Formen vorliegen und als aufgereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen davon verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind von Nutzen, da sie in Tieren pharmakologisch aktiv sind. Die Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch wirksam, insbesondere als Modulatoren von humaner neutrophiler Elastase und homologen Serinproteasen wie Proteinase 3 und pankreatischer Elastase, und sollten als solche von therapeutischem Nutzen sein. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich insbesondere als Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase. Sie können daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Krankheiten und Leiden zur Anwendung gelangen.
  • Beispiele für solche Leiden sind: akutes Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome, ARDS), zystische Fibrose, Lungenemphysem, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) und ischämische Reperfusionsverletzung. Die erfindungemäßen Verbindungen können auch für die Modulation endogener und/oder exogener biologischer Reizstoffe, die Atherosklerose, Diabetes, Herzinfarkt verursachen und/oder fördern; bei Lebererkrankungen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Zirrhose, systemischem Lupus erythematodes, entzündlichen Krankheiten lymphoiden Ursprungs einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Thymozyten; Autoimmunkrankheiten, Knochenmark; Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht); bei Entzündungen des Margen-Darm-Trakts (insbesondere entzündlicher Darmerkrankung, ulzerativer Kolitis, Pancreatitis und Gastritis); bei Hautentzündungen (insbesondere Psoriasis, Ekzem, Dermatitis); bei Tumormetastasen oder -invasionen; bei mit einem unkontrollierten Abbau der extrazellulären Matrix assoziierten Krankheiten wie Osteoarthritis; bei Knochenresorptionskrankheiten (wie Osteoporose und Paget-Krankheit); bei mit einer fehlgeleiteten Angiogenese assoziierten Krankheiten; bei mit Diabetes assoziiertem verstärktem Kollagenumbau, Periodontitis (wie Zahnfleischentzündung), Hautgeschwüren einschließlich Hornhautgeschwüren, postoperativen Leiden (wie Kolonanastomose) und dem Verheilen von Hautverletzungen; bei demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems (wie multipler Sklerose); bei altersbedingten Krankheiten wie Demenz, entzündlichen Erkrankungen kardiovaskulären Ursprungs; bei septischer Granulomatose; bei Nierenkrankheiten einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Nephritis und Polyarteritis; bei Krebs; bei pulmonaler Hypertonie, aufgenommenen Giften, Hautkontakten, Stichen, Bissen; bei Asthma; bei Rhinitis; bei der Progression einer HIV-Erkrankung; zum Minimieren der Auswirkungen einer Organabstoßung bei der Organtransplantation einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, menschlichen Organen, und bei der Ersatztherapie von Proteinaseinhibitoren nützlich sein.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments davon zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden, bei denen die Inhibierung der Aktivität von neutrophiler Elastase von Nutzen ist; und ein Verfahren zur Behandlung bzw. zur Verminderung des Risikos von Krankheiten oder Leiden, bei denen die Inhibierung der Aktivität von neutrophiler Elastase von Nutzen ist, bei dem man einer von dieser Krankheit bzw. diesem Leiden betroffenen Person bzw. einer Person, bei der das Risiko einer solchen Krankheit bzw. eines solchen Leidens besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht, bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von entzündlichen Krankheiten bzw. Leiden; und ein Verfahren zur Behandlung bzw. zur Verminderung des Risikos von entzündlichen Krankheiten bzw. Leiden, bei dem man einer von dieser Krankheit bzw. diesem Leiden betroffenen Person bzw. einer Person, bei der das Risiko einer solchen Krankheit bzw. eines solchen Leidens besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht, bereit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere bei der Behandlung von akutem Atemnot syndrom (adult respiratory distress syndrome, ARDS), zystischer Fibrose, Lungenemphysem, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), pulmonaler Hypertonie, Asthma, Rhinitis, ischämischer Reperfusionsverletzung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Krebs, Atherosklerose und Verletzung der Magenschleimhaut zur Anwendung gelangen.
  • Es wird davon ausgegangen, daß die Prophylaxe besonders bei der Behandlung von Personen, die bereits Episoden der betreffenden Krankheit bzw. des betreffenden Leidens erlitten haben, bzw. bei denen aus anderen Gründen ein erhöhtes Risiko der betreffenden Krankheit bzw. des betreffenden Leidens besteht, von Bedeutung sein wird. Personen, bei denen das Risiko besteht, eine bestimmte Krankheit bzw. ein bestimmtes Leiden zu entwickeln, schließen im allgemeinen die ein, in deren Familie bereits Fälle der Krankheit bzw. des Leidens aufgetreten sind, oder die, bei denen durch genetische Tests bzw. Untersuchungen festgestellt wurde, daß sie besonders dazu neigen, die Krankheit bzw. das Leiden zu bekommen.
  • Bei den oben erwähnten therapeutischen Indikationen hängt die zu verabreichende Dosis der Verbindung im allgemeinen von der Verabreichungsweise und dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des Patienten ab. Diese Faktoren lassen sich durch den behandelnden Arzt bestimmen. Im allgemeinen erhält man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn man die Verbindungen einem Menschen in einer Tagesdosis zwischen 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg (gemessen als Wirkstoff) verabreicht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können für sich oder in Form geeigneter pharmazeutischer Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Träger enthalten, verwendet werden. Beson ders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die kein Material enthalten, das eine schädigende Nebenwirkung, beispielsweise eine allergische Reaktion, herbeiführen könnte. Herkömmliche Vorschriften für die Auswahl und Zubereitung geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind zum Beispiel in "Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, beschrieben.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die vorzugsweise weniger als 95 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 50 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischen Formulierungen, bei dem man die Inhaltsstoffe mischt.
  • Die Verbindungen können topisch, zum Beispiel an die Lungen und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen oder Trockenpulverformulierungen, beispielsweise Formulierungen in dem als Turbuhaler® bekannten Inhalationsgerät; oder systemisch, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten; oder durch parenterale Verabreichung, beispielsweise in Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen; oder durch rektale Verabreichung, beispielsweise in Form von Zäpfchen, verabreicht werden.
  • Trockenpulverformulierungen und HFA-Druckaerosole der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Für die Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig. Die feinteilige Verbindung hat vorzugsweise einen massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und kann mit Unterstützung eines Dispergiermittels, wie z.B. einer C8-C20-Fettsäure oder eines Salzes davon (z.B. Ölsäure), eines Gallsalzes, eines Phospholipids, eines Alkylsaccharids, eines perfluorierten oder polyethoxylierten Tensids oder eines anderen pharmazeutisch annehembaren Dispergiermittels in einer Treibmittelmischung suspendiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Hilfe eines Trockenpulverinhalators verabreicht werden. Bei dem Inhalator kann es sich um einen Einzeldosisoder Mehrfachdosisinhalator und um einen atmungsaktivierten Trockenpulverinhalator handeln.
  • Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einer Trägersubstanz, z.B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu vermischen. Als Träger eignen sich Zucker, z.B. Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactitol, Maltitol, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Man kann die Pulvermischung auch in Hartgelatinekapseln abfüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
  • Eine andere Möglichkeit besteht darin, feinteilige Pulver zu Kügelchen zu verarbeiten, die bei der Inhalation zerfallen. Dieses sphäronisierte Pulver kann man in den Arzneistoffvorratsbehälter eines Mehrfachdosisinhalators, z.B. des unter der Bezeichnung Turbuhaler® bekannten Inhalators, in dem eine Dosierungseinheit die gewünschte Dosis abmißt, welche dann vom Patienten inhaliert wird, füllen. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägersubstanz zugeführt.
  • Zur oralen Verabreichung kann man den Wirkstoff mit einem Hilfsstoff oder Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, einem Cellulosederivat, einem Bindemittel, z.B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder einem Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, einem Wachs, einem Paraffin und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Wenn Lacktabletten gewünscht sind, kann man die wie oben beschriebenen hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, überziehen. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leichtflüchtigen organischem Lösungsmittel gelösten Polymer überziehen.
  • Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung mit z.B. einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol vermischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der Verbindung enthalten, wobei die oben aufgeführten Tablettenträgerstoffe zur Anwendung kommen. Außerdem kann man flüssige oder halbfeste Formulierungen des Arzneistoffs in Hartgelatinekapseln füllen.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung und als Rest Zucker und ein Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol enthalten. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung der obigen Zustände verwendet werden, verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele sollen den Umfang der Erfindung erläutern, jedoch in keiner Weise einschränken.
  • Allgemeine Vorschriften
  • 1H-NMR und 13C-NMR wurden mit einem Varian Inova 400 MHz- oder einem Varian Mercury-VX 300 MHz-Instrument aufgenommen. Die zentralen Peaks von Chloroform-d (δH 7,27 ppm), Dimethylsulfoxid-d6 (δH 2,50 ppm), Acetonitril-d3 (δH 1,95 ppm) oder Methanol-d4 (δH 3,31 ppm) wurden als interne Referenzpeaks verwendet. Massenspektren mit niedriger Auflösung wurden mit einem mit einer APCI-Ionisierungskammer ausgestatteten Agilent 100 LC-MS-System aufgenommen. Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Kieselgel (0,040–0,063 mm, Merck) durchgeführt.
  • Wenn nicht anders angegeben, waren die Ausgangsmaterialien im Handel erhältlich. Alle Lösungsmittel und im Handel erhältlichen Reagentien waren von Laborqualität und wurden so, wie sie erhalten wurden, verwendet. Wenn nicht anders angegeben, wurden organische Lösungen mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet.
  • Wenn nicht anders angegeben, wurden die folgenden Methoden für die HPLC- und LC/MS-Analyse angewendet:
  • LC/MS-Methode A
    • Instrument Agilent 1100; Säule Waters Symmetry 2,1 × 30 mm; Masse APCI; Fließgeschwindigkeit 0,7 ml/min; Wellenlänge 254 nm; Lösungsmittel A: Wasser + 0,1% TFA; B: Acetonitril + 0,1% TFA; Gradient 15–95%/B 8 min, 95% B 1 min.
  • LC-Methode B
    • Instrument Agilent 1100; Säule KR100-5C18 150 × 4,6 mm; Fließgeschwindigkeit 1,0 ml/min; Wellenlänge 220 nm; Lösungsmittel A: Wasser + 0,1% TFA; B: Acetonitril + 0,1% TFA; Gradient 20–100%/B 8 min, 100% B 2 nm.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • HBTU
    O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HATU
    O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol
    HOAT
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    DIEA
    N,N-Diisopropylethylamin
    NMP
    1-N-Methyl-2-pyrrolidinon
    THF
    Tetrahydrofuran
    TFA
    Trifluoressigsäure
  • Beispiel 1 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 3-[(4-Chlorphenyl)amino]-3-oxopropansäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen wie von I. V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331–10338, beschrieben dargestellt.
  • b) 1-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
  • Eine Mischung von 3-[(4-Chlorphenyl)amino]-3-oxopropansäureethylester (1 g, 4 mmol), 4-Methoxy-3-buten-2-on (0,42 g, 4,2 mmol) und Natriummethanolat (0,22 g, 4,1 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (1:1 bis 1:5) als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung (297 mg, 25%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,17 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,13 (2H, d); 6,21 (1H, d); 4,34 (2H, q); 2,03 (3H, s); 1,35 (3H, t).
  • c) 1-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dih dropyridin-3-carbonsäure
  • 1-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester (297 mg, 1,0 mmol) wurde in einer Mischung von 1 M Natriumhydroxidlösung (6 ml) und THF (5 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Verwendung von 5 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (268 mg, 100%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,51 (1H, d); 7,59 (2H, d); 7,18 (2H, d); 6,53 (1H, d); 2,15 (3H, s).
  • d) N-(4-Chlorbenzyl)-1-(4-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 1-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (100 mg, 0,38 mmol), HBTU (59 mg, 0,42 mmol), HOBT (64 mg, 0,42 mmol) und DIEA (195 μl, 1,14 mmol) in NMP (1 ml) wurde zu 4-Chlorbenzylamin (108 mg, 0,76 mmol) in NMP (0,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (60 mg, 41%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,91 (1H, brs); 8,54 (1H, d); 7,53 (2H, d); 7,24 (4H, s); 7,13 (2H, d); 6,42 (1H, d); 4,53 (2H, d); 2,07 (3H, s).
  • Die Verbindungen der Beispiele 1.1 bis 1.27 wurden unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens dargestellt:
  • Beispiel 1.1 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,96 (1H, t); 8,57 (1H, d); 7,85 (2H, d); 7,80 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,50 (3H, brd); 7,42 (1H, d); 6,46 (1H, d); 4,65 (2H, d); 3,00 (3H, s); 2,07 (3H, s).
  • Beispiel 1.2 6-Methyl-N-(4-morpholin-4-ylbenzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,69 (1H, brt); 8,38 (1H, d); 7,89–7,87 (2H, m); 7,79 (1H, t); 7,70 (1H, d); 7,15 (2H, d); 6,87 (2H, d); 6,62 (1H, d); 4,36 (2H, d); 3,72–3,69 (4H, m) 3,05–3,03; (4H, m); 2,00 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 472 [MH+].
  • Beispiel 1.3 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 12,00 (1H, s); 8,66 (1H, d); 7,92–7,85 (5H, m); 7,79 (1H, t); 7,56 (1H, s); 7,49 (1H, d); 6,55 (1H, d); 3,04 (3H, s); 2,13 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 451 [MH+].
  • Beispiel 1.4 N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,67 (1H, brs); 8,57 (1H, d); 7,78 (1H, d); 7,71 (1H, t); 7,49 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,21 (2H, brd); 6,72 (2H, brs); 6,43 (1H, d); 4,50 (2H, d); 2,91 (6H, s); 2,05 (3H, s).
  • Beispiel 1.5 N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (1H, brs); 8,37 (1H, d); 7,91 (1H, s); 7,89 (1H, d); 7,80 (1H, t); 7,75 (2H, d); 7,72 (1H, d); 7,45 (2H, d); 7,27 (2H, s); 6,62 (1H, d); 4,54 (2H, s); 2,02 (3H, s).
  • Beispiel 1.6 N-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,72 (1H, brs); 8,59 (1H, d); 7,79 (1H, d); 7,72 (1H, t); 7,49 (1H, s); 7,42 (1H, d); 7,24 (2H, d); 6,82 (2H, d); 6,44 (1H, d); 4,52 (2H, d); 3,76 (3H, s); 2,05 (3H, s).
  • Beispiel 1.7 N-Benzyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,85 (1H, brs); 8,62 (1H, d); 7,81 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,52 (1H, s); 7,44 (1H, d); 7,36–7,21 (5H, m); 6,47 (1H, d); 4,61 (2H, d); 2,08 (3H, s).
  • Beispiel 1.8 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,48 (1H, d); 7,40–7,36 (1H, m); 7,30 (4H, s); 7,25 (1H, t); 7,19 (1H, dd); 6,62 (1H, d); 4,56 (2H, q); 2,39 (3H, s); 2,13 (3H, s).
  • Beispiel 1.9 N-(3-Chlorbenzyl)-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,48 (1H, d); 7,40–7,36 (1H, m); 7,33–7,32 (1H, m); 7,29–7,22 (4H, m); 7,20 (1H, dd); 6,62 (1, d); 4,57 (2H, g); 2,39 (3H, s); 2,13 (3H, s).
  • Beispiel 1.10 1-(2-Fluor-5-methylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,48 (1H, d); 7,40–7,36 (1H, m); 7,27–7,21 (3H, m); 7,02 (1H, dd); 6,86 (2H, d); 6,62 (1H, d); 4,50 (2H, g); 3,75 (3H, s); 2,39 (3H, s); 2,12 (3H, s).
    • APCI -MS m/z: 381 [MH+].
  • Beispiel 1.11 N-(4-Methoxybenzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,86 (1H, brs); 8,54 (1H, d); 7,45 (1H, t); 7,23 (2H, d); 7,04–7,01 (1H, m); 6,80 (2H, d); 6,78–6,75 (1H, m); 6,70 (1H, t); 6,39 (1H, d); 4,51 (2H, d); 3,82 (3H, s); 3,76 (3H, s); 2,09 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 379 [MH+].
  • Beispiel 1.12 N-(3-Chlorbenzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,00 (1H, brs); 8,55 (1H, d); 7,47 (1H, t); 7,30 (1H, brs); 7,19 (3H, brs); 7,05–7,01 (1H, m); 6,80–6,75 (1H, m); 6,72 (1H, t); 6,41 (1H, d); 4,55 (2H, d); 3,83 (3H, s); 2,11 (3H, s).
  • Beispiel 1.13 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,00 (1H, brs); 8,56 (1H, d); 7,48 (1H, t); 7,28 (4H, s); 7,07–7,03 (1H, m); 6,81–6,77 (1H, m); 6,73 (1H, t); 6,41 (1H, d); 4,56 (2H, d); 3,85 (3H, s); 2,12 (3H, s).
  • Beispiel 1.14 N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,99 (1H, t); 8,55 (1H, d); 7,84 (2H, d); 7,53–7,49 (2H, m); 7,46 (1H, d); 7,25–7,24 (1H, m); 7,14–7,10 (1H, m); 6,44 (1H, d); 4,72 (2H, brs); 4,64 (2H, d); 2,10 (3H, s).
  • Beispiel 1.15 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-chlor-4-methylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,93 (1H, brs); 8,56 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,28 (4H, s); 7,24 (1H, d); 7,03 (1H, dd); 6,43 (1H, d); 4,56 (2H, d); 2,46 (3H, s); 2,12 (3H, s).
  • Beispiel 1.16 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,80 (1H, brs); 8,54 (1H, d); 7,40 (1H, d); 7,23 (2H, d); 7,20 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,81 (2H, d); 6,39 (1H, d); 4,51 (2H, d); 3,76 (3H, s); 2,43 (3H, s); 2,09 (3H, s).
  • Beispiel 1.17 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,3-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,04 (1H, brs); 8,58 (1H, d); 7,31–7,24 (6H, m); 6,96–6,94 (1H, m); 6,45 (1H, d); 4,63–4,50 (2H, m); 2,38 (3H, s); 2,03 (3H, s); 1,95 (3H, s).
  • Beispiel 1.18 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,83 (1H, brs); 8,57 (1H, d); 7,38–7,32 (2H, m); 7,27 (4H, s); 7,15–7,11 (1H, m); 6,45 (1H, d); 4,57 (2H, d); 2,12 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 405,1, 407 [MH+].
  • Beispiel 1.19 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,72 (1H, brs); 8,58 (1H, d); 7,39–7,31 (2H, m); 7,26 (2H, d); 7,14–7,10 (1H, m); 6,84 (2H, d); 6,43 (1H, d); 4,54 (2H, d); 3,79 (3H, s); 2,11 (3H, s).
  • Beispiel 1.20 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-ethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,03 (1H, brs); 8,56 (1H, d); 7,49 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,28 (4H, s); 7,02 (2H, d); 6,42 (1H, d); 4,61–4,50 (2H, m); 2,75 (2H, g); 2,09 (3H, s); 1,29 (3H, t).
  • Beispiel 1.21 1-(3-Bromphenyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,86 (1H, brs); 8,55 (1H, d); 7,67–7,64 (1H, m); 7,45 (1H, t); 7,39 (1H, t); 7,25 (4H, s); 7,17–7,15 (1H, m); 6,42 (1H, d); 4,54 (2H, d); 2,09 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 431,1, 433 [MH+]
  • Beispiel 1.22 1-(3-Bromphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,74 (1H, brs); 8,55 (1H, d); 7,65–7,63 (1H, m); 7,44 (1H, t); 7,38 (1H, t); 7,23 (2H, d); 7,16–7,14 (1H, m); 6,81 (2H, d); 6,40 (1H, d); 4,52 (2H, d); 3,76 (3H, s); 2,07 (3H, s).
  • Beispiel 1.23 N-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,70 (1H, brs); 8,59 (1H, d); 7,79 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,50 (1H, s); 7,43 (1H, d); 7,17 (1H, s); 7,05 (1H, d); 6,69 (1H, d); 6,44 (1H, d); 4,56–4,50 (4H, m); 3,16 (2H, t); 2,06 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 429 [MH+].
  • Beispiel 1.24 6-Methyl-2-oxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,55 (1H, brs); 8,55 (1H, d); 7,82 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,52 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,45 (1H, d); 3,44–3,33 (6H, m); 2,38 (2H, t); 2,05–1,98 (2H, m); 2,08 (3H, s); 1,86–1,79 (2H, m).
    • APCI-MS m/z: 422 [MH+].
