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DE602004002394T2 - (3-{3-'(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-essigsäure und verwandte verbindungen als modulatoren von ppars und verfahren zur behandlung von stoffwechselstörungen - Google Patents

(3-{3-'(2,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-amino]-propoxy}-phenyl)-essigsäure und verwandte verbindungen als modulatoren von ppars und verfahren zur behandlung von stoffwechselstörungen Download PDF

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DE602004002394T2
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Description

  • QUERVERWEIS ZU VERWANDTEN ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung nutzt die vorläufige US-Anmeldung Nr. 60/464 581, die am 17. April 2003 eingereicht worden ist.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie. Spezieller bezieht sich die vorliegende Verbindung auf Arylverbindungen und Verfahren zur Behandlung verschiedener Krankheiten durch Modulierung Kernrezeptor-vermittelter Prozesse unter Verwendung dieser Verbindungen, und insbesondere auch durch Peroxisomproliferator aktivierten Rezeptoren (PPARs) vermittelte Prozesse.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Peroxisomproliferatoren sind eine strukturell verschiedenartige Gruppe an Verbindungen, die bei Verabreichung an Säugetiere eine dramatische Erhöhung der Größe und Anzahl von Peroxisomen der Leber und der Niere sowie einhergehende Anstiege in der Kapazität der Peroxisomen zur Metabolisierung von Fettsäuren über eine erhöhte Expression der Enzyme auslöst, die für den β-Oxidationszyklus erforderlich sind (Lazarow und Fujiki, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530 (1985); Vamecq und Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989) und Nelali et al., Cancer Res. 48:5316-5324 (1988)). Verbindungen, die mindestens einen der PPARs aktivieren oder mit mindestens einem PPARs wechselwirken, sind mit der Regulierung der Triglycerid- und Cholesterinspiegel in Tiermodellen in Verbindung gebracht worden. In dieser Gruppe enthaltene Verbindungen sind die hypolipidämischen Wirkstoffe der Fibratklasse, Herbizide und Phthalatweichmacher (Reddy und Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12:1-58 (1983)). Die Peroxisomproliferation kann auch durch diätetische und physiologische Faktoren, wie eine Diät mit hohem Fettanteil und einer Kälteakklimatisierung ausgelöst werden.
  • Durch PPAR modulierte biologische Prozesse sind die durch Rezeptoren oder Rezeptorkombinationen modulierten, die auf PPAR-Rezeptorliganden ansprechen. Diese Prozesse beinhalten beispielsweise den Plasmalipidtransport und den Fettsäurekatabolismus, die Regulierung der Insulinempfindlichkeit und der Blutglucosespiegel, die an Hypoglykämie/Hyperinsulinämie beteiligt sind (was beispielsweise von einer abnormen Pankreas-beta-Zellfunktion, Insulin-abscheidenden Tumoren und/oder Autoimmunhypoglykämie aufgrund von Autoantikörpern zu Insulin, dem Insulinrezeptor oder Autoantikörpern, die Pankreas-beta-Zellen stimulieren, herrühren), die Makrophagendifferenzierung, die zur Bildung von atherosklerotischem Plaque führt, die inflammatorische Reaktion, die Karziogenese, die Hyperplasie und die Adipozytendifferenzierung.
  • PPAR-Substypen beinhalten PPAR-alpha, PPAR-delta (auch als NUC1, PPAR-beta und FAAR bekannt) sowie zwei Isoformen von PPAR-gamma. Diese PPARs können die Expression von Zielgenen durch Binden an DNA-Sequenzelemente regulieren, die PPAR-responsive Elemente (PPRE) genannt werden. Bis heute sind PPREs in den Enhancern einer Anzahl an Genen identifiziert worden, die Proteine codieren, die den Lipidmetabolismus regulieren. Dies legt nahe, dass PPREs eine Schlüsselrolle in der adipogenen Signalkaskade und der Lipidhomeostase spielen (H. Keller und W. Wahli, Trends Endoodn. Met. 291-296, 4 (1993)).
  • Ein Einblick in den Mechanismus, durch den Peroxisomproliferatoren ihre pleiotropen Effekte ausüben, wurde durch die Identifizierung eines Mitglieds der Nuclearhormonrezeptor-Superfamilie geboten, die durch diese Chemikalien aktiviert werden (Isseman und Green, Nature 347-645-650 (1990)). Es wurde daraufhin gezeigt, dass der Rezeptor, genannt PPAR-alpha (oder alternativ dazu PPARα), durch eine Vielzahl an mittelkettigen und langkettigen Fettsäuren aktiviert wird und die Expression der Gene stimuliert, die für Acyl-CoA-Oxidase und Hydratase-Dehydrogenase (für die peroxisomale β-Oxidation erforderliche Enzyme) von Ratten sowie Cytochrom P450 4A6 von Kaninchen, eine Fettsäure-ω-hydroxylase (Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657 (1992); Tugwood et al., EMBO J 11:433-439 (1992); Bardot et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45 (1993); Muerhoff et al., J. Biol. Chem. 267:19051-19053 (1992) und Marcus et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 90(12):5723-5727 (1993)) codieren.
  • Für Aktivatoren des nuclearen Rezeptors PPAR-gamma (oder alternativ dazu PPARγ) z.B. Troglitazon, ist klinisch gezeigt worden, dass diese die Insulinwirkung steigern, Serumglucose verringern und geringe, jedoch signifikante Effekte auf die Verringerung der Serumtriglycerid-Niveaus bei Patienten mit Diabetes Typ 2 besitzen. Dazu sei beispielsweise auf D.E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M.D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997) und M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997), verwiesen.
  • PPAR-delta (oder alternativ dazu PPARδ) wird in großem Umfang im Körper exprimiert, und es ist gezeigt worden, dass es ein wertvolles molekulares Ziel zur Behandlung von Dyslipidämie und anderen Erkrankungen ist. Beispielsweise ist in einer neuen Studie an Insulin-resistenten, fettleibigen Rhesusaffen gezeigt worden, dass eine wirksame und selektive PPAR-delta-Verbindung den VLDL-Wert verringert und den HDL-Wert in einer Dosis-abhängigen Art und Weise erhöht (Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 5305, 2001).
  • Da es drei Isoformen des PPAR gibt und gezeigt worden ist, dass alle eine bedeutende Rolle in der Energiehomöostase und anderen bedeutsamen biologischen Prozessen im menschlichen Körper spielen und wichtige molekulare Ziele zur Behandlung von metabolischen und anderen Erkrankungen sind (siehe dazu Willson et al., J. Med. Chem. 43: 527-550 (2000)), wird es im Stand der Technik gewünscht, Verbindungen, die dazu in der Lage sind, mit nur einer der PPAR-Isoformen selektiv zu wechselwirken, oder Verbindungen, die dazu in der Lage sind, mir mehreren PPAR-Isoformen zu wechselwirken, zu identifizieren. Derartige Verbindungen würden eine große Vielfalt an Verwendungen finden, beispielsweise in der Behandlung oder Prä vention von Fettleibigkeit, für die Behandlung oder Prävention von Diabetes, Dyslipidämie, metabolischem Syndrom X, und andere Verwendungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Hierin werden Verbindungen beschrieben, die dazu in der Lage sind, durch Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) vermittelte Prozesse nuclearer Rezeptoren zu modulieren, und es werden Verfahren zur Verwendung einer derartigen Modulierung in der Behandlung metabolischer Krankheiten, Zustände und Störungen beschrieben. Ebenso werden von carbocyclischen Arylverbindungen abgeleitete Verbindungen beschrieben, die die Aktivität der Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) vermitteln und/oder inhibieren; beschrieben werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Ebenso werden die therapeutische oder prophylaktische Verwendung derartiger Verbindungen und Zusammensetzungen sowie Verfahren zur Behandlung metabolischer Krankheiten, Zustände und Störungen durch Verabreichen wirksamer Mengen derartiger Verbindungen beschrieben.
  • Ein Gesichtspunkt sind Verbindungen mit der Struktur der Formel I:
    Figure 00030001
    worin
    Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer monocyclischen heteroaromatischen Ringstruktur und einer bicyclischen heteroaromatischen Ringstruktur;
    Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer monocyclischen, einer bicyclischen und einer tricyclischen carbocyclischen Arylringstruktur;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, einem gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, Halogen, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Amino;
    einem fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Heteroarylring oder einem sechsgliedrigen Arylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Amido; Perhalogenalkyl sowie Halogen;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff;
    Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, einem gegebenenfalls substituierten carbocycli schen oder heterocyclischen Ring, Halogen, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Amino;
    einem fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Heteroarylring oder einem sechsgliedrigen Arylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Amido; Perhalogenalkyl;
    Cyano; Nitro; Amino; Amido; Perhalogenalkyl und Halogen;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, einem gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; Hydroxy; Halogen; Amino; Nitro und Cyano; und
    B ein fünfgliedriger oder sechsgliedriger Heteroarylring oder -(CH2)j-C(O)OR4 ist, worin j für 0 oder 1 steht, wenn Ar2 eine bicyclische oder tricyclische carbocyclische Ringstruktur ist, und j für 1 steht, wenn Ar2 eine monocyclische carbocyclische Ringstruktur ist; und
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Wasserstoff;
    Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und einem gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring;
    einem fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Heteroarylring oder einem sechsgliedrigen Arylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Prodrug, ein pharmazeutisch aktiver Metabolit, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, ein pharmazeutisch annehmbares Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon.
  • In einer Ausführungsform dieses Gesichtspunkts ist Ar2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracen und Phenanthren. In einer weiteren Ausführungsform dieses Gesichtspunkts ist Ar2 Phenyl. In einer weiteren Ausführungsform dieses Gesichtspunkts besitzt die Verbindung die Struktur der Formel (II):
    Figure 00040001
  • In einer alternativen weiteren Ausführungsform dieses Gesichtspunkts ist Ar2 Naphthyl. In einer weiteren Ausführungsform dieses Gesichtspunkts ist Ar2 gegebenenfalls entweder Naphthyl oder die Verbindung weist die Struktur der Formel (II) auf; zur Einfachheit wird diese Ausführungsform, die diese beiden alternativen Optionen für Ar2 umfasst, als Ausführungsform 2 bezeichnet werden. In einer weiteren Ausführungsform der Ausführungsform 2 ist R1 Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehr gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringen substituiert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Ausführungsform 2 ist das Alkyl ein Niederalkyl. In einer weiteren Ausführungsform der Ausführungsform 2 ist das Niederalkyl aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl, ausgewählt.
  • In einer alternativen Ausführungsform von Ausführungsform 2 ist R1 Alkyl, das mit einem gegebenenfalls substituierten Phenyl substituiert ist (d.h., der carbocyclische Ring ist Phenyl). In einer weiteren Ausführungsform ist das Phenyl gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert, die aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Amino, ausgewählt sind. In einer noch weiteren Ausführungsform ist der Substituent Perhalogenalkyl. Darüber hinaus ist das Perhalogenalkyl in einer weiteren Ausführungsform Trifluormethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen, die die Struktur der Formel (I) aufweisen, ist R1 4-Bis(trifluormethyl)phenylmethyl.
  • In einer noch anderen Ausführungsform der Verbindungen mit der Struktur der Formel (I) ist Ar1 aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin,
    Figure 00050001
    und
    Figure 00050002
    ausgewählt. In noch einer weiteren Ausführungsform ist Ar1 Pyridin, Pyrimidin
    Figure 00050003
    In einer noch weiteren Ausführungsform ist Ar1 Pyrimidin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Ausführungsform 2 (siehe oben) ist R2 gegebenenfalls substituiertes Alkyl. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Alkyl ein Niederalkyl. In einer weiteren Ausführungsform ist das Niederalkyl aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl, ausgewählt. In noch einer weiteren Ausführungsform ist R2 Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen mit der Struktur der Formel (I) ist R3 Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl. In einer Ausführungsform ist R3 Wasserstoff. In einer alternativen Ausführungsform ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, das ein gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das gegebenenfalls substituierte Niederalkyl aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl, ausgewählt. In noch einer weiteren Ausführungsform ist R3 Methyl.
