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DE602004011255T2 - Phosphinsäurederivate, inhibitoren von beta-sekretase zur behandlung von alzheimer-krankheit - Google Patents

Phosphinsäurederivate, inhibitoren von beta-sekretase zur behandlung von alzheimer-krankheit Download PDF

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DE602004011255T2
DE602004011255T2 DE602004011255T DE602004011255T DE602004011255T2 DE 602004011255 T2 DE602004011255 T2 DE 602004011255T2 DE 602004011255 T DE602004011255 T DE 602004011255T DE 602004011255 T DE602004011255 T DE 602004011255T DE 602004011255 T2 DE602004011255 T2 DE 602004011255T2
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phenyl
alkyl
ethyl
benzoylamino
phosphinic acid
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DE602004011255T
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DE602004011255D1 (de
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Hans Hilpert
Roland Humm
Dietmar Knopp
Peter Weiss
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf Phosphinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zu sammensetzungen, enthaltend die Phosphinsäurederivate, und ihre Verwendung bei der Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
  • Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 Aryl oder Heteroaryl ist;
    R2 (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist;
    R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist;
    R4 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl oder Indolyl ist;
    und auf pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Der Stand der Technik offenbarte bereits einige Phosphinpeptide, wie in US-Patent Nr. 6,630,501 B1 ; Vassiliou S. et al.: „Phosphinic pseudo-tripeptides as potent inhibitors of matrix metalloproteinases: a structure-activity study" Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 42, Nr. 14, 15. Juli 1999, Seiten 2610–2620; Yiotakis et al.: „Protection of the hydroxyphosphinyl function of phosphinic dipeptides by Adamantyl. Application to the solid-phase synthesis of phosphinic peptides" Journal of Organic Chemistry, Bd. 61, Nr. 19, 1996, Seiten 6601–6605; Jiracek J. et al.: „Development of the first potent and selective inhibitor of the zinc endopeptidase neurolysin using a systematic approach based an combinatorial chemistry of phosphinic peptides", Journal of Biological Chemistry, Bd. 271, Nr. 32, 9. August 1996, Seiten 19606–19611; Vincent Bruno et al.: „Effect of a novel selective and potent phosphinic peptide inhibitor of endopeptidase 3.4.24.16 an neurotensin-induced analgesia and neuronal inactivation" British Journal of Pharmacology, Bd. 121, Nr. 4, 1997, Seiten 705–710; Viotakis Athanasios et al.: „Cyclic peptides with a phosphinic bond as potent inhibitors of a zinc bacterial collagenase" Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 37, Nr. 17, 1994, Seiten 2713–2720; und Grobelny D. et al.: „Selective phosphinate transition-state analogue inhibitors of the protease of human immunodeficiency virus" Biochemical und biophysical research communications, Bd. 169, Nr. 3, 1990, Seiten 1111–1116. Alle diese Verbindungen fallen nicht in den Umfang der Erfindung, und keines dieser Dokumente offenbart deren Verwendung für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
  • Beispiele für Aryl umfassen Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus OH, Halogen, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkyl, Pyrrolidonyl und C(O)NR5R6, substituiert ist, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist und R6 unsubstituiertes (C1-C5)-Alkyl oder durch Phenyl substituiertes (C1-C5)-Alkyl ist.
  • Beispiele für Heteroaryl umfassen Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Pyridyl. Das Heteroaryl kann unsubstituiert oder durch (C1-C5)-Alkyl substituiert sein.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Alkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Alkyl kann unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, COOH, COOCH3 und S-(C1-C5)-Alkyl, substituiert sein.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Beispiele von Halogen umfassen Fluor, Chlor, Iod und Brom.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Beispiele von Halogen umfassen Fluor, Chlor, Iod und Brom.
  • Als pharmazeutisch akzeptable Salze können z. B. die Alkalimetall- oder Ammoniumsalze verwendet werden, die z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonaten, wässerigen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder wässerigen Lösungen von Ammoniak oder Aminen, z. B. Trimethylamin oder Triethylamin, hergestellt werden können.
  • In einer Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R1 eine Gruppe der Formel (a)
    Figure 00030001
    ist, worin
    R7 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder O-(C1-C4)-Alkyl ist;
    R8 OH, Pyrrolidonyl oder -C(O)NR5R6 ist, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist und
    R6 (C1-C5)-Alkyl oder durch Phenyl substituiertes (C1-C5)-Alkyl ist, und
    R9 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R1 eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R7 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist; R8 -C(O)NR5R6 ist, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist und R6 (C1-C5)-Alkyl oder -CH2-Phenyl ist; und R9 Wasserstoff ist.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R1 eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R7 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist; R8 -C(O)NR5R6 ist, worin R5 und R6 (C1-C5)-Alkyl sind; und R9 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R1 eine Gruppe der Formel (a) ist, worin R7 Wasserstoff oder O-(C1-C4)-Alkyl ist; R8 OH oder Pyrrolidonyl ist; und R9 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R1 Heteroaryl oder Heteroaryl, das durch (C1-C5)-Alkyl substituiert ist, ist. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R1 Indolyl, substituiert durch (C1-C5)-Alkyl, oder Chinolinyl ist. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R1 1-Butyl-indol-6-yl oder Chinolin-2-yl ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R2 Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit Fluor substituiert ist. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R2 (C1-C5)-Alkyl ist, das unsubstituiert oder mit S-(C1-C5)-Alkyl substituiert ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Phenyl, COOH oder COOCH3 substituiert ist; oder Phenyl ist. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl, CH2COOH oder CH2COOCH3 ist. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R3 Methyl ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C3-C6)-Cycloalkyl, unsubstituiertem Phenyl, Phenyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl, und Isoxazolyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl, ist. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl ist. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl oder Isohexyl ist. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C3-C6)-Cycloalkyl, unsubstituiertem Phenyl, Phenyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl, und Isoxazolyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl, ist. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 Methyl, substituiert durch Phenyl oder Isoxazolyl, substituiert durch Methyl; Ethyl, substituiert durch Cyclohexyl, Phenyl oder Dimethylamino; Propyl, substituiert durch Phenyl oder Dimethylphenyl; oder Butyl, substituiert durch Fluor, ist. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 Cyclohexyl ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch OH, N[(C1-C6)-Alkyl]2, unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen; O-(C1-C4)-Alkyl oder COO(C1-C5)-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 Phenyl ist. In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 Phenyl, substituiert durch OH, Dimethylamino, Methyl, Isobutyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy oder COO-Methyl, ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin R4 unsubstituiertes Pyridyl oder durch Methyl substituiertes Pyridyl ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin
    R1 eine Gruppe der Formel (a) ist, worin
    R7 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder O-(C1-C4)-Alkyl ist;
    R8 OH, Pyrrolidonyl oder -C(O)NR5R6 ist, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist und R6 (C1-C5)-Alkyl oder durch Phenyl substituiertes (C1-C5)-Alkyl ist, und
    R9 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist;
    R2 Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit Fluor substituiert ist, oder (C1-C5)-Alkyl ist, das unsubstituiert oder mit S-(C1-C5)-Alkyl substituiert ist;
    R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist; und
    R4 unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C3-C6)-Cycloalkyl, unsubstituiertem Phenyl, Phenyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl, und Isoxazolyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl; Cyclohexyl; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch OH, N[(C1-C6)-Alkyl]2, unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, sub stituiert durch Halogen; O-(C1-C4)-Alkyl oder COO(C1-C5)-Alkyl; unsubstituiertes Pyridyl oder durch Methyl substituiertes Pyridyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin
    R1 eine Gruppe der Formel (a) ist, worin
    R7 und R9 Wasserstoff sind, und
    R8 -C(O)NR5R6 ist, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist und R6 (C1-C5)-Alkyl oder durch Phenyl substituiertes (C1-C5)-Alkyl ist;
    R2 Phenyl ist;
    R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist; und
    R4 unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C3-C6)-Cycloalkyl, unsubstituiertem Phenyl, Phenyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl, und Isoxazolyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl; Cyclohexyl; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch OH, N[(C1-C6)-Alkyl]2, unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen; O-(C1-C4)-Alkyl oder COO(C1-C5)-Alkyl; unsubstituiertes Pyridyl oder durch Methyl substituiertes Pyridyl ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, worin
    R1 Indolyl, substituiert durch (C1-C5)-Alkyl, oder Chinolinyl ist;
    R2 Phenyl ist;
    R3 (C1-C5)-Alkyl ist; und
    R4 Phenyl ist.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, ausgewählt aus
    {(R)-1-[3-(Methyl-propyl-carbamoyl)-benzoylamino]-2-Phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    {(R)-1-[3-(Methyl-pentyl-carbamoyl)-benzoylamino]-2-Phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipentylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-5-methyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    {(R)-1-[3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-5-propoxy-benzoylamino]-2-phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    {(R)-1-[(1-Butyl-1H-indol-6-carbonyl)-amino]-2-phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-p-tolylcarbamoyl-butyl)-phosphinsäure,
    [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethylj-(3-methyl-2-p-tolylcarbamoyl-butyl)-phosphinsäure,
    [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenyl-2-p-tolylcarbamoyl-ethyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((S)-2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((S)-2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((R)-2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-isobutylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3-methyl-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure,
    [2-(3,3-Dimethyl-butylcarbamoyl)-propyl]-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4,4,4-trifluor-butyl-carbamoyl)-propyl]-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3,3,4,4-tetrafluor-butyl-carbamoyl)-propyl]-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(2,2,3,3,4,4,4-hepta-fluor-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure,
    (2-Cyclohexylcarbamoyl-propyl)-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure,
    [2-(2-Cyclohexyl-ethylcarbamoyl)-propyl]-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4-methoxy-phenylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure,
    [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(5-methyl-pyridin-2-yl-carbamoyl)-propyl]-phosphinsäure und
    (2-Benzylcarbamoyl-propyl)-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenylethyl]-phosphinsäure.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind alle Formen von optisch reinen Enantiomeren oder diastereomeren Gemischen für Verbindungen der Formel I.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00080001
    worin
    R2 (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist;
    R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist und
    R4 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl oder Indolyl ist;
    mit einer Verbindung der Formel III R1-COR10 (III),worin
    R1 Aryl oder Heteroaryl ist und
    R10 Halogen oder OH ist,
    und, wenn erwünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Aktivierungsmittels und eines Additivs stattfinden. Beispiele für ein Aktivierungsmittel umfassen Dicyclohexylcarbodiimid und N-(3-Dimethyl-aminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid. Beispiele für ein Additiv umfassen 1-Hydroxy-benzotriazol. Eine Base, z. B. ein Trialkylamin, z. B. Triethylamin, kann vorliegen. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, Z. B. eines Ethers, z. B. Tetrahydrofuran, stattfinden. Die Temperatur kann in dem Bereich von 20°C bis 60°C oder von 20°C bis 40°C liegen.
  • Die Verbindungen der Formel III sind kommerziell erhältlich oder können gemäß den Verfahrensweisen, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, z. B. können N-Methyl-N-propyl-isophthalamidsäure, N,N-Dipropyl-isophthalamidsäure, 5-Methyl-N,N-dipropyl-isophthalamidsäure, N-Pentyl-N-propyl-isophthalamidsäure und N,N-Dipentyl-isophthalamidsäure gemäß einer Verfahrensweise, wie in Taylor und Spooner, J. of Agricultural and Food Chemistry, 38: 1422–1427 (1990) offenbart, hergestellt werden; kann 3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-5-propoxy-benzoesäure gemäß der Verfahrensweise, wie in WO 03/045,913 offenbart, hergestellt werden; und kann 1-Butyl-indol-6-carbonsäure, wie in WO 03/040,096 offenbart, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II sind neu und ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00090001
    worin R11 eine Schutzgruppe, z. B. Boc, ist, und R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen aufweisen,
    mit einer starken Mineralsäure, z. B. wässerigem Hl, HCl oder HBr, oder mit z. B. Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. CH2Cl2, bei einer Temperatur in dem Bereich von 20°C bis 100°C oder bei 20°C hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind neu und ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V
    Figure 00100001
    worin R11 und R2 die obigen Bedeutungen aufweisen,
    mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00100002
    worin R3 und R4 die obigen Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden.