  • Beispiel 1.25 N-(4-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,84 (1H, brs); 8,58 (1H, d); 7,81 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,51 (1H, s); 7,43 (1H, d); 7,41 (2H, d); 7,20 (2H, d); 6,46 (1H, d); 4,59–4,49 (2H, m); 2,08 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 465,1, 467 [MH+].
  • Beispiel 1.26 N-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 407 [MH+].
  • Beispiel 1.27 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 297 [MH+].
  • Beispiel 2 N-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 6-Methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril
  • Eine Mischung von Cyanoacetanilid (0,80 g, 5 mmol), 4- Methoxy-3-buten-2-on (1 g, 10 mmol) und 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (0,55 g, 5 mmol) in Diethylenglykolmonomethylether wurde 5 h auf 125°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und 2 M Salzsäure (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (1:1) als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung (660 mg, 63%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,78 (1H, d); 7,52 (3H, m); 7,17 (2H, dd); 6,22 (1H, d); 2,06 (3H, s).
  • b) 6-Methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • 6-Methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonitril (300 mg, 1,4 mmol) wurde in 2,5 M Schwefelsäure (10 ml) gelöst. Die Mischung wurde 16 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit 5 M Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die Wasserphase wurde mit Dichlormethan gewaschen und dann unter Verwendung von 2 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2–3 eingestellt. Die angesäuerte Wasserphase wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (300 mg, 92%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 13,96 (1H, s); 8,50 (1H, d); 7,59 (3H, m); 7,23 (2H, dd); 6,53 (1H, d); 2,13 (3H, s).
  • c) N-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 1 Schritt (d) beschriebenen aus 6-Methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure und 4-Methoxybenzylamin dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,87 (1H, brs); 8,56 (1H, brd); 7,52 (3H, m); 7,23 (2H, d); 7,18 (2H, d); 6,79 (2H, d); 6,40 (1H, d); 4,51 (2H, d); 3,75 (3H, s); 2,04 (3H, s).
  • Die Verbindungen der Beispiele 2.1 bis 2.174 wurden nach Verfahren analog den in Beispiel 1 oder 2 beschriebenen dargestellt.
  • Beispiel 2.1 N-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,96 (1H, s); 8,54 (1H, d); 7,54 (3H, m); 7,23 (4H, s); 7,18 (2H, d); 6,41 (1H, d); 4,54 (2H, d); 2,06 (3H, s).
  • Beispiel 2.2 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,01 (1H, brs); 8,52 (1H, d); 7,23 (4H, s); 7,11 (1H, s); 6,78 (2H, s); 6,38 (1H, d); 4,53 (2H, d); 2,36 (6H, s); 2,07 (3H, s).
  • Beispiel 2.3 N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(3,5-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,14 (1H, brs); 8,51 (1H, d); 7,82 (2H, d); 7,45 (2H, d); 7,12 (1H, s); 6,79 (2H, s); 6,41 (1H, d); 4,72 (2H, s); 4,62 (2H, d); 2,36 (6H, s); 2,09 (3H, s).
  • Beispiel 2.4 1-(3,5-Dimethylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,90 (1H, brs); 8,54 (1H, d); 7,24 (2H, s); 7,11 (1H, s); 6,81 (2H, d); 6,79 (2H, s); 6,38 (1H, d); 4,52 (2H, d); 3,77 (3H, s); 2,37 (6H, s); 2,07 (3H, s).
  • Beispiel 2.5 N-Benzyl-1-(3,5-dimethylphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,98 (1H, brs); 8,57 (1H, d); 7,36–7,19 (5H, m); 7,13 (1H, s); 6,82 (2H, s); 6,41 (1H, d); 4,61 (2H, d); 2,39 (6H, s); 2,10 (3H, s).
  • Beispiel 2.6 N-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,46 (1H, d); 7,47 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,30 (4H, s); 7,10 (1H, s); 7,06 (1H, d); 6,60 (1H, d); 4,56 (2H, s); 2,42 (3H, s); 2,09 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 367 [MH+].
  • Beispiel 2.7 N-(4-Methoxybenzyl)-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,45 (1H, d); 7,44 (1H, t); 7,33 (1H, d); 7,22 (2H, d); 7,07 (1H, s); 7,03 (1H, d); 6,84 (2H, d); 6,58 (1H, d); 4,49 (2H, s); 3,74 (3H, s); 2,41 (3H, s); 2,07 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 363 [MH+].
  • Beispiel 2.8 N-(3-Chlorbenzyl)-6-methyl-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CD3OD): δ 8,46 (1H, d); 7,46 (1H, t); 7,35 (1H, d); 7,32–7,21 (4H, m); 7,10 (1H, s); 7,06 (1H, d); 6,60 (1H, d); 4,56 (2H, s); 2,42 (3H, s); 2,09 (3H, s).
  • Beispiel 2.9 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,86 (1H, t); 8,35 (1H, d); 7,59–7,58 (3H, m); 7,39–7,29 (5H, m); 6,60 (1H, d); 4,46 (2H, d); 2,04 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 387,1, 389 [MH+].
  • Beispiel 2.10 N-(3-Chlorbenzyl)-1-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,88 (1H, t); 8,36 (1H, d); 7,59–7,58 (3H, m); 7,39–7,32 (4H, m); 7,25 (1H, d); 6,60 (1H, d); 4,48 (2H, d); 2,04 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 387,1, 389 [MH+].
  • Beispiel 2.11 1-(3-Chlorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,73 (1H, t); 8,34 (1H, d); 7,56 (2H, d); 7,34–7,31 (1H, m); 7,19 (2H, d); 6,85 (2H, d); 6,58 (1H, d); 6,60 (1H, d); 4,38 (2H, d); 3,69 (3H, s); 2,01 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 383 [MH+].
  • Beispiel 2.12 4-[({[1-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,92 (1H, t); 8,36 (1H, d); 7,91 (2H, d); 7,60–7,58 (3H, m); 7,41 (2H, d); 7,38–7,35 (1H, m); 6,60 (1H, d); 4,56 (2H, d); 3,83 (3H, s); 2,04 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 411 [MH+].
  • Beispiel 2.13 4-[({[1-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäure
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,82 (1H, brs); 9,91 (1H, t); 8,36 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,59–7,58 (3H, m); 7,39 (2H, d); 7,38–7,35 (1H, m); 6,60 (1H, d); 4,55 (2H, d); 2,04 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 397 [MH+].
  • Beispiel 2.14 1-(3-Cyanophenyl)-N-(cyclohexylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 350 [MH+].
  • Beispiel 2.15 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 334 [MH+].
  • Beispiel 2.16 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 345 [MH+].
  • Beispiel 2.17 N-Benzyl-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 344 [MH+].
  • Beispiel 2.18 1-[3-Cyanophenyl)-N-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 370 [MH+].
  • Beispiel 2.19 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 374 [MH+].
  • Beispiel 2.20 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 434 [MH+].
  • Beispiel 2.21 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,5-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 404 [MH+].
  • Beispiel 2.22 1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 404 [MH+];
  • Beispiel 2.23 1-(3-Cyanophenyl)-N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 365 [MH+].
  • Beispiel 2.24 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 378 [MH+].
  • Beispiel 2.25 1-(3-Cyanophenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 374 [MH+].
  • Beispiel 2.26 N-(3-Chlorbenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 378 [MH+].
  • Beispiel 2.27 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(thien-2-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 350 [MH+].
  • Beispiel 2.28 1-(3-Cyanophenyl)-N-(cyclopropylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 308 [MH+].
  • Beispiel 2.29 1-(3-Cyanophenyl)-N-(3-methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 374 [MH+].
  • Beispiel 2.30 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 345 [MH+].
  • Beispiel 2.31 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Beispiel 2.32 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 365 [MH+].
  • Beispiel 2.33 N-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+].
  • Beispiel 2.34 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 359 [MH+].
  • Beispiel 2.35 N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+].
  • Beispiel 2.36 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+].
  • Beispiel 2.37 N-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+].
  • Beispiel 2.38 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+].
  • Beispiel 2.39 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 376 [MH+].
  • Beispiel 2.40 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 426 [MH+].
  • Beispiel 2.41 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 376 [MH+].
  • Beispiel 2.42 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 376 [MH+].
  • Beispiel 2.43 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-cyclohex-1-en-1-ylethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 362 [MH+].
  • Beispiel 2.44 N-[2-(4-Bromphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 438 [MH+].
  • Beispiel 2.45 N-(3-Brombenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 424 [MH+].
  • Beispiel 2.46 N-(4-Brombenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 424 [MH+].
  • Beispiel 2.47 N-(2-Brombenzyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 424 [MH+].
  • Beispiel 2.48 1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 350 [MH+].
  • Beispiel 2.49 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(4-methylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 358 [MH+].
  • Beispiel 2.50 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 394 [MH+].
  • Beispiel 2.51 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2-ethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+].
  • Beispiel 2.52 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 422 [MH+]..
  • Beispiel 2.53 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(3-methylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 358 [MH+].
  • Beispiel 2.54 1-(3-Cyanophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 362 [MH+].
  • Beispiel 2.55 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+].
  • Beispiel 2.56 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI -MS m/z: 412 [MH+].
  • Beispiel 2.57 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-(2-methylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 358 [MH+].
  • Beispiel 2.58 1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 380 [MH+].
  • Beispiel 2.59 1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 412 [MH+].
  • Beispiel 2.60 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 348 [MH+].
  • Beispiel 2.61 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 384 [MH+].
  • Beispiel 2.62 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 404 [MH+].
  • Beispiel 2.63 1-(3-Cyanophenyl)-N-(3,5-dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 404 [MH+].
  • Beispiel 2.64 1-(3-Cyanophenyl)-N-[1-(4-fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 376 [MH+].
  • Beispiel 2.65 N-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+].
  • Beispiel 2.66 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,5-difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 380 [MH+].
  • Beispiel 2.67 1-(3-Cyanophenyl)-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 386 [MH+].
  • Beispiel 2.68 4-[({[1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 402 [MH+].
  • Beispiel 2.69 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(4-phenoxybenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 436 [MH+].
  • Beispiel 2.70 1-(3-Cyanophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 370 [MH+].
  • Beispiel 2.71 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(thien-3-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 350 [MH+].
  • Beispiel 2.72 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 349 [MH+].
  • Beispiel 2.73 1-(3-Cyanophenyl)-N-[(2,5-dimethyl-3-furyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 362 [MH+].
  • Beispiel 2.74 1-(3-Cyanophenyl)-N-(3-furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 334 [MH+].
  • Beispiel 2.75 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 410 [MH+].
  • Beispiel 2.76 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(4-thien-2-ylbenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 426 [MH+].
  • Beispiel 2.77 N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 423 [MH+].
  • Beispiel 2.78 N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 402 [MH+].
  • Beispiel 2.79 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-(2-thien-2-ylethyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 364 [MH+].
  • Beispiel 2.80 1-(3-Cyanophenyl)-N-[2-(2,4-dimethylphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 386 [MH+].
  • Beispiel 2.81 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-N-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 372 [MH+].
  • Beispiel 2.82 N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl}-1-(3-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 437 [MH+].
  • Beispiel 2.83 1-(3-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 358 [MH+].
  • Beispiel 2.84 N-(Cyclohexylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 393 [MH+].
  • Beispiel 2.85 N-(2-Furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 377 [MH+].
  • Beispiel 2.86 6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+].
  • Beispiel 2.87 N-2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 413 [MH+].
  • Beispiel 2.88 N-(2-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Beispiel 2.89 6-Methyl-2-oxo-N-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 381 [MH+].
  • Beispiel 2.90 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 477 [MH+].
  • Beispiel 2.91 N-(3-Fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405 [MH+].
  • Beispiel 2.92 N-(2,5-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 447 [MH+].
  • Beispiel 2.93 N-[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 408 [MH+].
  • Beispiel 2.94 N-(2-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 421 [MH+].
  • Beispiel 2.95 N-(4-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 421 [MH+].
  • Beispiel 2.96 N-(3-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 421 [MH+].
  • Beispiel 2.97 6-Methyl-2-oxo-N-(thien-2-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 393 [MH+].
  • Beispiel 2.98 N-(Cyclopropylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 351 [MH+].
  • Beispiel 2.99 N-(3-Methoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Beispiel 2.100 6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+].
  • Beispiel 2.101 N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 461 [MH+].
  • Beispiel 2.102 N-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 431 [MH+].
  • Beispiel 2.103 6-Methyl-2-oxo-N-(2-phenylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 2.104 6-Methyl-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 408 [MH+].
  • Beispiel 2.105 N-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 435 [MH+].
  • Beispiel 2.106 6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 402 [MH+].
  • Beispiel 2.107 N-[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 431 [MH+].
  • Beispiel 2.108 N-[2-(2-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 435 [MH+].
  • Beispiel 2.109 N-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 431 [MH+].
  • Beispiel 2.110 N-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 419 [MH+].
  • Beispiel 2.111 N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 469 [MH+].
  • Beispiel 2.112 N-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 419 [MH+].
  • Beispiel 2.113 N-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 418 [MH+].
  • Beispiel 2.114 N-(2-Cyclohex-1-en-1-ylethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405 [MH+].
  • Beispiel 2.115 N-[2-(4-Bromphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 481 [MH+].
  • Beispiel 2.116 6-Methyl-2-oxo-N-[(1S)-1-phenylethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 2.117 N-(3-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 467 [MH+].
  • Beispiel 2.118 N-(4-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 467 [MH+].
  • Beispiel 2.119 N-(2-Brombenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 467 [MH+].
  • Beispiel 2.120 N-(3,4-Dihydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 393 [MH+].
  • Beispiel 2.121 6-Methyl-N-(4-methylbenzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 2.122 6-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 437 [MH+].
  • Beispiel 2.123 N-(2-Ethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 431 [MH+].
  • Beispiel 2.124 6-Methyl-N-(3-methylbenzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 2.125 N-(4-Fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405 [MH+].
  • Beispiel 2.126 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 431 [MH+].
  • Beispiel 2.127 N-(2,4-Dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 456 [MH+].
  • Beispiel 2.128 6-Methyl-N-(2-methylbenzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 2.129 N-(3,4-Difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 423 [MH+].
  • Beispiel 2.130 N-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405 [MH+].
  • Beispiel 2.131 N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 439 [MH+].
  • Beispiel 2.132 N-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 456 [MH+].
  • Beispiel 2.133 6-Methyl-N-[(5-methyl-2-furyl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 391 [MH+].
  • Beispiel 2.134 6-Methyl-2-oxo-N-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 427 [MH+].
  • Beispiel 2.135 N-(2,3-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 447 [MH+].
  • Beispiel 2.136 N-[1-(4-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 434 [MH+].
  • Beispiel 2.137 N-(2,5-Difluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 423 [MH+].
  • Beispiel 2.138 4-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 445 [MH+].
  • Beispiel 2.139 6-Methyl-2-oxo-N-(4-phenoxybenzyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 479 [MH+].
  • Beispiel 2.140 N-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 411 [MH+].
  • Beispiel 2.141 6-Methyl-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 392 [MH+].
  • Beispiel 2.142 N-[(2,5-Dimethyl-3-furyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405 [MH+].
  • Beispiel 2.143 N-(3-Furylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 377 [MH+].
  • Beispiel 2.144 6-Methyl-2-oxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 453 [MH+].
  • Beispiel 2.145 6-Methyl-2-oxo-N-(4-thien-2-ylbenzyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 469 [MH+].
  • Beispiel 2.146 N-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 445 [MH+].
  • Beispiel 2.147 6-Methyl-2-oxo-N-(2-thien-2-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 407 [MH+].
  • Beispiel 2.148 N-[2-(4-tert-Butylphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 457 [MH+].
  • Beispiel 2.149 6-Methyl-N-[2-(4-methylphenyl)ethyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 415 [MH+].
  • Beispiel 2.150 N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]ethyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 480 [MH+].
  • Beispiel 2.151 6-Methyl-2-oxo-N-[(1R)-1-phenylethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 2.152 3-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2(1H)-on
    • APCI-MS m/z: 472 [MH+].
  • Beispiel 2.153 N-[(4-Cyanocyclohexyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 418 [MH+].
  • Beispiel 2.154 3-{[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2(1H)-on
    • APCI-MS m/z: 460 [MH+].
  • Beispiel 2.155 N-[2-(4'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 495 [MH+].
  • Beispiel 2.156 N-(2-Hydroxy-1-phenylethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Beispiel 2.157 6-Methyl-2-oxo-N-[(2R)-2-phenylcyclopropyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 413 [MH+].
  • Beispiel 2.158 N-[1-(4-Chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 504 [MH+].
  • Beispiel 2.159 6-Methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 410 [MH+].
  • Beispiel 2.160 N-[2-(4-Chlorphenyl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 435 [MH+].
  • Beispiel 2.161 N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Beispiel 2.162 N-Cyclopentyl-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 365 [MH+].
  • Beispiel 2.163 N-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 3 91 [MH+].
  • Beispiel 2.164 N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 447 [MH+].
  • Beispiel 2.165 N-(4-Hydroxycyclohexyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 395 [MH+].
  • Beispiel 2.166 6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 402 [MH+].
  • Beispiel 2.167 6-Methyl-2-oxo-N-1H-1,2,4-triazol-3-yl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 364 [MH+].
  • Beispiel 2.168 N-[1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 383 [MH+].
  • Beispiel 2.169 3-{[3-(3,4-Dichlorphenoxy)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-6-methyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2(1H)-on
    • APCI-MS m/z: 512 [MH+].
  • Beispiel 2.170 6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-3-ylmethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388 [MH+].
  • Beispiel 2.171 N-(2-Methoxyethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 355 [MH+].
  • Beispiel 2.172 N-(2-Hydroxypropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 355 [MH+].
  • Beispiel 2.173 4-[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]piperidin-1-carbonsäureethylester
    • APCI-MS m/z: 452 [MH+].
  • Beispiel 2.174 N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405 [MH+].
  • Beispiel 3 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) [3-Ethoxyprop-2-enyliden]malonsäurediethylester
  • Malonsäurediethylester (160 g, 1,0 mol) wurde im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise zu einer unter Rückfluß gerührten Lösung von 1,1,3,3-Tetraethoxypropan (330 g, 1,5 mol), Essigsäureanhydrid (306 g, 2,0 mol) und Zinkchlorid (10 g, 0,073 mol) gegeben. Die Mischung wurde 1 h erhitzt, und anschließend wurde ein Dean-Stark-Wasserabscheider angeschlossen, und die niedrigsiedenden Komponenten wurden abdestilliert. Weiteres Essigsäureanhydrid (150 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde destilliert, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl (182 g, 75%) erhielt, Sdp. 139–143°C bei 0,8 mm Hg.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,38 (1H, d, J = 12,1 Hz); 7,04 (1H, d, J = 12,2 Hz); 6,19 (1H, t, J = 12,1 Hz); 4,27 (2H, q); 4,21 (2H, q); 3,96 (2H, q); 1,36–1,24 (9H, m).
  • b) {3-[(3-Methylphenyl)amino]prop-2-enyliden}malonsäurediethylester
  • [3-Ethoxyprop-2-enyliden]malonsäurediethylester (9,7 g, 40 mmol) und m-Toluidin (4,3 g, 40 mmol) wurden in Ethanol (150 ml) gelöst und drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Essigsäureethylester (4:1) als Laufmittel lieferte die Titelverbindung als ein Öl, das nach einigen Tagen Stehenlassen fest wurde (10 g, 83%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,65 (1H, d, J = 12,4 Hz); 7,39 (2H, brd, J = 7,7 Hz); 7,19 (1H, t, J = 7,7 Hz); 6,85 (1H, d, J = 7,7 Hz); 6,75 (1H, s); 6,73 (1H, d, J = 6,5 Hz); 6,46 (1H, m, J = 12,4, 6,5 Hz); 4,32 (2H, q); 4,25 (2H, q); 2,35 (3H, s); 1,36 (3H, t) 1,33 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 304 [MH+].
  • c) 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • {3-[(3-Methylphenyl)amino]prop-2-enyliden}malonsäurediethylester (10 g, 33 mmol) wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung (100 ml) gemischt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (gewaschen) und die Wasserphasen wurden mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3–4 angesäuert. Es bildete sich ein orangefarbener Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung (7,3 g, 97%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 14,08 (1H, s); 8,64 (1H, dd, J = 7,2, 2,2 Hz); 7,72 (1H, dd, J = 6,7, 2,2 Hz); 7,47 (1H, t, J = 7,7 Hz); 7,37 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,23 (1H, s); 7,21 (1H, brd); 6,67 (1H, t, J = 7,2, 6,7 Hz); 2,47 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 230 [MH+].