  • In einem Satz alternativer Ausführungsformen der Verbindungen mit der Struktur der Formel (I) stehen (a) B und die Propyloxy-Substituenten an Ar2 ortho zueinander; stehen (b) B und die Propyloxy-Substituenten an Ar2 meta zueinander und stehen (c) B und die Propyloxy-Substituenten an Ar2 para zueinander.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen mit der Struktur der Formel (I) ist B ein Heteroarylring, der aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol Isothiazol Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin,
    Figure 00060001
    und
    Figure 00060002
    ausgewählt ist. In einer weiteren Ausführungsform ist B ein Tetrazol.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen mit der Struktur der Formel (I) steht B für -(CH2)j-C(O)OR4. In einer weiteren Ausführungsform ist R4 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl. In einer Ausführungsform dieser Option ist R4 Wasserstoff. In einer alternativen Ausführungsform ist R4 Alkyl. In einer weiteren Ausführungsform dieser letzten Ausführungsform ist das Alkyl ein Niederalkyl. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Niederalkyl aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl, ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Ausführungsform 2 (siehe oben) wird Ar1 aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin,
    Figure 00060003
    und
    Figure 00070001
    ausgewählt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist Ar1 Pyridin, Pyrimidin,
    Figure 00070002
    oder
    Figure 00070003
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist Ar1 Pyrimidin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Ausführungsform 2 (siehe oben) ist B ein Heteroarylring, der aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin,
    Figure 00070004
    ausgewählt ist. In einer anderen Ausführungsform ist B ein Tetrazol.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der Ausführungsform 2 steht B für -(CH2)j-C(O)OR4. In einer weiteren Ausführungsform ist R4 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl. In einer Alternative dieser Ausführungsform ist R4 Wasserstoff. In einer alternativen Ausführungsform dieser Ausführungsform ist R4 ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl. In einer weiteren Ausführungsform dieser letzten Alternative ist das Alkyl ein Niederalkyl. In noch einer weieren Ausführungsform ist das Niederalkyl aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl, ausgewählt.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen mit der Struktur der Formel (I) ist die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00080001
    oder einem pharmazeutisch annehmbaren N-Oxid, einem pharmazeutisch annehmbaren Prodrug, einem pharmazeutisch aktiven Metaboliten, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einem pharmazeutisch annehmbaren Ester, einem pharmazeutisch annehmbaren Amid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Solvat davon.
  • In einer anderen Ausführungsform der Verbindungen mit der Struktur der Formel (I) ist die Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00080002
    Figure 00090001
    oder einem pharmazeutisch annehmbaren N-Oxid, einem pharmazeutisch annehmbaren Prodrug, einem pharmazeutisch aktiven Metaboliten, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, einem pharmazeutisch annehmbaren Ester, einem pharmazeutisch annehmbaren Amid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Solvat davon.
  • Eine Verbindung mit der Struktur der Formel III:
    Figure 00090002
  • Ein anderer hierin präsentierter Gesichtspunkt ist ein Verfahren des Modulierens einer Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-Funktion, das das Inkontaktbringen des PPAR mit einer Verbindung mit der Struktur der Formel (I) und das Überwachen einer Änderung des Zellphänotyps, der Zellproliferation, der Aktivität des PPAR oder der Bindung des PPARs an einen natürlichen Bindungspartner umfasst. In einer weiteren Ausführungsform dieses Gesichtspunkts ist der PPAR aus der Gruppe, bestehend aus PPARα, PPARδ und PPARγ, ausgewählt.
  • Ein anderer hierin präsentierter Gesichtspunkt ist ein Verfahren des Inhibierens der Bildung von Adipozyten in einem Säugetier, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (I) an ein Säugetier umfasst.
  • In einer Ausführungsform dieses Gesichtspunkts wird dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (I) verabreicht, worin Ar2 Phenyl ist. In einer anderen Ausführungsform dieses Gesichtspunkts wird dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (I) verabreicht, worin Ar2 Naphthyl ist. In einer anderen Ausführungsform dieses Gesichtspunkts wird dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (II) verabreicht.
  • Ein anderer hierin präsentierter Gesichtspunkt ist ein Verfahren des Inhibierens der Bildung von Adipozyten in einem Säugetier, das das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (III) an das Säugetier umfasst.
  • Ein anderer hierin präsentierter Gesichtspunkt ist ein Verfahren der Behandlung einer Krankheit, das das Identifizieren eines Patienten, der der Behandlung bedarf, und das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (I) an den Patienten umfasst. In einer weiteren Ausführungsform ist die Krankheit eine PPAR- modulierte Krankheit. In einer weiteren oder alternativen Ausführungsform ist die Krankheit eine metabolische Störung oder ein metabolischer Zustand. In einer weiteren oder alternativen Ausführungsform ist die Krankheit aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Diabetes, Hyperinsulinämie, metabolischem Syndrom X, polycystischem Ovarsyndrom, Klimakterium, mit oxidativem Stress verbundenen Störungen, inflammatorischer Reaktion bei Gewebeverletzung, Emphysempathogenese, mit Ischämie verbundenen Organschädigungen, Doxorubicin-induzierter Herzschädigung, Medikamenten-induzierter Hepatotoxizität, Atherosklerose und hypertoxischer Lungenschädigung, ausgewählt. In einem derartigen Fall wird dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (I) verabreicht, worin Ar2 Phenyl ist. In einem anderen derartigen Fall wird dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (I) verabreicht, worin Ar2 Naphthyl ist. In noch einem anderen derartigen Fall wird dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (II) verabreicht.
  • Ein anderer hierin präsentierter Gesichtspunkt ist ein Verfahren der Behandlung einer PPAR-modulierten Erkrankung, das das Identifizieren eines Patienten, der der Behandlung bedarf, und das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Struktur der Formel (III) an den Patienten umfasst.
  • Ein anderer hierin präsentierter Gesichtspunkt besteht in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Struktur der Formel (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten oder Träger umfasst. In einer Ausführungsform dieses Gesichtspunkts ist Ar2 Aryl. In einer anderen Ausführungsform dieses Gesichtspunkts ist Ar2 Naphthyl. In noch einer anderen Ausführungsform dieses Gesichtspunkts besitzt die Verbindung die Struktur der Formel (II). Ein anderer hierin präsentierter Gesichtspunkt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Struktur der Formel (III) und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel, ei nen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten oder Träger umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart, dass eine substituierte carbocyclische Arylgruppierung, die an eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppierung durch eine -O-(CH2)3-NR1-Gruppe gebunden ist, mindestens eine Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR)-Funktion modulieren kann und zusätzlich eine selektive Aktivierung von hPPAR-gamma verleihen kann. Die carbocyclische Arylgruppierung ist in einer Ausführungsform eine Naphthylgruppe, und in einer anderen Ausführungsform ist sie eine Phenylgruppe. In einer speziellen Ausführungsform, wenn die carbocyclische Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, sind ein -CH2C(O)OR4-Substituent und die verbindende -O-(CH2)3-NR1-Gruppe am Phenylring meta zueinander orientiert.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können sowohl PPAR-delta- als auch PPAR-gamma-aktivierend oder PPAR-alpha- und PPAR-delta-aktivierend sein oder sie können alle drei PPAR-Substypen-aktivierend oder vorwiegend hPPAR-gamma, hPPAR-alpha oder hPPAR-delta selektiv aktivierend sein.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren des Modulierens von mindestens einer Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-Funktion, das die Stufe des Inkontaktbringens des PPAR mit einer Verbindung der Formel (I), wie sie hierin beschrieben ist, umfasst. Die Änderung des Zellphänotyps, der Zellproliferation, der Aktivität des PPAR, der Expression des PPAR oder der Bindung des PPAR an einen natürlichen Bindungspartner kann kontrolliert werden. Derartige Verfahren können Arten der Behandlung einer Erkrankung, biologische Assays, Zellassays, biochemische Assays oder dergleichen sein.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren der Behandlung einer Krankheit, die das Identifizieren eines Patienten, der der Behandlung bedarf, und das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie hierin beschrieben ist, an einen Patienten umfasst. Damit ist in bestimmten Ausführungsformen die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Erkrankung aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Diabetes, Hyperinsulinämie, metabolischem Syndrom X, polycystischem Ovarsyndrom, Klimakterium, mit oxidativem Stress verbundenen Störungen, inflammatorischer Reaktion bei Gewebeschädigungen, Emphysempathogenese, mit Ischämie verbundenen Organschädigungen, Doxorubicin-induzierten Herzschädigungen, Medikamenten-induzierter Hepatotoxizität, Atherosklerose und hypertoxischen Lungenschädigungen, ausgewählt.
  • I. CHEMISCHE TERMINOLOGIE
  • Eine "Acetyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -C(=O)CH3-Gruppe.
  • Der Begriff "Acyl" beinhaltet Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Substituenten, die an eine Verbindung über eine Carbonylfunktionalität angefügt sind (z.B. -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl usw.).
  • Eine "Alkoxy"-Gruppe bezieht sich auf eine RO-Gruppe, worin R wie hierin definiert ist.
  • Eine "Alkoxyalkoxy"-Gruppe bezieht sich auf eine ROR'O-Gruppe, worin R wie hierin definiert ist.
  • Eine "Alkoxyalkyl"-Gruppe bezieht sich auf eine R'OR-Gruppe, worin R und R' wie hierin definiert sind.
  • Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe. Die Alkylgruppierung kann eine "gesättigte Alkyl"-Gruppe sein, was bedeutet, dass sie keine Alken- oder Alkingruppierungen beinhaltet. Die Alkylgruppierung kann auch eine "ungesättigte Alkyl"-Gruppierung sein, was bedeutet, dass sie mindestens eine Alken- oder Alkingruppierung enthält. Eine "Alken"-Gruppierung bezieht sich auf eine Gruppe, die aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung besteht, und eine "Alkin"-Gruppierung bezieht sich auf eine Gruppe, die aus mindestens zwei Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifach bindung besteht. Die Alkylgruppierung, sei sie gesättigt oder ungesättigt, kann verzweigt, geradkettig oder cyclisch sein.
  • Die "Alkyl"-Gruppierung kann 1 bis 40 Kohlenstoffatome aufweisen (so oft es hierin erscheint, bezieht sich ein numerischer Bereich, wie "1 bis 40", auf jede ganze Zahl in dem angegebenen Bereich; beispielsweise bedeutet "1 bis 40 Kohlenstoffatome", dass die Alkylgruppe aus 1 Kohlenstoffatom, 2 Kohlenstoffatomen, 3 Kohlenstoffatomen usw., bis zu und einschließlich 40 Kohlenstoffatomen bestehen kann, obwohl die vorliegende Definition auch das Auftreten des Begriffs "Alkyl" abdeckt, wobei kein numerischer Bereich gekennzeichnet ist). Die Alkylgruppe kann ein "mittleres Alkyl" mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein. Die Alkylgruppe könnte auch ein "Niederalkyl" mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein. Die Alkylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann als "C1-C4-Alkyl" oder durch ähnliche Bezeichnungen bezeichnet sein. Rein exemplarisch sei angemerkt, dass "C1-C4-Alkyl" angibt, dass es 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette gibt, d.h., die Alkylkette ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und t-Butyl, ausgewählt. Typische Alkylgruppen beinhalten, sind jedoch keineswegs eingeschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl, Pentyl, Hexyl, Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Eine Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein.
  • Der Begriff "Alkylamino" bezieht sich auf die -NRR-Gruppe, worin R und R' wie hierin definiert sind. R und R' können zusammengenommen gegebenenfalls ein cyclisches Ringsystem bilden.
  • Der Begriff "Alkylen" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die an zwei Enden substituiert ist (d.h., ein Diradikal). Somit sind Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-) und Propylen (-CH2CH2CH2-) Beispiele für Alkylengruppen. In ähnlicher Weise beziehen sich "Alkenylen"- und "Alkinylen"-Gruppen auf diradikalische Alken- bzw. Alkingruppierungen. Eine Alkylengruppe kann gegebenenfalls substituiert sein.
  • Ein "Amid" ist eine chemische Gruppierung mit der Formel -C(O)NHR oder -NHC(O)R, worin R gegebenenfalls substituiert ist und aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden) und heteroalicyclischen Gruppen (gebunden durch ein Ringkohlenstoffatom), ausgewählt ist. Ein Amid kann eine Aminosäure oder ein Peptidmolekül sein, die/das an ein erfindungsgemäßes Molekül angefügt ist, wodurch ein Prodrug gebildet wird. Eine beliebige Amin-, Hydroxy- oder Carboxylseitenkette an den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann amidiert sein. Die Vorgehensweisen und speziellen Gruppen, die dazu verwendet werden sollen, die Herstellung derartiger Amide zu erzielen, sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt und können leicht in Referenzquellen gefunden werden, wie z.B. Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausg., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, auf die in ihrer Gesamtheit hierin expressis verbis Bezug genommen wird.
  • Eine "C-Amido"-Gruppe bezieht sich auf eine C(=O)-NR2-Gruppe, worin R wie hierin definiert ist, eine "N-Amido"-Gruppe bezieht sich auf eine RC(=O)NH-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Der Begriff "aromatisch" oder "Aryl" bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die mindestens einen Ring mit einem konjugierten pi-Elektronensystem aufweist und beinhaltet carbocyclische Arylgruppen (z.B. Phenyl) sowie heterocyclische Arylgruppen (oder "Heteroarylgruppen" oder "heteroaromatische Gruppen" (z.B. Pyridin). Der Begriff beinhaltet monocyclische Gruppen oder ringkondensierte polycyclische Gruppen (d.h. Ringe, die benachbarte Paare von Kohlenstoffatomen miteinander teilen). Der Begriff "carbocyclisch" bezieht sich auf eine Verbindung, die einen oder mehr kovalent geschlossene Ringstrukturen enthält und in der die Atome, die das Grundgerüst des Rings bilden, alle Kohlenstoffatome sind. Auf diese Weise unterscheidet der Begriff carbocyclische von heterocyclischen Ringen, in denen das Ringgrundgerüst mindestens ein Atom enthält, das sich von einem Kohlenstoffatom unterscheidet.
