DE602004008845T2

DE602004008845T2 - Verfahren zu Fluorierung von Äthern

Info

Publication number: DE602004008845T2
Application number: DE602004008845T
Authority: DE
Inventors: Silvia Biasetton; Franco Marinello
Original assignee: Miteni SpA
Current assignee: Miteni SpA
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2004-07-21
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2024-07-22
Also published as: ITMI20031563A1; EP1502908A1; EP1502908B1; DE602004008845D1; ATE372975T1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von fluorierten Derivaten aromatischer Ether. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Fluorierung von aromatischen Ethern an der alpha-Stellung in der Seitenkette.
Die Fluorierung von Ethern an der alpha-Stellung wird im Allgemeinen durchgeführt durch Austausch von Halogen, ausgehend von den entsprechenden chlorierten Verbindungen.
EP 567847 beschreibt die Chlorierung von Ethern an der alpha-Stellung unter Verwendung von 4-Chlorbenzotrifluorid als Lösungsmittel, wohingegen EP 567848 die Chlorierung von 1,3-Benzodioxol unter den definierten Bedingungen einer simultanen Eindosierung der Reagenzien und der Temperatur beschreibt. Die chlorierten Produkte werden anschließend isoliert und eingesetzt in einer Fluorierungsreaktion durch Austausch eines Halogens, eine Reaktion, welche nach bekannten Verfahrensweisen durchgeführt wird in Abwesenheit von Lösungsmitteln, um die entsprechend an den oben genannten Stellungen fluorierten Derivate zu erhalten.
Die Isolierung der intermediär auftretenden chlorierten Derivate stellt einen heiklen Schritt dar, sowohl, weil die Isolierung selbst bekanntermaßen eine natürliche Beschränkung der Ausbeute mit sich bringt, als auch aufgrund der Empfindlichkeit gegenüber Feuchtigkeit und der Neigung einiger dieser Derivate zur Hydrolyse, insbesondere jener, welche zur Familie der Benzodioxole zählen.
Die anschließende Fluorierung kann in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt werden. In diesem Fall, bei welchem eine präzise Kontrolle der Exothermie des Systems erforderlich ist, kann jedoch die Abwesenheit eines Lösungsmittels eine Beschränkung darstellen.
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung fluorierter Derivate von Ethern gefunden, welches es ermöglicht, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und es in vorteilhafter Weise außerdem ermöglicht, hervorragende Ausbeuten zu erhalten, und ist technisch insgesamt in günstiger Weise auf industrieller Ebene realisierbar.
In der Tat wurde nun gefunden, dass es vorteilhaft ist, Ether am Kohlenstoff in der alpha-Stellung, relativ zum Sauerstoff, zu fluorieren, insbesondere Benzodioxol und Anisol, mittels einer Reaktion, welche einen Schritt der Chlorierung und in der Folge einen Schritt der Fluorierung vorsieht, im gleichen Lösungsmittel und ohne Isolierung und Reinigung des intermediär auftretenden chlorierten Derivats.
Somit betrifft die Erfindung nach einem ihrer Aspekte ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I),
worin R ein Fluoratom bedeutet, R' ein Wasserstoffatom, oder R und R' zusammen ein Sauerstoffatom sind, und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, wobei das Verfahren umfasst:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II),
worin sowohl R als auch R' ein Wasserstoffatom bedeuten, oder R und R' zusammen ein Sauerstoffatom sind, und X definiert ist wie oben, mit gasförmigem Chlor und in Gegenwart von Radikalstartern, wie beispielsweise UV-Licht, in einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus Dichlorbenzotrifluoriden und Mischungen davon, insbesondere 3,4-Dichlorbenzodifluorid, 2,4-Dichlorbenzodifluorid;
b) Zugabe von Fluorwasserstoffsäure zu der Reaktionsmischung, ohne Isolierung des in Schritt (a) erhaltenen Produkts; und
c) Isolierung des so erhaltenen Produkts der Formel (I).

Gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist X ein Wasserstoffatom.
Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt betrifft die Erfindung die Synthese der Verbindung der unten dargestellten Formel (I'):
ausgehend vom entsprechenden folgenden Ausgangsmaterial der Formel (II'):
In Schritt (a) des Verfahrens der Erfindung wird die Chlorierung der Verbindung der Formel (I) ausgeführt entsprechend den üblichen Verfahrensweisen der radikalischen Chlorierung, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 130°C und der Rückflusstemperatur, vorteilhafterweise bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. In diesem Fall, bei welchem die Reaktion bei der Rückflusstemperatur durchgeführt wird, wird darauf hingewiesen, dass diese sich fortschreitend verändert, entsprechend der Veränderung der Zusammensetzung der Mischung.