  • d) N-(4-Chlorbenzyl)-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (115 mg, 0,5 mmol), HATU (209 mg, 0,55 mmol), HOAT (75 mg, 0,55 mmol) und DIEA (275 μl, 1,6 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde mit 4-Chlorbenzylamin (71 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (1 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Dichlormethan wurde zugesetzt, und das Rohprodukt wurde zweimal mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, wäßriger 0,5 M Citronensäure und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (4:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,10 (1H, brt); 8,68 (1H, dd); 7,58 (1H, dd); 7,43 (1H, t); 7,33–7,25 (5H, m); 7,20–7,14 (2H, m); 6,53 (1H, t); 4,59 (2H, d); 2,45 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 353 [MH+].
  • Beispiel 4 N-(4-Chlorbenzyl)-6'-methyl-2-oxo-2H-1,2'-bipyridin-3-carbonsäureamid
  • a) {3-[(6-Methylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enyliden}malonsäurediethylester
  • [3-Ethoxyprop-2-enyliden]malonsäurediethylester (1,7 g, 7 mmol) und 2-Amino-6-methylpyridin (1,08 g, 10 mmol) wurden (ohne Lösungsmittel) 6 h auf 140°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 3 (b) beschrieben aufgearbeitet, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS m/z: 305 [MH+].
  • b) 6'-Methyl-2-oxo-2H-1,2'-bipyridin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 3 (c) beschriebenen Verfahrens aus {3-[(6-Methylpyridin-2-yl)amino]prop-2-enyliden]malonsäurediethylester dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 14,02 (1H, brs); 8,65 (1H, dd); 8,20 (1H, dd); 7,84 (1H, t); 7,68 (1H, d); 7,33 (1H, d); 6,72 (1H, t); 2,64 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 231 [MH+].
  • c) N-(4-Chlorbenzyl)-6'-methyl-2-oxo-2H-1,2'-bipyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 3 (d) beschriebenen Verfahrens aus 6'-Methyl-2-oxo-2H-1,2'-bipyridin-3-carbonsäure und 4-Chlorbenzylamin dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,04 (1H, brt); 8,68 (1H, dd); 7,95 (1H, dd); 7,79 (1H, t); 7,55 (2H, d); 7,29 (5H, brd); 6,58 (1H, t); 4,61 (2H, d); 2,62 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 354 [MH+]
  • Die Verbindungen der Beispiele 4.1 bis 4.18 wurden nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 4 beschriebenen dargestellt.
  • Beispiel 4.1 N-(4-Methoxybenzyl)-1-(3-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,98 (1H, brt); 8,68 (1H, dd); 7,56 (1H, dd); 7,42 (1H, t); 7,32–7,25 (3H, m); 7,18–7,13 (2H, m); 6,84 (2H, d); 6,52 (1H, t); 4,56 (2H, d); 3,79 (3H, s); 2,43 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 349 [MH+].
  • Beispiel 4.2 4-[({[1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,17 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,98 (2H, d); 7,59 (1H, dd); 7,46–7,40 (3H, m); 7,32 (1H, d); 7,20–7,16 (2H, m); 6,54 (1H, t); 4,69 (2H, d); 3,92 (3H, s); 2,45 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 377 [MH+].
  • Beispiel 4.3 4-[({[1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäure
  • Eine Suspension von 4-[({[1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester (120 mg, 0,32 mmol) und 2 M Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) in Methanol (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und die wäßrige Lösung wurde mit 1 M Salzsäure (1 ml) angesäuert. Es bildete sich ein beigefarbener Niederschlag, der abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung (110 mg, 95%) erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,84 (1H, s); 10,05 (1H, t); 8,45 (1H, dd); 7,99 (1H, dd); 7,88 (2H, d); 7,43–7,38 (3H, m); 7,30 (1H, d); 7,27 (1H, s); 7,24 (1H, d); 6,61 (1H, t); 4,57 (2H, d); 2,35 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 363 [MH+].
  • Beispiel 4.4 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,97 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,51 (1H, dd); 7,31–7,26 (5H, m); 7,21–7,15 (2H, m); 6,56 (1H, t); 4,59 (2H, brs); 2,40 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 371 [MH+].
  • Beispiel 4.5 1-(2-Fluor-5-methylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,86 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,49 (1H, dd); 7,30–7,25 (3H, m); 7,20–7,14 (2H, m); 6,84 (2H, d); 6,54 (1H, t); 4,56 (2H, brd); 3,79 (3H, s); 2,39 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 367 [MH+].
  • Beispiel 4.6 N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,78 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,47 (1H, dd); 7,27 (1H, dd); 7,22 (2H, d); 7,19–7,13 (2H, m); 6,68 (2H, d); 6,53 (1H, t); 4,53 (2H, brd); 2,92 (6H, s); 2,39 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 380 [MH+].
  • Beispiel 4.7 N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1-(2-fluor-5-methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,11 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,86 (2H, d); 7,54 (1H, dd); 7,48 (2H, d); 7,30 (1H, dd); 7,20 (2H, d); 7,17 (2H, brd); 6,58 (1H, t); 4,68 (2H, brd); 2,41 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 416 [MH+].
  • Beispiel 4.8 N-(4-Chlorbenzyl)-4'-methyl-2-oxo-2H-1,2'-bipyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,02 (1H, brt); 8,68 (1H, dd); 8,48 (1H, d); 7,94 (1H, dd); 7,58 (1H, s); 7,30–7,28 (4H, m); 7,23 (1H, d); 6,58 (1H, t); 4,61 (2H, d); 2,48 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 354 [MH+].
  • Beispiel 4.9 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2,5-dimethylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,11 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,47 (1H, dd); 7,29–7,20 (6H, m); 7,02 (1H, s); 6,54 (1H, t); 4,59 (2H, m); 2,38 (3H, s); 2,09 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 367 [MH+].
  • Beispiel 4.10 1-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,97 (1H, brt); 8,67 (1H, dd); 7,43 (1H, dd); 7,27–7,16 (4H, m); 6,99 (1H, s); 6,81 (2H, d); 6,50 (1H, t); 4,53 (2H, m); 3,77 (3H, s); 2,35 (3H, s); 2,07 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 363 [MH+].
  • Beispiel 4.11 N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-1-(2,5-dimethylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,91 (1H, brt); 8,69 (1H, dd); 7,43 (1H, dd); 7,26–7,19 (4H, m); 7,01 (1H, s); 6,68 (2H, d); 6,52 (1H, t); 4,52 (2H, m); 2,92 (6H, s); 2,37 (3H, s); 2,08 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 376 [MH+].
  • Beispiel 4.12 N-(4-Chlorbenzyl)-1-[2-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,94 (1H, brt); 8,72 (1H, dd); 7,69 (1H, dd); 7,53 (1H, d); 7,50 (1H s); 7,46 (1H, dd); 7,28 (4H, s); 6,60 (1H, t); 4,59 (2H, m); 2,23 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 421 [MH+].
  • Beispiel 4.13 N-(4-Methoxybenzyl)-1-[2-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,80 (1H, brt); 8,71 (1H, dd); 7,65 (1H, dd); 7,50 (1H, d); 7,47 (1H, s); 7,42 (1H, dd); 7,27–7,24 (4H, m); 6,82 (2H, d); 6,56 (1H, t); 4,54 (2H, m); 3,76 (3H, s); 2,19 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 417 [MH+].
  • Beispiel 4.14 N-[4-(Dimethylamino)benzyl]-1-[2-methyl-5-(trifluormethyl)phenyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,75 (1H, brt); 8,73 (1H, dd); 7,67 (1H, dd); 7,52 (1H, d); 7,49 (1H, s); 7,42 (1H, dd); 7,23 (2H, d); 6,69 (2H, d); 6,57 (1H, t); 4,53 (2H, m); 2,92 (6H, s); 2,21 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 430 [MH+].
  • Beispiel 4.15 N-Benzyl-5-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 387 [MH+].
  • Beispiel 4.16 N-(2-Chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 421 [MH+].
  • Beispiel 4.17 5-Methyl-2-oxo-N-(2-phenylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 401 [MH+].
  • Beispiel 4.18 N-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 407 [MH+].
  • Beispiel 5 6-Ethyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 6-Ethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 1 Schritte (a) und (b) beschriebenen Verfahrens aus 3-Oxo-3-{[3-(trifluormethyl)phenyl]amino}propansäureethylester und 1-Methoxypent-1-en-3-on dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 13,75 (1H, brs); 8,59 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,79 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,49 (1H, d); 6,61 (1H, d); 2,37 (2H, q); 1,20 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 312 [MH+].
  • b) 6-Ethyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 3 (d) beschriebenen Verfahrens aus 6-Ethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure und 4-(Methylsulfonyl)benzylamin-hydrochlorid dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,00 (1H) brt); 8,64 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,82 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,53 (2H, d); 7,52 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,51 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,31 (2H, q); 1,17 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 479 [MH+].
  • Die Verbindungen der Beispiele 5.1 und 5.2 wurden nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 5 beschriebenen dargestellt.
  • Beispiel 5.1 N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-6-propyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,00 (1H, brt); 8,62 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,53 (2H, d); 7,52 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,02 (3H, s); 2,26 (2H, t); 1,55 (2H, sxt); 0,87 (3H, t).
    • APCI-MS m/z: 493 [MH+].
  • Beispiel 5.2 6-Butyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,00 (1H, brt); 8,62 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,83 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,54 (2H, d); 7,52 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,68 (2H, m); 3,03 (3H, s); 2,29 (2H, t); 1,49 (2H, qv); 1,24 (2H, sxt); 0,80 (3H, t).
    • APCI-MS m/z: 507 [MH+].
  • Beispiel 6 6-(Methoxymethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 6-(Brommethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (297 mg, 1 mmol), N-Bromsuccinimid (240 mg, 1,3 mmol) und 2,2'-Azobis-2-methylpropionitril (AIBN) (15 mg) in Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform (2:1, 5 ml) über Nacht unter Rückfluß erhitzte. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    APCI-MS m/z: 376/378 [MH+].
  • b) 6-(Methoxymethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man rohe 6-(Brommethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2- dihydropyridin-3-carbonsäure bei 40°C 15 Minuten lang mit einem Überschuß an Natriummethanolat in Methanol erhitzte. Die organischen Lösungsmittel wurden entfernt, Wasser wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3–4 angesäuert. Es bildete sich ein gelblicher Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen (Wasser und Wasser/Methanol, 1:1) und getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 13,66 (1H, brs); 8,63 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,77 (1H, t); 7,58 (1H, s); 7,50 (1H, d); 6,84 (1H, d); 3,96 (2H, d); 3,27 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 328 [MH+].
  • c) 6-(Methoxymethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 3 (d) beschriebenen Verfahrens aus 6-(Methoxymethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure und 4-(Methylsulfonyl)benzylaminhydrochlorid dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,98 (1H, brt); 8,67 (1H, d); 7,87 (2H, d); 7,82 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,53 (3H, m); 7,47 (1H, d); 6,72 (1H, d); 4,67 (2H, m); 3,92 (2H, d); 3,23 (3H, s); 3,01 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 495 [MH+].
  • Beispiel 7 6-(Hydroxymethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 6-(Hydroxymethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 6-(Brommethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-di hydropyridin-3-carbonsäure und verdünnte Natriumhydroxidlösung einige Minuten lang in Methanol erhitzte. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Wasserphasen wurden mit Salzsäure angesäuert. Es bildete sich ein Niederschlag, der mehrmals aus Essigsäureethylester/Methanol umkristallisiert wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 13,99 (1H, brs); 8,53 (1H, d); 8,00 (1H, s); 7,94 (1H, d); 7,83 (1H, t); 7,81 (1H, d); 6,94 (1H, d); 5,85 (1H, t); 3,99 (2H, d).
    APCI-MS m/z: 314 [MH+].
  • b) 6-(Hydroxymethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 3 (d) beschriebenen Verfahrens aus 6-(Hydroxymethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure und 4-(Methylsulfonyl)benzylaminhydrochlorid dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,92 (1H, brt); 8,49 (1H, d); 7,92–7,81 (4H, m); 7,78 (1H, t); 7,71 (1H, d); 7,53 (2H, d); 6,78 (1H, d); 5,71 (1H, t); 4,57 (2H, brd); 3,95 (2H, brd); 3,16 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 481 [MH+].
  • Beispiel 8 N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
  • a) 2,4-Dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
  • 3-(Trifluormethyl)phenylisocyanat (3,52 g, 22 mmol) wurde zu einer kräftig gerührten eisgekühlten Lösung von wäßrigem Ammoniak (10 ml, 33%) in Acetonitril (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang auf 40°C erhitzt, und anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der auf diese Weise erhaltene Harnstoff wurde wieder in trockenem Ethanol (15 ml) gelöst und mit Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (5 ml, 24,7 mmol) und schließlich Natriumethanolatlösung (50 mmol in Ethanol) versetzt, und die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde abkühlen gelassen, dann mit Essigsäureethylester gewaschen, mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und zu einem festen Material eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Heptan/Essigsäureethylester erhielt man die Titelverbindung (0,5 g, 7%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,41 (1H, brd, J = 6,4 Hz); 8,15 (1H, d, J = 6,4 Hz); 7,46 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz); 7,30 (brs, 1H); 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz).
    APCI-MS m/z: 300 [MH+].
  • b) N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 1 (d) beschriebenen Verfahrens aus 2,4-Dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure und N-[4-(Aminosulfonyl)benzylaminhydrochlorid dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,21 (1H, brd); 9,11 (1H, t); 8,29 (1H, s); 7,81 (2H, d); 7,77–7,70 (3H, m); 7,65 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,28 (2H, s); 4,46 (2H, d).
  • Die Verbindungen der Beispiele 8.1 bis 8.8 wurden unter Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen allgemeinen Verfahrens dargestellt.
  • Beispiel 8.1 N-[4(Dimethylamino)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid-trifluoracetat
    • 1H-NMR (CD3CN): δ 9,73 (1H, brd); 8,96 (1H, brt); 8,35 (1H, d); 7,79 (1H, d); 7,72 (1H, t); 7,63 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,36 (2H, d); 7,23 (2H, d); 4,49 (2H, d); 3,04 (6H, s).
  • Beispiel 8.2 N-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CD3CN): δ 9,65 (1H, brd); 8,96 (1H, brt); 8,39 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,72 (1H, t); 7,63 (1H, s), 7,56 (1H, d); 7,33 (2H, d); 7,25 (2H, d); 4,49 (2H, d).
  • Beispiel 8.3 N-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,53 (1H, d); 7,76 (1H, m); 7,67 (1H, m); 7,53 (1H, m); 7,44 (1H, m), 7,13 (1H, m); 7,04 (1H, m); 6,68 (1H, d); 5,28 (2H, d); 4,57 (2H, t); 3,19 (2H, t).
    • APCI-MS m/z: 432 [MH+].
  • Beispiel 8.4 N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,05 (1H, m); 8,52 (1H, d); 8,40 (1H, m); 7,88 (2H, d); 7,75 (1H, d); 7,66 (1H, t); 7,53 (1H, m); 7,49 (2H, d); 7,44 (1H, d); 4,65 (2H, d); 3,01 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 468 [MH+].
  • Beispiel 8.5 N-(4-Brombenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,90 (1H, m); 8,50 (1H, d); 8,32 (1H, m); 7,74 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,52 (1H, m); 7,42 (3H, m); 7,16 (2H, d); 4,50 (2H, d).
    • APCI-MS m/z: 467 [MH+].
  • Beispiel 8.6 N-(4-Methoxybenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,86 (1H, m); 8,62–8,53 (2H, m); 7,77 (1H, m); 7,69 (1H, m); 7,55 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,24 (2H, m); 6,86 (1H, m); 4,52 (2H, d); 3,80 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 420 [MH+].
  • Beispiel 8.7 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,93 (1H, m); 8,71 (1H, m); 8,54 (1H, t); 7,76 (1H, d); 7,68 (1H, t); 7,54 (1H, m); 7,46 (1H, d); 7,27 (1H, s); 6,85 (1H, d); 6,76 (1H, d); 5,95 (2H, d); 4,56 (1H, d); 4,48 (1H, d).
    • APCI-MS m/z: 434 [MH+].
  • Beispiel 8.8 N-(3-Chlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,07 (1H, d); 9,11 (1H, t); 8,54 (1H, d); 7,78 (1H, d); 7,69 (1H, t); 7,55 (1H, m); 7,47 (1H, d); 7,29 (1H, m); 7,26 (2H, m); 7,19 (1H, m); 4,58 (2H, d).
    • APCI-MS m/z: 424 [MH+].
  • Beispiel 9 1-Butyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
  • a) N-Butyl-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
  • 1-Isocyanato-3-(trifluormethyl)benzol (0,74 ml, 5,34 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von n-Butylamin (1,06 ml, 10,68 mmol) in Acetonitril (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,37 g, 99%) erhielt.
    APCI-MS m/z: 261 [MH+].
  • b) 1-Butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Eine auf 100°C erhitzte Lösung von N-Butyl-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff (1,37 g, 5,26 mmol) und (Ethoxymethylen)malonsäurediethylester (2,13 ml, 10,68 mmol) in NMP (6 ml) wurde mit Kalium-tert.-butanolat (0,10 g, 0,89 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 1 h gerührt. Essigsäureethylester wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit 1 M Salzsäure, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das auf diese Weise erhaltene Öl wurde durch HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (667 mg, 33%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,33 (1H, s); 7,70 (1H, d); 7,62 (1H, t); 7,51 (1H, s); 7,41 (1H, d); 4,35 (2H, q); 3,89 (2H, t); 1,81–1,74 (2H, m); 1,45–1,33 (5H, m); 0,99 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 385 [MH+].
  • c) 1-Butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1-Butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureethylester (101 mg, 0,26 mmol) und 0,5 M Natriumhydroxidlösung (700 μl, 0,35 mmol) in THF wurde 2 h gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Durch Ansäuern der wäßrigen Phase, Extrahieren mit Essigsäureethylester und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man die Titelverbindung (65 mg, 70%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,57 (1H, s); 7,79 (1H, d); 7,70 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,46 (1H, d); 3,96 (2H, t); 1,85–1,75 (2H, m); 1,50–1,37 (2H, m); 1,00 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 357 [MH+].
  • d) 1-Butyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von 4-Methylsulfonylbenzylamin-hydrochlorid (30 mg, 0,14 mmol) und DIEA (24 μl, 0,14 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 1-Butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (44 mg, 0,12 mmol), HATU (52 mg, 0,14 mmol), HOAT (19 mg, 0,14 mmol) und DIEA (63 μl, 0,37 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt wurde durch HPLC und Flash-Chromatographie aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (22 mg, 35%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,14 (1H, t); 8,55 (1H, s); 7,89 (2H, d); 7,75 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,53 (1H, s); 7,50 (2H, d); 7,44 (1H, d); 4,66 (2H, d); 3,93 (2H, t); 3,03 (3H, s); 1,83–1,75 (2H, m); 1,47–1,38 (2H, m); 0,99 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 524 [MH+].
  • Die Verbindungen der Beispiele 9.1 bis 9.4 wurden unter Anwendung des in Beispiel 9 beschriebenen allgemeinen Verfahrens dargestellt:
  • Beispiel 9.1 1-(2-Methoxyethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,13 (1H, t); 8,61 (1H, s); 7,90 (2H, d); 7,75 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,54 (1H, s); 7,51 (2H, d); 7,45 (1H, d); 4,66 (2H, d); 4,12 (2H, t); 3,68 (2H, t); 3,40 (3H, s); 3,03 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 526 [MH+].
  • Beispiel 9.2 1-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,10 (1H, t); 8,57 (1H, s); 7,90 (2H d); 7,76 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,52 (1H, s); 7,50 (2H, d); 7,43 (1H, d); 4,66 (2H, d); 3,61 (3H, s); 3,03 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 482 [MH+].
  • Beispiel 9.3 1-Ethyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,13 (1H, t); 8,58 (1H, s); 7,90 (2H, d); 7,75 (1H, d); 7,67 (1H, t); 7,53 (1H, s); 7,50 (2H, d); 7,44 (1H, d); 4,66 (2H, d); 4,01 (2H, g); 3,03 (3H, s); 1,45 (3H, t).
    • APCI-MS m/z: 496 [MH+].
  • Beispiel 9.4 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methox.yethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 8,99 (1H, t); 8,60 (1H, s); 7,74 (1H, d); 7,66 (1H, t); 7,53 (1H, s); 7,44 (1H, d); 7,30–7,22 (4H, m); 4,54 (2H, d); 4,11 (2H, t); 3,67 (2H, t); 3,40 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 482 [MH+].