  • Eine aromatische Gruppe oder Arylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein.
  • Eine "O-Carbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -OC(=O)-NR-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "N-Carbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine ROC(=O)NH-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "O-Carboxy"-Gruppe bezieht sich auf eine RC(=O)O-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "C-Carboxy"-Gruppe bezieht sich auf eine -C(=O)OR-Gruppe, worin R wie hierin definiert ist.
  • Eine "Cyano"-Gruppe bezieht sich auf eine -CN-Gruppe.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine monocyclische oder polycyclische Gruppe, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthält und gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann. Eine Cycloalkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein. Bevorzugte Cycloalkylgruppen beinhalten Gruppen mit drei bis zwölf Ringatomen, stärker bevorzugt 5 bis 10 Ringatomen. Veranschaulichende Beispiele für Cycloalkylgruppen beinhalten die folgenden Gruppierungen:
    Figure 00140001
  • Der Begriff "Ester" bezieht sich auf eine chemische Gruppierung mit der Formel -COOR, worin R gegebenenfalls substituiert ist und aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl (durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden) und heteroalicyclischen Gruppen (durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden), ausgewählt ist. Eine beliebige Amin, Hydroxy- oder Carboxylseitenkette an den erfindungsgemäßen Verbindungen kann verestert sein. Die Vorgehensweisen und speziellen Gruppen, die verwendet werden sollen, um eine Her stellung derartiger Ester zu erzielen, sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt und können leicht in Referenzquellen gefunden werden, wie z.B. Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausg., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, auf die hierin expressis verbis in ihrer Gesamtheit Bezug genommen wird.
  • Der Begriff "Halo" oder alternativ dazu "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Die Begriffe "Halogenalkyl", "Halogenalkenyl", "Halogenalkinyl" und "Halogenalkoxy" beinhalten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxystrukturen, die mit einer oder mehr Halogengruppen oder mit Kombinationen davon substituiert sind. Die Begriffe "Fluoralkyl" und "Fluoralkoxy" beinhalten Halogenalkyl- bzw. Halogenalkoxygruppen, in denen das Halogen Fluor ist.
  • Die Begriffe "Heteroalkyl", "Heteroalkenyl" und "Heteroalkinyl" beinhalten gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die ein oder mehr Gerüstkohlenstoffatome aufweisen, die aus Atomen ausgewählt sind, die von Kohlenstoff verschieden sind, beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Phosphor oder Kombinationen davon.
  • Die Begriffe "Heteroaryl" oder alternativ dazu "heteroaromatisch" beziehen sich auf eine Arylgruppe, die mindestens ein Ringheteroatom enthält, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist. Eine Heteroarylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein. Eine N-enthaltende "heteroaromatische" Gruppierung oder "Heteroaryl"-Gruppierung bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, in der mindestens eines der Gerüstatome des Rings ein Stickstoffatom ist. Die polycyclischen Heteroarylgruppen können kondensiert oder nicht-kondensiert sein. Veranschaulichende Beispiele für Arylgruppen beinhalten die folgenden Gruppierungen:
    Figure 00150001
  • Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf heteroarmatische und heteroalicyclische Gruppen, die eins bis vier Heteroatome enthalten, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind, wobei jede heterocyclische Gruppe 4 bis 10 Atome in ihrem Ringsystem besitzt, unter der Maßgabe, dass der Ring der Gruppe nicht zwei benachbarte O- oder S-Atome enthält. Nicht-aromatische heterocyclische Gruppen beinhalten Gruppen mit nur 4 Atomen in ihrem Ringsystem, aromatische heterocyclische Gruppen müssen jedoch mindestens 5 Atome in ihrem Ringsystem aufweisen. Die heterocyclischen Gruppen beinhalten Benzo-kondensierte Ringsysteme. Ein Beispiel einer 4-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Azetidinyl (von Azetidin abgeleitet). Ein Beispiel einer 5-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Thiazolyl. Ein Beispiel einer 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Pyridyl und ein Beispiel einer 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe ist Chinolinyl. Beispiele nicht-aromatischer heterocyclischer Gruppen sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Homopiperidinyl, Oxepanyl, Thiepanyl, Oxazepinyl, Diazepinyl, Thiazepinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 2-Pyrrolindyl, 3-Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dithianyl, Dithiolanyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl und Chinolizinyl. Beispiele aromatischer heterocyclischer Gruppen sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Pteridinyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl und Furopyridinyl. Die voranstehenden Gruppen, wie sie von den voranstehend aufgelisteten Gruppen abgeleitet sind, können C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dies möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein. Weiterhin kann eine von Imidazol abgeleitete Gruppe Imidazol-1-yl oder Imidazol-3-yl (beide N-gebunden) oder Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl oder Imidazol-5-yl (alle C-gebunden) sein. Die heterocyclischen Gruppen beinhalten Benzo-kondendsierte Ringsysteme und Ringsysteme, die mit einer oder zwei Oxogruppierungen (=O) substituiert sind, wie Pyrrolidin-2-on. Eine heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls substituiert sein.
  • Eine "heteroalicyclische" Gruppe bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, das aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist. Die Gruppen können mit einem Aryl oder Heteroaryl kondensiert sein. Veranschaulichende Beispiele für Heterocycloalkylgruppen beinhalten:
    Figure 00160001
  • Der Begriff "gliedriger Ring" kann eine beliebige cyclische Struktur einbeziehen. Der Begriff "gliedrig" soll die Anzahl der Gerüstatome bezeichnen, die den Ring bilden. Auf diese Weise sind beispielsweise Cyclohexyl, Pyridin, Pyran und Thiopyran 6-gliedrige Ringe, und Cyclopentyl, Pyrrol, Furan und Thiophen sind 5-gliedrige Ringe.
  • Eine "Isocyanato"-Gruppe bezieht sich auf eine "-NCO"-Gruppe.
  • Eine "Isothiocyanato"-Gruppe bezieht sich auf eine "-NCS"-Gruppe.
  • Eine "Mercaptoalkyl"-Gruppe bezieht sich auf eine "R'SR"-Gruppe, worin R und R' wie hierin definiert sind.
  • Eine "Mercaptomercaptyl"-Gruppe bezieht sich auf eine "RSR'S"-Gruppe, worin R wie hierin definiert ist.
  • Eine "Mercaptyl"-Gruppe bezieht sich auf eine "RS"-Gruppe, worin R wie hierin definiert ist.
  • Wie hierin verwendet, haben die Begriffe "Nucleophil" und "Elektrophil" ihre üblichen Bedeutungen, wie sie in der synthetischen und/oder physikalischen organischen Chemie geläufig sind. Kohlenstoffelektrophile umfassen typischerweise ein oder mehr Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aromatenkohlenstoffatome (sp3-, sp2- oder sp-hybridisierte Kohlenstoffatome), die mit einem beliebigen Atom oder einer beliebigen Gruppe substituiert sind, die eine Pauling-Elektronegativität aufweisen, die größer als die von Kohlenstoff selbst ist. Beispiele für Kohlenstoffelektrophile beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Carbonyle (Aldehyde, Ketone, Ester, Amide), Oxime, Hydrazone, Epoxide, Aziridine, Alkyl-, Alkenyl- und Arylhalogenide, Azyle, Sulfonate (Aryl, Alkyl und dergleichen). Andere Beispiele für Kohlenstoffelektrophile beinhalten ungesättigte Kohlenstoffatome, die mit Elektronen-ziehenden Gruppen elektronisch konjugiert sind. Beispiele dafür sind der 6-Kohlenstoff in alpha-ungesättigten Ketonen oder Kohlenstoffatome in Fluor-substituierten Arylgruppen. Verfahren zur Bildung von Kohlenstoffelektrophilen, insbesondere in Wegen, die zu exakt kontrollierten Produkten führen, sind dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt.
  • Der Begriff "Perhalogenalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, in der alle Wasserstoffatome durch Halogenatome substituiert sind.
  • Der Substituent R oder R', der selbst und ohne eine Zahlenangabe erscheint, bezieht sich auf einen gegebenenfalls substituierten Substituenten, der aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- (durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden) und heteroalicyclischen Gruppen (durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden) ausgewählt ist.
  • Eine "Sulfinyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -S(=O)-R-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "N-Sulfonamido"-Gruppe bezieht sich auf eine RS(=O)2NH-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "S-Sulfonamido"-Gruppe bezieht sich auf eine -S(=O)2NR-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "N-Thiocarbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine ROC(=S)NH-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "O-Thiocarbamyl"-Gruppe bezieht sich auf eine -OC(=S)-NR-Gruppe, wobei R wie hierin definiert ist.
  • Eine "Thiocyanato"-Gruppe bezieht sich auf eine -CNS-Gruppe.
  • Eine "Trihalogenmethansulfonamido"-Gruppe bezieht sich auf eine X3CS(=O)2NR-Gruppe, wobei X und R wie hierin definiert sind.
  • Eine "Trihalogenmethansulfonyl"-Gruppe bezieht sich auf eine X3CS(=O)2-Gruppe, worin X ein Halogen ist.
  • Soweit nichts anderes angegeben ist, bedeutet es, wenn ein Substituent als "gegebenenfalls substituiert" gilt, dass der Substituent eine Gruppe ist, die mit einer oder mehr Gruppen substituiert sein kann, die individuell und unabhängig voneinander aus Alkyl, Perfluoralkyl, Perfluoralkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, heteroalicyclischen Gruppen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Cyano, Halogen, Carbonyl, Thiocarbonyl, O-Carbamyl, N-Carbamyl, O-Thiocarbamyl, N-Thiocarbamyl, C-Amido, N-Amido, S-Sulfonamido, N-Sulfonamido, C-Carboxy, O-Carboxy, Isocyanato, Thiocyanato, Isothiocyanato, Nitro, Silyl, Trihalogenmethansulfonyl und Amino, einschließlich mono- und disubstituierten Aminogruppen, sowie den geschützten Derivaten davon, ausgewählt sind. Die Schutzgruppen, die die geschützten Derivate der voranstehend genannten Substituenten bilden können, sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt und können in den oben genannten Referenzen, wie Greene und Wuts, gefunden werden.
  • Molekulare Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehr chirale Zentren besitzen, und jedes Zentrum kann in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung beinhaltet sämtliche diastereomeren, enantiomeren und epimeren Formen sowie die entsprechenden Gemische. Stereoisomere können, wenn gewünscht, durch im Stand der Technik bekannte Verfahren erhalten werden, wie z.B. durch die Trennung der Stereoisomere durch chirale Chromatographiesäulen. Zusätzlich dazu können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als geometrische Isomere existieren. Die vorliegende Erfindung beinhaltet sämtliche cis-, trans-, syn-, anti-, entgegen (E)- und zusammen (Z)-Isomere, sowie die entsprechenden Gemische davon.
  • In einigen Situationen können die Verbindungen als Tautomere existieren. Sämtliche Tautomere sind in Formel I enthalten und werden durch diese Erfindung zur Verfügung gestellt.
  • Zusätzlich dazu können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unsolvatisier ten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen. Im Allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als den unsolvatisierten Formen äquivalent erachtet.
  • II. VERFAHREN ZUM MODULIEREN DER PROTEINFUNKTION
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren des Modulierens mindestens einer Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-Funktion, das die Stufe des Inkontaktbringens des PPAR mit einer Verbindung der Formel I, wie sie hierin beschrieben ist, umfasst. Die Änderung im Zellphänotyp, in der Zellproliferation, der Aktivität des PPAR oder der Bindung des PPAR an einen natürlichen Bindungspartner können kontrolliert werden. Derartige Verfahren können Arten der Behandlung einer Erkran kung, biologische Assays, Zellassays, biochemische Assays oder dergleichen sein. In bestimmten Ausführungsformen kann der PPAR aus der Gruppe, bestehend aus PPARα, PPARδ und PPARγ, ausgewählt werden.
  • Der Begriff "aktivieren" bezieht sich auf das Erhöhen der Zellfunktion eines PPAR. Der Begriff "inhibieren" bezieht sich auf die Erniedrigung der Zellfunktion eines PPAR. Die PPAR-Funktion kann die Wechselwirkung mit einem natürlichen Bindungspartner oder eine katalytische Aktivität sein.
  • Der Begriff "Zellphänotyp" bezieht sich auf das äußere Erscheinungsbild einer Zelle oder eines Gewebes oder die Funktion der Zelle oder des Gewebes. Beispiele eines Zell- oder Gewebephänotyps sind Zellgröße (Verkleinerung oder Vergrößerung), Zellproliferation (erhöhte oder verringerte Anzahl an Zellen), Zelldifferenzierung (eine Änderung oder das Fehlen einer Änderung in der Zellform), das Überleben von Zellen, Apoptose (Zelltod) oder die Verwendung eines metabolischen Nährstoffs (z.B. Glucoseaufnahme). Änderungen oder das Fehlen von Änderungen des Zellphänotyps werden leicht durch im Stand der Technik bekannte Techniken gemessen.
