DE602004008291T2

DE602004008291T2 - Substituierte piperidine als histamin-h3-rezeptorliganden

Info

Publication number: DE602004008291T2
Application number: DE602004008291T
Authority: DE
Inventors: J. M. Bailey; Gordon Bruton; Anthony Huxley; Peter Henry Milner; B. S. Orlek
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2024-07-17
Also published as: ATE370135T1; US20060247227A1; JP2006528147A; AR045999A1; EP1646620A1; TW200514781A; ES2291913T3; DE602004008291D1; EP1646620B1; WO2005014571A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidinether-Derivate mit pharmakologischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen.
WO 03/24450 (Eisai Co., Ltd.) beschreibt eine Reihe von heterocyclischen Cholinesterase-Inhibitoren, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung von Prionenerkrankungen von Nutzen sind. WO 03/24456 (Eisai Co., Ltd.) beschreibt eine Reihe von heterocyclischen Cholinesterase-Inhibitoren, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung und der Vorbeugung von Migräne von Nutzen sind. WO 03/84948 (Eisai Co., Ltd.) beschreibt eine Reihe von stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen als Natriumkanal-Blocker, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Schmerzbehandlung von Nutzen sind. WO 99/37304 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc.) und WO 01/07436 (Aventis Pharmaceutical Products, Inc.) beschreiben beide eine Reihe von substituierten Oxoazaheterocyclyl-Faktor Xa-Inhibitoren. WO 03/103669 und WO 03/088967 (beide Schering Corp.) beschreiben eine Reihe von Piperidinylbenzimidazolon-Verbindungen als Histamin-H3-Antagonisten. WO 02/32893 und WO 02/72570 (beide Schering Corp.) beschreiben eine Reihe von Nichtimidazol-Verbindungen als Histamin-H3-Antagonisten. WO 99/24422 (Neurosearch AS) beschreibt eine Reihe von Azaringether-Derivaten als Modulatoren des nicotinischen Acetylcholinrezeptors, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung von Schmerz, Entzündungserkrankungen, Erkrankungen, die von Kontraktionen der glatten Muskulatur verursacht werden, und Drogenmissbrauch von Nutzen sind. WO 97/38665 (Merck & Co., Inc.) beschreibt eine Reihe von Piperidinderivaten als Farnesyl-Ras-Proteintransferase-Inhibitoren, von denen beansprucht wird, dass sie bei der Behandlung von Krebs, Vaskularisation, Hepatitis, Restenose und Nierenerkrankungen von Nutzen sind. WO 03/031432 beschreibt substituierte Piperidine, die bei der Behandlung von Störungen, die mit dem Histamin-H3-Rezeptor in Verbindung stehen, von Nutzen sind.
Der Histamin-H3-Rezeptor wird hauptsächlich im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugern exprimiert, mit einer minimalen Expression in peripheren Geweben mit der Ausnahme von einigen sympathischen Nerven (Leurs et al. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). Die Aktivierung von H3-Rezeptoren durch selektive Agonisten oder Histamin führt zu der Hemmung der Neurotransmitter-Freisetzung aus einer Vielfalt von verschiedenen Nervenpopulationen, einschließlich histaminergen und cholinergen Neuronen (Schlicker et al. (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Außerdem ist durch in vitro- und in vivo-Untersuchungen gezeigt worden, dass H3-Antagonisten die Neurotransmitter-Freisetzung in Hirnbereichen wie dem cerebralen Cortex und dem Hippocampus, die für die Kognition von Bedeutung sind, unterstützen kann (Onodera et al. (1998), in: The Histamine H3 receptor, Herausgeber: Lears und Timmerman, Seiten 255-267, Elsevier Science B.V.). Darüber hinaus sind in mehreren Berichten in der Literatur die Eigenschaften von H3-Antagonisten (beispielsweise Thioperamid, Clobenpropit, Ciproxifan und GT-2331) zur kognitiven Verbesserung bei Nagermodellen gezeigt worden, umfassend die „Five Choice Task", die Objekterkennung, den „Elevated Plus Maze", das Erlernen von neuen Aufgaben und das passive Vermeiden (Giovanni et al. (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Diese Daten lassen erwarten, dass neue H3-Antagonisten, wie z. B. die vorliegende Reihe, bei der Behandlung von kognitiven Beeinträchtigungen bei Erkrankungen wie der Alzheimerschen Krankheit und verwandten neurodegenerativen Störungen von Nutzen sein könnten.
Die vorliegende Erfindung stellt in einer ersten Ausführungsform eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit,
wobei:
R¹ Aryl, Heteroaryl, -Aryl-X-aryl, -Aryl-X-heteroaryl, -Aryl-X-heterocyclyl, -Heteroaryl-X-heteroaryl, -Heteroaryl-X-aryl oder -Heteroaryl-X-heterocyclyl darstellt;
wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste von R¹ gegebenenfalls mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Oxo, Halogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkoxy, Polyhalogen-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonamido-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamido-C_1-6-alkyl, Aryl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Aryloxy, Arylsulfonamido, Arylcarboxamido, Aroyl oder einem Rest -COR¹⁵, -COOR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -SO₂NR¹⁵R¹⁶ wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl darstellen oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden;
X eine Bindung, O, CO, SO₂, OCH₂ oder CH₂O darstellt;
R² C_3-8-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl oder -C_1-4-Alkyl-C_3-6-cycloalkyl darstellt;
wobei die C_3-6-Cycloalkylreste von R² gegebenenfalls mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C_1-4-Alkyl- oder Trifluormethylresten;
jeder R³- und R⁴-Rest unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl darstellt;
m und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen; und
p und q unabhängig voneinander 1 oder 2 darstellen;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Spezielle Verbindungen der Formel (I), die genannt werden können, sind solche, bei denen die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste von R¹ gegebenenfalls mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, die gleich oder verschieden sein können und die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Oxo, Halogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkoxy, Polyhalogen-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonamido-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamido-C_1-6-alkyl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Aryloxy, Arylsulfonamido, Arylcarboxamido, Aroyl oder einem Rest NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -SO₂NR¹⁵R¹⁶, wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellen oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden.