  • Beispiel 10 5-Iod-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • N-Iodsuccinimid (9,7 mg, 0,043 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydro pyridin-3-carbonsäureamid (20 mg, 0,043 mmol) in Trifluormethansulfonsäure (0,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Dichlormethan (10 ml) wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, wäßriger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (100%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,81 (1H, brt); 8,86 (1H, s); 7,88 (2H, d); 7,82–7,69 (3H, m); 7,48 (2H, d); 7,40 (1H, d); 4,65 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,28 (3H, s).
  • Die folgenden Zwischenprodukte wurden unter Anwendung der in Beispiel 9(c) beschriebenen Vorschrift dargestellt:
  • 1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    • APCI-MS m/z: 359 [MH+].
  • 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    • APCI-MS m/z: 325 [MH+].
  • 1-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,09 (1H, br s); 8,79 (1H, s); 7,39 (1H, t); 7,01 (1H, dd); 9,91 (1H, t); 6,85 (1H, d); 3,89 (2H, t); 3,74 (3H, s); 1,61 (2H, Pentett); 1,30 (2H, Hextett); 0,89 (3H, t).
  • 1-Butyl-3-(3-(trifluormethyl)phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,55 (1H, br s); 8,76 (1H, s); 7,84–7,60 (4H, m); 3,89 (2H, t); 1,63 (2H, Pentett); 1,30 (2H, Hextett); 0,89 (3H, t).
  • 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    • APCI-MS m/z 323 [MH+].
  • 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,30 (1H, br s); 8,74 (1H, s); 7,94–7,85 (2H, m); 7,75–7,69 (2H, m); 3,89 (2H, t); 1,63 (2H, Pentett); 1,30 (2H, Hextett); 0,89 (3H, t).
  • Beispiel 11 N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
  • 1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (0,016 mmol, 0,2 M in NMP) wurde zu PS-Carbodiimid-Harz (60 mg), HOBT (0,032 mmol, 0,3 M in NMP) und NMP (200 μl) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und mit 4-Chlorbenzylamin (0,019 mmol, 0,3 M in NMP) versetzt. Nachdem über Nacht geschüttelt worden war, wurde überschüssiges HOBT mit PS-Trisamin-Harz (45 mg) abgefangen, wobei 2 h geschüttelt wurde, bevor die Harzreagentien abfiltriert wurden. Die Titelverbindung wurde nach Rufreinigung durch präparative HPLC erhalten.
    APCI-MS m/z: 482,4 [MH+].
  • Die Beispiele 11.1 bis 11.13 wurden unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Vorschrift aus 1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure und dem entsprechenden Amin dargestellt:
  • Beispiel 11.1 N-(4-Methoxybenzyl)-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 478,5 [MH+].
  • Beispiel 11.2 1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin 4-ylmethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 449,4 [MH+].
  • Beispiel 11.3 N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 522,5 [MH+].
  • Beispiel 11.4 1-(2-Methoxyethyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 492,5 [MH+].
  • Beispiel 11.5 1-(2-Methoxyethyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 462,5 [MH+].
  • Beispiel 11.6 1-(2-Methoxyethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 526,5 [MH+].
  • Beispiel 11.7 N-(4-Fluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 466,4 [MH+].
  • Beispiel 11.8 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 492,5 [MH+].
  • Beispiel 11.9 N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 500,4 [MH+].
  • Beispiel 11.10 N-(3,4-Dichlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 516,4, 518,4 [MH+].
  • Beispiel 11.11 4-{[({1-(2-Methoxyethyl)2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl}carbonyl)amino]methyl}benzoesäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 506,5 [MH+].
  • Beispiel 11.12 1-(2-Methoxyethyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 453,4 [MH+].
  • Beispiel 11.13 1-(2-Methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]– 1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 514,5 [MH+].
  • Die Beispiele 11.14 bis 11.29 wurden unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Vorschrift aus 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure und dem entsprechenden Amin dargestellt:
  • Beispiel 11.14 N-(4-Chlorbenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 448,4, 450,4 [MH+].
  • Beispiel 11.15 3-(3-Chlorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 444,4 [MH+].
  • Beispiel 11.16 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 415,4 [MH+].
  • Beispiel 11.17 3-(3-Chlorphenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 488,5 [MH+].
  • Beispiel 11.18 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 458,5 [MH+].
  • Beispiel 11.19 N-(3-Brombenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 492,4, 494,3 [MH+].
  • Beispiel 11.20 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 428,4 [MH+].
  • Beispiel 11.21 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 492,4 [MH+].
  • Beispiel 11.22 3-(3-Chlorphenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 432,4 [MH+].
  • Beispiel 11.23 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 458,4 [MH+].
  • Beispiel 11.24 3-(3-Chlorphenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 450,3 [MH+].
  • Beispiel 11.25 N-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 466,4, 468,4 [MH+].
  • Beispiel 11.26 3-(3-Chlorphenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 482,3, 484,3 [MH+].
  • Beispiel 11.27 4-[({[3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl]carbonyl}amino)methyl]benzoesäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 472,4 [MH+].
  • Beispiel 11.28 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 419,4 [MH+].
  • Beispiel 11.29 3-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 480,5 [MH+].
  • Die Beispiele 11.30 bis 11.38 wurden unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Vorschrift aus 1-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure und dem entsprechenden Amin dargestellt:
  • Beispiel 11.30 1-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 442,4 [MH+].
  • Beispiel 11.31 1-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 452,3 [MH+].
  • Beispiel 11.32 N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 486,4, 488,4 [MH+].
  • Beispiel 11.33 1-Butyl-N-(4-fluorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 426,3 [MH+].
  • Beispiel 11.34 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 452,4 [MH+].
  • Beispiel 11.35 1-Butyl-N-(2,4-dichlorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 476,4, 478,4 [MH+].
  • Beispiel 11.36 1-Butyl-N-(3,4-difluorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 444,3 [MH+].
  • Beispiel 11.37 1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 460,3 [MH+].
  • Beispiel 11.38 1-Butyl-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 450,5 [MH+].
  • Die Beispiele 11.39 bis 11.58 wurden unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Vorschrift aus 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure und dem entsprechenden Amin dargestellt:
  • Beispiel 11.39 1-Butyl-N-(4-chlorbennyl)-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 446,4, 448,4 [MH+].
  • Beispiel 11.40 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 442,4 [MH+].
  • Beispiel 11.41 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 413,3 [MH+].
  • Beispiel 11.42 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 486,4 [MH+].
  • Beispiel 11.43 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 456,4 [MH+].
  • Beispiel 11.44 N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 490,3, 492,3 [MH+].
  • Beispiel 11.45 N-(4-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 490,3, 492,3 [MH+].
  • Beispiel 11.46 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 426,4 [MH+].
  • Beispiel 11.47 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 490,4 [MH+].
  • Beispiel 11.48 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 430,4 [MH+].
  • Beispiel 11.49 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 456,4 [MH+].
  • Beispiel 11.50 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 480,3, 482,3 [MH+].
  • Beispiel 11.51 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 448,4 [MH+].
  • Beispiel 11.52 1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 464,4, 466,4 [MH+].
  • Beispiel 11.53 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 480,3, 482,4 [MH+].
  • Beispiel 11.54 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 452,4 [MH+].
  • Beispiel 11.55 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[(4-cyanocyclohexyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 443,3 [MH+].
  • Beispiel 11.56 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 417,3 [MH+].
  • Beispiel 11.57 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 478,4 [MH+].
  • Beispiel 11.58 1-Butyl-3-(3-chlorphenyl)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 447,3 [MH+].
  • Die Beispiele 11.59 bis 11.77 wurden unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Vorschrift aus 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure und dem entsprechenden Amin dargestellt:
  • Beispiel 11.59 1-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 437,4 [MH+].
  • Beispiel 11.60 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 433,5 [MH+].
  • Beispiel 11.61 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 404,3 [MH+].
  • Beispiel 11.62 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 477,4 [MH+].
  • Beispiel 11.63 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 447,3 [MH+].
  • Beispiel 11.64 N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 481,4, 483,4 [MH+].
  • Beispiel 11.65 N-(4-Brombenzyl)-1-butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 481,4, 483,4 [MH+].
  • Beispiel 11.66 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 417,4 [MH+].
  • Beispiel 11.67 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 481,4 [MH+].
  • Beispiel 11.68 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 421,3 [MH+].
  • Beispiel 11.69 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 447,4 [MH+].
  • Beispiel 11.70 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 471,4, 473,4 [MH+].
  • Beispiel 11.71 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 439,4 [MH+].
  • Beispiel 11.72 1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 455,4 [MH+].
  • Beispiel 11.73 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 471,4, 473,5 [MH+].
  • Beispiel 11.74 1-Butyl-N-[(4-cyanocyclohexyl)methyl]-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 434,5 [MH+].
  • Beispiel 11.75 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 408,4 [MH+].
  • Beispiel 11.76 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 469,5 [MH+].
  • Beispiel 11.77 1-Butyl-3-(3-cyanophenyl)-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 438,4 [MH+].
  • Die Beispiele 11.78 bis 11.97 wurden unter Anwendung der in Beispiel 11 beschriebenen allgemeinen Vorschrift aus 1-Butyl-3-(3-(trifluormethyl)phenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure und dem entsprechenden Amin dargestellt:
  • Beispiel 11.78 1-Butyl-N-(4-chlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 480,4, 482,4 [MH+].
  • Beispiel 11.79 1-Butyl-N-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 476,5 [MH+].
  • Beispiel 11.80 1-Butyl-2,4-dioxo-N-(pyridin-4-yl-methyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 447,4 [MH+].
  • Beispiel 11.81 1-Butyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 520,4 [MH+].
  • Beispiel 11.82 1-Butyl-N-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 490,4 [MH+].
  • Beispiel 11.83 N-(3-Brombenzyl)-1-butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 524,4, 526,5 [MH+].
  • Beispiel 11.84 N-(4-Brombenzyl)-1-butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 524,4, 526,5 [MH+].
  • Beispiel 11.85 1-Butyl-N-(4-methylbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 460,4 [MH+].
  • Beispiel 11.86 1-Butyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 524,5 [MH+].
  • Beispiel 11.87 1-Butyl-N-(4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 464,4 [MH+].
  • Beispiel 11.88 N-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1-butyl-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 490,5 [MH+].
  • Beispiel 11.89 1-Butyl-N-(2,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 514,4, 516,4 [MH+].
  • Beispiel 11.90 1-Butyl-N-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 482,5 [MH+].
  • Beispiel 11.91 1-Butyl-N-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl]phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 498,4, 500,4 [MH+].
  • Beispiel 11.92 1-Butyl-N-(3,4-dichlorbenzyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 514,4, 516,4 [MH+].
  • Beispiel 11.93 1-Butyl-N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 486,5 [MH+].
  • Beispiel 11.94 1-Butyl-N-[(4-cyanocyclohexyl)methyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 477,5 [MH+].
  • Beispiel 11.95 1-Butyl-N-[(5-methylisoxazol-3-yl)methyl]-2,4-dioxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 451,3 [MH+].
  • Beispiel 11.96 1-Butyl-2,4-dioxo-N-[4-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 512,5 [MH+].
  • Beispiel 11.97 1-Butyl-2,4-dioxo-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 481,4 [MH+].
  • Beispiel 12 6-(Chlormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 6-(Hydroxymethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (48 mg, 0,1 mmol) und einen Überschuß an Thionylchlorid (1 ml) in CH2Cl2 (10 ml) 1 h erhitzte. Entfernen des Lösungsmittels lieferte, nach Verreiben mit Diethylether, das Produkt (50 mg, 100%) als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (1H, brt); 8,67 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,86 (1H, d); 7,76 (1H, t); 7,61 (1H, s); 7,54 (1H, d); 7,52 (2H, d); 6,75 (1H, d); 4,68 (2H, m); 4,12 (2H, s); 3,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 499 [MH+].
  • Beispiel 13 N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-6-[(methylthio)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 6-(Chlormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (40 mg, 0,08 mmol) über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an Natriummethylthiolat (28 mg, 0,4 mmol) in NMP (10 ml) rührte. Wasser wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von EtOAc/Heptan (4:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 15 mg (37%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,97 (1H, brt); 8,63 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,81 (1H, d); 7,73 (1H, t); 7,62 (1H, s); 7,53 (3H, m); 6,51 (1H, d); 4,67 (2H, m); 3,26 (2H, d); 3,02 (3H, s); 2,03 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 511 [MH+].
  • Beispiel 14 N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-6-({[4-(methylsulfonyl)benzyl]amino}methyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 6-(Chlormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an 4-(Methylsulfonyl)benzylamin-hydrochlorid und DIEA in NMP rührte. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC aufgereinigt.
    APCI-MS m/z: 648 [MH+].
  • Beispiel 15 N-[4-(Methylsulfonyl) benzyl]-6-(morpholin-4-ylmethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 6-(Chlormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid über Nacht bei 50°C mit einem Überschuß an Morpholin in THF rührte. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC aufgereinigt.
    APCI-MS m/z: 550 [MH+].
  • Beispiel 16 6-(Cyanomethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 6-(Chlormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid über Nacht bei 50°C mit einem Überschuß an Natriumcyanid in THF rührte. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC aufgereinigt.
    APCI-MS m/z: 490 [MH+].
  • Beispiel 17 6-Isopropyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 6-Isopropyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 3-Oxo-3-([3-(trifluormethyl)phenyl]amino}propansäureethylester (5,5 g, 20 mmol), 1-Methoxy-4-methylpent-1-en-3-on (hergestellt unter Anwendung des Verfahrens von S. M. Bromidge et al, Synth. Commun., 23(4), 487–494 (1993) (2,7 g, 21 mmol) und Natriummethanolat (2 g, 40 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Wasser (50 ml) und 2 M NaOH wurden zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden entfernt und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die wäßrigen Phasen wurden mit 0,5 M Citronensäure auf einen pH-Wert von pH 3–4 angesäuert und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,4 g (6%) der Titelverbindung als ein bräunliches Pulver erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 13,74 (1H, s); 8,59 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,78 (1H, t); 7,54 (1H, brs); 7,48 (1H, d); 6,64 (1H, d); 2,54 (1H, m); 1,20 (6H, t).
    APCI-MS m/z: 326 [MH+].
  • b) 6-Isopropyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 6-Isopropyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (98 mg, 0,3 mmol), HATU (126 mg, 0,33 mmol), HOAT (45 mg, 0,33 mmol) und DIEA (162 μl, 0,95 mmol) in NMP (3 ml) wurde mit 4-(Methylsulfonyl)benzylamin-hydrochlorid (69 mg, 0,31 mmol) versetzt, und der pH-Wert wurde mit DIEA auf ungefähr 8–9 eingestellt.
  • Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde zweimal mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 0,5 M Citronensäure und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/EtOAc (4:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,99 (1H, brt); 8,65 (1H, d); 7,87 (2H, d); 7,82 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,51 (3H, m); 7,44 (1H, d); 6,54 (1H, d); 4,67 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,49 (1H, m); 1,17 (6H, t).
    APCI-MS m/z: 493 [MH+].
  • Beispiel 18 N-[4-(Ethylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) [4-(Methylsulfonyl)benzyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von [4-(Methylsulfonyl)benzyl]amin (600 mg, 2,7 mmol) in THF (9 ml) wurde mit Dikohlensäureditert.-butylester (590 mg, 2,7 mmol) und DIEA (926 μl, 5,4 mmol) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (650 mg, 84%) erhielt.
    1H-NMR (CDCL3): δ 7,91 (2H, d); 7,49 (2H, d); 5,00 (1H, bs); 4,42 (2H, d); 3,05 (3H, s); 1,48 (9H, s).
    APCI-MS m/z: 169,1, 186,1 [MH+].
  • b) [4-(Ethylsulfonyl)benzyl]carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von [4-(Methylsulfonyl)benzyl]carbaminsäure-tert.-butylester (400 mg, 1,4 mmol) in THF (5 ml) wurde bei –72°C tropfenweise mit n-Butyllithium (1750 μl, 2,8 mmol) versetzt, wobei die Temperatur auf –70°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Temperatur auf –40°C ansteigen gelassen, und Methyliodid (105 μl, 1,7 mmol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h gerührt, eine wäßrige Lösung von NH4Cl wurde zugesetzt und die Mischung wurde dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit NH4Cl-Lösung gewaschen und eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (148 mg, 35%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,88 (2H, d); 7,49 (2H, d); 4,98 (1H, bs); 4,43 (2H, bs); 3,11 (2H, q); 1,48 (9H, s); 1,28 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 183,2, 200,2 [MH+].
  • c) [4-(Ethylsulfonyl)benzyl]amintrifluoracetat
  • [4-(Ethylsulfonyl)benzyl]carbaminsäure-tert.-butylester (148 mg, 0,5 mmol) wurde 3 h in 10% TFA in CH2Cl2 gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, worauf die Titelverbindung (191 mg) zurückblieb.
    APCI-MS m/z: 200,1 [MH+].
  • d) N-[4-(Ethylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureami
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 17 beschriebenen aus 4-(Ethylsulfonyl)benzylamintrifluoracetat und 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,98 (1H, t); 8,59 (1H, d); 7,84–7,81 (3H, m); 7,74 (1H, t); 7,52–7,50 (3H, m); 7,45 (1H, d); 6,48 (1H, d); 4,74–4,63 (2H, m); 3,08 (2H, q); 2,09 (3H, t); 1,26 (3H, t).
    APCI-MS m/z: 479,3 [MH+].
  • Beispiel 19 N-[3-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 3-Chlor-4-(methylthio)benzaldehyd
  • Eine gerührte Lösung von 2-Chlorthioanisol (1,25 ml, 9,5 mmol) in CH2Cl2 wurde bei –5°C im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit Titan(IV)-chlorid (2076 μl, 18,9 mmol) versetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung 10 min gerührt und dann tropfenweise mit α,α-Dichlormethylmethylether (0,94 ml, 10,4 mmol) versetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (70 ml) gegossen. Die Mischung wurde über eine Schicht Celite filtriert, wobei mit CH2Cl2 nachgewaschen wurde. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt, wodurch man das im Untertitel genannte Produkt (535 mg, 30%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,91 (1H, s); 7,84 (1H, d); 7,75 (1H, dd); 7,27 (1H, d); 2,56 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 187,1 [MH+].
  • b) [3-Chlor-4-(methylthio)phenyl]methanol
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-(methylthio)benzaldehyd (332 mg, 1,8 mmol) in THF (6 ml) und Wasser (0,6 ml), wurde mit NaBH4 (269 mg, 7,1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßriger 1 M HCl gequencht, und EtOAc wurde zugesetzt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (350 mg, 91%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,39 (1H, d); 7,26 (1H, dd); 7,17 (1H, d); 4,66 (2H, S); 2,49 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 170,9 [MH+].
  • c) [3-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methanol
  • [3-Chlor-4-(methylthio)phenyl]methanol (350 mg, 1,9 mmol) wurde in wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,5 M, 4,44 ml) gelöst und 20 min gerührt, und Natriumhydrogencarbonat (1,23 g) und Aceton (1,5 ml) wurden zugesetzt, gefolgt von Oxone® (1,85 g, 3,0 mmol) in EDTA (6,5 ml, 0,4 mM). Nach 2 h Rühren wurde die Reaktion durch Zugabe von Natriumbisulfit (0,9 g) in Wasser gequencht. EtOAc wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit wäßriger 2 M HCl angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid versetzt und dann mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff (359 mg, 88%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,12 (1H, d); 7,60 (1H, d); 7,44 (1H, dd); 4,81 (2H, s); 3,27 (3H, s).
  • d) 4-(Brommethyl)-2-chlor-1-(methylsulfonyl)benzol
  • [3-Chlor-4-(methylsulfonyl)phenyl]methanol (239 mg, 1,1 mmol) wurde zu Dioxan gegeben. Die Aufschlämmung wurde unter Rühren auf 40°C erhitzt und dann mit PBr3 (71 μl, 0,8 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h auf 100°C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (310 mg, 100%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,14 (1H, d); 7,61 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 4,46 (2H, s); 3,28 (3H, s).
  • e) [3-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzyl]amin
  • 4-(Brommethyl)-2-chlor-1-(methylsulfonyl)benzol (160 mg, 0,56 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und zu einer Mischung aus gleichen Teilen von Ammoniak (28%) und Methanol (10 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 1 h bei 40°C gerührt und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in EtOAc und wäßriger 6 M Schwefelsäure gelöst. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 14 eingestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (65 mg, 53%) erhielt.
