DE602004001893T2

DE602004001893T2 - Verfahren und Zusammensetzungen zum zuverlässigen Erreichen eines günstigen Serumtestosteronspiegels

Info

Publication number: DE602004001893T2
Application number: DE602004001893T
Authority: DE
Inventors: Doris HÜBLER; Sabine Fricke; Jan-Peter Ingwersen; Wilhelm Kuhnz
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-03-14
Filing date: 2004-03-15
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2024-03-16
Also published as: HK1069325A1; MXPA04002395A; BRPI0400214A8; WO2004080383A3; HRP20050781A2; SI1457208T1; ATE336251T1; BRPI0400214A; EP1457208A1; AR043603A1; EP1457208B9; KR100882378B1; PE20041065A1; EA200501819A1; ZA200508313B; RS20050702A; JP4680891B2; CY1105794T1; TW200511997A; ZA200700046B

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungswissenschaft sowie das Gebiet der therapeutischen Anwendungen von Hormonen bei der Hormonsubstitutionsbehandlung bei Männern und bei der Empfängnisverhütung für Männer. Im Einzelnen betrifft die Erfindung Zusammensetzungen von Testosteronestern in Rizinusöl, die bei intramuskulärer Injektion zuverlässige physiologisch günstige Serumtestosteronspiegel über einen ausgedehnten Zeitraum gewährleisten.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Seit einigen Jahrzehnten sind Testosteronpräparate klinisch verwendet worden, um primären und sekundären Hypogonadismus bei Männern zu behandeln, um normale physiologische Testosteronspiegel zu erreichen und um die Symptome von Androgenmangel zu mindern. Ferner sind Testosteronpräparate bei der Empfängnisverhütung für Männer als das einzige aktive therapeutische Mittel zum Unterdrücken der Spermatogenese oder als ein Mittel in Verbindung mit Progestinen oder weiteren Gonadotropin unterdrückenden Mitteln verwendet worden.
Der Hypogonadismus bei Männern ist gekennzeichnet durch einen Mangel der endogenen Testosteronproduktion, was zu abnorm niedrigen Spiegeln umlaufenden Testosterons, d.h. Serumtestosteronspiegeln unter 10 nmol/l, führt.
Der Hypogonadismus bei Männern kann nach primären und sekundären Ursachen klassifiziert werden: primärer oder hypergonadotroper Hypogonadismus, angeboren oder erworben, kann abgeleitet werden von einem Versagen der Hoden auf Grund von Hodenretention, beidseitiger Hodentorsion, Hodenentzündung, Hodenentfernung, Klinefelter-Syndrom, Chemotherapie oder toxischem Schaden durch Alkohol oder Schwermetalle. Sekundärer oder hypogonadotroper Hypogonadismus, angeboren oder erworben, wird verursacht durch einen idiopathischen Mangel an Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder eine Hypophysen-Hypothalamus-Schädigung durch Tumore, Trauma oder Strahlung. In der überwältigenden Mehrzahl der Fälle ist Hypogonadismus mit einem Primärdefekt der Hoden verbunden.
Das klinische Bild erwachsener Männer mit Hypogonadismus variiert stark. Zum Beispiel wird Testosteronmangel begleitet von Symptomen unterschiedlicher Schwere, einschließlich von sexueller Funktionsstörung, verringerter Muskelmasse und Muskelstärke, deprimierter Stimmung und Osteoporose.
Aktuelle Standardbehandlungen zielen darauf, physiologisch relevante Spiegel von Testosteron im Serum wiederherzustellen, was für Konzentrationen von etwa 12 nmol bis etwa 36 nmol gilt. Die intramuskuläre Injektion von Testosteronestern, wie beispielsweise Testosteronenanthat oder Testosteroncypionat, verabreicht alle zwei bis drei Wochen, stellt immer noch den Standard der Testosteronsubstitutionsbehandlung in den meisten Ländern der Welt dar. Abgesehen von der Unbequemlichkeit häufiger Besuche der Arztpraxis klagen die Patienten über Veränderungen des Wohlbefindens auf Grund kurzzeitiger Schwankungen der Serumtestosteronspiegel, die sich nach einer intramuskulären Injektion, beispielsweise von Testosteronenanthat, aus dem pharmakokinetischen Profil ergeben.
In jüngster Zeit ist die Verwendung von Testosteronestern mit längeren aliphatischen Ketten und/oder einer höheren Hydrophobie in Bezug auf das Verlängern des Abstandes zwischen den Injektionen interessant geworden. Längere Abstände zwischen den Injektionen sind aus der Sicht des Patienten vorteilhaft.
Zum Beispiel berichten Zhang G. et al., 1998, über die Injektion von Zusammensetzungen, die Testosteronundecanoat in einer Konzentration von 250 mg in 2 ml Teesamenöl, um so eine Dosis von 500 mg oder 1000 mg Testosteronundecanoat zu verabreichen (Zhang G. et al., A pharmacokinetic study of injectable testosterone undecanoate in hypogonadal men. J. Andrology, Bd. 19, Nr. 6, 1998). Zhang et al., 1999, betrifft injizierbares Testosteronundecanoat als mögliches empfängnisverhütendes Mittel für Männer (Zhang et al., J. Clin. Endocrin. & Metabolism, 1999, Bd. 84, Nr. 10, S. 3642–3646).
Ferner betrifft Behre et al., 1999, Testosteronundecanoat-Präparate zur Testosteronsubstitutionsbehandlung, wie beispielsweise Testosteronundecanoat 125 mg/ml in Teesamenöl und Testosteronundecanoat 250 mg/ml in Rizinusöl (Behre et al., Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. European J. Endocrin., 1999, 140, S. 414–419).
Intramuskuläre Injektionen von 250 mg Testosteronundecanoat und 200 mg MPA jeden Monat sind zur Empfängnisverhütung bei Männern vorgeschlagen worden (Chen Zhao-dian et al., Clinical study of testosterone undecanoate compound on male contraception. J. Clin. Androl., 1986, Bd. 1, Ausgabe 1, Zusammenfassung).
Wang Lie-zhen et al. berichten über eine Testosteronsubstitutionsbehandlung unter endung monatlicher intramuskulärer Injektionen von 250 mg Testosteronundecanoat (Wang Lie-zhen et al., The therapeutic effect of domestically produced testosterone undecanoate in Klinefelt Syndrome. New Drugs Market 8: 28–32, 1991).
WO 95/12383 (Chinesische Anmeldung) betrifft injizierbare Zusammensetzungen von Testosteronundecanoat in Pflanzenölen, ausgewählt aus Teesamenöl, Sesamöl, Erdnussöl, Olivenöl und Sojabohnenöl. Das Öl liegt wahlweise im Gemisch mit Benzylbenzoat vor. Die Zusammensetzungen werden monatlich injiziert, wenn sie zur Empfängnisverhütung für Männer und Substitutionsbehandlung angewendet werden.
US 4,212,863 ist ein Patent, das eine Lipidzubereitung von Steroiden zur oralen oder parenteralen Verabreichung über Ölträger betrifft, die wahlweise Benzylbenzoat einschließen, von dem gesagt wird, dass es die Viskosität des Lipidträgers senkt und/oder die Löslichkeit verbessert.
Eckardstein und Niesclag, 2002, berichten über die Behandlung von Männern mit Hypogonadismus mit Testosteronundecanoat, wobei physiologisch relevante Testosteronspiegel über einen ausgedehnten Zeitraum erreicht werden können nach dem anfänglichen viermaligen Injizieren von Testosteronundecanoat in Abständen von 6 Wochen, gefolgt von aufeinanderfolgenden Injektionen mit längeren Abständen (Eckardstein und Niesclag, Treatment of male hypogonadism wich testosterone undecanoate injected at extended intervals of 12 weeks, J. Andrology, Bd. 23, Nr. 3, 2002).
Es ist jedoch gut bekannt, dass Behandlungen mit Testosteronestern, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, noch verbessert werden müssen in Bezug auf das Erreichen zuverlässiger Serumtestosteronspiegel im physiologisch günstigen Bereich über einen ausgedehnten Zeitraum. Es besteht ein Bedarf an der Bereitstellung zuverlässiger Standardregimes, die für eine breite Population von bedürftigen Männern annehmbar sind, vorzugsweise Regimes ohne die Notwendigkeit gelegentlicher Kontrolle der Serumtestosteronspiegel und Regimes, bei denen innerhalb eines kürzeren Zeitraums Steady-state-Bedingungen erreicht werden.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare Zusammensetzungen, die Testosteronester mit Langzeitwirkung zur Verwendung in der Testosteronsubstitutionsbehandlung umfassen. Nach dem Injizieren der Zusammensetzungen werden physiologisch normale Testosteronspiegel im Serum innerhalb eines kurzen Zeitraums erreicht. Ferner werden die physiologisch normalen Serumtestosteronspiegel über einen ausgedehnten Zeitraum aufrechterhalten, ohne Schwankungen im hypogonadalen Bereich zu zeigen. Die Zusammensetzungen sind über einen ausgedehnten Zeitraum sowohl chemisch stabil in Bezug auf den Testosteronester als auch physikalisch stabil in Bezug auf das Vehikel.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine für eine Injektionsverabreichung, wie beispielsweise durch intramuskuläres Einspritzen, vorgesehene Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung einen Testosteronester, ausgewählt aus der Gruppe von Estern, bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten, vorzugsweise Testosteronundecanoat, und ein Vehikel, das Rizinusöl und ein Hilfslösungsmittel umfasst, umfasst.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung in einem zweiten Aspekt ein Verfahren für die Behandlung von Krankheiten und Symptomen, die mit mangelhaften Testosteronspiegeln bei einem Mann assoziiert sind, zum Beispiel Verfahren für die Behandlung von primärem und sekundärem Hypogonadismus, Hypophysenerkrankungen, Symptomen sexueller Funktionsstörung, Symptomen verringerter Muskelmasse und Muskelstärke, Symptomen deprimierter Stimmung oder Symptomen von Osteoporose. Das Verfahren umfasst das Verabreichen durch Einspritzen eines Testosteronesters, ausgewählt aus der Gruppe von Estern, bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, nach einem besonderen Schema, umfassend:

i) eine Anfangsphase von 2 bis 4 Injektionen einer Dosis des Testosteronesters mit einem Abstand von 4 bis 8 Wochen zwischen jeder Verabreichung, wobei jede Dosis in einer Menge vorliegt, die therapeutisch einer Dosis von Testosteronundecanoat zwischen 500 und 2000 mg entspricht, gefolgt von
ii) einer Erhaltungsphase von aufeinanderfolgenden Injektionen einer Dosis des Testosteronesters mit einem Abstand von wenigstens 9 Wochen zwischen jeder aufeinanderfolgenden Verabreichung, wobei jede Dosis in einer Menge vorliegt, die therapeutisch einer Dosis von Testosteronundecanoat zwischen 500 und 2000 mg entspricht.

Weitere Aspekte betreffen die Verwendung der oben erwähnten Zusammensetzungen für die Empfängnisverhütung bei Männern.
Noch andere Aspekte betreffen die Verwendung eines Testosteronesters, ausgewählt aus der Gruppe von Estern, bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten, für die Zubereitung von Medikamenten, die in einer Form für eine parenterale Verabreichung, wie beispielsweise in einer Form für eine intramuskuläre Einspritzung, vorliegen und ferner ein Vehikel umfassen, das Rizinusöl und ein Hilfslösungsmittel umfasst. Die fraglichen Medikamente dienen hauptsächlich der Behandlung von primärem und sekundärem Hypogonadismus beim Mann, um Krankheiten und Symptome zu behandeln, die mit mangelhaften Testosteronspiegeln bei einem Mann assoziiert sind, der eine Therapie mit einem Progestin oder Gonadotropin unterdrückenden Mittel durchmacht.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder des Vorliegenden stellen hierin Standardverfahren bereit, die zu überlegenen pharmakokinetischen Profilen von Testosteron in vivo führen. Physiologisch normale Serumspiegel von Testosteron werden nach dem Einleiten der Behandlung mit den Testosteronpräparaten der Erfindung schnell erreicht, und zuverlässige Testosteronserumspiegel innerhalb des normalen physiologischen Bereichs werden über einen ausgedehnten Zeitraum aufrechterhalten. Vorteilhafterweise erlauben die hierin berichteten Standardverfahren bedeutsam verlängerte Abstände zwischen den Injektionen, und die Serumtestosteronspiegel müssen nicht notwendigerweise kontrolliert werden.
Nach der Erfindung schließt das Standardverfahren ein, die geeignete Zubereitung einer Zusammensetzung, die langsam abbaubare Testosteronester, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, umfasst, und geeignete Injektionsschemata von gut definierten Dosen solcher Testosteronester zu verbinden.
Ohne an eine bestimmte Theorie angepasst zu sein, wird eine Zahl von Parametern das pharmakokinetische Profil eines Testosteronesters, das intramuskulär injiziert wird, beeinflussen, insbesondere falls eine Depotwirkung wünschenswert ist. Eine Depotwirkung kann im Allgemeinen durch Auswählen eines Testosteronesters erreicht werden, der langsam zu freiem Testosteron abgebaut wird, sobald er in den Blutkreislauf eingetreten ist. Ein zusätzlicher Faktor, der zur Depotwirkung beiträgt, ist die Diffusionsgeschwindigkeit des Testosteronesters von der Injektionsstelle zum Blutkreislaufsystem. Die Diffusionsgeschwindigkeit kann von der Dosis und dem injizierten Volumen insofern abhängen, als dass angenommen wird, dass das Konzentrationsgefälle des Testosteronesters an der Injektionsstelle die Diffusionsgeschwindigkeit beeinflusst. Ferner wird die Art des zusammen mit den Testosteronestern injizierten Vehikels die Diffusionsgeschwindigkeit der Testosteronester vom Vehikel in die umgebenden Gewebe und die Absorptionsgeschwindigkeit in den Blutkreislauf beeinflussen. Daher sollten sowohl der Nernstsche Verteilungskoeffizient (n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient) des Testosteronesters im Vehikel als auch die Viskosität des Vehikels berücksichtigt werden, um eine Depotwirkung anschließend an eine intramuskuläre Injektion von Testosteronestern anzupassen.
Außerdem sollte der Testosteronester aus Sicherheitsgründen und wegen der Leichtigkeit der Handhabung richtig in einem Vehikel aufgelöst werden. Häufig ist es unmöglich, vorherzusagen, welche Art von Vehikel sowohl den Testosteronester auflösen als auch die benötigte Depotwirkung gewährleisten kann. Daher können Gemische verschiedener Lösungsmittel erforderlich sein, wenngleich aus der Herstellungssicht unerwünscht.
Die Erfinder des Vorliegenden haben erkannt, dass eine wirksame Depotwirkung von Testosteronestern, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, in vivo erreicht wird, wenn die Testosteronester intramuskulär in einem Vehikel, das Rizinusöl und ein geeignetes Hilfslösungsmittel umfasst, injiziert werden. Das Hilfslösungsmittel kann die Viskosität des Rizinusöls senken und damit das Problem mit der hohen Viskosität des Rizinusöls, wenn es injiziert wird, lösen. Andererseits kann das Hilfslösungsmittel die Diffusionsgeschwindigkeit des Testosteronesters steigern, was zu einer niedrigeren Depotwirkung anschließend an die intramuskuläre Injektion führt.
Wie zu verstehen ist, betrifft ein erster Aspekt der Erfindung eine Zusammensetzung, die einen Testosteronester, ausgewählt aus der Gruppe von Estern, bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten, und ein Vehikel, das Rizinusöl und ein Hilfslösungsmittel umfasst, umfasst.
Die Zusammensetzung ist zubereitet für eine parenterale Verabreichung, vorzugsweise eine intramuskuläre Injektion.
Bei geeigneten Ausführungsformen der Erfindung ist der Testosteronester ausgewählt aus Estern, wobei die Estergruppe ein Nonanoat, ein Decanoat, ein Undecanoat, ein Dodecanoat, ein Tridecanoat, ein Tetradecanoat oder ein Pentadecanoat ist. Vorzugsweise kann die Estergruppe in der 17β-Position des Testosteronmoleküls angeordnet sein. Bei der gegenwärtig interessierenden Ausführungsform ist der Testosteronester Testosteronundecanoat, ein Testosteronester mit einer aliphatischen Seitenkette in der 17β-Position. Der chemische Name ist 17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on-undecanoat.
Der Begriff „Rizinusöl" soll für die parenterale Verwendung raffiniertes Rizinusöl umfassen, wie beispielsweise im DAB beschrieben, wobei das Rizinusöl in einer Form ohne Antioxidanzien bereitgestellt und mit der ersten Pressung von Ricinus communis ohne Anwendung von Extraktionsvorgängen gewonnen wird. Es sollte sich ebenfalls verstehen, dass das Rizinusöl nicht hydriert oder wenigstens zum Teil nicht hydriert ist. Bei einigen Ausführungsformen kann ein kleinerer Teil der Doppelbindungen hydriert sein. Zum Beispiel können weniger als 20 Gew.-% der Doppelbindungen hydriert sein. Vorzugsweise können weniger als 10 Gew.-% der Doppelbindungen hydriert sein, bevorzugter weniger als 5 Gew.-%, noch bevorzugter weniger als 2 Gew.-%, insbesondere sind weniger als 1 Gew.-% der Doppelbindungen hydriert. Rizinusöl erscheint bei Raumtemperatur als Flüssigkeit.