Spezielle Verbindungen der Formel (I), die genannt werden können, sind solche, bei denen die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste von R¹ gegebenenfalls mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, die gleich oder verschieden sein können und die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Oxo, Halogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkoxy, Polyhalogen-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonamido-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamido-C_1-6-alkyl, Aryl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Aryloxy, Arylsulfonamido, Arylcarboxamido, Aroyl oder einem Rest NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -SO₂NR¹⁵R¹⁶, wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl darstellen oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden.
Bei einer bestimmten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, wobei R¹ Heteroaryl, -Aryl-X-aryl, -Aryl-X-heteroaryl, -Aryl-X-heterocyclyl, -Heteroaryl-X-heteroaryl, -Heteroaryl-X-aryl oder -Heteroaryl-X-heterocyclyl darstellt.
Alkylreste, sowohl für sich allein als auch als Teil eines anderen Rests, können geradkettig oder verzweigt sein, und auch die Reste Alkoxy und Alkanoyl sind entsprechend zu deuten. Der Begriff „Halogen" wird hier, wenn nicht anders angegeben, verwendet, um einen Rest zu beschreiben, der aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod ausgewählt ist, und der Begriff „Polyhalogen" wird hier verwendet, um eine Einheit zu bezeichnen, die mehr als ein (beispielsweise 2 bis 5) der Halogenatome enthält.
Der Begriff „Aryl" umfasst einzelne Ringe und kondensierte Ringe, bei denen wenigstens ein Ring aromatisch ist, wie z. B. Phenyl, Naphthyl und Tetrahydronaphthalinyl.
Der Begriff „Heterocyclyl" soll einen 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen gesättigten oder teilweise ungesättigten aliphatischen Ring oder einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten aliphatischen Ring, der mit einem Benzolring kondensiert ist, bezeichnen, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält. Geeignete Beispiele von solchen monocyclischen Ringen umfassen Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Diazepanyl und Azepanyl. Geeignete Beispiele von mit Benzol kondensierten heterocyclischen Ringen umfassen Indolinyl, Isoindolinyl, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin und Tetrahydroisochinolinyl.
Der Begriff „Heteroaryl" soll einen 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen oder einen kondensierten 8- bis 10-gliedrigen bicyclischen aromatischen Ring bezeichnen, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält. Geeignete Beispiele von solchen monocyclischen aromatischen Ringen umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Pyridyl. Geeignete Beispiele von solchen kondensierten aromatischen Ringen umfassen mit Benzol kondensierte aromatische Ringe, wie z. B. Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Indolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl und dergleichen.
Vorzugsweise stellt R¹
-Aryl (wie z. B. Phenyl), gegebenenfalls substituiert mit einem Cyano, -CONR¹⁵R¹⁶ (wie z. B. -CON(H)(Me), -CONMe₂ oder -CON(H)(Chlorpropyl)), -COR¹⁵ (wie z. B. -COMe, -COEt, -CO-Cyclopropyl oder -CO-Cyclobutyl), Halogen (wie z. B. Fluor) oder -NR¹⁵COR¹⁶ (wie z. B. -NHCOMe);
-Heteroaryl (wie z. B. Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-5-yl oder Chinolin-6-yl), gegebenenfalls substituiert mit einem Cyano, C_1-6-Alkyl (wie z. B. Methyl), Polyhalogen-C_1-6-alkyl (wie z. B. -CF₃), -CONR¹⁵R¹⁶ (wie z. B. -CON(H)(Me), -CONMe₂, -CON(H)(Et), -CON(H)(Pr), -CON(H)(Chlorpropyl), -CON(H)(i-Pr), -CON(H)(Cyclobutyl) oder -CON(H)(Cyclopentyl)), -COR¹⁵ (wie z. B. -COMe) oder -COOR¹⁵ (wie z. B. -COO-tert-Bu);
-Aryl-X-heterocyclyl (wie z. B. -Phenyl-CO-morpholinyl, -Phenyl-CO-piperidinyl oder -Phenyl-CO-pyrrolidinyl);
-Aryl-X-heteroaryl (wie z. B. -Phenyloxazolyl, -Phenylisoxazolyl oder -Phenyloxadiazolyl), gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen (wie z. B. Fluor), C_1-6-Alkyl (wie z. B. Methyl) oder Aryl (wie z. B. Phenyl); oder
-Heteroaryl-X-heterocyclyl (wie z. B. -Pyrid-2-yl-CO-pyrrolidinyl, -Pyrid-2-yl-CO-piperidinyl, -Pyrid-2-yl-CO-morpholinyl, -Pyrid-3-yl-CO-pyrrolidinyl, -Pyrid-3-yl-CO-piperidinyl oder -Pyrid-3-yl-CO-morpholinyl) dar.