  • Die Michael-Addition der Phosphinsäuren, d. h. Verbindungen der Formel V, zu den Acrylamiden, Verbindungen der Formel VI [Liu et al., J. Organomet. Chem. 646: 212 (2002)] kann in Gegenwart von Hexamethyldisilazan bei einer Temperatur in dem Bereich von 20°C bis 150°C oder bei z. B. 110°C bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, z. B. durch Behandlung der Malonsäuren, Verbindungen der Formel VII
    Figure 00100003
    mit Formaldehyd und HN(Et)2 (Liu et al. oben), gefolgt von der Umwandlung der Acrylsäuren zu den Acrylamiden, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel V können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00110001
    mit einer Verbindung der Formel R11-O-R11, worin R11 eine Schutzgruppe, z. B. Boc ist, z. B. mit (Boc)2O [Sampson and Bartlett, Biochemistry 30: 2255 (1991)] und einer Base, wie einem Alkylamin, z. B. NEt3, in einem Lösungsmittel, wie CH2Cl2 oder MeOH, bei einer Temperatur in dem Bereich von 0°C bis 50°C oder z. B. bei 22°C hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V können unter Verwendung eines chiralen Amins [Sampson and Bartlett, Biochemistry 30: 2255 (1991)], wie einem α-(+)-Methyl-benzylamin, in einem Lösungsmittelgemisch, wie einem Keton und einem Alkohol, z. B. Methylethylketon und MeOH, getrennt werden, um die entsprechenden Salze zu erhalten, die aus demselben Lösungsmittelgemisch, wie oben beschrieben, umkristallisiert werden können. Das Entsalzen ergab die enantiomerenreinen (> 95%) (R)-Enantiomere der Verbindungen der Formel V. Neue Verbindungen der Formel V, z. B. Verbindungen V-2 und V-5 nachstehend, sind ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00110002
    worin R12 Diphenylmethyl ist, mit einer starken Mineralsäure, wie Hl, HCl oder HBr, z. B. wässerigem HBr, bei einer Temperatur in dem Bereich von 50°C bis 100°C, z. B. bei 100°C oder bei 105°C, hergestellt werden. Neue Verbindungen der Formel VIII, z. B. Verbindungen VIII-2 und VIII-4 nachstehend, sind ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X
    Figure 00110003
    mit einem geschützten Amin, z. B. Diphenylmethylaminhydrochlorid, und Phosphinsäure, z. B. 50%iger wässeriger Phosphinsäure [Baylis et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: 2845 (1984)], in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Dioxan, z. B. Wasser, bei einer Temperatur in dem Bereich von 50°C bis 100°C, z. B. bei 100°C, hergestellt werden. Neue Verbindungen der Formel IX, z. B. Verbindungen IX-2 und IX-4 nachstehend, sind ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel XI
    Figure 00120001
    worin
    R1 Aryl oder Heteroaryl ist;
    R2 (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist;
    R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkoxy oder Phenyl ist;
    mit einer Verbindung der Formel XII H2N-R4 (XII),worin
    R4 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl oder Indolyl ist,
    und, wenn gewünscht, das Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Aktivierungsmittels und eines Additivs stattfinden. Beispiele für ein Aktivierungsmittel umfassen Dicyclohexylcarbodiimid und N-(3-Dimethyl-aminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid. Beispiele für ein Additiv umfassen 1-Hydroxy-benzotriazol. Eine Base, z. B. ein Trialkylamin, z. B. Triethylamin, kann vorliegen. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Ethers, z. B. Tetrahydrofuran, stattfinden. Die Temperatur kann in dem Bereich von 20°C bis 60°C oder von 20°C bis 40°C liegen.
  • Die Verbindungen der Formel XII sind kommerziell erhältlich oder können gemäß Verfahrensweisen, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, z. B. kann. H2N(CH2)3CF3 gemäß Dijols et al., Biochemistry 41: 9286–9292 (2002) hergestellt werden; kann H2N(CH2)2CF2CHF2 aus dem entsprechenden Bromid über das Phthalimidverfahren gemäß Jacobs et al., J. Med. Chem. 37: 1282 (1994) hergestellt werden; können Phenethylaminderivate gemäß Bailey et al., Can. J. of Chem. 49: 3143–51 (1971) hergestellt werden, und können Isoxazolderivate gemäß WO 03/072,535 hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XI sind neu und ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 00130001
    worin R13 (C1-C4)-Alkyl ist, in Gegenwart einer Base, wie KOH, NaOH oder LiOH, in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Wasser, oder einem Gemisch aus beiden, bei einer Temperatur in dem Bereich von 0°C bis 60°C, z. B. bei 20°C, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XIII sind neu und sind ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIV
    Figure 00130002
    mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid, und eines Additivs, wie 1-Hydroxy-benzotriazol, und einer Base, wie einem Trialkylamin, z. B. N(Et)3, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur in dem Bereich von 20°C bis 60°C, z. B. 20°C bis 40°C, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XIV sind neu und ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XV
    Figure 00130003
    worin R11 eine Schutzgruppe, z. B. Boc, ist, mit einer starken Mineralsäure, wie wässerigem Hl, HCl oder HBr, oder mit z. B. Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie CH2Cl2, bei einer Temperatur in dem Bereich von 20°C bis 100°C, z. B. bei 20°C, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel XV sind neu und ebenso eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Sie können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel XVI
    Figure 00140001
    in Gegenwart von z. B. Hexamethyldisilazan bei einer Temperatur in dem Bereich von 20°C bis 150°C, z. B. bei 110°C (Michael-Addition, Liu et al. oben), hergestellt werden.
  • Beispiele
  • Allgemein: Stereodeskriptoren R und S (gemäß der CIP-Regel) sind in systematischen Namen angegeben. Wenn keine Deskriptoren angegeben sind, werden Gemische aus Isomeren erhalten. Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet: Boc: t-Butyloxycarbonyl; TFA: Trifluoressigsäure
  • Beispiel S1: Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel V
  • (a) Herstellung von Verbindungen der Formel IX
  • Zu einer Suspension aus 36,3 g Diphenylmethylaminhydrochlorid in 80 ml Wasser wurden 180 ml einer 50%igen wässerigen Lösung von H3PO2 zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit einer Lösung aus 200 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel X in 30 ml Dioxan über 10 min behandelt, und das Rühren wurde für 10 min fortgesetzt. Die Suspension wurde auf 65°C abgekühlt, filtriert, und der Feststoff wurde einmal mit Wasser gewaschen. Der nasse Feststoff wurde mit 180 ml Aceton bei 0°C für 10 min gerührt, die Suspension wurde filtriert, der Feststoff wurde einmal mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel IX in 50- bis 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
    Nr. Verbindung der Formel IX MS
    IX-1 [1-(Benzhydryl-amino)-3-methyl-butyl]-phosphinsäure 316,3 (M–H)–
    IX-2 [1-(Benzhydryl-amino)-3-methylsulfanyl-butyl]-phosphinsäure 348,3 (M–H)–
    IX-3 [1-(Benzhydryl-amino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 350,3 (M–H)–
    IX-41) [1-(Benzhydryl-amino)-2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-phosphinsäure 386,2 (M–H)–
    • 1) Der Ausgangsaldehyd wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung aus 5,3 g 3,5-Difluorphenylessigsäure in 40 ml MeOH und 3 ml BF3·Et2O wurde auf 50°C für 1 h erwähnt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rest zwischen Et2O und wässerigem NaHCO3 geteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der restliche Methylester (5,6 g) wurde in 240 ml trockenem Toluol gelöst, auf –78°C abgekühlt und mit 45 ml einer 1M-Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in CH2Cl2 behandelt, und das Rühren wurde bei –78°C für 1 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 30 ml MeOH und 100 ml einer 50%igen wässerigen Lösung von Natrium-kaliumtartrat gequencht und mit Et2O extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch 4,5 g (3,5-Difluor-phenyl)-acetaldehyd erhalten wurden.