  • Der Begriff "Zellproliferation" bezieht sich auf die Rate, mit der sich eine Gruppe von Zellen teilt. Die Anzahl an Zellen, die in einem Gefäß wachsen, kann von einem Fachmann quantifiziert werden, wenn diese Person die Anzahl an Zellen in einem definierten Bereich unter Verwendung eines gebräuchlichen Lichtmikroskops visuell zählt. Alternativ dazu könnten Zellproliferationsraten durch eine Laborapparatur quantifiziert werden, die die Dichte an Zellen in einem geeigneten Medium optisch misst.
  • Der Begriff "Inkontaktbringen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf das Zusammenbringen einer erfindungsgemäßen Verbindung und eines Ziel-PPAR in einer derartigen Art und Weise, dass die Verbindung die Aktivität des PPAR entweder direkt (d.h., durch Wechselwirkung mit dem PPAR selbst) oder indirekt (d.h., durch Wechselwirkung mit einem anderen Molekül, von dem die Aktivität des PPARs abhängt) beeinflussen kann. Ein derartiges "Inkontaktbringen" kann in einem Teströhrchen, einer Petrischale, einem Testorganismus (z.B. Maus, Hamster oder Primat) oder dergleichen bewerkstelligt werden. In einem Teströhrchen kann das Inkontaktbringen nur eine Verbindung und einen PPAR von Interesse involvieren oder es kann ganze Zellen involvieren. Zellen können auch in Zellkulturschalen gehalten oder wachsen gelassen werden und mit einer Verbindung in dieser Umgebung in Kontakt gebracht werden. In diesem Zusammenhang kann die Fähigkeit einer bestimmten Verbindung, eine mit PPAR verbundene Störung zu beeinflussen (d.h., den IC50 der Verbindung), bestimmt werden, bevor die Verwendung der Verbindungen in vivo bei komplexeren lebenden Organismen versucht wird. Für Zellen außerhalb des Organismus existieren mehrere Verfahren, die PPARs in Kontakt mit den Verbindungen zu bringen und sind dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt. Diese beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, direkte Zellmikroinjektionen und zahlreiche Transmembran-Carrier-Techniken.
  • Der Begriff "modulieren" bezieht sich auf die Fähigkeit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die Funktion eines PPARs zu ändern. Ein Modulator kann die Aktivität eines PPARs aktivieren, kann die Aktivität eines PPARs in Abhängigkeit von der Konzentration der Verbindung, die dem PPAR ausgesetzt ist, aktivieren oder inhibieren oder kann die Aktivität eines PPARs inhibieren. Der Begriff "modulieren" bezieht sich auch auf die Änderung der Funktion eines PPARs durch Erhöhen oder Verringern der Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Komplex zwischen einem PPAR und einem natürlichen Bindungspartner bildet. Ein Modulator kann die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass sich ein derartiger Komplex zwischen dem PPAR und dem natürlichen Bindungspartner bildet, kann die Wahrscheinlichkeit erhöhen oder verringern, dass sich ein Komplex zwischen dem PPAR und dem natürlichen Bindungspartner in Abhängigkeit von der Konzentration der Verbindung, die dem PPAR ausgesetzt ist, bildet, und/oder kann die Wahrscheinlichkeit verringern, dass sich ein Komplex zwischen dem PPAR und dem natürlichen Bindungspartner bildet.
  • Der Begriff "kontrollieren" bezieht sich auf die Beobachtung des Effekts einer Zugabe der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zu Zellen des Verfahrens. Der Effekt kann in einer Änderung des Zellphänotyps, der Zellproliferation, der PPAR-Aktivität oder der Wechselwirkung zwischen einem PPAR und einem natürlichen Bindungspartner manifestiert sein. Natürlich beinhaltet der Begriff "kontrollieren" ein Bestimmen, ob eine Änderung tatsächlich aufgetreten ist oder nicht.
  • A. Exemplarische Assays
  • Die folgenden Assayverfahren sind nur beispielhaft angegeben. Verbindungen können auf ihre Fähigkeit, hPPAR-gamma, hPPAR-alpha oder PPAR-delta zu binden, unter Verwendung eines Szintillations-Proximity-Assays (SPA) getestet werden. Die Ligand-bindende Domäne (LBO) des PPARs kann in E. coli als polyHis-getaggte Fusionsproteine exprimiert und gereinigt werden. Die LBO wird dann mit Biotin markiert und an Streptavidin-modifizierten scintillation proximity beads immobilisiert. Die Beads werden dann mit einer konstanten Menge des geeigneten Radioliganden eH-BRL 49653 für PPARγ, 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure (beschrieben in WO1008002) für hPPAR-alpha und GW 2433 (vergleiche Brown, P.J. et al., Chem. Biol. 1997, 4, 909-918; zur Struktur und Synthese dieses Liganden) für PPAR-delta und variablen Konzentrationen an Testverbindung inkubiert, und nach der Äquilibrierung wird die an die Beads gebundene Radioaktivität durch einen Szintillationszähler gemessen. Die Menge an nicht-spezifischer Bindung, beurteilt anhand von Kontrollwells, die 50 μM des entsprechenden nicht-markierten Liganden enthalten, wird von jedem Datenpunkt subtrahiert. Für jede getestete Verbindung werden Graphen der Ligandkonzentration gegen CPM des gebundenen Radioliganden aufgestellt, und scheinbare K-Werte werden aus einem "nonlinear least squares fit" der Daten unter Annahme einer einfachen kompetitiven Bindung abgeschätzt. Die Details dieses Assays sind an anderer Stelle berichtet worden (vergleiche dazu Blanchard, S.G. et al., "Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain" Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
  • B. Transfektionsassays
  • Die folgenden Transfektionsassayverfahren sind nur als Beispiel angegeben. Verbindungen können in Bezug auf funktionelle Wirksamkeit in transienten Transfektionsassays in CV-1-Zellen auf ihre Fähigkeit zur Aktivierung der PPAR-Subtypen gescreent werden (Transaktivierungsassay). Ein vorher bewährtes chimäres Rezeptorsystem wurde dazu verwendet, einen Vergleich der relativen Transkriptionsaktivität der Rezeptor-Subtypen an demselben Target-Gen zu ermöglichen, und um zu verhindern, dass eine Aktivierung eines endogenen Rezeptors die Interpretation der Ergebnisse verkompliziert. Dazu sei beispielsweise auf Lehmann, J.M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkinson, W.O.; Willson, T.M.; Kliewer, S.A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6, verwiesen. Die Ligand-Bindungsdomänen für PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta von Mäusen und Menschen werden jeweils mit der Hefetranskriptionsfaktor GAL4-DNA-Bindungsdomäne verbunden. CV-1-Zellen wurden mit Expressionsvektoren für die jeweiligen PPAR-Chimären zusammen mit einem Reporterkonstrukt, das jeweils fünf Kopien der GAL4-DNA-Bindungsstelle enthielt, die die Expression sekretierter plazentaler alkalischer Phosphatase (SPAP) und p-Galactosidase steuert, transient transfiziert. Nach 16 h wird das Medium gegen DME-Medium, das mit 10%igem delipidiertem fetalen Kälberserum und der Testverbindung in der geeigneten Konzentration supplementiert ist, ausgetauscht. Nach zusätzlichen 24 h werden Zellextrakte hergestellt und nach alkalischer Phosphatase- und p-Galactosidase-Aktivität untersucht. Alkalische Phosphatase-Aktivität wurde bezüglich Transfektionseffizienz unter Verwendung der p-Galactosidase-Aktivität als einen internen Standard korrigiert (dazu sei beispielsweise auf Kliewer, S.A., et al., Cell 1995, 83, 813-819, verwiesen). Rosiglitazon wird als eine positive Kontrolle in dem hPPARγ-Assay verwendet. Die positive Kontrolle in den hPPAR-alpha- und hPPAR-delta-Assays war 2-[4-(2-(3-(4-Fluorphenyl)-1-heptylureido)ethyl)phenoxy]-2-methylpropionsäure, die hergestellt werden kann, wie es in Brown, Peter J., et al., Synthesis (7), 778-782 (1997), oder der WO 9736579 beschrieben worden ist.
  • III. ZU BEHANDELNDE ZIELERKRANKUNGEN
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren des Behandelns einer Erkrankung, das das Identifizieren eines Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, und das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie hierin beschrieben ist, an den Patienten umfasst.
  • Durch PPAR modulierte biologische Prozesse sind die durch Rezeptoren oder Rezeptorkombinationen modulierten, die auf die hierin beschriebenen PPAR-Rezeptorliganden ansprechen. Diese Prozesse beinhalten beispielsweise Plasmalipidtransport und Fettsäurekatabolismus, Regulierung der Insulinempfindlichkeit und der Blutglucosespiegel, die an Hypoglykämie, Hyperinsulinämie (die beispielsweise von einer abnormalen Pankreas-beta-Zellfunktion, Insulin-sekretierenden Tumoren und/oder Autoimmunhypoglykämie aufgrund von Autoantikörpern zu Insulin, dem Insulinrezeptor oder Autoantikörpern, die Pankrease-beta-Zellen stimulieren, herrühren), Makrophagendifferenzierung, die zur Bildung von atherosklerotischem Plaque führt, inflammatorischer Reaktion, Karzinogenese, Hyperplasie und Adipozytendifferenzierung beteiligt sind.
  • Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) oder Diabetes Typ 2 ist die üblichere Form von Diabetes, wobei 90-95% der hyperglykämischen Patienten diese Form des Diabetes erleiden. Eine Resistenz gegenüber den metabolischen Wirkungen von Insulin ist eines der Schlüsselmerkmale von nicht-Insulin-abhängigem Diabetes (NIDDM). Insulinresistenz ist durch eine beeinträchtigte Aufnahme und Ausnutzung von Glucose in Insulin-empfindlichen Zielorganen, z.B. Adipozyten und Skelettmuskel, sowie durch eine beeinträchtigte Inhibierung des hepatischen Glucoseausstoßes gekennzeichnet. Die funktionelle Insulindefizienz und das Ausbleiben des Unterdrückens des hepatischen Glucoseausstroßes durch Insulin führt zu einer nüchternen Hyperglykämie. Pankrease-β-Zellen kompensieren die Insulinresistenz, indem sie erhöhte Konzentrationen an Insulin abscheiden. Jedoch sind die β-Zellen nicht dazu in der Lage, diesen hohen Ausstoß an Insulin aufrecht zu erhalten, und letztendlich fällt die Glucose-induzierte Insulinsekretion ab, was zur Verschlechterung der Glucosehomöostase und der nachfolgenden Entwicklung von offenem Diabetes führt.
  • Eine zwingende Beweisführung hat gezeigt, dass PPARγ ein wertvolles molekulares Ziel für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von Insulinresistenz ist (siehe dazu Willson et al., J. Med. Chem. 43: 527-550 (2000)). Tatsächlich sind die PPARγ-Agonisten Rosiglitazon (Avandia) und Pioglitazon (Actos) Insulinsensibilatoren und sind gegenwärtig vertriebene Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes Typ 2.
  • Fettleibigkeit ist eine übermäßige Akkumulierung von Adiposegewebe. Eine neue Arbeit auf diesem Gebiet besagt, dass PPARγ eine zentrale Rolle hat bei der Adipozyten-Genexpression und -Differenzierung. Übermäßiges Adiposegewebe steht in Verbindung mit der Entwicklung ernsthafter medizinischer Zustände, beispielsweise nicht-Insulin-abhängigem Diabetes mellitus (NIDDM), Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit und bestimmten bösartigen Tumoren. Der Adipozyt kann auch die Glucosehomöostase durch die Produktion des Tumornekrosefaktors α (TNFα) und andere Moleküle beeinflussen. Man hat gefunden, dass PPARγ-Aktivatoren, insbesondere Troglitazon®, Krebsgewebe zu normalen Zellen in einem Liposarkom, einem Fetttumor, umwandeln (PNAS 96:3951-3956, 1999). Daher können PPARγ-Aktivatoren in der Behandlung von Fettleibigkeit sowie Brust- und Darmkrebs nützlich sein.
  • Darüber hinaus sind PPARγ-Aktivatoren, z.B. Troglitazon®, in die Behandlung von polycystischem Ovarsyndrom (PCO) einbezogen worden. Dies ist ein Syndrom bei Frauen, das durch chronische Anovulation und Hyperandrogenismus gekennzeichnet ist. Frauen mit diesem Syndrom haben häufig eine Resistenz gegenüber Insulin und ein erhöhtes Risiko bezüglich der Entwicklung von nicht-Insulin-abhängigem Diabetes mellitus (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81:3299, 1996).