Stärker bevorzugt stellt R¹
-Aryl (wie z. B. Phenyl), gegebenenfalls substituiert mit einem Cyano, -CONR¹⁵R¹⁶ (wie z. B. -CON(H)(Me)), -COR¹⁵ (wie z. B. -COMe, -COEt, -CO-Cyclopropyl oder -CO-Cyclobutyl), Halogen (wie z. B. Fluor) oder NR¹⁵COR¹⁶ (wie z. B. NHCOMe);
-Heteroaryl (wie z. B. Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrazin-2-yl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-5-yl oder Chinolin-6-yl), gegebenenfalls substituiert mit einem Cyano (wie z. B. 5-Cyano-2-pyridyl oder 6-Cyano-3-pyridyl), C_1-6-Alkyl (wie z. B. Methyl), Polyhalogen-C_1-6-alkyl (wie z. B. -CF₃), -CONR¹⁵R¹⁶ (wie z. B. -CON(H)(Me), -CONMe₂, -CON(H)(Et), -CON(H)(Pr), -CON(H)(i-Pr) oder -CON(H)(Cyclobutyl)) oder -COR¹⁵ (wie z. B. -COMe);
-Aryl-X-heterocyclyl (wie z. B. -Phenyl-CO-morpholinyl);
-Aryl-X-heteroaryl (wie z. B. -Phenyloxazolyl, -Phenylisoxazol-5-yl oder Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl), gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen (wie z. B. Fluor), C_1-6-Alkyl (wie z. B. Methyl) oder Aryl (wie z. B. Phenyl); oder
-Heteroaryl-X-heterocyclyl (wie z. B. -Pyrid-3-yl-CO-piperidinyl oder -Pyrid-3-yl-CO-morpholinyl) dar.
Am stärksten bevorzugt stellt R¹ Pyrid-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem -CONR¹⁵R¹⁶-Rest (wie z. B. 6-CON(H)(Me) oder 6-CON(H)(Et)), -Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1-6-Alkylrest (wie z. B. Methyl) (wie z. B. 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl), Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem -COR¹⁵-Rest (wie z. B. 4-COMe), Pyridazin-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest (wie z. B. 6-CF₃), Pyrazin-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest (wie z. B. 5-CF₃), oder Pyrimidin-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest (wie z. B. 2-CF₃), dar.
Besonders bevorzugt stellt R¹ Pyrid-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem -CONR¹⁵R¹⁶-Rest (wie z. B. 6-CON(H)(Me) oder 6-CON(H)(Et)), -Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1-6-Alkylrest (wie z. B. Methyl) (wie z. B. 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl), Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem -COR¹⁵-Rest (wie z. B. 4-COMe), Pyridazin-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest (wie z. B. 6-CF₃) oder Pyrimidin-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest (wie z. B. 2-CF₃), dar.
Vorzugsweise stellen m und n 0 dar.
Vorzugsweise stellen p und q 1 dar.
Vorzugsweise stellt R² C_3-8-Alkyl (wie z. B. 1-Methylpropyl oder Isopropyl), C_3-6-Cycloalkyl (wie z. B. Cyclobutyl) oder -C_1-4-Alkyl-C_3-6-cycloalkyl (wie z. B. -CH₂-Cyclopropyl) dar, stärker bevorzugt stellt R² C_3-8-Alkyl (wie z. B. 1-Methylpropyl oder Isopropyl) oder C_3-6-Cycloalkyl (wie z. B. Cyclobutyl) dar, insbesondere Isopropyl oder Cyclobutyl.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen die nachstehend gezeigten Beispiele E1 bis E120 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen:
1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin (E17);
5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid (E38);
1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)ethanon (E48);
3-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-6-(trifluormethyl)pyridazin (E82); oder
5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(trifluormethyl)pyrimidin (E88) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure (wie z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, wie z. B. 2-Napthalinsulfonsäure, oder Hexansulfonsäure), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem organischen Lösungsmittel, gebildet werden, um ein Salz zu ergeben, das üblicherweise beispielsweise durch Kristallisation und Filtration isoliert wird. Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) kann beispielsweise ein Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Succinat-, Maleat-, Formiat-, Acetat-, Propionat-, Fumarat-, Citrat-, Tartrat-, Lactat-, Benzoat-, Salicylat-, Glutamat-, Aspartat-, p-Toluolsulfonat-, Benzolsulfonat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Naphthalinsulfonat- (wie z. B. 2-Naphthalinsulfonat-) oder Hexanoatsalz umfassen oder sein.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen vorliegen. Selbstverständlich umfasst die Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere dieser Verbindungen und die Gemische davon, einschließlich Racemate. Fernen bilden Tautomere eine Ausführungsform der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfasst:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei R², R³, R⁴, m, n, p und q wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R¹-L¹, wobei R¹ wie vorstehend definiert ist und L¹ eine geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom (wie z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), darstellt; oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
wobei R¹, R³, R⁴, m, n, p und q wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R²-L², wobei R² wie vorstehend definiert ist und L² eine geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom oder ein Sulfonat, wie z. B. Methansulfonat, darstellt; oder
(c) Umsetzen einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel H-R² ^'=O unter reduzierenden Bedingungen, wobei R² ^' wie vorstehend für R² definiert oder ein Rest, der darin umgewandelt werden kann, ist; oder
(d) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), wobei p 1 darstellt, umfassend das Reduzieren einer Verbindung der Formel (IV)
wobei R¹, R², R³, R⁴, m, n und q wie vorstehend definiert sind und L^3- ein geeignetes Gegenion, wie z. B. ein Halogenatom, darstellt; oder
(e) Entschützen bei einer Verbindung der Formel (I) oder Umwandeln von geschützten Resten; und gegebenenfalls anschließend
(f) gegenseitiges Umwandeln zu anderen Verbindungen der Formel (I).