Die zuvor angegebenen Lösungsmittel können ebenso verwendet werden, optional miteinander gemischt, wobei 3,4-Dichlorbenzotrifluorid und 2,4-Dichlorbenzotrifluorid besonders bevorzugte Lösungsmittel sind.
Die Verwendung der Lösungsmittel, ausgewählt aus den Dichlorbenzotrifluoriden, ermöglicht eine unerwartete Verbesserung im Verlauf der Reaktion im Vergleich zu der Verwendung von weitaus häufiger eingesetzten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzotrifluorid und Monochlorbenzotrifluorid, welche optional bei dieser Art von Reaktion verwendet werden, wie in den zuvor zitierten Patenten beschrieben. Diese Tatsache kann begründet sein im höheren Siedepunkt von Dichlorbenzotrifluoriden im Vergleich zu jenem von Benzotrifluorid und Chlorbenzotrifluorid. In der Tat wurde bemerkt, dass die Tatsache, dass die Durchführung einer Chlorierung bei höherer Temperatur möglich ist, dabei hilft, die Bildung von Nebenprodukten signifikant einzuschränken, wodurch eine bessere Ausbeute an Derivat, welches an der alpha-Stellung in der Seitenkette chloriert ist, begünstigt wird.
Die Konzentration der Mischung, welche der Chlorierungsreaktion unterworfen werden soll, variiert innerhalb eines weiten Bereichs; beispielsweise kann diese variieren zwischen 20 Gew-% und 60 Gew-% an Substrat, bezogen auf das Lösungsmittel, und beträgt vorzugsweise etwa 50 Gew-%.
Die Reaktion in Schritt (a) ist normalerweise innerhalb weniger Stunden beendet, beispielsweise in 2 bis 8 Stunden. Der Verlauf der Reaktion kann durch den Fachmann verfolgt werden, entsprechend üblicher analytischer Verfahren, wie beispielsweise der Gaschromatographie.
Am Ende der Reaktion in Schritt (a) wird die Fluorierung der Reaktionsmischung ohne Isolierung des intermediär auftretenden Derivats durchgeführt, sowie ohne weitere Zugabe oder Abtrennung von Lösungsmittel.
In der Praxis, um mit der Fluorierungsreaktion in Schritt (b) fortzufahren, ist es ausreichend, die Reaktionsmischung aus Schritt (a) in einen geeigneten Autoklaven zu geben und anschließend Fluorwasserstoffsäure zuzufügen.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen –10°C und Raumtemperatur durchgeführt, und insbesondere, wenn das Ziel darin besteht, die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei R und R' zusammen ein Sauerstoffatom sind, beispielsweise, um die Verbindung (I') zu erhalten, das Kühlen der Reaktionsmischung auf etwa 0–5°C, um so die mögliche Exothermie der Halogenaustauschreaktion in Grenzen zu halten.
Die Menge an zugefügter Fluorwasserstoffsäure ist zumindest stöchiometrisch, wenngleich ein Überschuss an Fluorwasserstoffsäure vorzuziehen ist; gemäß einem vorteilhaften Aspekt der Erfindung wird ein molarer Überschuss an Fluorwasserstoffsäure von wenigstens 100% verwendet, bezogen auf die theoretische Menge an chloriertem Zwischenprodukt, oder bezogen auf die Menge an Ausgangsmaterial der Formel (II).
Die Tatsache, dass mit einem Überschuss an Fluorwasserstoffsäure gearbeitet wird, gewährleistet nicht nur stets, dass der maximale Umsatz erhalten wird, sondern macht außerdem die Dosiervorgänge besonders bequem und erlaubt eine Kompensierung der unvermeidlichen Verluste an Fluorwasserstoffsäure, welche begleitend zu den Arbeitsschritten zur Entfernung der Chlorwasserstoffsäure auftreten, die sich während der Fluorierungsreaktion bildet.
In der Tat wird die Fluorierungsreaktion vorzugsweise in einem Autoklaven durchgeführt mittels portionsweiser Zugabe der Fluorwasserstoffsäure und des Nachweises der Entwicklung gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, welche zweckmäßigerweise vor der Zugabe der nachfolgenden Portion an Fluorwasserstoffsäure durch Ablassen entfernt wird.
Die Reaktion ist abgeschlossen, wenn keine weitere Chlorwasserstoffsäure mehr gebildet wird, wobei dieses durch die Stabilisierung des Drucks im Inneren des Autoklaven bestätigt wird.
Die Verwendung von Lösungsmitteln wie im vorangehenden Schritt (a) des Verfahrens auch im nachfolgenden Fluorierungsschritt (b) führt insofern zu einem wesentlichen Vorteil im Vergleich zur der Reaktion, welche in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, als dass dadurch eine bessere Kontrolle der Exothermie der Reaktion dank der Wirkung der Thermischen Trägheit ermöglicht wird, welche die erzeugte Wärme verteilt und somit eine schnellere Abkühlung der Mischung ermöglicht.