    APCI-MS m/z: 219,9 [MH+].
  • f) N-[3-Chlor-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,03 (1H, t); 8,58 (1H, d); 8,07 (1H, d); 7,82 (1H, d); 7,75 (1H, t); 7,52 (2H, d); 7,45 (1H, d); 7,41 (1H, d); 6,49 (1H, d); 4,69–4,57 (2H, m); 3,23 (3H, s); 2,10 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 499,0 [MH+].
  • Beispiel 20 6-Methyl-2-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure-4-cyclopropansulfonylbenzylamid
  • a) 4-Cyclopropansulfonylbenzylamin
  • 1-Cyclopropansulfonyl-4-methylbenzol, hergestellt nach dem Verfahren von W. E. Truce, et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 1463–1467, (190 mg, 0,969 mmol), N-Bromsuccinimid (190 mg, 1,07 mmol) und Benzoylperoxid (12 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (4 ml) wurden 24 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand in Methanol (1 ml) wurde im Verlauf von 10 min portionsweise zu einer Lösung von Ammoniumhydroxid (28%, 2 ml) in Methanol (2 ml) gegeben. Nach 2 h wurde die Lösung zwischen EtOAc (10 ml) und Schwefelsäure (0,4 M, 10 ml) verteilt, der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit wäßriger 2 M KOH auf 14 eingestellt und die wäßrige Phase wurde dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (83 mg) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,78 (2H, bd); 7,35 (2H, bd); 2,46 (3H, s); 2,46 (1H, m); 1,34 (2H, m); 1,02 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 212 [MH+].
  • Das entsprechende Dibenzylamin (12%) ist ebenfalls vorhanden.
  • b) 6-Methyl-2-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure-4-cyclopropansulfonylbenzylamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 17 beschriebenen aus 4-Cyclopropansulfonylbenzylamin und 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,93 (1H, brt); 8,38 (1H, d); 7,89 (2H, bd); 7,84–7,80 (3H, m); 7,73 (1H, bd); 7,53 (2H, d); 6,26 (1H, d); 4,58 (2H, d); 2,80 (1H, m); 2,02 (3H, s); 1,08 (2H, m); 1,01 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 491,1 [MH+].
  • Beispiel 21 N-[3-Methoxy-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) [3-Methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl]methanol
  • [3-Methoxy-4-(methylthio)phenyl]methanol, hergestellt wie von Garcia et al. Supramolecular Chemistry, 1992, 1, 31–45, beschrieben (75 mg, 0,4 mmol), wurde in wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,5 M, 1,22 ml) gelöst und 30 min gerührt. Die weitere Umsetzung wie in Beispiel 19 (c) lieferte, nach Verreiben mit Toluol, die im Untertitel genannte Verbindung als weiße Kristalle (47 mg, 54%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,97 (d, J 8,0 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,08 (d, J 8,0 Hz, 1H); 4,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,32 (s, 3H).
    APCI-MS m/z: 217 [MH+].
  • b) 4(Brommethyl)-2-methoxy-1-(methylsulfonyl)benzol
  • Eine Aufschlämmung von [3-Methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl]methanol (69 mg, 0,32 mmol) und Toluol wurde bei 40°C mit PBr3 (30 μl, 0,32 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h auf 100°C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung als ein hellgelbes Öl (62 mg, 69%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,97 (d, J 8,0 Hz, 1H); 7,14 (dd, J 8,0, 1,4 Hz, 1H); 7,10 (d, J 1,2 Hz, 1H); 4,50 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,24 (s, 3H).
    APCI-MS m/z: 280 [MH+].
  • c) 3-Methoxy-4-(methylsulfonyl)benzylamin
  • 4-(Brommethyl)-2-methoxy-1-(methylsulfonyl)benzol (62 mg, 0,22 mmol) in Methanol wurde langsam zu einer Mischung aus gleichen Teilen von Ammoniak (28%) und Methanol gegeben. Der Ansatz wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und wäßriger 6 M Schwefelsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (36 mg, 76%) erhielt.
    APCI-MS m/z: 216 [MH+].
  • d) N-[3-Methoxy-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog dem in Beispiel 17 beschriebenen aus 3-Methoxy-4-(methylsulfonyl)benzylamin und 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,03 (s, 1H); 8,60 (d, J 7,5 Hz, 1H); 7,91 (d, J 8,1 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J 4,7 Hz, 1H); 7,46 (d, J 7,2 Hz, 1H); 6,50 (d, J 7,2 Hz, 1H); 7,05 (td, J 7,9, 5,3 Hz, 2H); 4,64 (t, J 6,3 Hz, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 2,11 (s, 3H).
    APCI-MS m/z: 495 [MH+].
  • Beispiel 22 N-[3-Brom-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 3-Brom-4-(methylthio)benzaldehyd
  • Eine Lösung von 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (0,5 g, 2,5 mmol) in NMP (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,68 g, 4,92 mmol) und Natriummetanthiolat (0,26 g, 3,69 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 7 h auf 70°C erhitzt, abgekühlt und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert, eingedampft und durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/EtOAc (4:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (0,25 g, 44%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,89 (1H, s); 8,00 (1H, d); 7,79 (1H, dd); 7,23 (1H, d); 2,54 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 465,3 [MH+].
  • b) [3-Brom-4-(methylthio)phenyl]methanol
  • Eine Lösung von 3-Brom-4-(methylthio)benzaldehyd (0,25 g, 1,08 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,2 g, 5,4 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, Wasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 0,24 g (95%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,12 (1H, d); 4,64 (2H, s); 2,48 (3H, s).
  • c) [3-Brom-4-(methylsulfonyl)phenyl]methanol
  • Eine Suspension von Natriumhydroxid (2,5 ml, 1,25 mmol) und [3-Brom-4-(methylthio)phenyl]methanol (0,24 g, 1,03 mmol) wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumhydrogencarbonat (0,69 g, 8,2 mmol) und Aceton (1 ml) versetzt, gefolgt von einer Oxone®-Lösung (1,6 g in 6 ml 0,4 mM EDTA), die im Verlauf von 10 min zugesetzt wurde. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit 5 M HCl angesäuert. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt 0,19 g (70%).
    APCI-MS m/z: 249,1, 251 [MH+].
  • d) 2-Brom-4-(brommethyl)-1-(methylsulfonyl)benzol
  • [3-Brom-4-(methylsulfonyl)phenyl]methanol (0,19 g, 0,72 mmol) wurde bei 40°C mit Toluol (5 ml) und Phosphortribromid (30 μl, 0,32 mmol) gemischt, und die Mischung wurde 20 min bei 100°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde mit EtOAc (100 ml) versetzt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 0,23 g (97%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,06 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,73 (1H, dd); 4,76 (2H, s); 3,38 (3H, s).
  • e) [3-Brom-4-(methylsulfonyl)benzyl]amin
  • Eine Lösung von 2-Brom-4-(brommethyl)-1-(methylsulfonyl)benzol (230 mg, 0,70 mmol) in Methanol (3 ml) und THF (1 ml) wurde im Verlauf von 30 min zu NH4OH (7 ml, 28%) gegeben. Nach 4 h wurde die Lösung mit 0,5 M HCl angesäuert, zweimal mit CH2Cl2 gewaschen und dann mit 5 M Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 14 basisch gestellt. Die Wasserphase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 80 mg (43%) der Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,99 (1H, d); 7,89 (1H, d); 7,58 (1H, dd); 3,79 (2H, s); 3,31 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 264, 266 [MH+].
  • f) N-[3-Brom-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren analog dem in Beispiel 17 beschriebenen aus [3-Brom-4-(methylsulfonyl)benzyl]amin und 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,94 (1H, t); 8,37 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,93–7,68 (5H, m); 7,54 (1H, d); 6,61 (1H, d); 4,55 (2H, d); 3,33 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 543,2, 545,2 [MH+].
  • Beispiel 23 N-[3-Cyano-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 5-Formyl-2-(methylthio)benzonitril
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22a dargestellt, wobei die Reaktionsmischung jedoch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und nicht erhitzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,94 (1H, s); 8,07 (1H, d, J 1,7 Hz); 8,01 (1H, dd, J 8,3, 1,8 Hz); 7,40 (1H, d, J 8, 3Hz); 2,64 (3H, s).
    GC-MS m/z: 177 [M+].
  • b) 5-(Hydroxymethyl)-2-(methylthio)benzonitril
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22b dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62 (1H, s); 7,53 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,32 (1H, d, J 8,3 Hz); 4,70 (2H, s); 2,57 (3H, s).
  • c) 5-(Hydroxymethyl)-2-(methylsulfonyl)benzonitril
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22c dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,17 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,93 (1H, s); 7,79 (1H, d, J 8,2 Hz); 4,88 (2H, s); 3,27 (3H, s).
  • d) 5-(Brommethyl)-2-(methylsulfonyl)benzonitril
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22d dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,18 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,93 (1H, d, J 1,7 Hz); 7,82 (1H, dd, J 8,2, 1,6 Hz); 4,51 (2H, s); 3,29 (3H, s).
  • e) 5-(Aminomethyl)-2-(methylsulfonyl)benzonitril
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22e dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,14 (1H, d, J 8,2 Hz); 8,04 (1H, s); 7,88 (1H, d, J 8,1 Hz); 3,97 (2H, s); 3,29 (3H, s)
    APCI-MS m/z: 211 [MH+].
  • f) N-[3-Cyano-4-(methylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 17 dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,19 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,56 (1H, d, J 7,4 Hz); 8,11 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,85–7,71 (4H, m); 7,53 (1H, s); 7,46 (1H, d, J 8,0 Hz); 6,51 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,71 (1H, dd, J 15,9, 6,2 Hz); 4,65 (1H, dd, J 15,9, 6,0 Hz); 3,23 (3H, s); 2,11 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 490 [MH+].
  • Beispiel 24 6-Methyl-N-[3-methyl-4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 3-Methyl-4-(methylthio)benzaldehyd
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22a dargestellt.
    GC-MS m/z: 166 [M+].
  • b) [3-Methyl-4-(methylthio)phenyl]methanol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22b dargestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,18–7,09 (3H, m); 4,57 (2H, s); 2,44 (3H, s); 2,32 (3H, s).
  • c) [3-Methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]methanol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22c dargestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,92 (1H, d, J 18,7 Hz); 7,35–7,29 (2H, m); 4,73 (2H, s); 3,05 (3H, s); 2,66 (3H, s).
  • d) 4-(Brommethyl)-2-methyl-1-(methylsulfonyl)benzol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22d dargestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,00 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,42–7,28 (2H, m); 4,46 (2H, s); 3,07 (3H, s); 2,70 (3H, s).
  • e) [3-Methyl-4-(methylsulfonyl)benzyl]amin
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde analog Beispiel 22e dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,98 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,35–7,29 (2H, m); 3,93 (2H, s); 3,06 (3H, s); 2,70 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 200 [MH+].
  • f) 6-Methyl-N-[3-methyl-4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 17 dargestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,91 (1H, bt, J 5,7 Hz); 8,58 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,95 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,83–7,27 (6H, m); 6,47 (1H, dd, J 7,5, 0,5 Hz); 4,68–4,53 (2H, m); 3,03 (3H, s); 2,66 (3H, s); 2,08 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 479 [MH+].
  • Beispiel 25 6-Methyl-N-[4-(methylthio)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurearaid
  • 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (1,29 g, 4,35 mmol) und [4-(Methylthio)benzyl]amin (0,66 g, 4,35 mmol) wurden in NMP (18 ml) gelöst. Es wurde bei Raumtemperatur mit HBTU (1,81 g, 4,79 mmol) und unverdünntem DIEA (1,86 ml, 10,9 mmol) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc gegossen. Die organische Phase wurde mit 2,5% wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (EtOAc:Cyclohexan 9:1) lieferte die Titelverbindung (1,3 g, 69%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,91–7,69 (4H, m); 7,22 (4H, m); 6,62 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,42 (2H, d, J 5,9 Hz); 2,43 (3H, s); 2,01 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 433,1 [MH+].
  • Beispiel 26 6-Methyl-N-[4-(methylsulfinyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • 6-Methyl-N-[4-(methylthio)benzyl]-2-oxo-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (1,26 g, 2,93 mmol) wurde in CH2Cl2 (12 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –15°C abgekühlt. Die gerührte Lösung wurde portionsweise mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (672 mg, 2,93 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 2 h wurden CH2Cl2 und verdünnte Natriumthiosulfatlösung zugesetzt. Die Mischung wurde geschüttelt und die Wasserphase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich getrocknet. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (EtOAc: MeOH 9:1) lieferte die Titelverbindung (1,1 g, 80%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (1H, t, J = 5,9 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93–7,69 (4H, m); 7,62 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,47 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,54 (2H, d, J 6,0 Hz); 2,70 (3H, s); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 449,1 [MH+].
  • Beispiel 27 N-[4-(Benzylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • 6-Methyl-N-[4-(methylsulfinyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (0,30 g, 0,67 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (3 ml) gelöst und mit 2,6-Lutidin (0,24 ml, 2,08 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,28 ml, 2,0 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h zwischen –10°C und 0°C gehalten und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Alle flüchtigen Materialien wurden bei 30°C abgedampft. Der rohe Rückstand wurde auf 0°C abgekühlt. Eine entgaste, trockene 1:1-Mischung von Triethylamin (1,1 ml) und Methanol (1,1 ml), abgekühlt auf 0°C, wurde zugesetzt. Der Ansatz wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einer 1:1-Mischung von Methanol und 6 M Salzsäure gelöst und 20 min bei 50°C gerührt. Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde abgedampft. Essigsäureethylester und Wasser wurden zugesetzt. Die Wasserphase wurde abgetrennt und nochmals mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und als Rohprodukt in den nächsten Schritt eingesetzt.
    LC-MS; Methode B RT: 8,19 min, APCI-MS m/z: 419,3 [MH+].
  • b) N-[4-(Benzylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • In einer mit Argon gefüllten Ampulle wurde N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) in getrocknetem, entgastem Ethanol (0,1 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Kalium-tert.-butanolat (7,8 mg, 0,7 mmol) in Ethanol (0,2 ml) wurde zugesetzt. Der Ansatz wurde 45 min gerührt. (Brommethyl)benzol (12 μl, 0,105 mmol) in Ethanol (0,1 ml) wurde zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und der Ansatz wurde über Nacht gerührt. Eine Mischung von Essigsäureethylester und 1 M wäßriger NH4Cl-Lösung wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (240 μl) gelöst und unter Rühren auf –15°C abgekühlt. 3-Chlorperoxybenzoesäure (35 mg, 0,154 mmol) in CH2Cl2 (200 μl) wurde zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und der Ansatz wurde über Nacht gerührt. EtOAc und 5% wäßrige Natriumthiosulfatlösung wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Aufreinigung durch präparative HPLC lieferte die Titelverbindung (11 mg, 30%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,81 (4H, m); 7,66 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,46 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,31–7,11 (5H, m); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,62 (2H, s); 4,57 (2H, d, J 6,1 Hz); 2,03 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 541,4 [MH+].
  • Die Verbindungen der Beispiele 28 bis 33 wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 (b) dargestellt:
  • Beispiel 28 6-Methyl-2-oxo-N-[4-(propylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 1-Brompropan (10 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 12 mg (35%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,94–7,70 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,22 (2H, m); 2,02 (3H, s); 1,52 (2H, q, J = 7,6 Hz); 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz).
    APCI-MS m/z: 493,3 [MH+].
  • Beispiel 29 N-[4-(Butylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 1-Brombutan (11 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 14 mg, 0,028 mmol (39%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (1H, t, J = 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,93–7,70 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,24 (2H, m); 2,02 (3H, s); 1,48 (2H, m); 1,31 (2H, m); 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz).
    APCI-MS m/z: 507,3 [MH+].
  • Beispiel 30 N-[4-(Isobutylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 1-Brom-2-methylpropan (11 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 10 mg, 0,020 mmol (28%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,94–7,69 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,16 (2H, d, J 6,5 Hz); 2,02 (3H, s); 1,96 (1H, Quintett, J = 6,6 Hz); 0,95 (6H, d, J 6,7 Hz).
    APCI-MS m/z: 507,3 [MH+].
  • Beispiel 31 N-[4-(sek.-Butylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 2-Brombutan (11 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 12 mg, 0,024 mmol (35%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (1H, t, J = 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93–7,69 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,17 (1H, dg, J 13,4, 6,7 Hz); 2,02 (3H, s); 1,77 (1H, m); 1,29 (1H, m); 1,11 (3H, d, J 6,9 Hz); 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz).
    APCI-MS m/z: 507,4 [MH+].
  • Beispiel 32 N-[4-(Isopropylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 2-Brompropan (10 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 11 mg, 0,022 mmol (33%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,94–7,69 (6H, m); 7,54 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,60 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,36 (1H, Septett, J 6,2 Hz); 2,03 (3H, s); 1,13 (6H, d, J 6,8 Hz).
    APCI-MS m/z: 493,3 [MH+].
  • Beispiel 33 6-Methyl-N-{4-[(3-methylbutyl)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 1-Brom-3-methylbutan (13 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 11 mg, 0,021 mmol (31%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (1H, t, J = 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,94–7,69 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,23 (2H, m); 2,02 (3H, s); 1,57 (1H, Septett, J = 6,8 Hz); 1,39 (2H, m); 0,80 (6H, d, J 6,6 Hz).
    APCI-MS m/z: 521,4 [MH+].
  • Die Verbindungen der Beispiele 34 bis 52 wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 27 dargestellt:
  • Beispiel 34 N-{4-[(Cyclopropylmethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (10 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 13 mg, 0,027 mmol (38%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (1H, t, J = 6,2 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93–7,70 (6H, m); 7,53 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,21 (2H, d, J 7,2 Hz); 2,02 (3H, s); 0,80 (1H, m); 0,43 (2H, m); 0,09 (2H, m).
    APCI-MS m/z: 505,3 [MH+].
  • Beispiel 35 6-Methyl-2-oxo-N-{4-[(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)sulfonyl]benzyl}-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 2-(Brommethyl)tetrahydrofuran (12 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 8 mg, 0,015 mmol (22%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93–7,70 (6H, m); 7,51 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 4,05 (1H, Quintett, J = 6,5 Hz); 3,59 (1H, g, J 7,4 Hz); 3,50 (3H, m); 2,02 (3H, s); 1,94 (1H, m); 1,75 (2H, m); 1,54 (1H, m).
    APCI-MS m/z: 535,4 [MH+].
  • Beispiel 36 N-{4-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 nmol) und 2-Bromethanol (7 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 12 mg, 0,025 mmol (36%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (1H, t, J = 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,93–7,70 (6H, m); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz); 3,40 (2H, t, J = 6,5 Hz); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 495,3 [MH+].
  • Beispiel 37 N-{4-[(Cyanomethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und Chloracetonitril (7 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 8 mg, 0,017 mmol (24%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (1H, t, J = 6,1 Hz); 8,37 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,95–7,69 (6H, m); 7,62 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 5,20 (2H, s); 4,61 (2H, d, J = 6,2 Hz); 2,03 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 490,3 [MH+].
  • Beispiel 38 N-{4-[(2-Amino-2-oxoethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 2-Bromacetamid (14 mg, 0,105 mmol). Ausbeute: 15 mg, 0,029 mmol (41%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (1H, t, J = 6,1 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,95–7,46 (10H, m); 6,62 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 4,18 (2H, s); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 508,3 [MH+].
  • Beispiel 39 N-{4-[(4-Cyanobenzyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 4-(Brommethyl)benzonitril (21 mg, 0,105 mmol). Ausbeute: 3 mg, 0,004 mmol (6%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,80 min, APCI-MS m/z: 566,4 [MH+].
  • Beispiel 40 N-{4-[(2-Cyanoethyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 3-Chlorpropannitril (8 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 1 mg, 0,002 mmol (3%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,16 min, APCI-MS m/z: 504,3 [MH+].
  • Beispiel 41 N-{4-[(3-Hydroxypropyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 3-Brompropan-1-ol (9 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 6 mg, 0,012 mmol (18%).
    LC-MS; Methode B RT: 6,40 min, APCI-MS m/z: 509,3 [MH+].
  • Beispiel 42 N-(4-{[2-(Dimethylamino)-2-oxoethyl]sulfonyl}benzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (11 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 10 mg, 0,019 mmol (27%).
    LC-MS; Methode B RT: 6,61 min, APCI-MS m/z: 536,4 [MH+].