  • (b) Herstellung von Verbindungen der Formel VIII
  • Eine Suspension aus 77,4 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel IX und 210 ml 48%iger wässeriger HBr wurde auf 105°C für 1 h erhitzt. Das Gemisch wurde mehrmals mit Et2O gewaschen, und die wässerige Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde in 465 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde mit 29 ml Propylenoxid behandelt, und die erhaltene Suspension wurde bei 20°C über Nacht gerührt. Die Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel VIII in 70- bis 95%iger Ausbeute erhalten wurde.
    Nr. Verbindung der Formel VIII MS
    VIII-1 (1-Amino-3-methyl-butyl)-phosphinsäure 150,1 (M–H)–
    VIII-2 (1-Amino-3-methylsulfanyl-butyl)-phosphinsäure 184,1 (M+H)+
    VIII-3 (1-Amino-2-phenyl-ethyl)-phosphinsäure 185,9 (M+H)+
    VIII-4 [1-Amino-2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-phosphinsäure 220,1 (M–H)–
  • (c) Herstellung von Verbindungen der Formel V
  • Zu einer Lösung aus 2,0 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel VIII in 10 ml MeOH wurde eine Lösung aus 2,2 mmol (Boc)2O in 2 ml MeOH bei 20°C zugegeben, und das Rühren wurde für 4 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rest zwischen AcOEt und wässerigem KHSO4 (10%) geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch die rohe gewünschte Verbindung der Formel V in 80- bis 90%iger Ausbeute erhalten wurde. Die Trennung des Racemats wurde durch Kristallisation von 2 mmol einer Verbindung der Formel V und 2,2 mmol α-(+)-Methylbenzylamin in 40 ml Methylethylketon, gefolgt von Umkristallisierung, erreicht. Das erhaltene Salz wurde zwischen wässeriger Salzsäure und AcOEt geteilt, wodurch das (R)-Enantiomer einer Verbindung der Formel V in 30- bis 40%iger Ausbeute und 95%iger optischer Reinheit erhalten wurde.
    Nr. Verbindung der Formel V MS/α[D]*
    V-1 (1-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-phosphinsäure 250,1 (M–H)–
    V-2 (1-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylsulfanyl-butyl)-phosphinsäure 282,1 (M–H)–
    V-3 (1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-phosphinsäure 284,4 (M–H)–
    V-4 ((R)-1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-phosphinsäure 284,1 (M–H)–
    α[D]–29,4°
    V-5 [1-tert-Butoxycarbonylamino-2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-phosphinsäure 320,4 (M–H)–
    • *: α[D](1%, EtOH)
  • Beispiel S2: Herstellung von Verbindungen der Formel VI
  • Ein Gemisch aus 28 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel VII und 2,9 ml Diethylamin wurde mit 11 ml Formalin behandelt und auf Rückflußtemperatur für 1–3 h erhitzt. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit wässerigem NaHCO3 gewaschen. Die wässerige Schicht wurde auf pH = 1 unter Verwendung von verdünnter Salzsäure angesäuert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wodurch die entsprechende rohe Acrylsäure in 70- bis 80%iger Ausbeute erhalten wurde. Zu einer Lösung aus 4,3 mmol Acrylsäure in 7 ml Tetrahydrofuran wurden 560 mg p-Toluidin, 1,8 ml NEt3, 950 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 1,28 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid nacheinander zugege ben, und die Suspension wurde bei 20°C für 1–3 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen wässerigem ges. NH4Cl und AcOEt geteilt, die organische Schicht wurde mit 0,5 N wässerigem NaOH gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohmaterial wurde auf Siliciumdioxid unter Verwendung von n-Heptan/AcOEt chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel VI in 50- bis 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
    Nr. Verbindung der Formel VI MS
    VI-1 N-Phenylmethacrylamid
    VI-2 2-Methylen-N-p-tolyl-butyramid 190,3 (M+H)+
    VI-3 3-Methyl-2-methylen-N-p-tolyl-butyramid 204,1 (M+H)+
    VI-4 2-Benzyl-N-p-tolyl-acrylamid 252,1 (M+H)+
    VI-5 3-Phenylcarbamoyl-but-3-ensäuremethylester 219,7 (M)+
    VI-6 N-(3-Ethoxy-phenyl)-acrylamid
    VI-7 N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-acrylamid
    VI-8 N-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-acrylamid
    VI-9 N-(4-tert-Butyl-phenyl)-acrylamid
    VI-10 N-(4-Dimethylamino-phenyl)-acrylamid
    VI-11 N-(4-Hydroxy-phenyl)-acrylamid
    VI-12 4-Acryloylamino-benzoesäuremethylester
    VI-13 N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-acrylamid
    VI-14 N-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-acrylamid
    VI-15 N-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-acrylamid
    VI-16 N-(a-Phenylethyl)-acrylamid
    VI-17 N-(2-Dimethylamino-ethyl)-acrylamid
  • Beispiel S3: Herstellung von N,N-Dipropyl-isophthalamidsäurechlorid
  • Eine Lösung aus 1,30 g N,N-Dipropyl-isophthalamidsäure und 1,9 ml SOCl2 in 5 ml Benzol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war (30 min). Die Lösung wurde eingedampft, und der Rest mit Toluol codestilliert, wodurch 1,41 g des N,N-Di-propyl-isophthalamidsäurechlorids erhalten wurden.
  • Beispiel S4: Herstellung einer Verbindung der Formel XI, d. h. 3-{[(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoyl}-2-methyl-propionsäure
  • (a) Herstellung von 3-[((R)-1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-hydroxy-phosphinoyl]-2-methyl-propionsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 5,00 g ((R)-1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-phosphinsäure und 18,3 ml HN(TMS)2 wurde auf 110°C für 1 h erhitzt. Zu der Lösung wurden 2,5 ml Methylmethacrylat zugegeben, und das Erhitzen wurde bei 110°C für 2 h fortgesetzt. Die Lösung wurde auf 70°C abgekühlt, langsam mit 10 ml EtOH verdünnt und eingedampft. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gradienten von CH2Cl2/MeOH (9:1) → CH2Cl2/MeOH/AcOH (10:1:0,3) chromatographiert, wodurch 4,10 g der Titelverbindung erhalten wurden. MS: 386,5 (M+H)+.