Abschließend kann das Endprodukt entsprechend bekannter Verfahrensweisen erhalten werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, wenn die Reaktion in Schritt (b) beendet ist, wird die Temperatur des Autoklaven erhöht, um die über schüssige Fluorwasserstoffsäure zu verdampfen. Beispielsweise kann eine Erhöhung der Temperatur von bis zu etwa 30–50°C vorgesehen werden, um die überschüssige Fluorwasserstoffsäure zu verdampfen, welche anschließend zwecks erneuter Verwendung wiedergewonnen wird, falls gewünscht oder erforderlich.
Sobald die Reaktion mit dem Entfernen der überschüssigen Säure abgeschlossen ist, kann das Endprodukt unmittelbar entsprechend bekannter Verfahrensweisen isoliert werden.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird das Endprodukt der Formel (I) durch Destillation isoliert.
Durch das Verfahren der Erfindung wird das Produkt der Formel (I) mit Gesamtausbeuten von mehr als 80% und mit Ausbeuten der einzelnen Stufen (Chlorierung, Fluorierung, Destillation) von mehr als 90% erhalten und zeigt einen extrem hohen Grad an Reinheit, 99% überschreitend, und erreicht beispielsweise sogar 99,9%, was mittels Gaschromatographie nachgewiesen werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren macht es somit möglich, die am aliphatischen Kohlenstoff von Benzodioxol und Anisol fluorierten Derivate darzustellen durch eine Synthese, welche neu ist, aus gewerblicher Sicht verlässlich, frei von einer signifikanten Bildung von Reaktionsnebenprodukten ist, keine Isolierung des intermediär auftretenden chlorierten Derivats erfordert (welches bereitwillig zur Zersetzung neigt), und daher nur eine einzelne finale Rektifikation erfordert, um das gewünschte Produkt mit hohen Ausbeuten zu erhalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
Beispiel 1
Darstellung von 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol
(a) Darstellung von 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol
Ein beschichteter 5-Liter-Autoklav, ausgestattet mit einer UV-Lampe, einem Blasenzähler für Chlor und einem wassergekühlten Rückflusskühler, wurde beschickt mit 1685 g 1,3-Benzodioxol und 1685 g 3,4-Dichlorbenzotrifluorid. Die Mischung wurde unter Rückfluss in einem Stickstoffstrom erhitzt. Anschließend wurde die 50 W UV-Lampe eingeschaltet und mit der Einleitung des Chlors begonnen. Das Ende der Reaktion wurde nachgewiesen durch Gaschromatographie. Es wurden 4161 g einer Mischung aus 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol und 3,4-Dichlorbenzotrifluorid erhalten. Der chromatographische Titer von 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol (unter Ausschluss des Lösungsmittels) betrug 98%.
(b) Darstellung von 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol
1040 g einer Mischung, welche mit der Reaktion aus Schritt (a) erhalten wurde, wurden in einen 3-Liter-Stahlautoklaven gegeben und das System auf 0–3°C unter Rühren abgekühlt. Mit dem Eindosieren der Fluorwasserstoffsäure in Portionen von jeweils 70 ml zu einer Gesamtmenge von 280 g wurde begonnen. Während der Zugabe blieb die Abzugsöffnung des Autoklaven geöffnet; am Ende der Zugabe wurde diese wieder geschlossen und der Druck im Inneren konnte auf 4–5 atm steigen. Nach etwa 15 Minuten, welche auf jede Zugabe folgten, wurde die gebildete Chlorwasserstoffsäure abgelassen und es erfolgte eine frische Zugabe von Fluorwasserstoffsäure. Am Ende dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf etwa 50°C erwärmt, um überschüssige Fluorwasserstoffsäure zu entfernen. Das Produkt wurde mittels Destillation gereinigt, wobei zunächst die restliche Fluorwasserstoffsäure vertrieben wurde, und eine Rektifikation wurde durchgeführt, um das Produkt mit dem Titer zu erhalten.
Es wurden 1805 g des Produktes mit einer Reinheit von 99,9% (GC) erhalten. Die Gesamtausbeute der Chlorierung, Fluorierung und Destillation betrug 83%.
Beispiel 2
Darstellung von 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol
(a) Darstellung von 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol
Ein 1-Liter-Autoklav, ausgestattet mit UV-Lampe, einem Blasenzähler für Chlor und einem wassergekühlten Rückflusskühler, wurde beschickt mit 337 g 1,3-Benzodioxol und 337 g 2,4-Dichlorbenzotrifluorid. Die Mischung wurde unter Rückfluss in einem Stickstoffstrom erhitzt. Die 50 W UV-Lampe wurde anschließend eingeschaltet und mit der Einleitung des Chlors begonnen. Das Ende der Reaktion wurde mittels Gaschromatographie nachgewiesen. Die Dauer der Reaktion betrug 4 Stunden. Es wurden 846 g der Mischung aus 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol und 2,4-Dichlorbenzotrifluorid erhalten.