  • Beispiel 43 3-[(4-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}phenyl)sulfonyl]propansäureethylester
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 3-Brompropansäureethylester (13 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 5 mg, 0,009 mmol (13%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,64 min, APCI-MS m/z: 551,4 [MH+].
  • Beispiel 44 Essigsäure-2-[(4-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}phenyl)sulfonyl]ethylester
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und Essigsäure-2-bromethylester (12 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 7 mg, 0,014 mmol (20%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,19 min, APCI-MS m/z: 537,3 [MH+].
  • Beispiel 45 N-{4-[(3-Cyanobenzyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 3-(Brommethyl)benzonitril (21 mg, 0,105 mmol). Ausbeute: 2 mg, 0,004 mmol (6%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,77 min, APCI-MS m/z: 566,3 [MH+].
  • Beispiel 46 3-[(4-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl amino]methyl}phenyl)sulfonyl]propansäuremethylester
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 3-Brompropansäuremethylester (11 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 2 mg, 0,005 mmol (7%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,28 min, APCI-MS m/z: 537,3 [MH+].
  • Beispiel 47 6-Methyl-N-(4-{[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]sulfonyl}benzyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)– phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamidtrifluoracetat
  • Aus N-4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 4-(Chlormethyl)-2-methyl-1,3-thiazol-hydrochlorid (19 mg, 0,105 mmol). Ausbeute: 11 mg, 0,017 mmol (24%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,21 min, APCI-MS m/z: 562,3 [MH+].
  • Beispiel 48 6-Methyl-2-oxo-N-{4-[(pyridin-4-ylmethyl)sulfonyl]benzyl}-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamidtrifluoracetat
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid (17 mg, 0,105 mmol). Ausbeute: 5 mg, 0,008 mmol (11%).
    LC-MS; Methode B RT: 5,79 min, APCI-MS m/z: 542,3 [MH+].
  • Beispiel 49 N-{4-[(3-Cyanopropyl)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 4-Brombutannitril (10 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 11 mg, 0,022 mmol (31%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,19 min, APCI-MS m/z: 518,3 [MH+].
  • Beispiel 50 N-(4-{[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)methyl]sulfonyl}benzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamidtrifluoracetat
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol (13 μl, 0,105 mmol). Ausbeute: 9 mg, 0,013 mmol (19%).
    LC-MS; Methode B RT: 7,50 min, APCI-MS m/z: 560,4[MH+].
  • Beispiel 51 N-(4-{[4-(Acetylamino)benzyl]sulfonyl}benzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und N-[4-(Chlormethyl)phenyl]acetamid (19 mg, 0,105 mmol). Ausbeute: 7 mg, 0,013 mmol (18%).
    LC-MS; Methode B RT: 6,98 min, APCI-MS m/z: 598,4 [MH+].
  • Beispiel 52 6-Methyl-N-[4-({2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}sulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Aus N-(4-Mercaptobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (29 mg, 0,07 mmol) und 2-Brom-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamid (25 mg, 0,105 mmol). Ausbeute: 4 mg, 0,006 mmol (9%).
    LC-MS; Methode B RT: 6,62 min, APCI-MS m/z: 606,2 [MH+].
  • Beispiel 53 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenoxy]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (67 mg, 0,22 mmol), HATU (93,7 mg, 0,25 mmol), HOAT (34 mg, 0,25 mmol), DIEA (150 μl, 0,87 mmol) und NMP (2 ml) wurde mit O-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]hydroxylamin, hergestellt nach der Vorschrift in J. Med. Chem., 1967, 512, (41 mg, 0,22 mmol) versetzt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wurde weiter durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (41 mg, 40%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,19 (1H, s); 8,58 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,92–7,86 (3H, m); 7,80 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,57 (1H, s); 7,50 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,30–7,26 (5H, m); 6,56 (1H, d, J 7,5 Hz); 3,03 (3H, s); 2,16 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 567 [MH+].
  • Beispiel 54 6-Methyl-2-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure-(4-bromphenoxy)amid
  • Eine Lösung von 6-Methyl-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (0,060 g, 0,20 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) und SOCl2 (5 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt, wodurch man das rohe Säurechlorid-Zwischenprodukt als einen Fest stoff erhielt. Der Feststoff wurde in 1,4-Dioxan gelöst und mit O-(4-Bromphenyl)hydroxylamin, hergestellt nach der Vorschrift in J. Med. Chem., 1967, 512, (0,10 g, 0,53 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man 0,055 g (58%) der Titelverbindung als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,08 (1H, s); 8,57 (1H, d, J 7,42 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,01 Hz); 7,77 (1H, t, J 8,01 Hz); 7,55 (1H, s); 7,47 (1H, d, J 8,01 Hz); 7,38 (2H, d, J 8,87 Hz); 7,00 (2H, 8,90 Hz); 6,52 (1H, d, J 7,48 Hz); 2,13 (3H, s)
    APCI-MS m/z: 467,1 und 469,0 [MH+].
  • Beispiel 55 6-Methyl-2-oxo-N-phenoxy-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 53 beschriebenen ausgehend von O-Phenylhydroxylamin dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 12,04 (1H, s); 8,58 (1H, d); 7,85–7,74 (2H, m); 7,55 (1H, brs); 7,48 (1H, d); 7,32–7,26 (2H, m); 7,12 (2H, d); 7,02 (1H, t); 6,51 (1H, d); 2,12 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 389 [MH+].
  • Beispiel 56 N-(4-Aminobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydroprolin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (212 mg, 0,7 mmol), HATU (272 mg, 0,7 mmol), HOAT (97 mg, 0,7 mmol) und DIEA (275 mg, 2,13 mmol) in NMP (3 ml) wurde mit (4-Aminobenzyl)amin (87 mg, 0,7 mmol) in NMP (1 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (1,0 ml) verdünnt und an einer Xterra@Prep MS C8-Säule (19 × 50 mm) unter Verwendung eines Gradienten von CH3CN/Wasser bei einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min aufgereinigt. Durch Gefriertrocknen der Mischung erhielt man die Titelverbindung (140 mg, 49%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ 9,74 (1H, t, J 5,4 Hz), 8,56 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,78 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,43 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,15 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,81 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,43 (1H, d, J 7,4 Hz), 4,49 (2H, m), 2,06 (3H, s, J 9,1 Hz)
    APCI-MS m/z: 402,2 [MH+].
  • Beispiel 57 6-Methyl-N-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von N-(4-Aminobenzyl)-6-methyl-2,4-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydroprolin-3-carbonsäureamid (80 mg, 0,2 mmol) in CH2Cl2 wurde mit Methansulfonylchlorid (23 mg, 0,2 mmol) und DIEA (26 mg, 0,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das CH2Cl2 wurde abgedampft und der Rückstand wurde in CH3CN/Wasser gelöst und an einer Xterra@Prep MS C8-Säule (19 × 50 mm) unter Verwendung eines Gradienten von CH3CN/Wasser bei einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min aufgereinigt. Durch Gefriertrocknen der Mischung erhielt man die Titelverbindung (67 mg, 70%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,83 (1H, s), 8,59 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,80 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,73 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J 8,4 Hz), 6,46 (1H, d, J 7,4 Hz), 6,38 (1H, s), 4,57 (m, 1H), 2,97 (3H, s, J 3,9 Hz), 2,08 (3H, s, J 4,3 Hz).
    APCI-MS m/z: 480,1 [MH+].
  • Beispiel 58 N-{4-[Bis(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt bei der Anwendung des in Beispiel 57 beschriebenen Verfahrens isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J 7,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (t, J 5,6 Hz, 3H), 7,29 (d, J 9,7 Hz, 2H); 6,47 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,64 (t, J 5,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 2,09 (s, 3H).
    APCI-MS m/z: 558,4 [MH+].
  • Beispiel 59 N-[[4-[[(Dimethylamino)sulfonyl]amino]phenyl]methyl]-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 57 umrissenen Verfahren aus N-(4-Aminobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydroprolin-3-carbonsäureamid und Dimethylsulfamoylchlorid (2 mg, 10%) dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,86 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,79 (2H, t, J 7,9 Hz); 7,73 (1H, s); 7,59 (1H, d, J 8,5 Hz); 7,25 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,17 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,52 (2H, s); 2,74 (6H, s); 2,09 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 509,3 [MH+].
  • Beispiel 60 6-Methyl-N-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 6-Methyl-N-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (10 mg, 0,02 mmol) in Dichlormethan wurde mit Iodmethan (4 mg, 0,03 mmol) und DIEA (3,9 mg, 0,03 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 10 min in einem Mikrowellenofen bei 60°C gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in CH3CN/Wasser gelöst und an einer Xterra@Prep MS C8-Säule (19 × 50 mm) unter Verwendung eines Gradienten von CH3CN/Wasser bei einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min aufgereinigt. Durch Gefriertrocknen der Mischung erhielt man die Titelverbindung (6 mg, 60%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (1H, t, J 5,9 Hz), 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,89 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,80 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,71 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,32 (4H, m), 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,48 (2H, d, J 5,9 Hz), 3,20 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,01 (3H, s)
    APCI-MS m/z: 494,1 [MH+].
  • Die Verbindungen der Beispiele 60.1 bis 60.7 wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 60 dargestellt:
  • Beispiel 60.1 N-[[4-[Butyl(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Unter Verwendung von 1-Iodbutan. Ausbeute (7 mg, 43%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (1H, s); 8,38 (1H, d, J 7,3 Hz); 7,89 (2H, d, J 9,5 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,4 Hz); 7,72 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,32 (4H, s); 6,63 (1H, d, J 7,2 Hz); 4,49 (2H, d, J 5,8 Hz); 3,58 (2H, s); 2,91 (3H, s); 2,02 (3H, s); 1,27 (4H, s); 0,81 (3H, t, J 6,2 Hz).
    APCI-MS m/z: 536,4 [MH+].
  • Beispiel 60.2 1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(1-methylethyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Unter Verwendung von 2-Iodpropan. Ausbeute (10 mg, 38%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (2H, t, J 6,0 Hz); 8,39 (2H, d, J 7,4 Hz); 7,89 (4H, d, J 11,6 Hz); 7,80 (3H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (2H, d, J 8,1 Hz); 7,33 (4H, d, J 8,3 Hz); 7,22 (4H, d, J 8,3 Hz); 6,63 (2H, d, J 7,6 Hz); 4,52 (4H, d, J 6,1 Hz); 4,30 (2H, Quintett, J = 6,7 Hz); 3,02 (7H, s); 2,02 (6H, s); 1,04 (12H, d, J 6,8 Hz).
    APCI-MS m/z: 522,4 [MH+].
  • Beispiel 60.3 N-{4-[(2-Methoxyethyl)(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Unter Verwendung von 2-Bromethylmethylether. Ausbeute (15 mg, 33%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,89 (2H, d, J 9,3 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,32 (4H, d); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,49 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,73 (2H, t, J 5,8 Hz); 3,29 (2H, t, J 5,7 Hz); 3,17 (3H, s); 2,98 (3H, s); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 538,4 [MH+].
  • Beispiel 60.4 N-{4-[(2-Cyanoethyl)(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Unter Verwendung von 3-Brompropionitril. Ausbeute (3 mg, 19%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (1H, t); 8,39 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,89 (2H, d, J 9,3 Hz); 7,80 (1H, t, J 0,0 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,36 (4H, s); 6,63 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,50 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,86 (2H, t, J 6,4 Hz); 3,00 (3H, s); 2,60 (2H, t, J = 6,3 Hz); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 533,1 [MH+].
  • Beispiel 60.5 N-{4-[Ethyl(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Unter Verwendung von Iodethan. Ausbeute: (6 mg, 59%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (1H, t, J 5,9 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,89 (2H, d, J 9,3 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,32 (4H, dd, J 11,6, 8,7 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,49 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,62 (2H, g, J 7,1 Hz); 2,93 (3H, s); 2,02 (3H, s); 0,96 (3H, t, J 7,1 Hz);
    APCI-MS m/z: 508,4 [MH+].
  • Beispiel 60.6 1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)propylamino]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Unter Verwendung von 1-Iodpropan. Ausbeute (6 mg, 57%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,8 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,32 (4H, s); 6,62 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,49 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,54 (2H, t, J 7,1 Hz); 2,92 (3H, s); 2,01 (3H, s); 1,31 (2H, g, J 7,2 Hz); 0,80 (3H, t, J 7,3 Hz).
    APCI-MS m/z: 522,4 [MH+].
  • Beispiel 60.7 N-[[4-[(3-Amino-3-oxopropyl)(methylsulfonyl)amino]phenyl]methyl]-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Unter Verwendung von 3-Brompropionamid. Ausbeute (7 mg, 30%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,39 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 10,5 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,32 (5H, dd, J 11,0, 8,8 Hz); 6,81 (1H, s); 6,63 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,50 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,80 (2H, t, J 7,5 Hz); 2,96 (3H, s); 2,17 (2H#, t, J 7,6 Hz); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 551,4 [MH+].
  • Beispiel 61 1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)oxy]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • a) N-(4-Hydroxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydro pyridin-3-carbonsäure (1 g, 3,36 mmol), HATU (1,28 g, 3,36 mmol), HOAT (457 mg, 3,36 mmol) und DIEA (1,7 g, 13,36 mmol) in NMP (10 ml) wurde mit (4-Hydroxybenzyl)aminhydrobromid (686 mg, 3,36 mmol) in NMP (5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (75,0 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (1,2 g, 89%) erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (1H, t, J 5,7 Hz); 9,27 (1H, s); 8,36 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,86 (2H, d, J 4,5 Hz); 7,78 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,06 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,67 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,60 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,33 (2H, d, J 5,8 Hz); 1,99 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 403,3 [MH+].
  • b) 1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)oxy]henyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 57 aus N-(4-Hydroxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid und Methansulfonylchlorid dargestellt (200 mg, 84%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,39 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,29 (2H, d, J 8,6 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,50 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,35 (3H, s); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 481,3 [MH+].
  • Beispiel 62 2-Propansulfonsäure-4-[[[[1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridinl]carbonyl]amino]methyl]phenylester
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 57 aus N-(4-Hydroxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phe nyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid und Isopropylsulfonylchlorid dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (1H, t); 8,35 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,86 (2H, d, J 8,7 Hz); 7,78 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,69 (1H, d, J 7,3 Hz); 7,35 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,22 (2H, d, J 8,6 Hz); 6,60 (1H, d, J 7,3 Hz); 4,46 (2H, d, J 6,2 Hz); 3,66 (1H, m); 1,99 (3H, s); 1,38 (6H, d, J 6,9 Hz).
    APCI-MS m/z 509,4 [MH+].
  • Beispiel 63 N-[(1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 2,3-Dihydro-1-benzothiophen-5-carbaldehyd und 2,3-Dihydro-1-benzothiophen-7-carbaldehyd
  • Die im Untertitel genannten Verbindungen wurden nach der in WO 01/12602 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
  • b) 2,3-Dihydro-1-benzothien-5-ylmethanol und 2,3-Dihydro-1-benzothien-7-ylmethanol
  • Die Titelverbindungen wurden durch Rühren einer Mischung von 2,3-Dihydro-1-benzothiophen-5-carbaldehyd und 2,3-Dihydro-1-benzothiophen-7-carbaldehyd (4,3 g, 26 mmol) mit Natriumborhydrid (3,78 g, 100 mmol) in THF (100 ml) und Wasser (10 ml) bei Raumtemperatur über Nacht dargestellt. Zum Quenchen von überschüssigem Borhydrid wurde langsam mit 1 M Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/EtOAc (4:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 2,3-Dihydro-1-benzothien-5-ylmethanol (1,84 g) erhielt:
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,22 (1H, brs); 7,20 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,11 (1H, brd, J 8,3 Hz); 4,61 (2H, s); 3,41–3,25 (4H, m); und 2,3-Dihydro-1-benzothien-7-ylmethanol (1,18 g) (Gesamtausbeute 70%):
    1H-NMR CDCl3): δ 7,18 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,15 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,05 (1H, t, J 7,5 Hz); 4,63 (2H, s); 3,41–3,28 (4H, m).
  • c) 1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methanol
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 2,3-Dihydro-1-benzothien-5-ylmethanol (1,08 g, 6,38 mmol), Oxone (5,8 g, 9,4 mmol), wäßrige EDTA-Lösung (22 ml, 0,4 mM), und Natriumhydrogencarbonat (4,8 g) in einer Mischung von Aceton und Wasser bei einem pH-Wert von 7,5 bei Raumtemperatur über Nacht rührte. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/EtOAc (4:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,0 g, 79%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,70 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,43 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,42 (1H, s); 4,79 (2H, s); 3,53–3,36 (4H, m).
  • d) 5-(Brommethyl)-2,3-dihydro-1-benzothiophen-1,1-dioxid
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man (1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methanol (1,0 g, 5 mmol) mit Phosphortribromid (0,524 g, 0,188 ml, 2 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) 1 h unter Rückfluß erhitzte. Wasser wurde zugesetzt, und die rohe Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (1,15 g, 88%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 7,73 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,51 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,43 (1H, s); 4,51 (2H, s); 3,53 (2H, t, J 6,8 Hz); 3,43 (2H, t, J 6,8 Hz).
  • e) (1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methylamin
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 5-(Brommethyl)-2,3-dihydro-1-benzothiophen-1,1-dioxid (1,14 g, 4,36 mmol) über Nacht mit wäßriger Ammoniaklösung (43 ml) in Methanol/THF 1:1 (30 ml) rührte. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (700 mg, 81%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,05 (2H, brs); 7,82 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,63 (1H, s); 7,61 (1H, d, J 8,3 Hz); 4,15 (2H, s); 3,62 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,36 (2H, t, J 6,9 Hz).
    APCI-MS m/z: 198 [MH+].
  • f) N-[(1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (1,05 g, 88%) wurde unter Anwendung des in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrens ausgehend von 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (743 mg, 2,5 mmol) und (1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methylamin (500 mg, 2,5 mmol) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,94 (1H, brt, J = 6,0 Hz); 8,39 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,93 (1H, s); 7,91 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,83 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,74 (1H, d, J 7,7 Hz); 7,70 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,45 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,43 (1H, s); 6,64 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,58 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,57 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,34 (2H, t, J 6,9 Hz); 2,04 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 477 [MH+].
  • Beispiel 64 N-[(1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methyl]-5-iod-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von N-[(1,1-Dioxido-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl) phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (102 mg, 0,21 mmol), Dichlormethan (1,8 ml) und TFA (0,9 ml) wurde mit N-Iodsuccinimid (47 mg, 0,21 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und wäßriger NaHCO3-Lösung verteilt und der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (87 mg, 69%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,85 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,91 (1H, s); 7,83 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,76 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J 8,0 Hz); 7,49 (1H, s); 7,41 (2H, d, J 8,0 Hz); 7,34 (1H, s); 4,64 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,48 (2H, t, J 6,9 Hz); 3,35 (2H, t, J 7,0 Hz); 2,32 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 603 [MH+].
  • Beispiel 65 5-Iod-N-{4-{isopropyl(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Das Titelprodukt wurde wie für Beispiel 64 beschrieben dargestellt, wobei allerdings N-{4-[Isopropyl(methylsulfonyl)amino]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Weißes Pulver (4 mg, 68%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9,77 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,61 (1H, s); 7,90 (2H, t, J 8,2 Hz); 7,81 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,33 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,21 (2H, d, J 8,3 Hz); 4,51 (2H, d, J 6,0 Hz); 4,30 (1H, Quintett, J 6,7 Hz); 3,02 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,04 (6H, d, J 6,7 Hz).
    APCI-MS m/z: 648 [MH+].
  • Beispiel 66 1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • a) 6-Methyl-N-{4-[(methylthio)methyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 1-(3-Methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (412 mg, 1,39 mmol), TBTU (527 mg, 1,39 mmol) und DIEA (719 mg, 5,56 mmol) in NMP wurde mit [(Methylthio)methyl]benzol (232 mg, 1,39 mmol) in NMP (1 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man die rohe Titelverbindung (620 mg) erhielt, die direkt in den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • b) 1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Rohes 6-Methyl-N-{4-[(methylthio)methyl]bezyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (620 mg 1,39 mmol) in CH2Cl2 (10 ml), abgekühlt auf –150°C, wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (483 mg, 2,8 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem CH2Cl2 und Wasser verdünnt und mit Natriumthiosulfatlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 25 mg des Rückstands wurden in CH3CN/Wasser (2,0 ml) gelöst und an einer Xterra@Prep MS C8-Säule (19 × 50 mm) unter Verwendung eines Gradienten von CH3CN/Wasser bei einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min aufgereinigt. Durch Gefriertrocknen der Mischung erhielt man die Titelverbindung (15 mg).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (1H, t, J 5,7 Hz); 9,27 (1H, s); 8,36 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,86 (2H, d, J 4,5 Hz); 7,78 (1H, t, J 8,0 Hz); 7,68 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,06 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,67 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,60 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,33 (2H, d, J 5,8 Hz); 1,99 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 479,3 [MH+].