  • (b) Herstellung von 3-[((R)-1-Amino-2-phenyl-ethyl)-hydroxy-phosphinoyl]-2-methyl-propionsäuremethylester, Salz mit Trifluoressigsäure
  • Eine Lösung aus 1,75 g 3-[((R)-1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-hydroxy-phosphinoyl]-2-methyl-propionsäuremethylester und 3,40 ml CF3COOH in 20 ml CH2Cl2 wurde bei 20°C für 16 h gerührt und eingedampft, wodurch 2,23 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden.
  • (c) Herstellung von 3-{[(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoyl}-2-methyl-propionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 2,23 g des rohen Amins als TFA-Salz (eine Verbindung der Formel XIV) in 15 ml Dioxan wurden 1,9 ml NEt3 und eine Lösung aus 1,47 g N,N-Dipropylisophthalamidsäurechlorid in 2 ml Dioxan nacheinander bei 0°C zugegeben, und das Rühren wurde bei 20°C für 3 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen AcOEt und Salzsäure geteilt und der pH auf 2 unter Verwendung von Salzsäure eingestellt. Die organische Sicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gradienten von CH2Cl2 → CH2Cl2/MeOH/AcOH (10:1:0,5) chromatographiert, wodurch 2,15 g der Titelverbindung erhalten wurden. MS: 515,3 (M–H)–.
  • (d) Herstellung von 3-{[(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoyl}-2-methyl-propionsäure
  • Eine Lösung aus 2,11 g 3-{[(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoyl}-2-methyl-propionsäuremethylester in 8 ml MeOH wurde mit einer Lösung aus 865 mg LiOH H2O in 2 ml H2O behandelt, und die trübe Lösung wurde bei 20°C für 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rest zwischen wässeriger HCl (pH = 2) und AcOEt geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch 1,54 g der Titelverbindung erhalten wurden. MS: 501,4 (M–H)–.
  • Beispiel 1: Herstellung von Verbindungen der Formel I. ausgehend von einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III
  • (a) Ein Gemisch aus 0,4 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel V und 0,6 ml HN(TMS)2 wurde auf 110°C für 1 h erhitzt. Zu der Lösung wurden 0,6 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel VI zugegeben, und das Erhitzen wurde bei 110°C für 1–4 h fortgesetzt. Die Lösung wurde auf 20°C abgekühlt, mit 1 ml EtOH verdünnt und eingedampft. Der Rest wurde auf Siliciumdioxid unter Verwendung eines Gradienten von CH2Cl2/MeOH (9:1) → CH2Cl2/MeOH/AcOH (10:1:0,5) chromatographiert, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel IV in 30- bis 70%iger Ausbeute erhalten wurde.
    Nr. Verbindung der Formel IV MS
    IV-1 (1-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 411,5 (M–H)–
    IV-2 (1-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylsulfanyl-butyl)-(2-phenyl-carbamoyl-propyl)-phosphinsäure 443,4 (M–H)–
    IV-3 (1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-(2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 459,1 (M–H)–
    IV-4 ((R)-1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-(2-p-tolyl-carbamoyl-propyl)-phosphinsäure 459,1 (M–H)–
    IV-5 (1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-(2-p-tolylcarbamoyl-butyl)-phosphinsäure 475,3 (M+H)+
    IV-6 (1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-(3-methyl-2-p-tolyl-carbamoyl-butyl)-phosphinsäure 489,1 (M+H)+
    IV-71) (1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-(2-phenyl-2-p-tolyl-carbamoyl-ethyl)-phosphinsäure 522,3 (M)+
    IV-8 (1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-(3-phenyl-2-p-tolyl-carbamoyl-propyl)-phosphinsäure 537,4 (M+H)+
    IV-9 3-[(1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-hydroxy-phosphinoylmethyl]-N-phenyl-succinamidsäuremethylester 505,3 (M+H)+
    IV-10 [1-tert-Butoxycarbonylamino-2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 481,8 (M–H)–
    • 1) Verbindung IV-7 wurde durch eine Umkehrsequenz von Reaktionen hergestellt, d. h. die entsprechende Verbindung der Formel V wurde mit 2-Phenylacrylsäure umgesetzt, wodurch 3-[(1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-hydroxy-phosphinoyl]-2-phenyl-propionsäure (MS: 432,4 (M–H)–) erhalten wurde, die mit p-Toluidin umgesetzt wurde, wodurch (1-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenyl-ethyl)-(2-phenyl-2-p-tolylcarbamoyl-ethyl)-phosphinsäure erhalten wurde.
  • (b) Eine Lösung aus 0,20 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel IV und 0,23 ml CF3COOH in 2,0 ml CH2Cl2 wurde bei 20°C für 1,5 h gerührt und eingedampft. Die resultierende rohe Verbindung der Formel II (als TFA-Salz) wurde in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und nacheinander mit 0,22 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel III, 0,70 mmol NEt3, 0,24 mmol 1-Hydroxybenzotriazol und 0,26 mmol N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid behandelt, und die Suspension wurde bei 20°C für 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen wässerigem ges. NH4Cl und AcOEt geteilt, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch HPLC (RP-18-Säule) unter Verwendung eines Gradienten von CH3CN:H2O (20:80) → CH3CN:H2O (95:5) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I in 30- bis 40%iger Ausbeute erhalten wurde.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem obigen Beispiel hergestellt:
    Nr. Verbindung der Formel I MS
    I-1 {(R)-1-[3-(Methyl-propyl-carbamoyl)-benzoylamino]-2-phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 550,3 (M+H)+
    I-2 {(R)-1-[3-(Methyl-pentyl-carbamoyl)-benzoylamino]-2-phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 578,3 (M+H)+
    I-3 [(R)-1-(3-dipentylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 634,3 (M+H)+
    I-4 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-5-methyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 592,0 (M+H)+
    1-5 {(R)-1-[3-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-5-propoxy-benzoylamino]-2-phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 592,0 (M+H)+
    1-6 {(R)-1-[(1-Butyl-1H-indol-6-carbonyl)-amino]-2-phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 546,2 (M+H)+
    I-7 (2-Phenylcarbamoyl-propyl)-{(R)-2-phenyl-1-[(chinolin-2-carbonyl)-amino]-ethyl}-phosphinsäure 502,0 (M+H)+
    I-8 [(R)-1-(3-Hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 481,0 (M+H)+
    I-9 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-3-methyl-butyl]-(2-phenyl-carbamoyl-propyl)-phosphinsäure 542,5 (M–H)–
    1-10 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-3-methylsulfanyl-butyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 574,8 (M–H)–
    I-11 [2-(3,5-Difluor-phenyl)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 612,5 (M–H)–
    I-12 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-p-tolyl-carbamoyl-ethyl)-phosphinsäure 578,4 (M+H)+
    I-13 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-p-tolyl-carbamoyl-butyl)-phosphinsäure 606,1 (M+H)+
    I-14 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(3-methyl-2-p-tolylcarbamoyl-butyl)-phosphinsäure 620,2 (M+H)+
    I-15 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenyl-2-p-tolylcarbamoyl-ethyl)-phosphinsäure 652,5 (M–H)–
    I-16 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(3-phenyl-2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 668,2 (M+H)+
    1-17 3-{[1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoylmethyl}-N-phenyl-succinamidsäuremethylester 636,1 (M+H)+
  • Beispiel 2: Herstellung von Verbindungen der Formel I. ausgehend von einer Verbindung der Formel XI und einer Verbindung der Formel XII
  • Die rohe 3-{[(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoyl}-2-methyl-propionsäure (0,10 mmol) wurde in 0,7 ml Tetrahydrofuran gelöst und anschließend mit 0,16 mmol der entsprechenden Verbindung der Formel XII, 0,40 mmol NEt3, 0,16 mmol 1-Hydroxybenzotriazol und 0,26 mmol N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid behandelt, und die Suspension wurde bei 45°C für 3 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen wässerigem ges. NH4Cl und AcOEt geteilt, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch HPLC (RP-18-Säule) unter Verwendung eines Gradienten von CH3CN:H2O (20:80) → CH3CN:H2O (95:5) gereinigt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I in 10- bis 60%iger Ausbeute als ein Gemisch aus Isomeren erhalten wurde.