Der chromatographische Titer von 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol (unter Ausschluss des Lösungsmittels) betrug 99%.
(b) Darstellung von 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol
846 g der durch die Reaktion in Schritt (a) erhaltenen Mischung wurden in einen 3-Liter-Stahlautoklaven gegeben und das System wurde auf 0–4°C unter Rühren abgekühlt. Mit dem portionsweisen Eindosieren der Fluorwasserstoffsäure (70 ml, 80 ml, 80 ml) zu einer Gesamtmenge von 230 g wurde begonnen. Während der Zugabe war die Abzugsöffnung des Autoklaven geöffnet; am Ende der Zugabe wurde diese wieder geschlossen, und der Druck im Inneren konnte auf 4–5 atm steigen. Nach etwa 15 Minuten, welche auf jede Zugabe folgten, wurde die gebildete Chlorwasserstoffsäure abgelassen und eine erneute Zugabe von Fluorwasserstoffsäure erfolgte. Am Ende dieses Arbeitsschritts wurde die Mischung auf etwa 50°C erwärmt, um die überschüssige Fluorwasserstoffsäure zu entfernen. Das Produkt wurde gereinigt mittels Destillation, wobei zunächst die restliche Fluorwasserstoffsäure vertrieben wurde, und anschließend wurde eine Rektifikation durchgeführt, um das Produkt mit dem Titer zu erhalten.
Es wurden 373 g mit einer Reinheit von 99,9% (GC) erhalten. Die Gesamtausbeute der Chlorierung, Fluorierung und Destillation betrug 85%.
Beispiel 3
Darstellung von 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol
(a) Darstellung von 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol
Ein 1-Liter-Autoklav, ausgestattet mit UV-Lampe, einem Blasenzähler für Chlor und einem wassergekühlten Rückflusskühler, wurde beschickt mit 337 g 1,3-Benzodioxol und 337 g 3,4-Dichlorbenzotrifluorid. Die Mischung wurde in einem Stickstoffstrom auf 135–140°C erhitzt. Die 50 W UV-Lampe wurde anschließend eingeschaltet und mit der Einleitung des Chlors begonnen. Das Ende der Reaktion wurde mittels Gaschromatographie nachgewiesen. Es wurden 879 g der Mischung aus 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol und 3,4-Dichlorbenzotrifluorid erhalten.
Der chromatographische Titer des 2,2-Dichlor-1,3-benzodioxol (unter Ausschluss des Lösungsmittels) betrug 96%.
Anschließend wurde Schritt (b) ausgeführt, entsprechend der Beschreibung in den vorangegangenen Beispielen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin R ein Fluor-Atom bedeutet, R' ein Wasserstoff-Atom bedeutet oder R und R' zusammen ein Sauerstoff-Atom sind, und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluor-Atom bedeutet, gekennzeichnet durch: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin sowohl R als auch R' ein Wasserstoff-Atom bedeuten, oder R und R' zusammen ein Sauerstoff-Atom sind, und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluor-Atom bedeutet, mit gasförmigem Chlor in Gegenwart eines Radikalstarters in einem Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus Dichlorbenzotrifluorid und Mischungen davon; b) Zugabe von Fluorwasserstoffsäure zur Reaktionsmischung ohne Isolierung des in Schritt a) erhaltenen Produkts; und c) Isolierung des so erhaltenen Produkts der Formel (I).
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoff-Atom ist.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial der Formel (II) das 1,3-Benzodioxol der Formel (II') ist,
und das Produkt der Formel (II) das 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol (I') ist
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt a) bei einer Temperatur zwischen 130°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt a) bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass UV-Licht bei Schritt a) als Radikalstarter verwendet wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel 3,4-Dichlorbenzotrifluorid ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel 2,4-Dichlorbenzotrifluorid ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt b) bei einer Temperatur zwischen –10°C und Raumtemperatur durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt b) bei einer Temperatur zwischen 0°C und +5°C durchgeführt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorwasserstoffsäure in Schritt b) portionsweise zugesetzt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorwasserstoffsäure in Schritt b) zumindest in stöchiometrischer Menge gegenüber dem Ausgangsmaterial zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluorwasserstoffsäure in Schritt b) in einem molaren Überschuss von wenigstens 100% gegenüber dem Ausgangsmaterial zugesetzt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt in Schritt c) durch Destillation isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) vor der Isolierung des Produkts der Formel (I) die überschüssige Fluorwasserstoffsäure entfernt wird.