  • Darüber hinaus ist kürzlich entdeckt worden, dass PPARγ-Aktivatoren die Produktion von Progesteron erhöhen und die Steroidogenese in Granulosa-Zellkulturen inhibieren und daher in der Behandlung des Klimakteriums nützlich sein können. USP 5 814 647, Urban et al., 29. September 1998; B. Lohrke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998). Klimakterium ist als das Syndrom endokriner, somatischer und psychologischer Änderungen definiert, die am Ende des Fortpflanzungszeitraums bei der Frau auftreten.
  • PPARα wird durch eine Anzahl an mittelkettigen und langkettigen Fettsäuren aktiviert und ist an der Stimulation der β-Oxidation von Fettsäuren in Geweben, wie Leber, Herz, Skelettmuskel und braunem Adiposegewebe beteiligt (Isseman und Green, oben; Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992). Pharmakologische PPARα-Aktivatoren, z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Genfibrozil und Bezafibrat, sind auch an einer erheblichen Verringerung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer moderaten Reduktion des LDL-Cholesterin beteiligt, und sie werden insbesondere zur Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie und Fettleibigkeit verwendet. Es ist auch bekannt, dass PPARα an inflammatorischen Störungen beteiligt ist (Schoonjans, K., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997).
  • PPARα-Antagonisten können auch zur Erhöhung von HDL-Spiegeln nützlich sein, und daher können sie zur Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen nützlich sein (Leibowitz et al.; WO/9728149). Atherosklerotische Erkrankungen beinhalten Gefäßkrankheit, koronare Herzerkrankung, cerebrovaskuläre Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung. Koronare Herzerkrankung beinhaltet CHD-Tod, myokardialen Infarkt und koronare Revaskularisierung. Cerebrovaskuläre Erkrankung beinhaltet ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall und transiente ischämische Anfälle.
  • Der dritte Subtyp von PPARs, PPARδ (PPARβ, NUC1) wird im Körper in großem Umfang exprimiert, und es ist gezeigt worden, dass er ein wertvolles molekulares Ziel für die Behandlung von Dyslipidämie und anderen Erkrankungen darstellt. Beispielsweise wurde in einer neuen Studie an Insulin-resistenten fettleibigen Rhesusaffen gezeigt, dass eine wirksame und selektive PPARδ-Verbindung den VLDL-Wert absenkt und den HDL-Wert in Dosis-abhängiger Art und Weise erhöht (Oliver et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 5305, 2001).
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können sowohl PPARα als auch PPARγ oder sowohl PPARδ als auch PPARγ oder alle drei PPAR-Subtypen aktivieren, und daher können sie in der Behandlung von Dyslipidämie in Verbindung mit Atherosklerose, nicht-Insulin-abhängigem Diabetes mellitus, metabolischem Syndrom X (Staels, B. et al., Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-14 (1997)) sowie familiär-kombinierter Hyperlipidämie (FCH) verwendet werden. Metabolisches Syndrom X ist das Syndrom, das durch einen anfänglichen Insulin-resistenten Zu stand, der Ausbildung einer Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und verschlechterter Glucosetoleranz gekennzeichnet ist, die zu einem nicht-Insulin-abhängigen Diabetes mellitus (Diabetes Typ 2) fortschreiten können, der durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist. FCH ist durch Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie innerhalb desselben Patienten und derselben Familie gekennzeichnet.
  • Damit ist in bestimmten Ausführungsformen die durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Erkrankung aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Diabetes, Hyperinsulinämie, metabolischem Syndrom X, polycystischem Ovarsyndrom, Klimakterium, mit oxidativem Stress verbundenen Störungen, inflammatorischer Reaktion auf Gewebeschädigung, Emphysempathogenese, mit Ischämie verbundener Organschädigung, Doxorubicin-induzierter Herzschädigung, Medikamenten-induzierter Hepatotoxizität, Atherosklerose und hypertoxischer Lungenschädigung, ausgewählt.
  • IV. PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, wie hierin beschrieben, und einen pharmazeutisch annehmbaren Diluenten, Exzipienten oder Träger umfasst.
  • Der Begriff "pharmazeutische Zusammensetzung" bezieht sich auf ein Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung mit anderen chemischen Komponenten, wie Trägern, Diluenten oder Exzipienten. Die pharmazeutische Zusammensetzung erleichtert die Verabreichung der Verbindung an einen Organismus. Mehrere Techniken des Verabreichens einer Verbindung existieren im Stand der Technik, die intravenöse Verabreichung, orale Verabreichung, Verabreichung als Aerosol, parenterale Verabreichung, ophthalmische Verabreichung, pulmonale Verabreichung und topische Verabreichung beinhalten, jedoch nicht auf diese beschränkt sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen können auch durch Umsetzen von Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, erhalten werden.
  • Der Begriff "Träger" bezieht sich auf relativ untoxische chemische Verbindungen oder Mittel. Derartige Träger können den Einbau einer Verbindung in Zellen oder Gewebe erleichtern. Beispielsweise ist humanes Serumalbumin (HSA) ein gängigerweise verwendeter Träger, weil es die Aufnahme vieler organischer Verbindungen in die Zellen oder Gewebe eines Organismus erleichtert.
  • Der Begriff "Diluent" bezieht sich auf chemische Verbindungen, die zur Verdünnung der Verbindung von Interesse vor der Abgabe verwendet werden. Diluenten können auch zur Stabilisierung von Verbindungen verwendet werden, weil sie für eine stabilere Umgebung sorgen können. In gepufferten Lösungen (was pH-Kontrolle bietet) gelöste Salze werden im Stand der Technik als Diluenten verwendet. Eine gängigerweise verwendete gepufferte Lösung ist Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung. Dies ist ein natürlich im Blutsystem gefundener Puffer.
  • Da Puffersalze den pH-Wert einer Lösung in geringen Konzentrationen kontrollieren können, modifiziert ein gepufferter Diluent die biologische Aktivität einer Verbindung nur in seltenen Fällen.
  • Der Begriff "physiologisch annehmbar" bezieht sich auf einen Träger oder Diluenten, der die biologische Aktivität oder die biologischen Eigenschaften der Verbindungen nicht aufhebt und nicht toxisch ist.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf eine Formulierung einer Verbindung, die keine signifikante Irritation eines Organismus, dem sie verabreicht wird, verursacht und die biologische Aktivität und die biologischen Eigenschaften der Verbindung nicht aufhebt. Pharmazeutisch annehmbare Salze können durch Umsetzen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salzpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, erhalten werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze können auch durch Umsetzen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Base unter Bildung eines Salzes, wie eines Ammoniumsalzes, eines Alkalimetallsalzes, wie eines Natrium- oder eines Kaliumsalzes, eines Erdalkalimetallsalzes, wie eines Calcium- oder eines Magnesiumsalzes, eines Salzes organischer Basen, wie Dicyclohexylamin, N-Methyl-D-glucamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, und unter Bildung von Salzen mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen, oder durch andere im Stand der Technik bekannte Methoden erhalten werden.
  • Ein "Prodrug" bezieht sich auf ein Mittel, das in vivo in den Stammwirkstoff umgewandelt wird. Prodrugs sind häufig von Nutzen, weil sie in einigen Situationen gegenüber dem Stammwirkstoff leichter verabreicht werden können. Sie können beispielsweise durch orale Verabreichung biologisch zugänglich sein, während dies für den Stammwirkstoff nicht der Fall ist. Das Prodrug kann auch gegenüber dem Stammwirkstoff eine verbesserte Löslichkeit in pharmazeutischen Zusammensetzungen aufweisen. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines Prodrugs wäre eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, die als ein Ester (das "Prodrug") verabreicht wird, um einen Transfer durch eine Zellmembran zu ermöglichen, wobei Wasserlöslichkeit für die Mobilität nachteilig ist, der dann jedoch zur Carbonsäure, der aktiven Einheit, metabolisch hydrolysiert wird, wenn er sich einmal im Inneren der Zelle befindet, wobei Wasserlöslichkeit günstig ist. Ein weiteres Beispiel eines Prodrugs könnte ein kurzes Peptid (Polyaminosäure) sein, das an eine Säuregruppe gebunden ist, wobei das Peptid unter Freisetzen der aktiven Gruppierung metabolisiert wird.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können per se oder in pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen sie mit anderen aktiven Ingredientien, wie in der Kombinationstherapie, oder mit geeigneten Trägern oder einem oder mehr Exzipienten vermischt sind, an einen humanen Patienten verabreicht werden. Techniken zur Formulierung und Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20. Ausg., herausgegeben von Alfonso Gennaro, 2000, gefunden werden.
  • A. Arten der Verabreichung
  • Geeignete Arten der Verabreichung können beispielsweise orale, rektale, transmucosale, pulmonale, ophthalmische oder intestinale Verabreichung; parenterale Abgabe, einschließlich intramuskulärer, subkutaner, intravenöser und intramedullärer Injektionen sowie intrathekaler, direkter intraventrikulärer, intraperitonealer, intranasaler oder intraokularer Injektionen beinhalten. Alternativ dazu kann man die Verbindung in lokaler anstatt systemischer Art und Weise, beispielsweise via Injektion der Verbindung direkt in ein Organ, häufig in einer Depotformulierung oder einer Formulierung zur anhaltenden Freisetzung verabreichen. Darüber hinaus kann man den Wirkstoff in einem targetierten Wirkstoffabgabesystem, z.B. in einem mit einem organspezifischen Antikörper beschichteten Liposom verabreichen. Die Liposomen werden zielgerichtet zu dem Organ befördert und selektiv durch das Organ aufgenommen.
  • B. Zusammensetzung/Formulierung
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer Art und Weise hergestellt werden, die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Auflösungs-, Granulierungs-, Dragee-Herstellungs-, Verreibungs-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschluss- oder Kompressionsprozesse.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können damit in herkömmlicher Art und Weise unter Verwendung von einem oder mehr physiologisch annehmbaren Trägern, die Exzipienten und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen ermöglichen, zu Zubereitungen formuliert werden, die pharmazeutisch verwendet werden können. Eine geeignete Formulierung hängt von der gewählten Art der Verabreichung ab. Beliebige der gut bekannten Techniken, Träger und Exzipienten können verwendet werden, wie sie geeignet und im Stand der Technik, z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences (siehe oben) selbstverständlich sind.
  • Für intravenöse Injektionen können die erfindungsgemäßen Mittel in wässrigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hank's-Lösung, Ringer-Lösung oder physiologischen Kochsalzlösungspuffer, formuliert werden. Für transmucosale Verabreichung werden für die zu durchdringende Barriere geeignete Eindringmedien in der Formulierung verwendet. Derartige Eindringmedien sind im Stand der Technik allgemein bekannt. Für andere parenterale Injektionen können die erfindungsgemäßen Mittel in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungen, vorzugsweise mit physiologisch kompatiblen Puffern oder Exzipienten, formuliert werden. Derartige Exzipienten sind im Stand der Technik allgemein bekannt.
  • Für eine orale Verabreichung können die Verbindungen leicht durch Kombinieren der aktiven Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten, die im Stand der Technik gut bekannt sind, formuliert werden. Derartige Träger ermöglichen ein Formulieren der Verbindungen der Erfindung als Tabletten, Pulver, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Elixiere, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen, für eine orale Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten. Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verwendung können durch Vermischen von mindestens einem festen Exzipienten mit mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, gegebenenfalls Vermahlen des resultierenden Gemisches und nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, wenn dies gewünscht ist, Verarbeiten des Gemisches aus Körnchen, um Tabletten oder Kerne für Dragees zu erhalten. Geeignete Exzipienten sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, unter Einschluss von Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Cellulose-Präparate, wie beispielsweise Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Traganthgummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder andere, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP oder Povidon) oder Calciumphosphat. Wird es gewünscht, können Zerfallsmittel, wie das vernetzte Crosscarmellose-Natrium, Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, zugesetzt werden.
  • Kerne von Dragees werden mit geeigneten Beschichtungen versehen. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol-Gel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Drageebeschichtungen zur Identifikation oder zur Charakterisierung verschiedener Kombinationen der Dosen an aktiver Verbindung zugesetzt werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, beinhalten Push-fit-Kapseln aus Gelatine sowie versiegelte Weichkapseln aus Gelatine und einem Weichma cher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Push-fit-Kapseln können die aktiven Ingredientien im Gemisch mit einem Füllstoff, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In Weichkapseln können die aktiven Verbindungen in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert sein. Zusätzlich dazu können Stabilisatoren zugesetzt werden. Sämtliche Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosierungen erfolgen, die für eine derartige Verabreichung geeignet sind.
  • Zur bukkalen oder sublingualen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Pastillen oder Gelen annehmen, die in herkömmlicher Art und Weise formuliert worden sind.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeigneterweise in der Form einer Aerosolspray-Darreichung aus Druckpackungen oder einem Zerstäuber unter der Verwendung eines geeigneten Treibmittels abgegeben, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Im Falle eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Kartuschen beispielsweise aus Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder einem Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulverge misch der Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehr-Dosen-Behältnissen, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Zusammensetzungen können derartige Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln einnehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten.