Wie dargelegt, ist das Hilfslösungsmittel des Vehikels, wenigstens zum Teil, ein wesentliches Element der Zusammensetzungen der Erfindung. Solche Hilfslösungsmittel können im Allgemeinen durch ihre Fähigkeit zum Verringern der Viskosität von Rizinusöl, bestimmt durch ein Höppler-Viskosimeter, definiert werden.
Das Injizieren hoch viskoser Vehikel, wie beispielsweise von Rizinusöl, ist auf Grund des Widerstands des Vehikels, wenn es durch die Kanüle hindurchgeht, mit technischen Begrenzungen der Größe der Kanüle verbunden. Es wird häufig empfohlen, dass die Viskosität einer Injektionslösung unterhalb von 100 mPas gehalten werden sollte. Unter bestimmten Umständen kann die Viskosität eines Endprodukts, fertig, um injiziert zu werden, wie beispielsweise eines rekonstituierten Produkts, z.B. bei Raumtemperatur weniger als 100 mPas, wie beispielsweise 90 mPas, 80 mPas, 70 mPas, betragen. Bei einigen Ausführungsformen beträgt die Viskosität des Vehikels bei Raumtemperatur weniger als 60 mPas, 50 mPas, 40 mPas oder 30 mPas.
Folglich beziehen sich geeignete Ausführungsformen der Erfindung auf diejenigen, bei denen das Hilfslösungsmittel aus denen ausgewählt wird, die, wenn sie mit Rizinusöl in einem Öl-Hilfslösungsmittel-Volumenverhältnis zwischen 1:0,2 bis 1:3 vermischt werden, die Viskosität von 950–1100 mPas auf 20 mPas bei Raumtemperatur abfallen lassen. Vorzugsweise wird das Hilfslösungsmittel aus denen ausgewählt, bei denen die Viskosität von 950–1100 mPas auf etwa 80–100 mPas bei Raumtemperatur abfällt, wenn das Hilfslösungsmittel mit Rizinusöl in einem Öl-Hilfslösungsmittel-Volumenverhältnis von etwa 1:1 bis 1:3 vermischt wird. Die Viskosität des Vehikels kann mit einem Viskosimeter des Höppler-Typs bestimmt werden. Das Viskosimeter des Höppler-Typs besteht aus einem geneigten Glasrohr, in dem eine Kugel mit bekannter Dichte, Masse und Durchmesser durch die zu messende Flüssigkeit gleitet und die Falldauer der Kugel gemessen wird. Die Viskosität wird bei einer feststehenden Temperatur, häufig der Raumtemperatur, wie beispielsweise 20°C oder 25°C, gemessen. Die Messungen werden wiederholt, bis die Werte gleichbleibend sind.
Das Hilfslösungsmittel kann gekennzeichnet werden durch seine Fähigkeit, die Viskosität eines Vehikels, wie beispielsweise Rizinusöl, des Lösungsmittels auf eine verhältnisabhängige Weise zu verringern.
Bei einer interessanten Ausführungsform der Erfindung wird die Viskosität eines Gemischs aus Rizinusöl und einem Hilfslösungsmittel in einem Volumenverhältnis von 1;0,1 bis 1:1,7 von 60% auf 5% derjenigen von Rizinusöl verringert.
Bei einer geeigneten Ausführungsform der Erfindung wird die Viskosität eines Gemischs aus Rizinusöl und einem Hilfslösungsmittel in einem Verhältnis von 1:0,02, auf das Volumen bezogen, um etwa 10% im Verhältnis zur Viskosität von Rizinusöl verringert. Bei anderen Ausführungsformen wird, wenn das Verhältnis zwischen dem Öl und dem Hilfslösungsmittel 1:0,04, auf das Volumen bezogen, beträgt, die Viskosität um 20% im Verhältnis zur Viskosität von Rizinusöl verringert, wenn das Verhältnis 1:0,08, auf das Volumen bezogen, beträgt, wird die Viskosität um 25% verringert, wenn das Verhältnis 1:0,1, auf das Volumen bezogen, beträgt, wird die Viskosität um 40% verringert, wenn das Verhältnis 1:0,2, auf das Volumen bezogen, beträgt, wird die Viskosität um 50% verringert, wenn das Verhältnis 1:0,35, auf das Volumen bezogen, beträgt, wird die Viskosität um 75% verringert, wenn das Verhältnis 1:0,5, auf das Volumen bezogen, beträgt, wird die Viskosität um 80% verringert, wenn das Verhältnis 1:1, auf das Volumen bezogen, beträgt, wird die Viskosität um 90% verringert, oder wenn das Verhältnis 1:1,6, auf das Volumen bezogen, beträgt, wird die Viskosität um 95% verringert.
Bei einer weiteren interessanten Ausführungsform der Erfindung liegt die Viskosität der Zusammensetzung unter 100 mPas. Ferner liegt bei einigen Ausführungsformen die Viskosität des Vehikels, wie beispielsweise des Gemischs aus Rizinusöl und einem Hilfslösungsmittel, wie beispielsweise Benzylbenzoat, unter 90 mPas, beträgt die Viskosität des Vehikels etwa 60–100 mPas, wie beispielsweise 70 bis 100 mPas, wie beispielsweise 80–90 mPas bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C).
Wie erwähnt, kann die Viskosität des injizierten Vehikels das pharmakokinetische Profil einer injizierten Substanz bestimmen. Folglich befinden sich, um ein Endprodukt mit einer geeigneten Depotwirkung in vivo zu erzielen, das Rizinusöl und das Hilfslösungsmittel in einem Volumenverhältnis, das von 1:0,2 bis 1:3, wie beispielsweise von 1:0,5 bis 1:3 oder von 1:0,75 bis 1:2,5, reicht. Vorzugsweise liegt das Volumenverhältnis im Bereich von 1:1 bis 1:2.
Bei gegenwärtig interessierenden Ausführungsformen der Erfindung ist das Hilfslösungsmittel Benzylbenzoat. Im Prinzip können andere Arten von Hilfslösungsmitteln für eine Verwendung in Verbindung mit Rizinusöl anwendbar sein, wie beispielsweise Ethanol oder Benzylalkohol. Interessante Hilfslösungsmittel der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die in der Lage sind, die Testosteronester aufzulösen, und mit Rizinusöl mischbar sind. Von besonderem Interesse sind Hilfslösungsmittel, die zum Auflösen von etwa 100–500 mg, wie beispielsweise 250 mg, Testosteronundecanoat in 1 ml des Hilfslösungsmittels innerhalb von 50 Minuten bei 40°C oder innerhalb von 20 Minuten bei 60°C geeignet sind.
Die Löslichkeit der Testosteronester kann vom Hinzufügen eines Hilfslösungsmittels zum Rizinusölvehikel beeinflusst werden. Wahrscheinlich kann die Löslichkeit verbessert werden. Folglich ist der Testosteronester bei einigen Ausführungsformen vollständig in der Zusammensetzung aufgelöst, und bei anderen Ausführungsformen ist der Testosteronester teilweise in der Zusammensetzung dispergiert. Vorzugsweise sind die Testosteronester vollständig im Vehikel aufgelöst. Das heißt, dass durch Röntgenbeugungsanalyse keine Testosteronteilchen nachgewiesen werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, bei denen das Hilfslösungsmittel im Vehikel mit Konzentrationen vorhanden ist, die von 55 bis 85 Vol.-% reichen.
Mit anderen Worten, das Vehikel umfasst das Rizinusöl in einer Volumenkonzentration zwischen 25 und 45 Vol.-% oder 25 und 40 Vol.-%.
Es sollte sich verstehen, dass die Zusammensetzung absichtlich kein anderes Pflanzenöl, wie beispielsweise Teesamenöl, umfassen sollte. Das heißt, dass Rizinusöl das einzige in der Zusammensetzung vorhandene Pflanzenöl ist, oder dass Rizinusöl wenigstens 50%, auf das Volumen bezogen, des Gesamtgehalts des Pflanzenöls im Vehikel ausmacht, wie beispielsweise wenigstens 60%, 70%, 80% oder 90%, auf das Volumen bezogen.