  • Die Trennung des isomeren Gemisches wurde durch Dickschichtchromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von CH2Cl2/MeOH/AcOH 9:1:0,25 erreicht. Der untere Laufpunkt stellt das 1(R),2(S)-Stereoisomer dar.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem obigen Beispiel hergestellt:
    Nr. Verbindung der Formel I MS
    I-18 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 576,6 (M–H)–
    I-19 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((S)-2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 576,6 (M–H)–
    I-20 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 592,2 (M–H)–
    I-21 [(R)-1-(3-Dipropulcarbamoul-benzoulamino)-2-phenul-ethyl]-((S)-2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 590,8 (M–H)–
    I-22 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((R)-2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 590,5 (M–H)–
    I-23 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3-ethoxy-phenylcarbamoyl)-ethyl]-phosphinsäure 608,2 (M+H)+
    I-24 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-ethyl]-phosphinsäure 632,3 (M+H)+
    I-25 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(5-methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-ethyl]-phosphinsäure 579,2 (M+H)+
    I-26 [2-(4-tert-Butyl-phenylcarbamoyl)-ethyl]-[1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 618,6 (M–H)–
    I-27 [2-(4-Dimethylamino-phenylcarbamoyl)-ethyl]-[1-(3-dipropyl-carbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 607,2 (M+H)+
    I-28 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-ethyl]-phosphinsäure 580,2 (M+H)+
    I-29 4-(3-{[1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoyl}-propionylamino)-benzoesäuremethylester 622,3 (M+H)+
    I-30 [2-(3,4-Dimethoxy-phenylcarbamoyl)-ethyl]-[1-(3-dipropyl-carbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 624,2 (M+H)+
    I-31 [2-(3,5-Dimethoxy-phenylcarbamoyl)-ethyl]-[1-(3-dipropyl-carbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 622,8 (M–H)–
    I-32 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3,4,5-trimethoxy-phenylcarbamoyl)-ethyl]-phosphinsäure 654,2 (M+H)+
    I-33 [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(1(S)-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-phosphinsäure 590,4 (M+H)–
    I-34 [2-(2-Dimethylamino-ethylcarbamoyl)-ethyl]-[1-(3-dipropyl-carbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 559,2 (M+H)+
    I-35 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-iso-propylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 542,5 (M–H)–
    I-36 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-isobutylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 556,5 (M–H)–
    I-37 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3-methyl-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 570,5 (M–H)–
    I-38 [2-(3,3-Dimethyl-butylcarbamoyl)-propyl]-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 584,5 (M–H)–
    I-39 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4,4,4-trifluor-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 610,4 (M–H)–
    I-40 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3,3,4,4-tetrafluor-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 628,5 (M–H)–
    I-41 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 682,2 (M–H)–
    I-42 (2-Cyclohexylcarbamoyl-propyl)-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 582,5 (M–H)–
    I-43 [2-(2-Cyclohexyl-ethylcarbamoyl)-propyl]-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 610,4 (M–H)–
    I-44 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 592,5 (M–H)–
    I-45 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4-methoxy-phenylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 606,5 (M–H)–
    I-46 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 577,6 (M–H)–
    I-47 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(5-methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 591,5 (M–H)–
    I-48 (2-Benzylcarbamoyl-propyl)-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 590,5 (M–H)–
    I-49 {2-[(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-carbamoyl]-propyl}-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 609,5 (M–H)–
    I-50 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenethylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure 604,7 (M–H)–
    I-51 [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(1-methyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure 618,6 (M–H)–
    I-52 {2-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-1-methyl-ethylcarbamoyl]-propyl}-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure 646,5 (M–H)–
  • Beispielsweise werden NMR-Daten [1H-NMR (300 MHz, interner Standard TMS, J-Werte in Hz, CD3OD)] für zwei Verbindungen angegeben, d. h. Verbindungen I-18 und I-37:
    Verbindung I-18: 7,77 (m, 1H), 7,67-7,47 (m, 5H), 7,40-7,07 (m, 8H), 4,80 (m, 1H), 3,60-2,95 (m, 7H), 2,55-2,27 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 1H), 1,80-1,45 (m, 4H), 1,42 und 1,39 (d, jeweils, J = 6, jeweils, Verhältnis 3:2, 3H zusammen), 1,04 (m, 3H), 0,70 (m, 3H).
    Verbindung I-37: 7,74 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30-7,10 (m, 5H), 4,72 (m, 1H), 3,50-2,75 (m, 9H), 2,35-2,10 (m, 1H), 1,90-1,30 (m 8H), 1,26 und 1,24 (d, jeweils, J = 6, jeweils, Verhältnis 3:2, 3H zusammen), 1,00 (m, 3H), 0,91 und 0,89 (d, jeweils, J = 6, jeweils, Verhältnis 2:3, 6H zusammen), 0,70 (m, 3H).
  • Beispiel 3: Herstellung einer Verbindung der Formel I. ausgehend von einer anderen Verbindung der Formel I
  • Eine Lösung aus 14 mg 3-{{1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoylmethyl}-N-phenyl-succinamidsäuremethylester (Verbindung I-17) in 1 ml MeOH und 3 mg NaOH wurde auf 45°C für 3 h erwärmt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rest zwischen 1 N wässeriger Salzsäure und CH2Cl2 geteilt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch 11 mg 3-{[1-(3-Di-propylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoylmethyl}-N-phenyl-succinamidsäure (Verbindung I-53) erhalten wurden.