  • Pharmazeutische Formulierungen zur parenteralen Verabreichung beinhalten wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form. Zusätzlich dazu können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel beinhalten fettige Öle, wie Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, wie Ethyloleat oder Triglyceride, oder Liposomen. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol oder Dextran. Optional kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel enthalten, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, um die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen zu erlauben.
  • Alternativ dazu kann das aktive Ingredienz vor der Verwendung in Pulverform zur Bildung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem Pyrogen-freien Wasser, vorliegen.
  • Die Verbindungen können auch zu Rektalzusammensetzungen, wie Suppositorien, oder Spülungen, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zusätzlich zu den voranstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als ein Depotpräparat formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Auf diese Weise können die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als schwer lösliche Derivate, z.B. als ein schwer lösliches Salz, formuliert werden.
  • Ein pharmazeutischer Träger für die hydrophoben Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist ein Co-Lösungsmittelsystem, das Benzylalkohol, ein nicht-polares Tensid, ein mit Wasser mischbares organisches Polymer und eine wässrige Phase umfasst. Das Co-Lösungsmittelsystem kann 10% Ethanol, 10% Polyethylenglykol-300, 10% Polyethylenglykol-40-Castoröl (PEG-40-Castoröl) bei 70% wässriger Lösung sein. Dieses Co-Lösungsmittelsystem löst hydrophobe Verbindungen gut auf und ist bei systemischer Verabreichung selbst nur von geringer Toxizität. Natürlich können die Anteile eines Co-Lösungsmittelsystems in erheblichem Umfang variiert werden, ohne seine Löslichkeits- und Toxizitätscharakteristika zu zerstören.
  • Darüber hinaus kann die Identität der Co-Lösungsmittelkomponenten variiert werden. Beispielsweise können andere nicht-polare Tenside mit geringer Toxizität anstelle von PEG-40-Castoröl verwendet werden, die Anteilsgröße des Polyethylenglykol-300 kann variiert werden; andere biokompatible Polymere können Polyethylenglykol ersetzen, z.B. Polyvinylpyrrolidon und andere Zucker oder Polysaccharide können in der wässrigen Lösung enthalten sein.
  • Alternativ dazu können andere Abgabesysteme für hydrophobe pharmazeutische Verbindungen eingesetzt werden. Liposomen und Emulsionen sind wohlbekannte Beispiele für Abgabevehikel oder Träger für hydrophobe Wirkstoffe. Bestimmte organische Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, können auch eingesetzt werden, obwohl dies üblicherweise auf Kosten einer höheren Toxizität geht. Zusätzlich dazu können die Verbindungen unter Verwendung eines Systems zur andauernden Freisetzung abgegeben werden, beispielsweise semipermeabler Matrices fester hydrophober Polymere, die das therapeutische Mittel enthalten. Verschiedenartige Materialien zur andauernden Freisetzung sind etabliert worden und dem Fachmann gut bekannt. Kapseln zur andauernden Freisetzung können in Abhängigkeit ihrer chemischen Natur die Verbindungen über einen Zeitraum von wenigen Wochen bis hin zu über 100 Tagen freisetzen. In Abhängigkeit von der chemischen Natur und der biologischen Stabilität des therapeutischen Reagenz können zusätzliche Strategien zur Proteinstabilisierung eingesetzt werden.
  • Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen können als Salze mit pharmazeutisch kom patiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Pharmazeutisch kompatible Salze können mit vielen Säuren gebildet werden, welche Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure usw., einschließen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind. Salze besitzen die Neigung, in wässrigen oder protischen Lösungsmitteln besser löslich zu sein als die korrespondierenden Formen der freien Säure oder Base.
  • V. BEHANDLUNGSMETHODEN DOSIERUNGEN UND KOMBINATIONSTHERAPIEN
  • Der Begriff "Patient" bedeutet sämtliche Säugetiere, einschließlich Menschen. Beispiele für Patienten beinhalten Menschen, Kühe, Hunde, Katzen, Ziegen, Schafe, Schweine und Kaninchen.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Menge der Verbindung, die verabreicht wird und in gewissem Umfang mindestens eines der Symptome der zu behandelnden Erkrankung, des zu behandelnden Zustands oder der zu behandelnden Störung lindern wird. In Bezug auf die Behandlung von Diabetes oder Dyslipidämie bezieht sich eine therapeutisch wirksame Menge auf diejenige Menge, die den Effekt hat, (1) die Blutglucosespiegel zu senken; (2) Lipide zu normalisieren, z.B. Triglyceride, Lipoprotein geringer Dichte; und/oder (3) in gewissem Umfang mindestens eines der Symptome zu lindern (oder vorzugsweise auszuschalten), die mit der zu behandelnden Erkrankung, dem zu behandelnden Zustand oder der zu behandelnden Störung in Verbindung steht.
  • Die Zusammensetzungen, die die hierin beschriebene Verbindung/die hierin beschriebenen Verbindungen enthält, kann zu prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlungen verabreicht werden. Bei therapeutischen Anwendungen werden die Zusammensetzungen an einen Patienten, der bereits an einer Erkrankung, einem Zustand oder einer Störung leidet, die von den PPARs vermittelt oder moduliert wird oder an der die PPARs beteiligt sind, was metabolische Erkrankungen, Zustände oder Störungen, wie sie voranstehend beschrieben sind, einschließt, jedoch nicht auf diese beschränkt ist, in einer Menge verabreicht, die dazu ausreichend ist, die Symptome der Erkrankung, der Störung oder des Zustands zu heilen oder zumindest teilweise zu hemmen. Für diese Verwendung wirksame Mengen werden von der Schwere und dem Verlauf der Erkrankung, der Störung oder des Zustands, einer vorausgehenden Therapie, dem Gesundheitsstatus des Patienten und der Reaktion auf die Wirkstoffe sowie der Beurteilung des behandelnden Arztes abhängen. Die Bestimmung derartig therapeutisch wirksamer Mengen durch Routineexperimente (z.B. eine klinische Dosiseskalations-Studie) soll im Rahmen des Wissens eines Fachmanns liegen.
  • Bei prophylaktischen Anwendungen werden die Zusammensetzungen, die die hierin beschriebenen Verbindungen enthalten, an einen Patienten verabreicht, der für eine bestimmte Erkrankung, eine bestimmte Störung oder einen bestimmten Zustand, die durch PPARs vermittelt, moduliert oder an denen PPARs beteiligt sind, was metabolische Erkrankungen, Zustände oder Störungen, wie sie hierin beschrieben sind, beinhaltet, jedoch nicht auf diese beschränkt ist, empfänglich sind oder für die ein anderweitiges Risiko dafür besteht. Eine derartige Menge ist als eine "prophylaktisch wirksame Menge oder Dosis" definiert. Bei dieser Verwendung hängen genaue Mengen ebenfalls vom Gesundheitszustand des Patienten, dem Gewicht und dergleichen ab. Eine Bestimmung derartiger prophylaktisch wirksamer Mengen durch Routineexperimente (z.B. eine klinische Dosiseskalations-Studie) soll im Rahmen des Fachwissens des Fachmanns liegen.
  • Die Begriffe "verstärken" oder "Verstärkung" bedeuten eine Erhöhung oder Verlängerung entweder bezüglich der Wirksamkeit oder der Dauer eines gewünschten Effekts. Damit bezieht sich der Begriff "Verstärkung" in Bezug auf die Verstärkung des Effekts des therapeutischen Mittels auf die Fähigkeit zur Erhöhung oder Verlängerung des Effekts anderer therapeutischer Mittel in einem System, entweder in Bezug auf Wirksamkeit oder in Bezug auf Dauer. Wie hierin verwendet, bezieht sich eine "zur Verstärkung wirksame Menge" auf eine Menge, die dazu angemessen ist, den Effekt eines anderen therapeutischen Mittels in einem gewünschten System zu verstärken. Bei Verwendung an einem Patienten werden die für diese Verwendung wirksamen Mengen von der Schwere und dem Verlauf der Erkrankung, Störung oder des Zustands (einschließlich metabolischer Störungen, jedoch nicht auf diese beschränkt), einer vorherigen Therapie, dem Gesundheitsstatus des Patienten und dem Ansprechverhalten auf die Wirkstoffe sowie dem Urteil des behandelnden Arztes abhängen. Die Bestimmung derartiger in der Verstärkung wirksamer Mengen durch Routineexperimente soll im Rahmen des Fachwissens des Fachmanns liegen.
  • Ist eine Verbesserung des Zustands des Patienten einmal aufgetreten, wird nötigenfalls eine Erhaltungsdosis verabreicht. Nachfolgend kann die Dosierung oder die Häufigkeit der Verabreichung oder beides als eine Funktion der Symptome auf ein Niveau verringert werden, bei dem die verbesserte Erkrankung, Störung oder der verbesserte Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, kann die Behandlung enden. Jedoch können Patienten eine zeitweilige Behandlung auf Langzeitbasis bei einem erneuten Auftreten der Symptome erfordern.
  • Die Menge eines gegebenen Mittels, die einer derartigen Menge entsprechen wird, wird in Abhängigkeit von Faktoren, wie der speziellen Verbindung, dem Erkrankungszustand und seiner Schwere, der Identität (z.B. Gewicht) des Subjekts oder Wirts, der der Behandlung bedarf, variieren, sie kann jedoch trotzdem routinemäßig gemäß einer im Stand der Technik bekannten Art und Weise gemäß den speziellen Umständen, die den Fall umgeben, bestimmt werden. Diese schließen z.B. das spezielle zu verabreichende Mittel, die Art der Verabreichung, den zu behandelnden Zustand und den zu behandelnden Patienten oder Wirt ein. Im Allgemeinen werden zur Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzte Dosen, jedoch typischerweise im Bereich von 0,02-5000 mg pro Tag, vorzugsweise 1-1500 mg pro Tag, liegen. Die gewünschte Dosis kann geeigneterweise in einer einzigen Dosis oder als geteilte Dosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag, präsentiert werden.
  • In bestimmten Fällen kann es geeignet sein, mindestens eine der hierin beschriebenen Verbindungen (oder eines therapeutisch annehmbaren Salzes, Esters, Amids, Prodrugs oder Solvats) in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel zu verabreichen. Wenn rein exemplarisch eine der Nebenwirkungen, die ein Patient bei Gabe einer der erfindungsgemäßen Verbindungen erleidet, Bluthochdruck ist, dann kann es geeignet sein, ein Blutdruck-senkendes Mittel in Kombination mit dem ursprünglichen therapeutischen Mittel zu verabreichen. Oder, rein exemplarisch, kann die therapeutische Wirksamkeit einer der hierin beschriebenen Verbindungen durch Verabreichung eines Adjuvans verstärkt werden (d.h., das Adjuvans selbst kann nur einen minimalen therapeutischen Nutzen haben, in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel wird der therapeutische Gesamtnutzen für den Patienten jedoch verstärkt). Oder, rein exemplarisch, kann der von einem Patienten erfahrene Nutzen durch Verabreichen einer der hierin beschriebenen Verbindungen zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel (das auch ein therapeutisches System enthält), das auch einen therapeutischen Nutzen aufweist, verstärkt werden. Rein exemplarisch kann ein verstärkter therapeutischer Nutzen bei einer Behandlung für Diabetes, an der eine Verabreichung einer der hierin beschriebenen Verbindungen beteiligt ist, von einer weiteren Versorgung des Patienten mit einem anderen therapeutischen Mittel für Diabetes herrühren. In jedem Fall kann der vom Patienten erfahrene Ge samtnutzen unabhängig von der zu behandelnden Erkrankung, der zu behandelnden Störung oder dem zu behandelnden Zustand einfach additiv aus den beiden therapeutischen Mitteln hervorgehen oder der Patient kann einen synergistischen Nutzen erfahren.
  • Spezielle nicht-einschränkende Beispiele möglicher Kombinationstherapien beinhalten die Verwendung der Verbindung der Formel (I) mit: (a) Statin und/oder anderen Lipid-senkenden Wirkstoffen, z.B. MTP-Inhibitoren und LDLR-Erhöhern; (b) antidiabetischen Mitteln, z.B. Metformin, Sulfonylharnstoffen oder PPAR-gamma-, PPAR-alpha- und PPAR-alpha/gamma-Modulatoren (z.B. Thiazolidindione, wie beispielsweise Pioglitazon und Rosiglitazon) und (c) Blutdruck-senkenden Mitteln, wie Angiotensin-Antagonisten, z.B. Telmisartan, Calciumkanal-Antagonisten, z.B. Lacidipin, sowie ACE-Inhibitoren, z.B. Enalapril.
  • In jedem Fall können die mehreren therapeutischen Mittel (eines von diesen ist eine der hierin beschriebenen Verbindungen) in beliebiger Reihenfolge oder sogar gleichzeitig verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung können die mehreren therapeutischen Mittel in einer einzigen, vereinheitlichten Form oder in mehreren Formen (rein exemplarisch entweder als eine einzige Pille oder als zwei separate Pillen) bereitgestellt werden. Eines der therapeutischen Mittel kann in mehreren Dosen gegeben werden oder beide können als mehrere Dosen gegeben werden. Bei nicht-gleichzeitiger Verabreichung kann die Zeitvorgabe zwischen den mehreren Dosen von mehr als null Wochen bis weniger als vier Wochen variieren.