Das Verfahren (a) umfasst typischerweise die Verwendung einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder N,N-Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur. Bei einer anderen Ausführungsform kann das Verfahren (a) mit einem geeigneten Katalysatorsystem durchgeführt werden, wie z. B. mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl; oder Bis(dibenzylidenaceton)palladium und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl; oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Xantphos; oder Acetato(2'-di-tert-butylphosphin-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II); oder Palladium(II)acetat und BINAP; oder Palladium(II)acetat und 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natrium-tert-butoxid, Caesiumcarbonat oder Kaliumphosphat, in einem Lösungsmittel, wie z. B. o-Xylol, Dioxan oder Toluol, unter einer inerten Atmosphäre, gegebenenfalls bei einer erhöhten Temperatur.
Das Verfahren (b) umfasst typischerweise die Verwendung einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril.
Das Verfahren (c) umfasst typischerweise die Verwendung von üblichen Bedingungen der reduzierenden Aminierung mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, oder Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Palladium.
Das Verfahren (d) wird typischerweise unter geeigneten reduzierenden Bedingungen durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumborhydrid in Kombination mit Ammoniumformiat und einem Palladium-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol. Das Verfahren kann auch schrittweise durch Reduzieren mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Transfer-Hydrierung, durchgeführt werden, wie z. B. unter Verwendung von Palladium in Gegenwart von Ammoniumformiat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Reduktion durch Hydrieren über einem Katalysator, wie z. B. Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, durchgeführt werden, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck.
Für Verfahren (e) können Beispiele von Schutzgruppen und von Verfahren zu ihrer Entfernung in T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley und Sons, 1991) gefunden werden. Geeigneten Schutzgruppen für Amine umfassen Sulfonyl (beispielsweise Tosyl), Acyl (beispielsweise Acetyl, 2',2',2'-Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl) und Arylalkyl (beispielsweise Benzyl), die durch Hydrolyse (beispielsweise unter Verwendung einer Säure, wie z. B. Salzsäure) oder durch Reduzieren (beispielsweise Hydrogenolyse einer Benzylgruppe oder reduzierendes Entfernen einer 2',2',2'-Trichlorethoxycarbonylgruppe unter Verwendung von Zink in Essigsäure) wie geeignet entfernt werden können. Andere geeignete Schutzgruppen für Amine umfassen Trifluoracetyl (-COCF₃), das durch basenkatalysierte Hydrolyse entfernt werden kann, oder eine an eine feste Harzphase gebundene Benzylgruppe, wie z. B. eine an Merrifield-Harz gebundene 2,6-Dimethoxybenzylgruppe (Ellman-Verknüpfungseinheit), die durch säurekatalysierte Hydrolyse entfernt werden kann, beispielsweise mit Trifluoressigsäure.
Das Verfahren (f) kann unter Verwendung von herkömmlichen Umwandlungsverfahren durchgeführt werden, wie z. B. durch Epimerisierung, Oxidierung, Reduzierung, Alkylierung, nukleophile oder elektrophile aromatische Substitution, Esterhydrolyse oder Bildung einer Amidbindung.
Verbindungen der Formel (II), wobei p 1 darstellt, können gemäß folgendem Verfahren hergestellt werden:
wobei R², R³, R⁴, m, n und q wie vorstehend definiert sind, L³ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und L^3- das entstehende Gegenion darstellt, L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom, und P¹ eine geeignete Schutzgruppe darstellt, wie z. B. tert-Butoxycarbonyl.
Wenn L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Chlor), dann umfasst Schritt (i) typischerweise die Verwendung einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Wenn L³ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Brom, Iod), dann wird Schritt (ii) typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan oder Acetonitril, durchgeführt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Schritt (iii) wird unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumborhydrid in Kombination mit Ammoniumformiat und einem Palladium-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol. Schritt (iii) kann auch schrittweise durch Reduzieren mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Transfer-Hydrierung durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Palladium in Gegenwart von Ammoniumformiat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Reduktion durch Hydrieren über einem Katalysator, wie z. B. Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, durchgeführt werden, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck.
Schritt (iv) ist eine Umsetzung zur Schutzgruppenentfernung, wobei die Bedingungen von der Beschaffenheit des Rests P¹ abhängen. Das Entfernen einer tert-Butoxycarbonylgruppe P¹ kann bei sauren Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, oder von HCl in Dioxan.
Verbindungen der Formel (II), wobei p 1 darstellt, können auch gemäß folgendem Verfahren hergestellt werden:
wobei R², R³, R⁴, m, n, q, P¹ und L³ wie vorstehend definiert sind, L⁵ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom, und P² eine geeignete Schutzgruppe darstellt, wie z. B. Benzyl oder p-Methoxybenzyl.
Wenn L⁵ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Brom), dann wird Schritt (i) typischerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, durchgeführt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Schritt (ii) wird unter geeigneten reduzierenden Bedingungen durchgeführt. Das Reduzieren kann schrittweise durch Reduzieren mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Hydrieren in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und anschließendes Transfer-Hydrieren, beispielsweise unter Verwendung von Palladium in Gegenwart von Ammoniumformiat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, durchgeführt werden. Das Reduzieren kann auch mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Transfer-Hydrieren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Palladium in Gegenwart von Ammoniumformiat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol. Das Reduzieren kann auch unter Verwendung von Lithiumborhydrid in Kombination mit Ammoniumformiat und einem Palladium-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Palladium, durchgeführt werden.