    Nr. Verbindung der Formel I MS
    I-53 3-{[1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-hydroxy-phosphinoylmethyl}-N-phenyl-succinamidsäure 620,3 (M–H)–
  • Die Verbindungen der Erfindung und pharmazeutisch geeignete Salze davon (hierin nachstehend: pharmazeutische Verbindungen) weisen pharmakologische Aktivität auf und sind als Pharmazeutika nützlich. Insbesondere zeigen pharmazeutische Verbindungen β-Sekretaseinhibitoraktivität.
  • Zelluläre Screeningverfahren für Inhibitoren der A-beta-Produktion, Testverfahren für die Invivo-Suppression der A-beta-Produktion und Assays mit Membranen oder zellulären Extrakten für die Detektion der Sekretaseaktivität sind in der Technik bekannt und wurden in zahlreichen Veröffentlichungen offenbart, einschließlich WO 98/22493 , US 5,703,129 , US 5,593,846 und GB 2,395,124 . Beta-Sekretase wurde in mehreren Veröffentlichungen beschrieben, einschließlich EP 855,444 , WO 00/17,369 , WO 00/58,479 , WO 00/47,618 , WO 01/00,663 und WO 01/00,665 .
  • Beispielsweise kann die Inhibierung von β-Sekretase der pharmazeutischen Verbindungen durch ihre Fähigkeit dargestellt werden, z. B. die Spaltung eines Fluoreszenzpeptidsubstrats zu inhibieren (z. B. in einem Assay wie z. B. dem FREI-Assay, wie inter alia von Grueninger-Leitch et al. beschrieben) oder z. B. einen Peptid-β-Sekretaseinhibitor an der aktiven Bindungsstelle von β-Sekretase zu verschieben, z. B. wie gemäß dem folgenden Testverfahren gezeigt.
  • Kompetitiver Radioligandenbindungsassay (RLBA)
  • 96-Loch-Mikroplatten (Optiplate Packard) wurden mit gereinigtem BACE-Protein (siehe z. B. GB 2,385,124 : Beispiele 1 und 2) unter Verwendung einer Konzentration von 1 μg/ml in 30 mM Natriumcitratpuffer, eingestellt auf pH 5,5, beschichtet. Die Beschichtung wurde durch Inkubation von 100 μl/Loch für 1 bis 3 Tage bei 4°C erreicht. Die Platte wurde dann mit 2 × 300 μl/Loch von 10 mM Zitrat, pH 4,1, gewaschen. In jedes Loch wurden 100 μl Bindungspuffer (30 mM Zitrat, 100 mM NaCl, 0,1% BSA, pH 4,1) dispensiert. Die Testverbindung wurde in 5 μl aus einer DMSO-Stammlösung oder entsprechenden Verdünnungen zugegeben. Dazu wurde der Tracer (tritiierte Verbindung A, siehe z. B. GB 2,385,124 : Beispiel 4) in 10 μl/Loch aus einer 10 μCi/ml Stammlösung in Bindungspuffer zugegeben. Nach der Inkubation für 1,5 bis 2 Stunden in einer Feuchtkammer bei Umgebungstemperatur wurde die Platte mit 2 × 300 μl/Loch Wasser gewaschen und auf ein trockenes Tuch gekippt. Nach der Zugabe von 50 μl/Loch Micro-Scint20 (Packard) wurde die Platte verschlossen und für 5 Sekunden vibriert. Die gebundene Radioaktivität wurde auf einem Topcount (Packard) gezählt. Die Gesamtbindung lag typischerweise zwischen 2000 und 10000 cpm/Loch, hauptsächlich in Abhängigkeit der Reinheit und Konzentration des BACE-Proteins. Nichtspezifische Bindung, wie in Konkurrenz mit > 1 μM Peptidinhibitor (Bachem # H-4848) analysiert, lag typischerweise zwischen 30 und 300 cpm/Loch. Die IC-50-Werte wurden durch Microsoft Excel FIT berechnet.
  • Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen IC50 < 1,0 μM. In der nachstehenden Liste werden einige exemplarische Daten für die β-Sekretaseinhibierung angegeben:
    Beispiel Nr. IC50 in vitro [μM] Beispiel Nr. IC50 in vitro [μM]
    I-5 0,05 I-37 0,04
    I-14 0,20 I-42 0,02
    I-18 0,01
  • Die pharmazeutischen Verbindungen sind folglich als β-Sekretaseinhibitoren, z. B. bei der Behandlung von Krankheiten und Zuständen, bei denen die β-Sekretaseaktivität eine Rolle spielt oder in diese verwickelt ist, nützlich. Diese Zustände umfassen insbesondere Alzheimer-Krankheit und Hirnamyloidangiopathie.
  • Beta-Sekretaseinhibitoren können ferner hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Sekretion von A-beta in Zellkultursystemen, die in der Technik allgemein bekannt sind, zu inhibieren, optimiert werden. Beispielsweise kann die Produktion von A-beta durch Immunoassay in dem Zellkulturüberstand von HEK293-Zellen, die durch Transfektion des Amyloidpräkursorproteins (APP) überexprimieren, gemessen werden. Die A-beta-Produktion kann ebenso im Überstand menschlicher Neuroblastomzellinien, die das endogene APP exprimieren, gemessen werden. Außerdem können beta-Sekretaseinhibitoren hinsichtlich der Wirksamkeit in transgenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit, die A-beta-enthaltende Alzheimer-artige Plaques im ZNS der betroffenen Mäuse erzeugen, optimiert werden. Schließlich wird erwartet, daß beta-Sekretaseinhibitoren die A-beta-Konzentration im Gehirn und in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten, die unter der Alzheimer-Krankheit leiden, und ebenso bei gesunden Individuen, die noch keine A-beta-Plaques entwickelt haben, reduzieren.
  • Biochemische und immunologische Studien offenbarten, daß die dominante proteinhaltige Komponente des Amyloidplaques, die in der Hirnrinde von Individuen, die von der Alzheimer-Krankheit (AD) betroffen sind, auftreten, ein Protein von ungefähr 4,2 Kilodalton (kD) von etwa 39 bis 43 Aminosäuren ist. Dieses Protein wurde A-beta-Amyloidpeptid genannt, und manchmal beta/A4; hierin als A-beta bezeichnet. Zusätzlich zur Ablagerung von A-beta in Amyloidplaques wird A-beta ebenso in den Wänden von meningealen und Parenchymarteriolen, kleinen Arterien, Kapillaren und manchmal kleinen Venen gefunden. Da es starke Indikationen gibt, daß A-beta-Ablagerungen kausal mit AD verbunden sind, würde es wünschenswert sein, die Bildung von A-beta in vivo zu inhibieren, wodurch die neurologische Degeneration verhindert oder verringert wird, durch Kontrollieren der Bildung von Amyloid- Plaques, Reduzieren der Neurotoxizität und im allgemeinen Vermitteln der Pathologie, die mit der A-beta-Produktion in Verbindung steht.