Es wird allgemein eingeschätzt, dass die benötigte Konzentration des Hilfslösungsmittels von einer Zahl von Faktoren abhängt, wie beispielsweise i) der Menge an Testosteronester im Injektionsvehikel, ii) der erforderlichen Viskositätsverringerung und iii) den Freisetzungseigenschaften des Injektionsvehikels in Bezug auf den Testosteronester an der Injektionsstelle (der Diffusionsgeschwindigkeit). Bei interessanten Ausführungsformen der Erfindung macht das Hilfslösungsmittel wenigstens 50 vol.-% aus. Interessanterweise liegt das Hilfslösungsmittel in einer Menge vor, die von etwa 40 bis 80 Vol.-% des Vehikels reicht, wie beispielsweise etwa 50 bis 70 Vol.-%, insbesondere liegt das Hilfslösungsmittel in einer Menge vor, die von etwa 55 bis 65 Vol.-% des Vehikels reicht.
Bei einigen Ausführungsformen der Erfindung sollte die Konzentration des Hilfslösungsmittels begrenzt werden, um die Diffusionsgeschwindigkeit der Testosteronester, zum Beispiel an der Injektionsstelle, zu verringern. Daher sollte die Konzentration des Hilfslösungsmittels im Vehikel bei einigen Ausführungsformen geringer als 75 Vol.-% sein.
Es ist bekannt, dass das Volumen, das intramuskulär injiziert werden kann, die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus einem Vehikel beeinflussen kann.
Ein Injektionsvolumen von 5 ml wird im Allgemeinen als das maximale Volumen betrachtet, das durch eine einzige intramuskuläre Injektion an eine Injektionsstelle verabreicht werden kann. Wenn eine intramuskuläre Injektion von Volumina, die größer sind als 5 ml, erforderlich ist, muss das Injektionsvolumen in zwei oder mehr gesonderte Injektionen an unterschiedliche Injektionsstellen aufgeteilt werden. Jedoch sind mehrfache Injektionen zum Verabreichen einer Dosis im Allgemeinen auf Grund des dem Patienten verursachten Unbehagens nicht zu bevorzugen.
Die Injektion einer Einzeldosis an eine Injektionsstelle bietet gegenüber einer Mehrfachinjektion aufgeteilter Einzeldosen große Vorteile beim Steuern der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs. Die vorliegende Erfindung betrifft Injektionsschemata, bei denen eine Einzeldosis eines Testosteronesters in nicht mehr als zwei gesonderte Injektionen an eine oder mehr Injektionsstellen aufgeteilt wird. Am bevorzugtesten wird eine Einzeldosis eines Testosteronesters als eine einzige Injektion an eine Injektionsstelle injiziert. Daher wird bei gegenwärtig interessierenden Ausführungsformen der Erfindung die Dosis der Testosteronester als eine einzige Injektion an eine Injektionsstelle verabreicht, wobei das injizierte Volumen 1 bis 5 ml, vorzugsweise 1 bis 4 ml, wie beispielsweise 1,5 bis 4 ml, beträgt. Geeignete Injektionsvolumina der Erfindung zum Sichern reproduzierbarer Verabreichungsvolumina und gleichförmiger Freisetzung der Testosteronester sind geringer als 5 ml, wie beispielsweise etwa 5 ml, etwa 4 ml, etwa 3 ml, etwa 2 ml und etwa 1 ml.
Um Einzelinjektionen und niedrige Injektionsvolumina zu verwenden, muss die Konzentration der Testosteronester in den Zusammensetzungen verhältnismäßig hoch sein. Folglich liegt ein Testosteronester, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, in einer Konzentration von 100 mg bis 1000 mg pro ml des Vehikels vor. Bei weiteren interessanten Ausführungsformen liegt der Testosteronester, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, in einer Konzentration von 130 bis 750 mg pro ml des Vehikels, vorzugsweise von 150 bis 500 mg pro ml, insbesondere von 175 bis 400 mg pro ml, wie beispielsweise etwa 250 mg/ml des Vehikels, vor.
Die Zusammensetzung kann passend als eine Einheitsdosisform zubereitet werden, wie beispielsweise als eine Einheitsdosis, vorgesehen, um als eine Einzeldosis injiziert zu werden. Bei solchen Ausführungsformen liegt der Testosteronester, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, in einer Dosis von 500 bis 4000 mg, vorzugsweise von 500 mg bis 3000 mg, noch bevorzugter von 750 mg bis 2000 mg, insbesondere von 750 mg bis 1500 mg, wie beispielsweise 1000 mg, vor.
Es wird ferner erwogen, dass Zusammensetzungen der Erfindung ein weiteres therapeutisch aktives Mittel, wie beispielsweise ein Progestin und/oder ein weiteres, Gonadotropin unterdrückendes Mittel, anders als ein Testosteronester, umfassen.
Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „Progestin" alle Verbindungen mit Progestinaktivität, wie beispielsweise Cyproteron, Drospirenon, Etonogestrel, Desogestrel, Gestoden, Levonogestrel, Norethisterone, Norgestimat, Norethindron, Norethhindronacetat, Norethynodrel, Norgestimat, Norgestrel, Medrogeston, Medroxyprogesteronacetat und Progesteron.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind chemisch stabil in Bezug auf die Testosteronester. Das heißt, dass nach Langzeitlagerung (wie beispielsweise nach 7 Wochen oder 17 Wochen oder sogar länger) Abbauprodukte nicht nachgewiesen werden konnten, unter Bedingungen, die normalerweise dafür bekannt sind, dass sie Abbauvorgänge beschleunigen, wie beispielsweise Veränderungen bei Temperaturen, hohen und niedrigen Temperaturen und verschiedener relativer Feuchtigkeit. Zum Beispiel ist nach einer Lagerung der Zusammensetzung über wenigstens 7 Wochen, wie beispielsweise über 16 oder 17 Wochen, über 6 Monate oder über 9 oder 12 Monate, bei 40°C und 25% relativer Feuchtigkeit im Dunkeln weniger als 1%, auf das Gewicht bezogen, an Abbauprodukten von Testosteronestern vorhanden. Vorzugsweise sind nach einer Lagerung bei den oben erwähnten Bedingungen weniger als 0,5 Gew.-%, wie beispielsweise weniger als 0,2 Gew.-%, an Abbauprodukten von Testosteronestern vorhanden.
Außerdem ist das Vehikel, das Rizinusöl und Benzylbenzoat umfasst, ebenfalls hochgradig insofern stabil, als dass nach Lagerung der Zusammensetzung über einen langen Zeitraum bei verschiedenen Temperaturen kein Sublimat der Lösung zu sehen ist.
Zusammensetzungen nach der Erfindung können nach Techniken zubereitet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind.
Ein erster Schritt bei der Zubereitung einer Zusammensetzung der Erfindung umfasst das Auflösen des Testosteronesters im Hilfslösungsmittel. Danach wird die Testosteronundecanoat-Hilfslösungsmittel-Lösung mit Rizinusöl verbunden. Die fertige Lösung kann danach durch einen Filter von 0,2 μm filtriert, wahlweise zum Beispiel in Kohlegelbglasflaschen gefüllt werden, bevor es schließlich bei 180°C über 3 Stunden sterilisiert wird.
Es wird zu bedenken gegeben, dass das Vehikel, worin der Testosteronester aufgelöst wird, ferner einen oder mehrere Hilfsstoffe, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, andere Hilfslösungsmittel und Antioxidationsmittel, umfassen kann. Geeignete Vehikel sind steril, pyrogenfrei und frei von Teilchen.
Wie oben festgestellt, haben die Erfinder des Vorliegenden eine Zubereitung von Testosteronestern bereitgestellt, die überlegene pharmakokinetische Profile des Testosterons im Blut besitzt, über:

• Auswählen eines richtigen Injektionsvehikels für die Testosteronester, um so eine langsame Diffusion der Testosteronester von der Injektionsstelle und langsame Auflösung des Testosteronesters in freies Testosteron im Blut zu sichern, und
• Auswählen eines einfachen und zuverlässigen Verabreichungsschemas einer solchen Zusammensetzung für die Behandlung von Krankheiten und Symptomen, die mit mangelhaften endogenen Testosteronspiegeln bei einem Mann assoziiert sind.

Folglich betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten und Symptomen, die mit mangelhaften endogenen Testosteronspiegeln bei einem Männchen, wie beispielsweise einem Säugetiermännchen, wie beispielsweise einem Mann, assoziiert sind, umfassend das Verabreichen durch Injektion, wie beispielsweise durch intramuskuläre Injektion, eines Testosteronesters, ausgewählt aus der Gruppe von Estern, bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten, wobei das Verfahren ferner umfasst:

i) eine Anfangsphase, umfassend 2 bis 4 Injektionen einer Einzeldosis des Testosteronesters mit einem Abstand von 4 bis 10 Wochen zwischen jeder Injektion, wobei jede Dosis in einer Menge vorliegt, die therapeutisch einer Dosis von Testosteronundecanoat zwischen 500 und 2000 mg entspricht, gefolgt durch
ii) eine Erhaltungsphase, umfassend aufeinanderfolgende Injektionen einer Einzeldosis des Testosteronesters mit einem Abstand von wenigstens 9 Wochen zwischen jeder aufeinanderfolgenden Injektion, wobei jede Dosis in einer Menge vorliegt, die therapeutisch einer Dosis von Testosteronundecanoat zwischen 500 und 2000 mg entspricht.