  • Beispiel 67 6-Chlor-5-methyl-4-(3-methylphenyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-carbonsäureamid
  • a) 6-Chlor-5-methyl-4-(3-methylphenyl)-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-carbonitril
  • Die Titelverbindung wurde im wesentlichen wie von Gibson. et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1072–1077 und Hoornaert et al. Tetrahedron, 1990, 46, 5715–5732 beschrieben dargestellt.
  • b) 6-Chlor-5-methyl-4-(3-methylphenyl)-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 6-Chlor-5-methyl-4-(3-methylphenyl)-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-carbonitril (100 mg, 0,38 mmol) in 11 M Schwefelsäure (10 ml) wurde 16 h auf 90°C erhitzt. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt. Die Wasserphase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (20 mg, 19%) erhielt.
    APCI-MS m/z: 279,2 [MH+], HPLC Chromolith speedROD RP 18e 50–4,6 mm, Fließgeschwindigkeit 2,5 ml/min, Wellenlänge 254 nm, Zeit 1,93 min.
  • c) 6-Chlor-5-methyl-4-(3-methylphenyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben ausgehend von 6-Chlor-5-methyl-4-(3-methylphenyl)-3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2-carbonsäure und (4-Methyl sulfonyl)benzylamin dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,68 (1H, t); 7,87 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,49 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,19 (2H, d); 4,59 (2H, d); 3,18 (3H, s); 2,36 (3H, s); 2,11 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 446,3 [MH+].
  • Beispiel 68 5-Brom-6-(difluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man eine Mischung von 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (20,8 g, 70 mmol) mit Natriumcarbonat (8,16 g, 77 mmol) in NAP (150 ml) rührte. Ethyliodid (15,6 g, 100 mmol) wurde langsam (etwa 10–15 Minuten) zugesetzt, und die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und das Rohprodukt wurde mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Diethylether (100 ml) verrieben, filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (18 g, 79%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,75 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,68 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,49 (1H, s); 7,42 (1H, d, J 7,9 Hz); 6,25 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,36 (2H, q, J 7,2 Hz); 2,03 (3H, s); 1,37 (3H, t, J 7,2 Hz).
    APCI-MS m/z: 326 [MH+].
  • b) 5-Brom-6-(brommethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung (3,25 g, 98%) wurde dargestellt, indem man 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure ethylester (2,25 g, 6,9 mmol) 4 h bei 70°C mit N-Bromsuccinimid (2,45 g, 13,8 mmol) und Benzoylperoxid (35 mg, 0,14 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (40 ml) rührte.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,33 (1H, s); 7,82 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,72 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,62 (1H, s); 7,56 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,38 (2H, q, J 7,1 Hz); 4,16–4,08 (2H, m); 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz).
    APCI-MS m/z: 482/484/486 [MH+].
  • c) 5-Brom-6-(hydroxymethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute dargestellt, indem man 5-Brom-6-(brommethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester über Nacht bei 60°C mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung in wäßrigem THF rührte.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,35 (1H, s); 7,78 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,68 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,57 (1H, s); 7,50 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,45–4,33 (4H, m); 1,37 (3H, t, J 7,1 Hz).
    APCI-MS m/z: 420/422 [MH+].
  • d) 5-Brom-6-formyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
  • Dimethylsulfoxid (1,14 g, 1,036 ml, 14,6 mmol) wurde bei –70°C unter einer Argonatmosphäre tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,93 g, 0,64 ml, 7,3 mmol) in trockenem CH2Cl2 (40 ml) gegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurde 5-Brom-6-(hydroxymethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester (2,8 g, 6,66 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) zugesetzt, und es wurde weitere 20 Minuten lang gerührt, worauf Triethylamin (3,34 g, 4,6 ml, 33 mmol) zugesetzt wurde. Nach weiteren 15 Minuten bei niedriger Temperatur wurde die Reaktionsmischung auf –15°C er wärmen gelassen und mit Wasser (20 ml) versetzt. Es wurde weiter gerührt, bis die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreicht hatte. Es wurde dann mit Wasser und CH2Cl2 extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (1,46 g, 52%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,74 (1H, s); 8,31 (1H, s); 7,75 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,65 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,46 (1H, s); 7,41 (1H, d, J 7,9 Hz); 4,41 (2H, q, J 7,1 Hz); 1,39 (3H, t, J 7,1 Hz).
    APCI-MS m/z: 418/420 [MH+].
  • e) 5-Brom-6-(difluormethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde dargestellt, indem man 5-Brom-6-formyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester (0,98 g, 2,34 mmol) über Nacht mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST) (378 mg, 2,34 mmol) in trockenem CH2Cl2 (20 ml) rührte. Wasser wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wodurch man 1,06 g (100%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,29 (1H, brt, J 1,1 Hz); 7,77 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,65 (1H, t, J 8,1 Hz); 7,53 (1H, s); 7,46 (1H, t, J 8,1 Hz); 6,82 (1H, t, J 55,1 Hz); 4,39 (2H, q, J 7,1 Hz); 1,38 (2H, q, J 7,1 Hz).
    APCI-MS m/z: 440/442 [MH+].
  • f) 5-Brom-6-(difluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Bei spiel 17 beschriebenen Verfahrens aus 5-Brom-6-(difluormethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (erhalten aus 5-Brom-6-(difluormethyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureethylester durch alkalische Hydrolyse] und 4-(Methylsulfonyl)benzylaminhydrochlorid dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,79 (1H, brt, J 5,2 Hz); 8,78 (1H, s); 7,89 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,82 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,70 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,55 (1H, s); 7,50 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,47 (1H, d, J 7,8 Hz); 6,92 (1H, t, J 51,9 Hz); 4,67 (2H, m); 3,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 579/581 [MH+].
  • Beispiel 69 6-(Difluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde dargestellt, indem man 5-Brom-6-(difluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid mit Palladium-auf-Aktivkohle (Pd/C) und Ammoniumformiat in Methanol hydrierte.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,00 (1H, brt, J 5,8 Hz); 8,76 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,87 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,77 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,58 (1H, s); 7,52 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,51 (2H, d, J 8,2 Hz); 6,98 (1H, d, J 7,5 Hz); 6,10 (1H, t, J 53,0 Hz); 4,70 (2H, m); 3,03 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 501 [MH+].
  • Die in den Beispielen 70.1 bis 70.50 beschriebenen Verbindungen wurden durch ein Verfahren analog dem in Beispielen 1 und 2 beschriebenen dargestellt:
  • Beispiel 70.1 N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl-methyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (1H, t); 8,38 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,80 (1H, t); 7,70 (1H, d); 6,79–6,70 (3H, m); 6,62 (1H, d); 4,34 (2H, d); 4,18 (4H, s).
    • APCI-MS m/z: 466,3 [MH+].
  • Beispiel 70.2 6-Methyl-N-[3-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (1H, t); 8,38 (1H, d); 7,95–7,45 (8H, m); 6,62 (1H, d); 4,58 (2H, d); 3,18 (3H, s).
  • Beispiel 70.3 6-Methyl-N'-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,80 (1H, s); 9,62 (1H, d); 7,99–7,74 (4H, m); 7,65 (2H, d); 6,80 (2H, d); 6,67 (1H, d); 3,07 (3H, s).
  • Beispiel 70.4 N'-(4-Bromphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,99–7,73 (4H, m); 7,29 (2H, d); 6,66 (3H, dd).
  • Beispiel 70.5 N-[(5-Methoxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 435,2 [MH+].
  • Beispiel 70.6 N-(4-Cyanobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 412,3 [MH+].
  • Beispiel 70.7 N-{[3-(4-Methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]methyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 484,4 [MH+].
  • Beispiel 70.8 N'-(4-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    • APCI-MS m/z: 413,3 [MH+].
  • Beispiel 70.9 6-Methyl-2-oxo-N-[(1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 467,3 [MH+].
  • Beispiel 70.10 N-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-methyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 445,2 [MH+].
  • Beispiel 70.11 6-Methyl-N-{[1-(3-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 467,3 [MH+].
  • Beispiel 70.12 N'-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    • APCI-MS m/z: 422,2 [MH+].
  • Beispiel 70.13 6-Methyl-2-oxo-N-[2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 409,4 [MH+].
  • Beispiel 70.14 N-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxa-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405,2 [MH+].
  • Beispiel 70.15 N-[(4-Benzylmorpholin-2-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 486,3 [MH+].
  • Beispiel 70.16 6-Methyl-N-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 436,3 [MH+].
  • Beispiel 70.17 2-{[({6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}-3-furancarbonsäuremethylester
    • APCI-MS m/z: 558,3 [MH+].
  • Beispiel 70.18 6-Methyl-N-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 391,2 [MH+].
  • Beispiel 70.19 N-(3-Azepan-1-ylpropyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-car bonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 436,3 [MH+].
  • Beispiel 70.20 6-Methyl-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 424,3 [MH+].
  • Beispiel 70.21 6-Methyl-2-oxo-N-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 422,3 [MH+].
  • Beispiel 70.22 N-[3-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)propyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 433,3 [MH+].
  • Beispiel 70.23 N-[3-(2-Ethylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 450,4 [MH+].
  • Beispiel 70.24 6-Methyl-N-[2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)ethyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405,2 [MH+].
  • Beispiel 70.25 N-[(1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 419,2 [MH+].
  • Beispiel 70.26 N-[4-(Acetylamino)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 444,2 [MH+].
  • Beispiel 70.27 6-Methyl-2-oxo-N-[3-(1H-pyrazol-1-yl)propyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405,2 [MH+].
  • Beispiel 70.28 6-Methyl-2-oxo-N-(pyridin-2-ylmethyl)-1-(3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 388,3 [MH+].
  • Beispiel 70.29 6-Methyl-N-{[1-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 467,3 [MH+].
  • Beispiel 70.30 6-Methyl-N'-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    • APCI-MS m/z: 402,2 [MH+].
  • Beispiel 70.31 6-Methyl-N-[3-(4-methylpiperidin-1-yl)propyl]-2-oxo-1-(3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 436,3 [MH+].
  • Beispiel 70.32 6-Methyl-2-oxo-N-[3-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)propyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 421,3 [MH+].
  • Beispiel 70.33 5-Methyl-4-{[({6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-yl}carbonyl)amino]methyl}-2-furancarbonsäureethylester
    • APCI-MS m/z: 463,3 [MH+].
  • Beispiel 70.34 N-[(6-Fluor-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 463,3 [MH+].
  • Beispiel 70.35 6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-3-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 402,2 [MH+].
  • Beispiel 70.36 N-[(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405,2 [MH+].
  • Beispiel 70.37 6-Methyl-2-oxo-N-(2-pyridin-4-ylethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 402,2 [MH+].
  • Beispiel 70.38 N'-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    • APCI-MS m/z: 406,2 [MH+].
  • Beispiel 70.39 6-Methyl-N-[(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 390,3 [MH+].
  • Beispiel 70.40 6-Methyl-2-oxo-N'-phenyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrazid
    • APCI-MS m/z: 388,3 [MH+].
  • Beispiel 70.41 N-[(1-Ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 419,2 [MH+].
  • Beispiel 70.42 6-Methyl-N-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405,2 [MH+].
  • Beispiel 70.43 N-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 397,3 [MH+].
  • Beispiel 70.44 N-(1-Benzothien-3-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 443,3 [MH+].
  • Beispiel 70.45 N-[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 405,2 [MH+].
  • Beispiel 70.46 N-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)ethyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 419,2 [MH+].
  • Beispiel 70.47 N-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)ethyl]– 6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 420,3 [MH+].
  • Beispiel 70.48 N-(3,4-Dihydro-1H-isochromen-1-ylmethyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 443,2 [MH+].
  • Beispiel 70.49 N-{[(2R)-1-Ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 408,3 [MH+].
  • Beispiel 70.50 6-Methyl-2-oxo-N-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • APCI-MS m/z: 381,2 [MH+].
  • Beispiel 71 5-Chlor-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) N-[4-(Benzylthio)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde wie für N-[4-(Benzylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure amid [Beispiel 27 (b)] beschrieben dargestellt, wobei allerdings der Oxidationsschritt ausgelassen wurde. Das im Untertitel genannte Produkt wurde durch präparative HPLC (x-Terra-Säule, 0,2% Ammoniak, Acetonitril) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (DMSO): δ 9,78 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,37 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,91–7,68 (4H, m); 7,35–7,16 (9H, m); 6,62 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,47–4,37 (2H, m); 4,20 (2H, s); 2,01 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 509 [MH+].
  • b) 5-Chlor-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • N-[4-(Benzylthio)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (92 mg, 0,18 mmol) wurde mit 50% Ameisensäure/Wasser (18 ml) und CH2Cl2 (9 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf –20°C abgekühlt und 1 min mit Chlorgas versetzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Chlors wurde die Reaktionsmischung zwischen CH2Cl2 und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit wäßriger 0,5 M NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol (10 ml) gelöst. 5,6 M Dimethylamin in Ethanol (250 μl) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative HPLC (x-Terra, 0,2% Ammoniak, Acetonitril) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (41 mg, 43%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,88–9,81 (1H, m); 8,65 (1H, s); 7,85–7,67 (4H, m); 7,51–7,39 (4H, m); 4,73–4,59 (2H, m); 2,68 (6H, s); 2,19 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 528 [MH+].
  • Beispiel 72 N-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • 5-Chlor-N-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (15 mg, 0,028 mmol) wurde in heißem Methanol (1 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Ammoniumformiat (6 mg, 0,1 mmol) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (3 mg) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 h in einer versiegelten Ampulle gerührt. Nach Filtrieren über Celite wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2/Methanol (98:2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (6 mg, 43%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,01–9,92 (1H, m); 8,59 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,85–7,66 (4H, m); 7,55–7,41 (4H, m); 6,48 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,75–4,59 (2H, m); 2,68 (6H, s); 2,09 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 494 [MH+].
  • Beispiel 73 5-Chlor-6-methyl-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 71 dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,99–9,82 (2H, m); 8,64 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,86–7,62 (4H, m); 7,53–7,39 (4H, m); 4,76–4,55 (2H, m); 3,86–2,92 (8H, m); 2,19 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 569 [MH+].
  • Die Verbindungen der Beispiele 74 bis 78 wurden unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 72 dargestellt:
  • Beispiel 74 6-Methyl-2-oxo-N-[4-(piperazin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,11–9,79 (2H, m); 8,67–8,50 (1H, m); 7,89–7,38 (8H, m); 6,52–6,43 (1H, m); 4,78–4,52 (2H, m); 3,89–3,62 (2H, m); 3,49–2,94 (6H, m); 2,09 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 535 [MH+].
  • Beispiel 75 6-Methyl-N-[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,05–9,95 (1H, m); 8,58 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,84–7,64 (4H, m); 7,54–7,41 (4H, m); 6,48 (1H, dd, J 7,4, 0,8 Hz); 4,75–4,59 (2H, m); 3,76–3,69 (4H, m); 3,01–2,94 (4H, m); 2,09 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 536 [MH+].
  • Beispiel 76 6-Methyl-2-oxo-N-[4-(piperidin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,02–9,92 (1H, m); 8,60 (1H, d, 7,3 Hz); 7,84–7,64 (4H, m); 7,54–7,41 (4H, m); 6,48 (1H, dd, J 7,5, 0,5 Hz); 4,74–4,59 (2H, m); 2,99–2,91 (4H, m); 2,09 (3H, s); 1,68–1,35 (6H, m).
  • APCI-MS m/z: 534 [MH+].
  • Beispiel 77 6-Methyl-N-{4-[(methylamino)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,02–9,92 (1H, m); 8,59 (1H, d, J 7,3 Hz); 7,86–7,70 (4H, m); 7,54–7,41 (4H, m); 6,48 (1H, d, J 7,3 Hz); 4,73–4,58 (2H, m); 4,29 (1H, s); 2,63 (3H, s); 2,09 (3H, s).
    • APCI-MS m/z: 480 [MH+].
  • Beispiel 78 6-Methyl-2-oxo-N-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 10,00–9,91 (1H, m); 8,60 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,85–7,68 (4H, m); 7,53–7,40 (4H, m); 6,48 (1H, dd, J 7,5, 0,7 Hz); 4,76–4,58 (2H, m); 3,26–3,16 (4H, m); 2,09 (3H, s); 1,80–1,70 (4H, m).
    • APCI-MS m/z: 520 [MH+].
  • Beispiel 79 5-Chlor-6-methyl-2-oxo-N-[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 71 dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,89–9,79 (1H, m); 8,66 (1H, s); 7,86–7,72 (4H, m); 7,52–7,40 (4H, m); 4,74–4,59 (2H, m); 3,25–3,17 (4H, m); 2,19 (3H, s); 1,78–1,72 (4H, m).
    APCI-MS m/z: 554 [MH+].
  • Beispiel 80 5-Chlor-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid [Beispiel 1.1] (50 mg, 0,108 mmol) wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. KNO3 (16 mg, 0,16 mmol) und Sulfurylchlorid (13 μl, 0,16 mmol) wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt und dann mit gesättigter wäßriger Na2CO3-Lösung und Diethylether versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Filtieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung (22 mg, 41%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,93–9,80 (1H, m); 8,64 (1H, s); 7,94–7,69 (4H, m); 7,57–7,37 (4H, m); 4,75–4,57 (2H, m); 3,01 (3H, s); 2,19 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 499 [MH+].
  • Beispiel 81 N-{4-[(Acetylamino)sulfonyl]benzyl}-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • N-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid [Beispiel 1.5] (16 mg, 0,034 mmol) wurde in CH2Cl2 (1 ml) gelöst. Gepulvertes KOH (6 mg, 0,11 mmol) und 10% Acetylchlorid in CH2Cl2 (25 μl, 0,035 mmol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und 1 M wäßrige HCl wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative HPLC aufgereinigt (x-Terra, 0,2% Ammoniak, Acetontril), wodurch man die Titelverbindung (7 mg, 41%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,03–9,96 (1H, m); 8,58 (1H, d, J 7,4 Hz); 8,16 (1H, s); 7,98–7,93 (2H, m); 7,83–7,71 (2H, m); 7,53–7,42 (4H, m); 6,47 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,72–4,59 (2H, m); 2,08 (3H, s); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 508 [MH+].
  • Die Verbindungen der Beispiele 82 und 83 wurden unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 10 dargestellt.
  • Beispiel 82 N-[4-(Isopropylsulfonyl)benzyl]-5-iod-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,90 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,91 (1H, s); 7,83–7,80 (3H, m); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,50–7,48 (3H, m); 7,41 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,68 (2H, t, J 6,2 Hz); 3,15 (1H, m); 2,31 (3H, s); 1,28 (6H, d, J 6,89 Hz).
    • APCI -MS m/z: 619 [MH+].
  • Beispiel 83 N-[4-(Cyclopropylsulfonyl)benzyl]-5-iod-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
    • 1H-NMR (CDCl3): δ 9,86 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,90 (1H, s); 7,83–7,80 (3H, m); 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,49–7,47 (3H, m); 7,40 (1H, d, J 7,8 Hz); 4,66 (2H, t, J 5,7 Hz); 2,42 (1H, m); 2,31 (3H, s); 1,32 (2H, m); 1,01 (2H, m).
    • APCI-MS m/z: 617 [MH+].
  • Beispiel 84 1,2-Dihydro-6-methyl-N-[[4-[(methylsulfonyl)oxy]phenyl]methyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyridincarbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (31 mg, 46%) wurde aus N-(4-Hydroxybenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid und Benzolsulfonylchlorid unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 61 dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,87 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,38 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,9 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,39 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,29 (2H, d, J 8,6 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,50 (2H, d, J 6,0 Hz); 3,35 (3H, s); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 543,3 [MH+].
  • Beispiel 85 N-[4-(1,1-Dioxidoisothiazolidin-2-yl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (12 mg, 9,5%) wurde unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 56 aus N-(4-Aminobenzyl)-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydroprolin-3-carbonsäureamid und 3-Chlor propansulfonylchlorid dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,78 (1H, t, J 5,8 Hz); 8,37 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,88 (2H, d, J 7,6 Hz); 7,79 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,70 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,28 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,14 (2H, d, J 8,5 Hz); 6,61 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,43 (2H, d, J 5,8 Hz); 3,69 (2H, t, J 6,5 Hz); 3,47 (2H, t, J 7,4 Hz); 2,38 (2H, Quintett, J 7,0 Hz); 2,01 (3H, s).