  • VI. SYNTHESE DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von Standard-Synthesetechniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, oder unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden in Kombination mit den hierin beschriebenen Methoden synthetisiert werden. Als ein Leitfaden können die folgenden Synthesemethoden verwendet werden.
  • A. Bildung kovalenter Bindungen durch Reaktion eines Elektrophils mit einem Nucleophil
  • Ausgewählte Beispiele kovalenter Bindungen und funktioneller Vorläufergruppen, die diese ergeben, sind in der Tabelle mit dem Titel "Beispiele kovalenter Bindungen und Vorläufer davon" angegeben. Funktionelle Vorläufergruppen sind als elektrophile Gruppen und nucleophile Gruppen gezeigt. Die funktionelle Gruppe an der organischen Substanz kann direkt angefügt werden oder sie kann über einen beliebigen nützlichen Spacer oder Linker, wie nachstehend definiert, angefügt werden. Beispiele kovalenter Bindungen und Vorläufer davon
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
  • Im Allgemeinen sind Kohlenstoffelektrophile für einen Angriff durch komplementäre Nucleophile empfänglich, was Kohlenstoffnucleophile einschließt, wobei ein angreifendes Nucleophil ein Elektronenpaar an das Kohlenstoffelektrophil heranbringt, um eine neue Bindung zwischen dem Nucleophil und dem Kohlenstoffelektrophil zu bilden.
  • Geeignete Kohlenstoffnucleophile beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Alkinyl-Grignard-Reagentien, -Organolithium-Reagentien, -Organozink-Reagentien, Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Alkinyl-Zinn-Reagentien (Organostannane), Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- und Alkinyl-Boran-Reagentien (Organoborane und Organoboronate); diese Kohlenstoffnucleophile besitzen den Vorteil, dass sie in Wasser oder polaren organischen Lösungsmitteln kinetisch stabil sind. Andere Kohlenstoffnucleophile beinhalten Phosphorylide, Enol- und Enolat-Reagentien; diese Kohlenstoffnucleophile besitzen den Vorteil, dass sie aus dem Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannten Vorläufern relativ leicht gebildet werden. Bei ihrer Verwendung in Verbindung mit Kohlenstoff elektrophilen erzeugen Kohlenstoffnucleophile neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zwischen dem Kohlenstoffnucleophil und dem Kohlenstoffelektrophil.
  • Nicht-Kohlenstoffnucleophile, die zur Anbindung an Kohlenstoffelektrophile geeignet sind, beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf primäre und sekundäre Amine, Thiole, Thiolate und Thioether, Alkohole, Alkoxide, Azide, Semicarbazide und dergleichen. Diese Nicht-Kohlenstoffnucleophile bilden bei ihrer Verwendung in Verbindung mit Kohlenstoffelektrophilen typischerweise Heteroatombindungen (C-X-C), wobei X ein Heteroatom ist, z.B. Sauerstoff oder Stickstoff.
  • B. Verwendung von Schutzgruppen
  • Der Begriff "Schutzgruppe" bezieht sich auf chemische Gruppierungen, die einige oder alle reaktiven Gruppierungen blockieren und verhindern, dass derartige Gruppen an chemischen Reaktionen teilnehmen, bis die Schutzgruppe entfernt wird. Es ist bevorzugt, dass jede Schutzgruppe auf eine andere Art entfernbar ist. Schutzgruppen, die unter völlig ungleichen Reaktionsbedingungen abgespalten werden, erfüllen das Erfordernis eines differenzierten Entfernens. Schutzgruppen können durch Säure, Base und Hydrogenolyse entfernt werden. Gruppen, wie Trityl, Dimethoxytrityl, Acetal und t-Butyldimethylsilyl sind Säure-labil und können verwendet werden, um reaktive Carboxy- und Hydroxygruppierungen in der Gegenwart von mit Cbz-Gruppen geschützten Aminogruppen, die durch Hydrogenolyse entfernbar sind, und Fmoc- Gruppen, die Basen-labil sind, verwendet werden. Reaktive Carbonsäure- und Hydroxygruppierungen können mit Basen-labilen Gruppen, wie ohne Einschränkung Methyl, Ethyl und Acetyl, in der Gegenwart von Aminen, die mit Säure-labilen Gruppen, wie t-Butylcarbamat, oder mit Carbamaten, die sowohl Säure-stabil als auch Basen-stabil sind, jedoch hydrogenolytisch entfernbar sind, blockiert werden.
  • Reaktive Carbonsäure- und Hydroxygruppierungen können auch mit hydrogenolytisch entfernbaren Schutzgruppen, wie der Benzylgruppe, blockiert werden, während Amingruppen, die zu einer Wasserstoffbindung mit Säuren in der Lage sind, mit Basen-labilen Gruppen, wie Fmoc, blockiert werden können. Reaktive Carbonsäuregruppierungen können mit oxidativ entfernbaren Schutzgruppen, wie 2,4-Dimethoxybenzyl, blockiert werden, während co-existierende Aminogruppen mit Fluorid-labilen Silylcarbamaten blockiert werden können.
  • Allyl-Blockiergruppen sind in der Gegenwart von Säure- und Base-Schutzgruppen nützlich, da die Ersteren stabil sind und anschließend durch Metall- oder pi-Säurekatalysatoren entfernt werden können. Beispielsweise kann eine Allyl-blockierte Carbonsäure mit einer Pd0-katalysierten Reaktion in der Gegenwart von Säure-labilem t-Butylcarbamat- oder Basen-labilen Acetat-Aminschutzgruppen entschützt werden. Eine andere Form einer Schutzgruppe ist ein Harz, an das eine Verbindung oder ein Intermediat angefügt wird. Solange der Rückstand an das Harz angefügt bleibt, ist die funktionelle Gruppe blockiert und kann nicht reagieren. Ist er einmal vom Harz freigesetzt, ist die funktionelle Gruppe einer Reaktion zugänglich.
  • Typische Blockierungs-/Schutzgruppen können aus den Folgenden ausgewählt werden:
    Figure 00350001
  • Andere Schutzgruppen sind in Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausg., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, beschrieben, auf die hierin insgesamt expressis verbis Bezug genommen wird.
  • C. Syntheseschemata
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der allgemeinen Synthetiseverfahren und der allgemeinen Beispiele, die nachstehend dargestellt sind, synthetisiert werden.
  • Schema 1
    Figure 00360001
  • BEISPIEL 1A:
  • Synthese von 3-(2,4-Bistrifluormethylbenzylamino)propan-1-ol (3) (Schema 1).
  • 3-Hydroxypropylamin (5,62 ml, 73,5 mmol, 1,2 Äq.) wurde in 250 ml TMOF/MeOH (1:5) (TMOF = Trimethylorthoformiat) aufgelöst, und daraufhin wurde zu dieser Lösung 2,4-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd (14,83 g, 61,2 mmol, 1,0 Äq.) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Die resultierende Lösung wurde 6 Stunden lang bei Rt gerührt und dann auf 0°C. abgekühlt. Zu der gekühlten Reaktionslösung wurde unter kräftigem Rühren portionsweise NaBH4 gegeben. Nachdem DC die Vollständigkeit der Reduktion angezeigt hatte, wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 17,1 g (93% Ausbeute) farbloses Öl als das gewünschte 3-(2,4-Bistrifluormethylbenzylamino)propan-1-ol (3) erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.9 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.76 (m, 2H).
  • BEISPIEL 1B:
  • Synthese von 3-Butylaminopropan-1-ol (4) (Schema 1).
  • Verbindung (4) wurde der für Verbindung (3) beschriebenen Vorgehensweise folgend synthetisiert. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.82 (t, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.88 (t, 2H), .2.61 (t, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). Schema 2
    Figure 00370001
  • BEISPIEL 2A:
  • Synthese von 3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzyl)-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propan-1-ol (5a) (Schema 2).
  • In einen Hochdruckbehälter wurden Intermediat (3) (12,23 g, 40,6 mmol, 1,0 Äq.), 2-Chlor-5-ethylpyrimidin (4,9 ml, 40,6 mmol, 1,0 Äq.), Triethylamin (11,3 ml, 81,2 mmol, 2,0 Äq.) sowie 50 ml Toluol gegeben. Nach dem Verschließen des Behälters wurde er unter Rühren auf 180°C erwärmt. Nach 48-stündiger Reaktion bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrock net. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt, was 7,7 g (46% Ausbeute) Produkt (5a) als hellbrauner Feststoff ergab. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.15 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
  • BEISPIEL 2B:
  • Verbindungen 5b-5i wurden der für 5a beschriebenen Vorgehensweise folgend (Schema 2) hergestellt.
    • 3-[Butyl-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propan-1-ol (5b). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 3.71 (t, 3H), 3.45 (m, 4H), 2.42 (q, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.97 (t, 3H).
    • 3-[Butylpyridin-2-ylamino]propan-1-ol (5c). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.01 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
    • 3-[Benzothiazol-2-ylbutylamino]propan-1-ol (5d). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.29 (br, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
    • 3-[Benzooxazol-2-ylbutylamino]propan-1-ol (5e). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.00 (br, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
    • 3-[Benzothiazol-2-yl-(4-trifluormethylbenzyl)amino]propan-1-ol (5f). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.61 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 1.79 (m, 2H).
    • 3-[Benzothiazol-2-yl-(2,4-bistrifluormethylbenzyl)amino]propan-1-ol (5g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 1.84 (m, 2H).
    • 3-[(Benzooxazol-2-yl)-(2,4-bistrifluormethylbenzyl)amino]propan-1-ol (5h). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.37 (br, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
    • 3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzyl)(pyrid-2-yl)amino]propan-1-ol (5i). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.61 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (br, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
  • Schema 3
    Figure 00390001
  • BEISPIEL 3A:
  • Synthese von (3-{3-[Butyl-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propoxy}phenyl)essigsäure (7b) (Schema 3).
  • Alkohol (5b) (162 mg, 0,69 mmol) und Triphenylphosphin (218 mg, 0,83 mmol) wurden in 5 ml Ether gelöst, und nachfolgend wurde Methyl-3-hydroxyphenylacetat (115 mg, 0,69 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und dann wurde Diisopropylazodicarboxylat (163 μl, 0,83 mmol) in drei Portionen unter Rühren zugesetzt. Nach 10- minütigem Rühren bei derselben Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch ein Silicagel-Pad abfiltriert, und die organische Lösung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, was 11 mg (4% Ausbeute) des gewünschten Esters (6b) ergab, der mit 1N LiOH (60 μl, 0,06 mmol) in 2 ml THF/MeOH (3:1)-Lösung hydrolysiert wurde, was 9,0 mg Produkt (7b) ergab. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.16 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 3.99 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.43 (q, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.89 (t, 3H).
  • BEISPIEL 3B:
  • Die Synthese der Verbindungen 7a und 7c-7i folgte derselben Vorgehensweise wie für die Verbindung 7b beschrieben (siehe Schema 3).
    • (3-{3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzyl)-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propoxy}phenyl)essigsäure (7a). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.18 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.3 8 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.47 (q, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.21 (t, 3H).
    • {3-[3-(Butylpyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl}essigsäure (7c) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.11 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.49 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
    • {3-[3-(Benzothiazol-2-ylbutylamino)propoxy]phenyl}essigsäure (7d) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.51 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
    • {3-[3-(Benzooxazol-2-ylbutylamino)propoxy]phenyl}essigsäure (7e). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.36 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.84 (m, 2H) 4.02 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
    • (3-{3-[Benzothiazol-2-yl-(4-trifluormethylbenzyl)amino]propoxy}phenyl)essigsäure (7f). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.59 (d, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.21 (m, 2H).
    • 3-{3-[Benzothiazol-2-yl-(2,4-bistrifluormethylbenzyl)amino]propoxy}phenyl)essigsäure (7g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.22 (m, 2H).
    • (3-{3-[Benzooxazol-2-yl-(2,4-bistrifluormethylbenzyl)amino]propoxy}phenyl)essigsäure (7h). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.20 (m, 2H).
    • (3-{3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzyl)pyridin-2-yl)amino]propoxy}phenyl)essigsäure (7i). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.18 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.15 (m, 2H).
  • BEISPIEL 4:
  • Die folgenden Naphthyl-Derivate wurden in einer der für Beispiel 3A beschriebenen analogen Art und Weise unter Verwendung des jeweiligen Hydroxynaphthylacetats synthetisiert.
    • 1-{3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzyl)-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propoxy}naphthalin-2-carbonsäure (8a).
      Figure 00410001
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.22 (s, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.55 (q, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
    • 6-{3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzyl)-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propoxy}naphthalin-2-carbonsäure (8b).
      Figure 00410002
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.46 (q, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
    • 3-{3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzyl)-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propoxy}naphthalin-2-carbonsäure (8c).