Der Ausdruck „therapeutisch entsprechend" soll die Dosis eines beliebigen Testosteronesters der Erfindung in Bezug auf die therapeutisch relevante Dosis an Testosteronundecanoat definieren. Falls zum Beispiel gezeigt worden ist, dass die therapeutisch relevante Dosis an Testosteronundecanoat zum Wiederherstellen von Testosteronblutspiegeln im Bereich von 12–35 nmol etwa 1000 mg beträgt, ist die Dosis eines beliebigen Testosteronesters der Erfindung diejenige Dosis, welche die gleiche Wirkung erreicht wie Testosteronundecanoat.
Der Begriff „Verabreichung durch Injektion" soll eine beliebige Form für die Injektion in einen Muskel oder die subkutane Injektion umfassen. Die bevorzugte Form einer Injektion ist durch intramuskuläre Injektion.
Vorzugsweise umfasst die Anfangsphase 2 oder 3 Injektionen einer Dosis des Testosteronesters, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, mit einem Abstand von 4 bis 8 Wochen zwischen jeder Injektion. Bei einer am meisten interessierenden Ausführungsform schließt die Anfangsphase 2 Injektionen einer Einzeldosis des Testosteronesters mit einem Abstand von 4 bis 10 Wochen zwischen jeder Injektion ein. Bei gegenwärtig interessierenden Ausführungsformen beträgt der Abstand zwischen den Injektionen in der Anfangsphase 6 Wochen.
In weiteren Aspekten betrifft die Erfindung die Verwendung eines Testosteronesters, ausgewählt aus der Gruppe von Estern, bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten, für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von primärem und sekundärem Hypogonadismus beim Mann, wobei das Medikament in einer zur Injektionsverabreichung vorgesehenen Form vorliegt und ferner ein Vehikel umfasst, das Rizinusöl und ein Hilfslösungsmittel umfasst.
Die Erfinder des Vorliegenden bieten hierin den Beweis, dass nach dem Verabreichen eines ersten Injektionsintervalls von 6 Wochen (Injektion einer ersten Dosis, gefolgt von einer zweiten Dosis 6 Wochen nach der ersten Injektion) der Zeitraum bis zu Steadystate-Bedingungen verkürzt ist. Folglich kann eine Erhaltungsphase bereits nach 6 Wochen Behandlung beginnen. Wie hierin ferner gezeigt, kann die aufeinanderfolgende Injektion von Testosteronundecanoat unter Anwendung von Abständen von 10 Wochen oder 12 Wochen zwischen den Injektionen durchgeführt werden, um Serumtestosteronspiegel zu erreichen, die durch den gesamten Zeitraum zwischen den Injektionen gut innerhalb des normalen Bereichs von 10 bis 35 nmol/l bleiben. Folglich ist ein Injektionsschema gefunden worden, das zu zuverlässigen Serumtestosteronspiegeln führt, die von 10 bis 35 nmol/l reichen.
Das pharmakokinetische Profil der Zusammensetzung der Erfindung ermöglicht ausgedehnte Zeiträume zwischen den Injektionen, wenn erstmals Steady-state-Bedingungen erreicht sind. Folglich umfasst bei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung die Erhaltungsphase, dass die aufeinanderfolgenden Injektionen mit einem Abstand von 10 Wochen zwischen aufeinanderfolgenden Injektionen, vorzugsweise mit einem Abstand von 11 Wochen, wie beispielsweise mit Abständen von 12, 13, 14, 15 und 16 Wochen zwischen aufeinanderfolgenden Injektionen der Zusammensetzungen der Erfindung durchgeführt werden.
Die tatsächliche Dosis an Testosteronester, die injiziert wird, wird ebenfalls die Depotwirkung der Zusammensetzungen der Erfindung modifizieren. Daher ist bei geeigneten Ausführungsformen der Erfindung die injizierte Einzeldosis des Testosteronesters eine Menge, die therapeutisch einer Einzeldosis an Testosteronundecanoat zwischen 750 und 1500 mg entspricht. Vorzugsweise werden 1000 mg Testosteronundecanoat oder eine beliebige therapeutisch gleichwertige Dosis eines anderen Testosteronundecanoats der Erfindung als Einzeldosis injiziert.
Wie zu verstehen sein wird, können die oben angegebenen Dosen, wie beispielsweise die während der Anfangsphase injizierten Dosen und die während der Erhaltungsphase injizierten Dosen, ähnlich oder unterschiedlich sein. Daher umfassen bei einigen Ausführungsformen der Erfindung die während der Anfangsphase injizierten Dosen die gleiche Menge an Testosteronester. Bei anderen Ausführungsformen unterscheiden sich die während der Anfangsphase injizierten Dosen von einer Injektion zu einer anderen. Ähnlich sind bei einigen Ausführungsformen die während der Erhaltungsphase injizierten Dosen durch den gesamten Zeitraum ähnlich, oder sie können abweichen. Es ist offensichtlich, dass sich die in der Anfangsphase verabreichten Dosen von den in der Erhaltungsphase verabreichten unterscheiden können. Vorzugsweise umfassen jedoch die in der Anfangsphase und der Erhaltungsphase injizierten Dosen der Testosteronester die gleiche Menge an Testosteronester.
Wie oben erwähnt, betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung von Krankheiten und Symptomen, die mit mangelhaften endogenen Testosteronspiegeln bei einem Männchen, wie beispielsweise einem Säugetiermännchen, wie beispielsweise einem Mann, assoziiert sind. Wie hierin verwendet, sollen mangelhafte Testosteronspiegel bei einem Mann, wie beispielsweise einem Mann mit Hypogonadismus, Spiegel von Testosteron im Serum von weniger als 10 oder 9 nmol/l umfassen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung können die mangelhaften Testosteronspiegel durch eine Behandlung mit Progestinen oder Gonadotropin unterdrückenden Mitteln verursacht sein. Folglich können Verfahren für die Behandlung von mangelhaften endogenen Testosteronspiegeln bei einem Männchen Verfahren für eine Empfängnisverhütung bei Männern einschließen. Daher sind bei einigen Ausführungsformen der Erfindung die Verfahren zur Behandlung und die Verwendungen auf eine Empfängnisverhütung bei Männern gerichtet, wobei wahlweise ein Progestin oder ein weiteres Gonadotropin unterdrückendes Mittel in die Behandlung eingeschlossen ist.
Deshalb betrifft die Erfindung in noch weiteren Aspekten die Verwendung eines Testosteronesters, ausgewählt aus der Gruppe von Estern, bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten, für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten und Symptomen, die mit mangelhaften endogenen Testosteronspiegeln bei einem Mann assoziiert sind, der eine Therapie mit einem Progestin oder einem weiteren Gonadotropin unterdrückenden Mittel durchmacht, wobei das Medikament in einer zum Injizieren vorgesehenen Form, wie beispielsweise in einer Form zum intramuskulären Injizieren, vorliegt und der Testosteronester, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, in einem Vehikel vorliegt, das Rizinusöl und ein Hilfslösungsmittel umfasst.
Im Allgemeinen betrifft die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung, wie hierin definiert, für eine Empfängnisverhütung bei Männern oder für die Behandlung von Krankheiten und Symptomen, die mit mangelhaften endogenen Testosteronspiegeln bei einem Mann assoziiert sind.
Allgemein gesprochen, können Krankheiten und Symptome von mangelhaften endogenen Testosteronspiegeln bei einem Mann sexuelle Funktionsstörung, verringerte Muskelmasse und Muskelstärke, deprimierte Stimmung und/oder Osteoporose einschließen.
Krankheiten von Interesse betreffen im Allgemeinen primären und sekundären Hypogonadismus und Hypophysenerkrankungen. Folglich schließen Ausführungsformen der Erfindung die Behandlung von Krankheiten ein, die mit primärem und sekundärem Hypogonadismus und Hypophysenerkrankungen assoziiert sind. Primärer Hypogonadismus kann abgeleitet werden von einem Versagen der Hoden auf Grund von Hodenretention, beidseitiger Hodentorsion, Hodenentzündung, Hodenentfernung, Klinefelter-Syndrom, Chemotherapie oder toxischem Schaden durch Alkohol oder Schwermetalle. Sekundärer Hypogonadismus kann abgeleitet werden von einem idiopathischen Mangel an Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder einer Hypophysen-Hypothalamus-Schädigung, assoziiert mit Tumoren, Trauma oder Strahlung.
Deshalb sind bei einigen Ausführungsformen der Erfindung die Behandlung und die Verwendungen der Erfindung auf einen Mann mit Hypogonadismus, einen Mann mit Hypophysenerkrankungen und/oder einen Mann, der eine Therapie mit Gonadotropin unterdrückenden Mitteln oder Progestinen durchmacht, gerichtet.
Ferner muss, wie dargelegt, die Einzeldosis eines Testosteronesters so justiert werden, dass zuverlässige Serumtestosteronspiegel erreicht werden. Folglich umfasst bei einigen Ausführungsformen die Verwendung eines Testosteronesters für die Zubereitung eines Medikaments, dass der Testosteronester in einer Einheitsdosis vorliegt, die therapeutisch einer Dosis an Testosteronundecanoat entspricht, oder dass der Testosteronester in einer Dosis vorliegt, die einer 6-Wochendosis von 500 mg bis 2000 mg an Testosteronundecanoat entspricht. Bei einigen Ausführungsformen entspricht die Dosis einer 9-Wochendosis von 500 bis 2000 mg an Testosteronundecanoat, einer 10-Wochendosis von 500 mg bis 2000 mg, einer 11-Wochendosis von 500 mg bis 2000 mg, einer 12-Wochendosis von 500 mg bis 2000 mg, einer 13-Wochendosis von 500 mg bis 2000 mg, einer 14-Wochendosis von 500 bis 2000 mg, einer 15-Wochendosis von 500 bis 2000 mg und einer 16-Wochendosis von 500 bis 2000 mg. Vorzugsweise entsprechen solche 6-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15- und 16-Wochendosen einer Dosis an Testosteronundecanoat von 750 mg bis 1500 mg, vorzugsweise von 1000 mg.
Wie ferner zu verstehen ist, schließen das Verfahren für Behandlungen und die Verwendung, wie hierin beschrieben, Ausführungsformen ein, bei denen der Testosteronester, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, in einer Zusammensetzung, wie hierin definiert, bereitgestellt wird.
FIGUREN
1. Gesamtspiegel an Testosteron im Serum im Anschluss an eine Injektion von Testosteronundecanoat.
Die Figur zeigt die Testosteronspiegel (Gesamtmengen) im Anschluss an das Injizieren einer Zubereitung von Testosteronundecanoat in einem Vehikel, das 4 ml eines Gemischs von Rizinusöl und Benzylbenzoat in einem Verhältnis von 1:1,7, auf das Volumen bezogen, enthält. Siehe Beispiel 3 wegen des Injektionsschemas. Die gepunkteten Linien zeigen die Anfangsphase von zwei Injektionen von 1000 mg an TU mit einem Abstand von 6 Wochen, gefolgt von 3 Injektionen von TU mit einem Abstand von 10 Wochen zwischen den Injektionen. Die vollen Linien zeigen das fortgesetzte Injizieren von 1000 mg TU mit einem Abstand von 12 Wochen zwischen den Injektionen.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Die Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung werden nach Techniken, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, für eine intramuskuläre Injektion angesetzt und zubereitet.
Die Zusammensetzungen werden im Allgemeinen zubereitet durch Einbringen einer therapeutisch wirksamen Menge eines beliebigen der Testosteronester der Erfindung, wie beispielsweise Testosteronundecanoat, in ein passendes Vehikel, das Rizinusöl und ein Hilfslösungsmittel, wie beispielsweise Benzylbenzoat, umfasst. Weitere Hilfsstoffe können hinzugefügt werden. Schließlich werden die Zusammensetzungen einem Sterilisationsvorgang unterworfen. Das Vehikel, in dem der Wirkstoff aufgelöst wird, kann Hilfsstoffe, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Hilfslösungsmittel und Antioxidationsmittel, umfassen. Geeignete Vehikel sind steril, pyrogenfrei und frei von Teilchen.
Die Zusammensetzungen können in einer Einheitsdosierungsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosenbehältern dargeboten werden.
Die Zubereitung von Zusammensetzungen nach einer Ausführungsform der Erfindung kann die folgenden Schritte umfassen:

i) Vorsterilisieren von Hilfsstoffen und Testosteronestern,
ii) Zubereiten einer Lösung von Testosteronestern,
iii) Hinzufügen eines oder mehrerer Hilfsstoffe zu der Lösung von Testosteronestern,
iv) Filtrieren der Zusammensetzung,
v) Vorbereiten/Füllen von Einzel- oder Mehrfachdosenbehältern,
vi) Sterilisieren.

Bei einem spezifischen Beispiel der Erfindung wird das Testosteronundecanoat in Benzylbenzoat aufgelöst, danach wird die Testosteronundecanoat-Benzylbenzoat-Lösung mit dem Rizinusöl verbunden, das danach durch einen Filter von 0,2 μm filtriert, in Kohlegelbglasflaschen gefüllt und schließlich bei 180°C über 3 Stunden sterilisiert wird.
BEISPIEL 2
Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit einer Zubereitung, die 1000 mg Testosteronundecanoat in einem Vehikel von 4 ml aus einem Gemisch von Rizinusöl und Benzylbenzoat in einem Verhältnis von 1:1,7, auf das Volumen bezogen, enthält, sind bei Männern mit Hypogonadismus untersucht worden. Die Zubereitung (4 ml, 1000 mg Testosteronundecanoat) wurde den Männern mit Hypogonadismus intramuskulär injiziert, nach dem folgenden Schema:

• Anfangsphase, die 4 Injektionen der Zubereitung mit Abständen von 6 Wochen zwischen den Injektionen umfasst,
• Erhaltungsphase, die das Injizieren der Zubereitung in Abständen von 10 oder 12 Wochen zwischen den Injektionen umfasst.