Wenn L³ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Brom, Iod), dann umfasst Schritt (ii) typischerweise das Umsetzen mit R²-L³ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan oder Acetonitril, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Umsetzung mit einer Verbindung R²=O unter Verwendung von Bedingungen der reduzierenden Aminierung durchgeführt werden, wie z. B. mit Natriumtriacetoxyborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, oder Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Palladium.
Schritt (iv) ist eine Umsetzung zur Schutzgruppenentfernung, wobei die Bedingungen von der Beschaffenheit des Rests P¹ abhängen. Das Entfernen einer tert-Butoxycarbonylgruppe P¹ kann bei sauren Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, oder von HCl in Dioxan.
Bei einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VII) direkt reduziert werden, um durch Hydrieren über einem Katalysator, wie z. B. Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Essigsäure, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, eine Verbindung der Formel (XI) zu ergeben. Das Reduzieren kann auch in Gegenwart einer Verbindung der Formel R²=O durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel (IX) zu ergeben.
Verbindungen der Formel (III), wobei q 1 darstellt, können gemäß folgendem Verfahren hergestellt werden:
wobei R¹, R³, R⁴, m, n, p, L¹, L⁴, L⁵, P¹ und P² wie vorstehend definiert sind.
Wenn L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Chlor), dann umfasst Schritt (i) typischerweise die Verwendung einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Wenn L⁵ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Brom), dann wird Schritt (ii) typischerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, durchgeführt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Schritt (iii) wird unter reduzierenden Bedingungen durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumborhydrid in Kombination mit Ammoniumformiat und einem Palladium-Katalysator in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Palladium. Das Reduzieren kann auch schrittweise durch Reduzieren mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Hydrieren in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und anschließendes Transfer-Hydrieren, beispielsweise unter Verwendung von Palladium in Gegenwart von Ammoniumformiat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, durchgeführt werden. Das Reduzieren kann auch mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, gefolgt von Transfer-Hydrieren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Palladium in Gegenwart von Ammoniumformiat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol.
Bei einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (VII)^a direkt reduziert werden, um durch Hydrieren über einem Katalysator, wie z. B. Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Essigsäure, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, eine Verbindung der Formel (XI)^a zu ergeben.
Wenn L¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Fluor oder Chlor), dann umfasst Schritt (iv) typischerweise die Verwendung einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur. Bei einer anderen Ausführungsform kann Schritt (iv) mit einem geeigneten Katalysatorsystem, wie z. B. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl; Bis(dibenzylidenaceton)palladium und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl; oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) und Xantphos; oder Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II); oder Palladium(II)acetat und BINAP; oder Palladium(II)acetat und 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natrium-tert-butoxid, Caesiumcarbonat oder Kaliumphosphat, in einem Lösungsmittel, wie z. B. o-Xylol, Dioxan oder Toluol, unter einer inerten Atmosphäre, gegebenenfalls bei einer erhöhten Temperatur, durchgeführt werden.
Schritt (v) ist eine Umsetzung zur Schutzgruppenentfernung, wobei die Bedingungen von der Beschaffenheit des Rests P¹ abhängen. Das Entfernen einer tert-Butoxycarbonylgruppe P¹ kann bei sauren Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, oder von HCl in Dioxan.
Verbindungen der Formel (IV) können gemäß folgendem Verfahren hergestellt werden:
wobei R¹, R², R³, R⁴, m, n, q, L³ und L⁴ wie vorstehend definiert sind.
Wenn L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Chlor), dann umfasst Schritt (i) typischerweise die Verwendung einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Wenn L³ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. ein Halogenatom (beispielsweise Brom oder Iod), dann wird Schritt (ii) typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, durchgeführt, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Verbindungen der Formeln (V), (V)^a, (VI), (VI)^a, (XIII) und R¹-L¹, R²-L² und R²-L³ sind entweder in der Literatur bekannt oder sie können durch analoge Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine Affinität für den Histamin-H3-Rezeptor auf und es wird angenommen, dass sie von möglichem Nutzen bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen sind, umfassend die Alzheimersche Krankheit, Demenz, altersbedingte Gedächtnis-Fehlfunktion, schwache kognitive Beeinträchtigung, kognitives Defizit, Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Entzündungsschmerz, Parkinsonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Schlaganfall und Schlafstörungen, einschließlich Narkolepsie; psychiatrische Störungen, umfassend Schizophrenie (insbesondere das kognitive Defizit bei Schizophrenie), Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Depression (insbesondere die bipolare Störung) und Sucht; und andere Erkrankungen, umfassend Obesitas, Asthma, allergische Rhinitis, Verstopfung der Nase, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und Magen-Darm-Störungen.
Die Erfindung stellt daher auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff bei der Behandlung oder der Prophylaxe der vorstehend genannten Störungen, insbesondere von neurodegenerativen Störungen einschließlich der Alzheimerschen Krankheit, bereit.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehend genannten Störungen bereit.
Bei der Verwendung in der Therapie sind die Verbindungen der Formel (I) üblicherweise in einer pharmazeutischen Standardzusammensetzung formuliert. Solche Zusammensetzungen können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
Daher stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehend genannten Störungen bereit, umfassend die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Verbindungen der Formel (I) können in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden, beispielsweise mit Histamin-H1-Antagonisten oder mit Medikamenten, die entweder zum Modifizieren der Erkrankung oder für symptomatische Behandlungen der Alzheimerschen Krankheit verwendbar angesehen werden. Geeignete Beispiele von solchen anderen therapeutischen Wirkstoffen können Wirkstoffe sein, von denen bekannt ist, dass sie die cholinerge Weiterleitung modifizieren, wie z. B. 5-HT₆-Antagonisten, M1-muscarinische Agonisten, M2-muscarinische Antagonisten oder Acetylcholinesterase-Inhibitoren. Bei der Verwendung der Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen können die Verbindungen nacheinander oder gleichzeitig auf einem beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung daher eine Kombination, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem weiteren therapeutischen Wirkstoff oder weiteren therapeutischen Wirkstoffen bereit.