      Figure 00410003
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.39 (q, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
    • 1-{3-[Butyl-(5-ethylpyrimidin-2-yl)amino]propoxy}naphthalin-2-carbonsäure (8d).
      Figure 00420001
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.16 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.44 (q, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.95 (t, 3H).
    • 1-[3-(Butylpyridin-2-ylamino)propoxy]naphthalin-2-carbonsäure (8e).
      Figure 00420002
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.14 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
    • 1-{3-(Benzothiazol-2-ylbutylamino)propoxy}naphthalin-2-carbonsäure (8f).
      Figure 00420003
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.18 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.59 (t, 2H), 1.25 (q, 2H), 0.88 (t, 3H).
    • 1-{3-(Benzothiazol-2-yl-(4-trifluormethylbenzyl)amino]propoxy}naphthalin-2-carbonsäure (8g).
      Figure 00430001
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.57-7.67 (m, 6H), 7.50 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 2.39 (t, 2H).
    • 1-[3-(Benzooxazol-2-ylbutylamino)propoxy]naphthalin-2-carbonsäure (8h).
      Figure 00430002
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.16 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
    • 1-{3-[Benzooxazol-2-yl-(2,4-bistrifluormethylbenzyl)amino]propoxy}naphthalin-2-carbonsäure (8i).
      Figure 00430003
      1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.23 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.62 (dt, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.32 (m, 2H).
  • Beispiel 5:
  • Biologische Aktivität
  • Die Verbindungen wurden in einem Zell-basierten Assay beurteilt, um ihre humane PPAR-Aktivität zu bestimmen. Die Plasmide für humane PPAR-GAL4-Chimären wurden durch Fusionieren der amplifizierten cDNAs, die die LBDs der PPARs codieren, an das C-terminale Ende der Hefe-GAL4-DNA-Bindungsdomäne hergestellt. CV-1-Zellen wurden wachsen gelassen und mit PerFectin (GTS, San Diego, CA) gemäß der Anleitung des Herstellers zusammen mit einem Luciferase-Reporter transient transfiziert. Acht Stunden nach der Transfektion wurden 50 μl Zellen wiederum in 384-Well-Platten ausplattiert (1 × 105 Zellen/Well). Sechzehn Stunden nach dem weiteren Ausplattieren wurden die Zellen entweder mit Verbindungen oder 1 % DMSO 24 Stunden lang behandelt. Luciferase-Aktivität wurde dann mit Britelite (Perkin Elmer) der Anleitung des Herstellers folgend untersucht und entweder mit dem Perkin Elmer Viewlux oder dem Molecular Devices Acquest gemessen.
  • Tabelle: Aktivität der Verbindungen
    Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Beispiele pharmazeutischer Formulierungen
  • Nur als ein Leitfaden können die Verbindungen der Formel (I) gemäß den folgenden allgemeinen Beispielen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden.
  • Parenterale Zusammensetzung
  • Zur Herstellung einer parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzung, die für eine Verabreichung durch Injektion geeignet ist, werden 100 mg eines wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der Formel (I) in DMSO aufgelöst und dann mit 10 ml 0,9%iger steriler Kochsalzlösung vermischt. Das Gemisch wird in eine Dosierungseinheitsform eingearbeitet, die für eine Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
  • Orale Zusammensetzung
  • Zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Abgabe werden 100 mg einer Verbindung der Formel (I) mit 750 mg Lactose vermischt. Das Gemisch wird in eine orale Dosierungseinheitsform, z.B. eine Hartgelatinekapsel, die für eine orale Verabreichung geeignet ist, eingearbeitet.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird verstehen, dass die hierin offenbarten Verbindun gen und Verwendungen als PPAR-Modulatoren verwendet werden können, die einen therapeutischen Effekt liefern.
  • Ein Fachmann wird verstehen, dass diese Verfahren und Verbindungen zur Durchführung der Gegenstände und Erreichen der erwähnten Ziele und Vorteile sowie der darin inhärent Enthaltenen angepasst sind und darauf angepasst werden können. Die hierin beschriebenen Verfahren, Vorgehensweisen und Verbindungen sind exemplarisch und nicht als Einschränkungen des Umfangs der Erfindung gedacht. Änderungen darin und andere Verwendungen werden dem Fachmann auffallen, die vom Geist der Erfindung umfasst sind, und sie werden durch den Umfang der Ansprüche definiert.
  • Ein Fachmann wird verstehen, dass variierende Substitutionen und Modifikationen an der hierin offenbarten Erfindung vorgenommen werden können, ohne vom Umfang und Geist der Erfindung abzuweichen.
  • Der Fachmann erkennt, dass die hierin dargestellten Gesichtspunkte und Ausführungsformen der Erfindung getrennt voneinander oder in Verbindung miteinander durchgeführt werden können. Daher liegen Kombinationen von getrennten Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der Erfindung, wie er hierin beansprucht wird.
  • Alle in der Beschreibung genannten Patentschriften und Veröffentlichungen sind für das Niveau des Fachmanns auf dem Gebiet indikativ, zu dem die Erfindung gehört. Auf sämtliche Patentschriften und Veröffentlichungen wird hierin zu dem Grad expressis verbis Bezug ge nommen, als wäre für jede einzelne Veröffentlichung speziell und individuell angegeben, dass auf sie expressis verbis Bezug genommen wird.
  • Die hierin veranschaulichend beschriebene Erfindung kann ohne das Vorliegen eines beliebigen Elements oder beliebiger Elemente, einer beliebigen Einschränkung oder beliebiger Einschränkungen durchgeführt werden, die hierin nicht speziell offenbart ist. Somit kann hierin in jedem Fall ein beliebiger der Begriffe "umfassend", "im Wesentlichen bestehend aus" und "bestehend aus" durch einen beliebigen der anderen beiden Begriffe ersetzt werden. Die Begriffe und Ausdrücke, die eingesetzt worden sind, werden im Hinblick auf eine Beschreibung und nicht auf eine Einschränkung verwendet, und es ist nicht beabsichtigt, dass die Verwendung derartiger Begriffe und Ausdrücke den Ausschluss von Äquivalenten der gezeigten und beschriebenen Merkmale oder Teile davon anzeigt. Man erkennt, dass verschiedene Modifikationen innerhalb des beanspruchten Umfangs der Erfindung möglich sind. Damit sollte es selbstverständlich sein, dass, obwohl die vorliegende Erfindung anhand bestimmter Ausführungsformen und optionaler Merkmale speziell offenbart worden ist, der Fachmann auf eine Modifikation und Variation der hierin offenbarten Konzepte zurückgreifen kann, und dass derartige Modifikationen und Variationen im Rahmen dieser Erfindung, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert ist, liegen sollen.
  • Werden Merkmale oder Gesichtspunkte der Erfindung in Bezug auf Markush-Gruppen beschrieben, wird der Fachmann zusätzlich dazu erkennen, dass die Erfindung auch dadurch in Bezug auf ein beliebiges einzelnes Mitglied oder eine beliebige Untergruppe von Mitgliedern der Markush-Gruppe beschrieben wird. Wenn X beispielsweise als aus der Gruppe, bestehend aus Brom, Chlor und Iod, ausgewählt beschrieben wird, sind Ansprüche darauf, dass X Brom ist, und Ansprüche darauf, dass X Brom und Chlor ist, in vollem Umfang beschrieben. Andere Ausführungsformen liegen im Rahmen der folgenden Ansprüche.

Claims (54)

  1. Verbindung mit der Struktur der Formel I:
    Figure 00490001
    worin Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer monocyclischen heteroaromatischen Ringstruktur und einer bicyclischen heteroaromatischen Ringstruktur; Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer monocyclischen, einer bicyclischen und einer tricyclischen carbocyclischen Arylringstruktur; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, einem gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, Halogen, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Amino; einem fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Heteroarylring oder einem sechsgliedrigen Arylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl; Alkoxy; Cyano; Nitro; Amino; Amido; Perhalogenalkyl; sowie Halogen; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, einem gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, Halogen, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Amino; einem fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Heteroarylring oder einem sechsgliedrigen Arylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl; Alkoxy; Halogen; und Perhalogenalkyl; Cyano; Nitro; Amino; Amido; Perhalogenalkyl; und Halogen; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl, einem gegebenenfalls substiuierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; Hydroxy; Halogen; Amino; Nitro; und Cyano; und B ein fünfgliedriger oder sechsgliedriger Heteroarylring oder -(CH2)j-C(O)OR4 ist, worin j für 0 oder 1 steht, wenn Ar2 eine bicyclische oder tricyclische carbocyclische Ringstruktur ist, und j für 1 steht, wenn Ar2 eine monocyclische carbocyclische Ringstruktur ist; und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und einem gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring; einem fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Heteroarylring oder einem sechsgliedrigen Arylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Prodrug, ein pharmazeutisch aktiver Metabolit, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, ein pharmazeutisch annehmbares Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Anthracen und Phenanthren.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Ar2 Phenyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, die die folgende Struktur besitzt:
    Figure 00510001
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Ar2 Naphthyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei R1 Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehr gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringen substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei das Alkyl ein Niederalkyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei das Niederalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 6, wobei der carbocyclische Ring Phenyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei das Phenyl gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Halogen, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und Amino, ausgewählt sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei der Substituent Perhalogenalkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei das Perhalogenalkyl Trifluormethyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Alkyl ist, das mit 4-Bis(trifluormethyl)phenylmethyl substituiert ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar1 ein Stickstoff-enthaltender oder Sauerstoff-enthaltender Heterocyclus ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei Ar1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin,
    Figure 00520001
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei Ar1 Pyridin, Pyrimidin,
    Figure 00520002
    ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei Ar1 Pyrimidin ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 und 5, wobei R2 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei das Alkyl ein Niederalkyl ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei das Niederalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R2 Ethyl ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei das gegebenenfalls substituierte Alkyl ein gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei das gegebenenfalls substituierte Niederalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Methyl ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Wasserstoff ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B und die Propyloxy-Substituenten an Ar2 ortho zueinander stehen.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B und die Propyloxy-Substituenten an Ar2 meta zueinander stehen.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B und die Propyloxy-Substituenten an Ar2 para zueinander stehen.
  30. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B ein Heteroarylring ist, der aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin,
    Figure 00540001
    ausgewählt ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, wobei B ein Tetrazol ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B -(CH2)j-C(O)OR4 ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, wobei R4 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, wobei das Alkyl ein Niederalkyl ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, wobei das Niederalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl.
  36. Verbindung nach Anspruch 33, wobei R4 Wasserstoff ist.
  37. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 und 5, wobei Ar1 ein Wasserstoff-enthaltender oder Sauerstoff-enthaltender Heterocyclus ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 37, wobei Ar1 aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin,
    Figure 00550001
    ausgewählt ist.
  39. Verbindung nach Anspruch 38, wobei Ar1 Pyridin, Pyrimidin,
    Figure 00550002
    ist.
  40. Verbindung nach Anspruch 39, wobei Ar1 Pyrimidin ist.
  41. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 und 5, wobei B ein Heteroarylring ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyran, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin
    Figure 00550003
  42. Verbindung nach Anspruch 41, wobei B ein Tetrazol ist.
  43. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 und 5, wobei B -(CH2)j-C(O)OR4 ist.
  44. Verbindung nach Anspruch 43, wobei R4 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist.
  45. Verbindung nach Anspruch 44, wobei das Alkyl ein Niederalkyl ist.
  46. Verbindung nach Anspruch 45, wobei das Niederalkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl.
  47. Verbindung nach einem der Ansprüche 4 und 5, wobei R4 Wasserstoff ist.
  48. Verbindung nach Anspruch 4, die aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00570001
    ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Prodrug, ein pharmazeutisch annehmbarer Metabolit, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, ein pharmazeutisch annehmbares Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon.
  49. Verbindung nach Anspruch 5, die aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00580001
    ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Prodrug, ein pharmazeutisch aktiver Metabolit, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, ein pharmazeutisch annehmbares Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat davon.
  50. Verbindung mit der Struktur der Formel III
    Figure 00580002
  51. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 50 zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung einer Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-modulierten Krankheit oder eines Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-modulierten Zustands.
  52. Verwendung nach Anspruch 51, wobei die Krankheit eine metabolische Störung oder ein metabolischer Zustand ist.
  53. Verwendung nach Anspruch 51, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fettleibigkeit, Diabetes, Hyperinsulinämie, metabolischem Syndrom X, polycystischem Ovarsyndrom, Klimakterium, mit oxidativem Stress verbundenen Störungen, inflammatorischer Reaktion bis Gewebeschaden, Emphysempathogenese, mit Ischämie verbundenem Organschaden, Doxorubicin-induziertem Herzschaden, Medikamenten-induzierter Hepatotoxizität, Atherosklerose, und hypertoxischem Lungenschaden.
  54. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 50 und einen pharmazeutisch annehmbaren Diluenten, Exzipienten oder Träger umfasst.
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