  • A-beta scheint ein inneres Polypeptid zu sein, abgeleitet von einem Integralmembranprotein vom Typ 1, beta-Amyloidpräkursorprotein (APP) genannt. APP wird normalerweise durch viele Zellen sowohl in vivo als auch in kultivierten Zellen, abgeleitet von verschiedenen Tieren und Säugern, produziert. A-beta stammt aus der Spaltung von APP durch (ein) Enzymsystem(e) (Proteasesystem), gemeinschaftlich Sekretasen genannt, einschließlich beta-Sekretase(n), die den N-Terminus von A-beta erzeugen.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Krankheiten, die mit der β-Sekretaseinibierung verbunden sind, bereit. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen bei der Herstellung von Medikamenten zur Vorbeugung oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit bereit.
  • Pharmazeutische Verbindungen können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann jedoch ebenso rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Pharmazeutische Verbindungen können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder deren Salze und dergleichen können verwendet werden, z. B. als die Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind z. B. Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind z. B. Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, enthaltend die pharmazeutische Verbindung und einen therapeutisch inerten Träger, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie das Verfahren zu deren Herstellung, das das Bringen von einer oder mehreren pharmazeutischen Verbindungen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich auf die einzelnen Anforderungen in jedem speziellen Fall eingestellt. Im Fall der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer pharmazeutischen Verbindung variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze ebenso überschritten werden, wenn dies angebracht sein sollte. Tablettenformulierung (Naßgranulation)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. Mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser. Trocknen der Körnchen bei 50°C. Führen der Körnchen durch eine geeignete Mahlvorrichtung. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse. Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 -
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten. Füllen in eine geeignete Kapsel.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00310001
    worin R1 Aryl oder Heteroaryl ist; R2 (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist; R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist; R4 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl oder Indolyl ist; „Aryl" Phenyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus OH, Halogen, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkyl, Pyrrolidonyl und C(O)NR5R6, substituiert ist, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist und R6 unsubstituiertes (C1-C5)-Alkyl oder durch Phenyl substituiertes (C1-C5)-Alkyl ist; „Heteroaryl" unsubstituiert oder durch (C1-C5)-Alkyl substituiert ist; „(C1-C5)-Alkyl" oder (C1-C6)-Alkyl unsubstituiert oder durch einen Substituenten, ausgewählt aus Phenyl, COOH, COOCH3 und S-(C1-C5)-Alkyl, substituiert ist; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe der Formel (a)
    Figure 00310002
    ist, worin R7 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder O-(C1-C4)-Alkyl ist; R8 OH, Pyrrolidonyl oder -C(O)NR5R6 ist, worin R5 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist und R6 (C1-C5)-Alkyl oder durch Phenyl substituiertes (C1-C5)-Alkyl ist, und R9 Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl ist oder R1 Indolyl, substituiert durch (C1-C5)-Alkyl oder Chinolinyl, ist.
  3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R2 Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit Fluor substituiert ist.
  4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist.
  5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C3-C6)-Cycloalkyl, unsubstituiertem Phenyl, Phenyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl, und Isoxazolyl, substituiert durch ein oder mehrere (C1-C5)-Alkyl; oder Cyclohexyl oder unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, substituiert durch OH, N[(C1-C6)-Alkyl]2, unsubstituiertes (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen; O-(C1-C4)-Alkyl oder COO(C1-C5)-Alkyl oder unsubstituiertes Pyridyl oder Pyridyl, substituiert durch Methyl, ist.
  6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus {(R)-1-[3-(Methyl-propyl-carbamoyl)-benzoylamino]-2-Phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, {(R)-1-[3-(Methyl-pentyl-carbamoyl)-benzoylamino]-2-Phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipentylcarbamoyl-benzoylamino)-2-Phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-5-methyl-benzoylamino)-2-Phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, {(R)-1-[3-(2-oxo-Pyrrolidin-1-yl)-5-propoxy-benzoylamino]-2-Phenyl-ethyl}-(2-phenyl-carbamoyl-propyl)-phosphinsäure, {(R)-1-[(1-Butyl-1H-indol-6-carbonyl)-amino]-2-Phenyl-ethyl}-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-p-tolylcarbamoyl-butyl)-phosphinsäure, [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(3-methyl-2-p-tolylcarbamoyl-butyl)-phosphinsäure, [1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenyl-2-p-tolylcarbamoyl-ethyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((S)-2-phenylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((S)-2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-((R)-2-p-tolylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-(2-isobutylcarbamoyl-propyl)-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3-methyl-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure, [2-(3,3-Dimethyl-butylcarbamoyl)-propyl]-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4,4,4-trifluor-butyl-carbamoyl)-propyl]-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(3,3,4,4-tetrafluor-butyl-carbamoyl)-propyl]-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(2,2,3,3,4,4,4-hepta-fluor-butylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure, (2-Cyclohexylcarbamoyl-propyl)-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure, [2-(2-Cyclohexyl-ethylcarbamoyl)-propyl]-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4-hydroxy-phenylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(4-methoxy-phenylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-propyl]-phosphinsäure, [(R)-1-(3-Dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenyl-ethyl]-[2-(5-methyl-pyridin-2-yl-carbamoyl)-propyl]-phosphinsäure und (2-Benzylcarbamoyl-propyl)-[(R)-1-(3-dipropylcarbamoyl-benzoylamino)-2-phenylethyl]-phosphinsäure.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
    Figure 00340001
    worin R2 (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist; R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist und R4 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl oder Indolyl ist; mit einer Verbindung der Formel III R1-COR10 (III),worin R1 Aryl oder Heteroaryl ist und R10 Halogen oder OH ist, und, wenn erwünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel XI
    Figure 00340002
    worin R1 Aryl oder Heteroaryl ist; R2 (C1-C5)-Alkyl oder Phenyl ist; R3 Wasserstoff, (C1-C5)-Alkyl, O-(C1-C5)-Alkoxy oder Phenyl ist, mit einer Verbindung der Formel XII H2N-R4 (XII),worin R4 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl oder Indolyl ist, und, wenn gewünscht, das Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  8. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 7.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Krankheit, die mit der Inhibierung von β-Sekretase in Verbindung steht.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon nach Anspruch 1 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsmittel.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
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