Die vorliegende Studie betrifft eine Eingruppenstudie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit einer intramuskulären Langzeitinjektion von Testosteronundecanoat für die Behandlung von Symptomen von Hypogonadismus bei Männern untersucht. Die Patienten erhielten 4 Testosteronundecanoat-Injektionen von 1000 mg, die ersten drei Injektionen mit einem Abstand von 6 Wochen, die vierte Injektion und darauffolgende Injektionen mit 12-Wochen-Abständen.
Protokoll:
Die Ergebnisse dieser Studie erlauben die folgende Schlussfolgerung:
Eine Behandlung mit nur 4 TU-Dosen von 1000 mg i.m. pro Jahr war ausreichend, um physiologische Serum-T-Spiegel bei allen 36 Patienten über die meisten Messungszeitpunkte wiederherzustellen. Dies zeigt, dass ein Injektionsabstand von 12 Wochen für die meisten der Patienten angemessen ist.
BEISPIEL 3
Pharmakokinetisches Profil von Zusammensetzungen der Erfindung:
Das pharmakokinetische Profil einer Zubereitung, die 1000 mg Testosteronundecanoat (TU) in einem Vehikel von 4 ml aus einem Gemisch von Rizinusöl und Benzylbenzoat in einem Verhältnis von 1:1,7, auf das Volumen bezogen, enthält, wurde bei Männern mit Hypogonadismus (mit Testosteronspiegeln im Serum von weniger als 10 nmol/l) getestet. Eine Anfangsphase von zwei ersten intramuskulären Injektionen von 1000 mg TU mit einem 6-Wochen-Abstand zwischen den zwei Injektionen wurde gefolgt von einer Erhaltungsphase von aufeinanderfolgenden 3 intramuskulären Injektionen von 1000 mg TU, getrennt durch einen Abstand von 10 Wochen zwischen jeder der Injektionen. Danach wurden 1000 mg Testosteronundecanoat (TU) alle 12 Wochen intramuskulär injiziert. Es wurden 5 Behandlungszeiträume mit einem Abstand von 12 Wochen zwischen jeder Injektion bereitgestellt.
Das Ergebnis aus dieser Studie zeigt (siehe 1), dass das Behandlungsschema zu Testosteronspiegeln (Gesamtspiegeln) führte, bei denen die maximalen und die minimalen Spiegel innerhalb des physiologisch günstigen Bereichs liegen, und es ist keine Testosteronansammlung über die Zeit zu sehen. Ferner fallen die minimalen Testosteronspiegel (Gesamtspiegel) nach 12 Wochen nicht unter die niedrigste annehmbare Testosteronkonzentration von etwa 10 nmol/l. Es wurde gezeigt, dass nach Extrapolieren der Serumtestosteronspiegel das gleiche für einen Behandlungszeitraum von 14 Wochen gilt. Die Studie zeigte ebenfalls, dass die Injektion von 1000 mg TU in der oben erwähnten Zubereitung in Abständen von 12 Wochen zwischen den Injektionen gegenüber einem Zeitraum von 14 Wochen wirksam war.
BEISPIEL 4
Vergleich von Anfangsphasen mit 6 Wochen zwischen den Injektionen und 10 Wochen zwischen den Injektionen.
Das pharmakokinetische Profil einer Zubereitung, die 1000 mg Testosteronundecanoat (TU) in einem Vehikel von 4 ml aus einem Gemisch von Rizinusöl und Benzylbenzoat in einem Verhältnis von 1:1,7, auf das Volumen bezogen, enthält, wurde bei Männern mit Hypogonadismus unter Anwendung zweier unterschiedlicher Regime getestet.
Bei Regime A wurde eine Anfangsphase von zwei ersten intramuskulären Injektionen von 1000 mg TU mit einem Mittel eines 9,2-Wochen- Abstands (64,4 Tage) zwischen den zwei Injektionen gefolgt von einer Erhaltungsphase von aufeinanderfolgenden intramuskulären Injektionen von 1000 mg TU, getrennt durch einen Abstand mit einem Mittel von 10,2 Wochen (76,2 Tagen) nach der zweiten Injektion.
Bei Regime B wurde eine Anfangsphase von zwei ersten intramuskulären Injektionen von 1000 mg TU mit einem Mittel eines 6,1-Wochen- Abstands (42,5 Tage) zwischen den ersten zwei Injektionen gefolgt von einer Erhaltungsphase von aufeinanderfolgenden intramuskulären Injektionen von 1000 mg TU, getrennt durch einen Abstand mit einem Mittel von 10,1 Wochen (70,5 Tagen) nach der zweiten Injektion.
Die (Gesamt-)Testosteronkonzentration wurde vor jeder zusätzlichen Injektion von TU im Serum bestimmt.
Ergebnisse.
Die Tabelle unten zeigt die mittleren (Gesamt-) Testosteronserumspiegel für das Regime A gegenüber dem Regime B, auf der Grundlage von Daten für 6 Männer.
MITTLERE (GESAMT-)TESTOSTERONSPIEGEL IM SERUM NACH DER ZAHL VON WOCHEN ZWISCHEN DEN INJEKTIONEN
Es scheint, dass Regimes, die, in Bezug sowohl auf die Anfangsphase als auch auf die Erhaltungsphase, Langzeitabstände zwischen den Injektionen einschließen, nicht über den gesamten Zeitraum zu den ausreichenden Testosteronspiegeln über 10 nmol/l führen (Regime A). Jedoch wird nach Verringern des Abstandes zwischen den Injektionen in der Anfangsphase auf 6 Wochen ein zuverlässiges Regime erreicht, bei dem sehr schnell ausreichende Testosteronspiegel wiederhergestellt werden und bei Spiegeln über 10 nmol/l bleiben.

Claims

Zusammensetzung, die für das intramuskuläre Einspritzen formuliert ist, umfassend einen Testosteronester ausgewählt aus der Gruppe von Estern bestehend aus linearen und verzweigten Nonanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten; und ein Vehikel umfassend Rizinusöl in einer Konzentration von 25–45 Vol.-% und ein Hilfslösungsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Testosteronester Testosteronundecanoat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Testosteronundecanoat in einer Dosis von 150 bis 500 mg pro ml vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Vehikel das Rizinusöl in einer Konzentration von 25–40 Vol.-% umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei das Hilfslösungsmittel in einer Menge im Bereich von 55 bis 65 Vol.-%, auf das Vehikel bezogen, vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Hilfslösungsmittel Benzylbenzoat ist.
Pharmazeutische Rezeptur enthaltend 1000 mg Testosteronundecanoat in einem Vehikel von 4 ml einer Mischung von Rizinusöl und Benzylbenzoat in einem Verhältnis von 1:1,7, auf das Volumen bezogen.
Verwendung einer Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1–6 definiert, oder einer pharmazeutischen Rezeptur, wie in Anspruch 7 definiert, in einem empfängnisverhütenden Mittel für Männer.
Verwendung eines Testosteronesters ausgewählt aus der Gruppe von Estern bestehend aus linearen und verzweigten Noncanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von primärem und sekundärem Hypogonadismus beim Mann, wobei das Medikament in Form einer intramuskulären Einspritzung vorliegt und ein Vehikel umfasst, das Rizinusöl in einer Konzentration von 25–45 Vol.-% und ein Hilfslösungsmittel umfasst.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der primäre Hypogonadismus aus dem Versagen der Hoden herrührt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hodenretention, beidseitiger Hodentorsion, Hodenentzündung, Hodenentfernung, Klinefelter-Syndrom, Chemotherapie und toxischem Schaden durch Alkohol oder Schwermetalle.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der sekundäre Hypogonadismus von einem Mangel an idiopathisches Gonadotropin freisetzendem Hormon (GnRH) oder durch Tumore, Trauma oder Strahlungsbehandlung hervorgerufener Verletzung der Hirnanhangdrüse/des Hypothalamus herrührt.
Verwendung eines Testosteronesters ausgewählt aus der Gruppe von Estern bestehen aus linearen und verzweigten Noncanoaten, Decanoaten, Undecanoaten, Dodecanoaten, Tridecanoaten, Tetradecanoaten und Pentadecanoaten für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten und Symptomen, die mit mangelhaften Testosteronspiegeln bei einem Mann assoziiert sind, der eine Therapie mit einem Progestin oder Gonadotropin unterdrückenden Mittel durchmacht, wobei das Medikament in Form einer intramuskulären Einspritzung vorliegt und ein Vehikel umfasst, das Rizinusöl in einer Konzentration von 25–45 Vol.-% und ein Hilfslösungsmittel umfasst.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die mangelhaften Testosteronspiegel bei einem Mann derart sind, dass die Testosteronkonzentration im Serum weniger als 10 nmol/l beträgt.
Verwendung nach Ansprüchen 8–13, wobei der Testosteronester Testosteronundecanoat ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, wobei das Medikament den Testosteronester in einer 6-Wochendosis von 500 mg bis 2000 mg, einer 9-Wochendosis von 500 bis 2000 mg, einer 10-Wochendosis von 500 mg bis 2000 mg, einer 11-Wochendosis von 500 bis 2000 mg, einer 12-Wochendosis von 500 bis 2000 mg, einer 13-Wochendosis von 500 bis 2000 mg, einer 14-Wochendosis von 500 bis 2000 mg, einer 15-Wochendosis von 500 bis 2000 mg oder einer 16-Wochendosis von 500 bis 2000 mg umfasst.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die 6-, 9, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15- und 16-Wochendosis 750 mg bis 1500 mg beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 16, wobei das Hilfslösungsmittel Benzylbenzoat ist.