Die vorstehend genannten Kombinationen können zur Verwendung günstig in der Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt werden, und somit bilden pharmazeutische Formulierungen, die eine wie vorstehend definierte Kombination zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfassen, eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Die einzelnen Komponenten von solchen Kombinationen können nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Wirkstoff, der gegen den gleichen Erkrankungszustand wirksam ist, verwendet wird, kann die Dosis jeder Verbindung von jener bei der Verwendung der Verbindung für sich allein verschieden sein. Geeignete Dosen können vom Fachmann leicht abgeschätzt werden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die durch Mischen, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und atmosphärischem Druck, hergestellt werden kann, wird üblicherweise zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung angepasst und kann als solche in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen vorliegen. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können herkömmliche Exzipienten umfassen, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Tablettierungs-Gleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Netzmittel. Die Tabletten können durch Verfahren, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, beschichtet sein.
Orale Flüssigpräparate können in der Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können in der Form eines Trockenprodukts zum Rekonstituieren mit Wasser oder einer anderen geeigneten Schleppersubstanz vor der Verwendung vorliegen. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe umfassen, wie z. B. Suspendierungsmittel, Emulgierungsmittel, nicht-wässrige Schleppersubstanzen (die Speiseöle umfassen können), Konservierungsmittel und, falls gewünscht, herkömmliche geschmacksgebende oder farbgebende Stoffe.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einer sterilen Schleppersubstanz hergestellt. In Abhängigkeit von der Schleppersubstanz und der Konzentration, die verwendet werden, kann die Verbindung in der Schleppersubstanz suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und dem Versiegeln filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe, wie z. B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffermittel, in der Schleppersubstanz gelöst. Zum Verbessern der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in der Schleppersubstanz suspendiert und nicht darin gelöst wird, und dass das Sterilisieren nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann durch Exponieren an Ethylenoxid vor dem Suspendieren in einer sterilen Schleppersubstanz sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzung kann abhängig von dem Verfahren der Verabreichung 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, Wirkstoff umfassen. Die bei der Behandlung der vorstehend genannten Störungen verwendete Dosis der Verbindung wird auf die übliche Weise mit der Schwere der Störungen, dem Gewicht des Patienten und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Als allgemeine Richtlinie können geeignete Einheitsdosen jedoch 0,05 bis 1000 mg, besser geeignet 1,0 bis 200 mg, betragen, wobei solche Einheitsdosen öfter als ein Mal pro Tag verabreicht werden können, beispielsweise zwei oder drei Mal pro Tag. Eine solche Therapie kann sich über mehrere Wochen oder Monate erstrecken.
Die nachstehenden Beschreibungen und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Erfindung. Für Umsetzungen, die unter Wärmen mit Mikrowellen durchgeführt werden, wurde ein Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor verwendet. Die im Handel erhältlichen Radikalfängerharze, die verwendet wurden, sind von Argonaut Technologies bezogen worden. Die Harze und die Molarität der Feststoff-Reagenzien wurden wie geliefert verwendet. Zum Aufarbeiten der Umsetzungen wurden Varian Mega BE (10 g) SCX-Säulen oder Isolute Flash SCX-2(20 g)-Säulen verwendet. Dabei wurden rohe Gemische auf die Säule aufgebracht, nichtpolare Materialien wurden mit Methanol ausgewaschen und die gewünschten Amine mit Ammoniak in Methanol eluiert.
Beschreibung 1
tert-Butyl-4-(4-pyridinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D1)
Verfahren A
Zu 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (2 g) in DMSO (20 ml) wurde Kaliumcarbonat (2 g) zugegeben, gefolgt von 4-Chlorpyridin (1,3 g). Die Umsetzung wurde 3 h bei 70 °C gewärmt und anschließend abgekühlt und mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (4 ×) gewaschen und anschließend eingedampft und chromatographiert (Silicagel; Elution mit EtOAc/MeOH, 0-50 % MeOH), um die Titelverbindung (D1) als einen Gummi zu ergeben (1,5 g).