    APCI-MS m/z 506,3 [MH+].
  • Beispiel 86 6-Methyl-2-oxo-N-[[4-(4-pyridinylsulfonyl)phenyl]methyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 1-[4-(Pyridin-4-ylsulfonyl)phenyl]methanamin
  • Eine Mischung von 4-Mercaptopyridin (0,8 g, 7,2 mmol) und K2CO3 (2,0 g, 14,4 mmol) in NMP wurde mit 4-Fluorbenzaldehyd (0,99 g, 8,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde dann 3 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (5,0 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Natriumborhydrid (0,57 g, 15 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde in Toluol (10 ml) gelöst. Die Toluollösung wurde auf 40°C erhitzt, Phosphortribromid (0,25 g, 0,92 mmol) wurde zugesetzt und die Temperatur wurde 30 Minuten lang auf 100°C erhöht. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und langsam zu einer Mischung von 25% Ammoniak (15 ml) in Methanol (10 ml) gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung (0,30 g, 37%) als einen weißen Feststoff.
    APCI-MS m/z: 217,2 [MH+].
  • b) 6-Methyl-2-oxo-N-[[4-(4-pyridinylsulfonyl)phenyl]methyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure (0,28 g, 0,92 mmol), HBTU (0,35 g, 0,92 mmol) und DIEA (0,24 g, 1,84 mmol) in NMP wurde mit 1-[4-(Pyridin-4-ylsulfonyl)phenyl]methanamin (0,20 g, 0,92 mmol) in NMP (1 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der in CH2Cl2 (10 ml) gelöste Rückstand wurde auf –15°C abgekühlt und mit m-Chlorperoxybenzoesäure (0,48 g, 2,76 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit weiterem CH2Cl2 und Wasser verdünnt und mit Na2S2O3-Lösung, NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und 25 mg des Rückstands wurden in Acetonitril/Wasser (2,0 ml) gelöst und an einer Xterra@Prep MS C8-Säule (19 × 50 mm) unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril/Wasser bei einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min aufgereinigt. Gefriertrocknen der Mischung lieferte die Titelverbindung (12 mg, 49%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,92 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,85 (2H, dd, J 4,4, 1,6 Hz); 8,34 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,96 (2H, dd, J 6,7, 1,7 Hz); 7,90 (4H, m); 7,87 (1H, t, J 4,4, 1,6 Hz); 7,71 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz); 6,61 (2H, d, J 8,2 Hz); 4,55 (2H, d, J 6,0 Hz); 2,01 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 528,4 [MH+].
  • Ausgehend von 6-Methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure und dem entsprechenden Methanaminderivat und unter Anwendung des all gemeinen Verfahrens von Beispiel 86 wurden die Verbindungen der Beispiele 87 bis 91, 92 (b) und 93 (b) dargestellt:
  • Beispiel 87 6-Methyl-2-oxo-N-[4-(phenylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (34 mg, 21%) wurde unter Verwendung von 1-[4-(Phenylthio)phenyl]methanamin (aus Thiophenol und 4-Fluorbenzaldehyd) dargestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 9,90 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,34 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,90 (6H, m); 7,80 (1H, t, J 8,1 Hz); 7,78 (2H, m); 7,59 (2H, t, J 7,5 Hz); 7,49 (2H, d, J 8,4 Hz); 6,60 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,53 (2H, d, J 6,2 Hz); 2,01 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 527,4 [MH+].
  • Beispiel 88 6-Methyl-2-oxo-N-[4-(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (50 mg, 21%) wurde unter Verwendung von 1-[4-(1,3-Thiazol-2-ylsulfonyl)phenyl]methanamin (aus 2-Mercaptothiazol und 4-Fluorbenzaldehyd) dargestellt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,32 (1H, d, J 11,8 Hz); 8,23 (1H, d, J 7,9 Hz); 8,06 (1H, d, J 3,1 Hz); 7,95 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,87 (2H, d, J 7,2 Hz); 7,78 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,68 (1H, t, J 7,5 Hz); 7,54 (2H, d, J 8,4 Hz); 6,59 (1H, d, J 7,7 Hz); 4,54 (2H, d, J 6,4 Hz); 1,99 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 534,3 [MH+].
  • Beispiel 89 6-Methyl-2-oxo-N-(pyrimidin-2-ylsulfonyl)benzyl]-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (10 mg, 23%) wurde unter Verwendung von 1-[4-(Pyrimidin-2-ylsulfonyl)phenyl]methanamin (aus 2-Mercaptopyrimidin und 4-Fluorbenzaldehyd) dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,63 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,69 (1H, d, J 4,9 Hz); 8,05 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,60 (4H, g, J 8,6 Hz); 7,45 (3H, m); 7,23 (2H, d, J 8,3 Hz); 6,30 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,27 (2H, d, J 6,6 Hz); 1,70 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 529,3 [MH+].
  • Beispiel 90 N-[4-(1H-Imidazol-2-ylsulfonyl)benzyl]-6-methyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (8 mg, 16%) wurde unter Verwendung von 1-[4-(1H-Imidazol-2-ylsulfonyl)phenyl]methanamin (aus 2-Mercaptoimidazol und 4-Fluorbenzaldehyd) dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,91 (1H, t, J 6,2 Hz); 8,35 (2H, d, J 7,4 Hz); 7,88 (4H, t, J 8,4 Hz); 7,80 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,27 (1H, s); 6,61 (1H, d, J 7,5 Hz); 5,75 (1H, s); 4,54 (2H, d, J 6,0 Hz); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 517,3 [MH+].
  • Beispiel 91 6-Methyl-N-{4-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (6 mg, 15%) wurde unter Verwendung von 1-{4-[(1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)sulfonyl]phenyl}methanamin (aus 3-Mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol und 4-Fluorbenzaldehyd) dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,74 (1H, s); 8,36 (1H, d, J 7,5 Hz); 7,99 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,80 (2H, t., J 7,8 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,59 (2H, d, J 8,4 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,3 Hz); 4,59 (2H, d, J 6,3 Hz); 3,86 (3H, s); 2,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 532,3 [MH+].
  • Beispiel 92 6-Methyl-N-{4-[(5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)sulfonyl]benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 1-{4-[(5-Methyl-1,3-oxazol-4-yl)sulfonyl]phenyl}methanamin
  • 5-Methyl-4-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1,3-oxazol (hergestellt gemäß J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 527–531) (3,7 g, 15,6 mmol), gelöst in Chlorbenzol, wurde mit N-Bromsuccinimid (3,5 g, 19,6 mmol) und 2,2'-Azobis(2-methylpropinitril) (0,27 g, 1,6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren auf 60°C erhitzt. Brom (0,104 g, 0,65 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 2%ige wäßrige NaHSO3-Lösung (10 ml) und Wasser (40 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und langsam zu einer Mischung von 25% Ammoniak (150 ml) in Methanol (100 ml) gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ammoniak im Vakuum entfernt und die Wasserphase mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2 g, 51%) erhielt.
  • b) 6-Methyl-N-{4-[(5-methyl-1,3-oxazol-4-yl)sulfonyl]-benzyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (7 mg, 21%) wurde unter Verwendung von 1-{4-[(5-Methyl-1,3-oxazol-4-yl)sulfonyl]phenyl}methanamin dargestellt.
    1H-NMR (MSO-d6) δ 9,92 (1H, t, J 6,0 Hz); 8,39 (1H, s); 8,35 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,88 (4H, t, J 5,4 Hz); 7,80 (1H, t, J 8,2 Hz); 7,71 (1H, d, J 8,2 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,1 Hz); 6,61 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,55 (2H, d, J 6,1 Hz); 2,64 (3H, s); 2,02 (3H, s); 1,91 (2H, s).
    APCI-MS m/z: 532,3 [MH+].
  • Beispiel 93 6-Methyl-N-{[6-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl]methyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • a) 1-[6-(Methylsulfonyl)pyridin-3-yl]methanamin
  • 2-Chlorpyridin-5-carboxyaldehyd (0,50 g, 3,5 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (0,50 g, 7,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde dann über Nacht bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Natriumborhydrid (0,26 g, 7,0 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ende der Zugabe von Wasser wurde das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, eingedampft und mit CH2Cl2 (50 ml) versetzt. Die CH2Cl2-Mischung wurde mit Phosphortribromid (0,25 g, 0,92 mmol) versetzt, und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Schließlich wurde die organische Phase eingedampft, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und langsam zu einer Mischung von 25% Ammoniak (20 ml) in Methanol (20 ml) gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung.
  • b) 6-Methyl-N-{[6-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl]methyl}-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Die Titelverbindung (12 mg, 24%) wurde unter Verwendung von [6-(Methylsulfonyl)pyridin-3-yl]methynamin-1-[6-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl]methanamin dargestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,98 (1H, t, J 6,1 Hz); 8,71 (1H, s); 8,36 (1H, d, J 7,5 Hz); 8,01 (2H, s); 7,90 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,81 (1H, t, J 7,7 Hz); 7,72 (1H, d, J 7,9 Hz); 6,62 (1H, d, J 7,5 Hz); 4,61 (2H, d, J 6,1 Hz); 3,25 (3H, s); 2,03 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 466,3 [MH+].
  • Beispiel 94 5-Fluor-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid [Beispiel 1.1] (0,25 g, 0,54 mmol) in Acetonitril (4,5 ml) wurde unter Argon mit 1-Chlormethyl-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-bis(tetrafluorborat) (0,45 g, 1,27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf 80°C erhitzt. Dann wurde Wasser zugegeben, und das Produkt wurde an einer Xterra@Prep MS C8-Säule (19 × 50 mm) unter Verwendung eines Gradienten von Acetonitril/Wasser bei einer Fließgeschwindigkeit von 20 ml/min aufgereinigt. Durch Gefriertrocknen der Mischung erhielt man die Titelverbindung (75 mg, 29%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,02 (1H, t, J 5,4 Hz); 8,57 (1H, d, J 9,0 Hz); 7,88 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,84 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,76 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,51 (4H, d, J 8,4 Hz); 7,44 (1H, d, J 8,0 Hz); 4,67 (2H, t, J 5,7 Hz); 3,05 (3H, s); 2,08 (3H, d, J 3,3 Hz).
    APCI-MS m/z: 483,3 [MH+].
  • Beispiel 95 N-[4-(Methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-6-(2-oxoethyl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Phosphoroxychlorid (1,8 ml, 19,7 mmol) wurde unter Argon tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von trockenem N,N-Dimethylformamid (2,8 ml) gegeben. Nach Ende der Zugabe wurde das Kühlbad ent fernt und die Mischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Trockenes Dichlormethan (10 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt. 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (1,1 g, 2,4 mmol) wurde in kleinen Portionen mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 1°C anstieg. Nach 15 min bei 0°C wurde Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,6 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde 20 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in eine gekühlte wäßrige 50%ige Natriumcarbonatlösung (200 ml) gegossen und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Ein Teil des Öls wurde durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen gelben Feststoff erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,06 (1H, t, J 5,3 Hz); 9,47 (1H, s); 8,66 (1H, d, J 7,4 Hz); 7,89 (2H, d, J 8,2 Hz); 7,82 (1H, d, J 8,1 Hz); 7,71 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,53–7,49 (3H, m); 7,41 (1H, d, J 8,2 Hz); 6,50 (1H, d, J 7,4 Hz); 4,69 (2H, t, J 5,6 Hz); 3,60 (2H, s); 3,02 (3H, s).
    APCI-MS m/z: 493 [MH+].
  • Beispiel 96 5-Ethyl-6-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid
  • Eine Mischung von 6-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1-(3-(trifluormethyl)phenyl]-5-vinyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid (Patentanmeldung SE 0302487-4) (58 mg, 0,12 mmol), 5% Palladium-auf-Aktivkohle (11 mg) in Ethanol (15 ml) und EtOAc (15 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 16 h kräftig gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative HPLC aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (33 mg, 56%) erhielt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 10,09 (1H, t, J 5,7 Hz); 8,55 (1H, s); 7,87 (2H, d, J 8,3 Hz); 7,80 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,74 (1H, t, J 7,9 Hz); 7,52 (2H, d, J 8,4 Hz); 7,50 (1H, s); 7,43 (1H, d, J 7,6 Hz); 4,67 (2H, t, J 6,4 Hz); 3,01 (3H, s); 2,59 (2H, q, J 7,5 Hz); 2,04 (3H, s); 1,23 (3H, t, J 7,5 Hz).
    APCI-MS m/z: 493 [MH+].
  • Screen
  • Quenched-FRET Assay mit humaner neutrophiler Elastase
  • Für den Assay wurde aus Serum aufgereinigte humane neutrophile Elastase (HNE) (Calbiochem Art. 324681; Lit. Baugh, R. J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836–841) verwendet. HNE wurde in 50 mM NaOAc, 200 mM NaCl, pH-Wert 5,5 mit einem Zusatz von 30% Glycerin bei –20°C aufbewahrt. Bei dem verwendeten Proteasesubstrat handelte es sich um Elastase Substrate V Fluorgenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem Art. 324740; Lit. Castillo, M. J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53–64). Das Substrat wurde bei –20°C in DMSO aufbewahrt. Die Zugaben zum Assay wurden wie folgt durchgeführt: Die Testverbindungen und Kontrollen wurden in schwarze Platten mit 96 Vertiefungen und einem flachen Boden (Greiner 655076) gegeben, 1 μl in 100% DMSO, gefolgt von 30 μl HNE in Assaypuffer mit 0,01% TritonX-100. Die Assaypuffer-Zusammensetzung war wie folgt: 100 mM Tris (pH 7,5) und 500 mM NaCl. Das Enzym und die Verbindungen wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurden 30 μl Substrat in Assaypuffer zugesetzt. Der Assay wurde nach einer 30minütigen Inkubation bei Raumtemperatur durch Zugabe von 60 μl Stopplösung (140 mM Essigsäure, 200 mM Natriummonochloracetat, 60 mM Natriumacetat, pH 4,3) gestoppt. Die Fluoreszenz wurde mit einem Wallac 1420 Victor 2- Instrument mit den folgenden Einstellungen gemessen: Anregung 380 nm, Emission 460 nm. Die IC50-Werte wurden durch Xlfit-Kurvenanpassung unter Anwendung von Modell 205 bestimmt.
  • Beim Test mit dem obigen Screen lieferten die Verbindungen der Beispiele IC50-Werte für die Inhibierung der Aktivität von humaner neutrophiler Elastase von unter 30 μM, was darauf hindeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche therapeutische Eigenschaften aufweisen. Die Ergebnisse für ausgewählte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
  • Figure 02070001

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 02080001
    wobei: X für O oder S steht; Y1 für N oder CR2 steht; wobei, wenn R1 für OH steht, Y1 in der tautomeren Form auch für NR6 stehen kann; Y2 für CR3 steht; wobei, wenn Y1 für CR2 steht, Y2 auch für N stehen kann; R1 für H oder C1-6-Alkyl steht; wobei die Akylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, CN, CHO, OR7, NR8R9, S(O)mR10 und SO2NR11R12 substituiert ist; und, wenn Y1 für N steht, R1 auch für OH stehen kann; R7 für H, C1-6-Alkyl oder Phenyl steht; wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy; R2 für H, Halogen oder C1-6-Alkyl steht; R3 für H oder F steht; G1 für Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N steht; oder G1 für einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigen Cycloalkylring steht; oder G1 für einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR13 steht, wobei R13 für H oder C1-6-Alkyl steht; R5 für H, Halogen, C1-6-Alkyl, CN, C1-6-Alkoxy, NO2, NR14R15, C1-3-Alkyl substituiert durch ein oder mehrere F-Atome oder C1-3-Alkoxy substituiert durch ein oder mehrere F-Atome steht; R14 und R15 unabhängig voneinander für H oder C1-3-Alkyl stehen; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch ein oder mehrere F-Atome; n für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht und, wenn n für 2 oder 3 steht, die Rs-Gruppen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind; R4 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch OH oder C1-6-Alkoxy; oder R4 und L so miteinander verbunden sind, daß die Gruppe -NR4L für einen fünf- bis siebengliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält; L für eine Bindung, O, NR29 oder C1-6-Alkyl steht; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR16 enthält; und wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch OH oder OMe; G2 für ein monocyclisches Ringsystem ausgewählt aus: i) Phenyl oder Phenoxy, ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, iii) einem gesättigten oder ungesättigten C3-6-Cycloalkyl oder iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiterhin eine Carbonylgruppe enthält, steht; oder G2 für ein bicyclisches Ringsystem steht, in welchem die beiden Ringe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: i) Phenyl, ii) einem fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, iii) einem gesättigten oder ungesättigten C3-6-Cycloalkyl oder iv) einem gesättigten oder teilweise ungesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR17, der gegebenenfalls weiterhin eine Carbonylgruppe enthält; und die beiden Ringe entweder miteinander kondensiert sind oder direkt aneinander gebunden sind oder durch eine Linkergruppe ausgewählt aus O, S(O)q oder CH2, getrennt sind, wobei das monocyclische oder bicyclische Ringsystem gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen bis drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus CN, OH, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, NR18R19, NO2, OSO2R38, CO2R20, C(=NH)NH2, C(O)NR21R22, C(S)NR23R24, SC(=NH)NH2, NR31C(=NH)NH2, S(O)SR25, SO2NR26R27, C1-3-Alkoxy substituiert durch ein oder mehrere F-Atome und C1-3-Alkyl substituiert durch SO2R39 oder durch ein oder mehrere F-Atome; oder wenn L nicht für eine Bindung steht, G2 auch für H stehen kann; m, p, q, s und t unabhängig voneinander für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 stehen; R8 und R9 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C2-6-Alkanoyl stehen; wobei die Alkylgruppen gegebenenfalls weiter substituiert sind durch Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder SO2R30 substituiert ist; oder die Gruppe NR8R9 zusammen für einen fünf- bis siebengliedrigen azacyclischen Ring steht, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S und NR28 enthält; R18 und R19 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C2-6-Alkanoyl, S(O)tR32 oder SO2NR33R34 stehen; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, CN, C1-4-Alkoxy oder CONR41R42; R25 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht; wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus OH, CN, CONR35R36, CO2R37, OCOR40, C3-6-Cycloalkyl, einen gesättigten heterocyclischen C4-7-Ring mit einem oder zwei Heteroatomen unab-hängig voneinander ausgewählt aus O, S(O)p und NR43 und Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem bis drei Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N; wobei der aromatische Ring gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, CN, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, OH, CONR44R45, CO2R46, S(O)SR47 und NHCOCH3; R26 und R27 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C2-6-Alkanoyl stehen; R32 für H, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht; R38 für H, C1-6-Alkyl oder Phenyl steht, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy; R10, R11, R12, R16, R17, R20, R21, R22, R23, R24, R28, R29, R30, R31, R33, R34, R35, R36, R37, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 und R47 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen ausgenommen sind: N-Benzyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid; N-(2-Phenethyl)-5,6-dimethyl-2-oxo-1-phenyl-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid; N-(2-Hydroxyethyl)-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid; N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäureamid; 4-[2-[[[1,2-Dihydro-1-(4-methylcyclohexyl)-2-oxo-3-pyridinyl]carbonyl]amino]ethyl]benzoesäure; 4-[2-[[(1-Cyclohexyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinyl]carbonyl]amino]ethyl]benzoesäure; N-Benzyl-1-cyclohexyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid; und N-(2-Phenethyl)-1-cyclohexyl-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamid.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X für O steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 und R3 jeweils für H stehen.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei G1 für Phenyl oder Pyridyl steht.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verwendung als Medikament.
  6. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gegebenenfalls in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel bzw. Träger.
  7. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von humanen Krankheiten oder Leiden, bei denen die Inhibierung der Aktivität von neutrophiler Elastase von Nutzen ist.
  8. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe entzündlicher Krankheiten oder Leiden.
  9. Verfahren zur Herstellung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindungen der Formel (I) und von optischen Isomeren, Racematen und Tautomeren davon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, bei dem man: eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 02140001
    wobei R1, R5, Y1, Y2, X, G1 und n wie Anspruch 1 definiert sind und L1 für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Amin der Formel (III) oder einem Salz davon
    Figure 02140002
    wobei R4, G2 und L wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, und, falls gewünscht oder erforderlich, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umwandelt; oder eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; und, falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein optisches Isomer davon umwandelt.
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