Verfahren B
Natriumhydrid (20,88 g) wurde in DMSO (600 ml) unter Argon suspendiert, anschließend wurde 4-Chlorpyridinhydrochlorid (31,0 g), das in DMSO (150 ml) suspendiert war, über einen Zeitraum von 45 min langsam zugesetzt. Anschließend wurde die Umsetzung 10 min gerührt. 1-tert-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (35 g), das in DMSO (150 ml) gelöst war, wurde über einen Zeitraum von 15 min zugesetzt, dann wurde die Umsetzung bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (150 ml) langsam zugesetzt und die Umsetzung 20 min gerührt. Das Gemisch wurde auf ein Minimum eingedampft, in Ethylacetat (600 ml) wieder aufgelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (150 ml)/Wasser (150 ml), gefolgt von Wasser (5 × 250 ml), gewaschen. Die organische Schicht wurde mit entfärbendem Holzkohlepulver (15 g) behandelt und 45 min getrocknet (MgSO₄). Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der mit Hexan pulverisiert und anschließend bei 50 °C über Nacht getrocknet wurde, um die Titelverbindung (D1) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (38,0 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 279 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,43 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,57 (1H, m), 3,68 (2H, m), 3,37 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Beschreibung 2
1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidindihydrochlorid (D2)
Verfahren A
tert-Butyl-4-(4-pyridinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D1) (0,5 g) in DCM (5 ml) wurde mit Isopropyliodid (2 ml) behandelt. Nach 2 Tagen wurde die Umsetzung aus Toluol eingedampft (2 ×) und anschließend mit Diethylether pulverisiert. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml), das festes Ammoniumformiat (0,2 g) enthielt, gelöst, dann wurde Lithiumborhydrid (2 ml, 1 M Lösung in THF) unter einem Argonstrom und unter schnellem Rühren langsam zugesetzt. Anschließend wurde Palladium auf Kohlenstoff (0,2 g, 10 % Pd/C) als Schlamm in Wasser (2 ml) zugesetzt, dann wurde weiteres Lithiumborhydrid (2 ml, 1 M Lösung in THF) tropfenweise zugesetzt. Nach 2 h wurde die Umsetzung mit EtOAc und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat verdünnt und durch Celite filtriert. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt und zu einem Gummi eingedampft, der in einem kleinen Volumen EtOAc gelöst und mit einem Überschuss von 95 % TFA/Wasser behandelt wurde. Nach 2 h wurde Toluol zugesetzt, die Umsetzung wurde eingedampft und anschließend aus Toluol erneut eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether) behandelt. Filtration des Präzipitats ergab die Titelverbindung (D2) (0,5 g).
Verfahren B
Schritt 1: 4-[(1-{tert-Butoxycarbonyl}-4-piperidinyl)oxy]-1-(1-methylethyl)pyridiniumiodid
tert-Butyl-4-(4-pyridinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D1) (5,2 g) wurde mit Isopropyliodid (21,6 ml) behandelt und die so erhaltene Lösung 2,5 h in einem Ölbad bei 90 °C gewärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann aus Toluol (2 × 30 ml) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (2 × 150 ml) pulverisiert. Der Rückstand wurde in DCM gelöst und unter Verwendung von Diethylether aus der Lösung präzipitiert. Trocknen des Rückstands unter Vakuum ergab die im Untertitel genannte Verbindung als einen Schaum (8,4 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 322 (MH⁺). ¹H-NMR δ CDCl₃: 1,47 (9H, s), 1,70 und 1,72 (6H, 2s), 1,78 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,80 (2H, m), 5,07 (1H, m), 5,16 (1H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,6 Hz) und 9,02 (2H, d, J = 7,6 Hz).
Schritt 2: tert-Butyl-4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidincarboxylat
Verfahrensablauf A
Das Produkt von D2, Verfahren B, Schritt 1 (0,50 g), wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und über PtO₂ bei 50 psi 6 Tage hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung und Ethylacetat aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die im Untertitel genannte Verbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (0,198 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 327 (MH⁺). ¹H-NMR δ CDCl₃: 1,03 und 1,04 (6H, 2s), 1,45 (9H, s), 1,52-1,92 (8H, m), 2,25 (2H, m), 2,75 (3H, m), 3,05 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,54 (1H, m) und 3,80 (2H, m).
Verfahrensablauf B
Das Produkt von D2, Verfahren B, Schritt 1 (8,4 g), wurde in Methanol (100 ml) gelöst und portionsweise mit granulatförmigem Natriumborhydrid (3,2 g) unter einer Argonatmosphäre behandelt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend wurde Aceton (20 ml) zugesetzt und das Rühren weitere 15 min fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO₄) wurde die Lösung eingedampft, in MeOH (100 ml) wieder aufgelöst und mit Ammoniumformiat (12 g) behandelt. Das Gemisch wurde kurz entgast, anschließend wurde 10 % Pd/C (60 %-ige feuchte Paste; 4 g) zugesetzt und das Gemisch unter leichtem Rückfluss und unter einer Argonatmosphäre 3 h gewärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt [Silicagel, Stufengradienten-Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-20 %], um die Titelverbindung als einen Gummi zu ergeben (4 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 327 (MH⁺).
Schritt 3: 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidindihydrochlorid
Das Produkt von D2, Verfahren B, Schritt 2 (3,8 g), wurde in einer kleinen Menge MeOH (15 ml) gelöst und mit 4 N HCl in Dioxan (35 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Umsetzung 2 h bei 50 °C gewärmt und anschließend wieder abgekühlt und aus Toluol eingedampft (2 × 50 ml). Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert und anschließend unter Vakuum getrocknet, um das im Titel genannte Dihydrochloridsalz (D2) zu ergeben. Dieses Material wurde in der kleinstmöglichen Menge von destilliertem Wasser (etwa 15 ml) gelöst, dann wurde ein Überschuss an festem Kaliumcarbonat sorgfältig portionsweise zugesetzt. Anschließend wurde Ethylacetat (50 ml) zugesetzt, nach Erwärmen und Schütteln wurde auch ein Überschuss an Magnesiumsulfat zugesetzt, bis keine sichtbare wässrige Phase mehr vorhanden war. Das Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe mit EtOAc (20 ml) und DCM (30 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit weiterem Magnesiumsulfat behandelt, um restliches Wasser zu entfernen, filtriert und eingedampft, um 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base der Verbindung) als ein viskoses Öl zu ergeben (1,3 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 227 (MH⁺). ¹H-NMR δ CDCl₃: 1,03 (6H, d), 1,42 (2H, m), 1,59 (3H, m), 1,87 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,76 (2H, m), 3,08 (2H, m) und 3,41 (2H, m).
Beschreibung 3
1-Benzyl-4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]pyridiniumbromid (D3)
Verfahren A
Zu tert-Butyl-4-(4-pyridinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D1) (25,47 g) in DCM (200 ml) wurde Benzylbromid (21,91 ml) zugesetzt. Nach 4 Tagen wurde die Umsetzung eingedampft und ein kleines Volumen DCM zugesetzt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Anschließend wurde Diethylether zugesetzt und das so erhaltene Präzipitat abfiltriert, um die Titelverbindung (D3) als einen Feststoff zu ergeben (32,68 g).
Verfahren B
tert-Butyl-4-(4-pyridinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D1) (37,5 g) wurde in DCM (400 ml) gelöst. Benzylbromid (32,26 ml) wurde zugesetzt und die Umsetzung 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Minimum eingedampft und der rohe Rückstand in einer geringen Menge DCM wieder aufgelöst. Zu der DCM-Lösung wurde unter Rühren Diethylether zugesetzt, bis das Produkt präzipitierte. Der blass rosafarbene Feststoff wurde durch Filtration isoliert und über Nacht bei 50 °C unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung (D3) zu ergeben (60,0 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 369 (M⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 9,20 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, m), 7,50 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,41 (3H, m), 6,04 (2H, s), 5,00 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,38 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Beschreibung 4
tert-Butyl-4-(4-piperidinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D4)
Verfahren A
Zu 1-Benzyl-4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]pyridiniumbromid (D3) (15 g) in MeOH (500 ml) wurde Lithiumborhydrid (100 ml, 2 M Lösung in THF) unter einem Argonstrom langsam zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb von 30 °C gehalten wurde. Nach 2 h wurde Ameisensäure (30 ml) bis zu einem pH-Wert von etwa 4 zugesetzt. Anschließend wurde Ammoniumformiat (50 g) in MeOH (100 ml) als Schlamm zugesetzt, gefolgt von Palladium auf Kohlenstoff (2 g, 10 % Pd/C). Nach 2 Tagen wurde die Umsetzung filtriert und eingedampft, in EtOAc (400 ml) wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und in MeOH (200 ml) wieder aufgelöst. Anschließend wurde Essigsäure (20 ml) zugesetzt, gefolgt von Pd auf Kohlenstoff (2 g, 10 % Pd/C), dann wurde die Umsetzung 16 h bei RT hydriert, gefolgt von 2 h bei 80 °C. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingedampft, in EtOAc (300 ml) wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung (D4) als ein Öl zu ergeben (1,75 g).
Verfahren B
1-Benzyl-4-[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]pyridiniumbromid (D3) (60 g) wurde in Methanol (500 ml) unter Argon gerührt, wobei Natriumborhydrid (Pellets, 20,2 g) über einen Zeitraum von 40 min portionsweise zugesetzt wurde. Die Umsetzung wurde weitere 45 min gerührt, dann wurde Aceton (65 ml) zugesetzt und die Umsetzung 1 h 20 min gerührt. Anschließend wurde die so erhaltene Lösung durch einen der nachstehenden Schritte 1 oder 2 behandelt.
Schritt 1: 10 % Pd/C (Paste, 20 g) wurde zu der vorstehend beschriebenen Lösung zugesetzt und das Gemisch 2 h bei atmosphärischem Druck hydriert. Anschließend wurde die Umsetzung filtriert, eingedampft, in Ethylacetat (500 ml) wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (3 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben (41 g). Das Öl wurde in Methanol (700 ml) gelöst, anschließend wurde Ammoniumformiat (69,4 g) zugesetzt, gefolgt von 10 % Pd/C (Paste, 20 g). Die Umsetzung wurde auf 55 °C (Badtemperatur) erwärmt (bei Erreichen einer Innentemperatur von 30 °C wurde Sprudeln beobachtet), 1 h bei 55 °C und anschließend 30 min bei 60 °C gehalten. Anschließend wurde die Umsetzung filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (700 ml) wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung (3 × 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das beim Stehen lassen kristallisierte, um die Titelverbindung (D4) als meinen weißen Feststoff zu ergeben (26,0 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 285 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 3,79 (2H, m), 3,65-3,38 (2H, m), 3,06 (4H, m), 2,60 (2H, m), 1,91-1,67 (4H, m), 1,59-1,31 (13H, m).
Schritt 2: Ein Aliquot der vorstehend beschriebenen Lösung (20 ml; etwa 2,1 g Enolether) wurde 2 h mit entfärbendem Holzkohlepulver (2 g) behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben (1,5 g). Der Feststoff wurde in Methanol (25 ml) gelöst, anschließend wurde Ammoniumformiat (2,54 g) zugesetzt, gefolgt von 10 % Pd/C (Paste, 0,7 g). Die Umsetzung wurde auf 55 °C (Badtemperatur) erwärmt (bei Erreichen einer Innentemperatur von 30 °C wurde Sprudeln beobachtet), 1 h bei 55 °C und anschließend 30 min bei 60 °C gehalten. Anschließend wurde die Umsetzung filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung (3 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das beim Stehen lassen kristallisierte, um die Titelverbindung (D4) als meinen weißen Feststoff zu ergeben (0,83 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 285 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 3,79 (2H, m), 3,65-3,38 (2H, m), 3,06 (4H, m), 2,60 (2H, m), 1,91-1,67 (4H, m), 1,59-1,31 (13H, m).
Beschreibung 5
tert-Butyl-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat (D5)
Zu tert-Butyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidincarboxylat (D4) (7,0 g) und Triethylamin (6,9 ml) in DCM (300 ml) wurde Cyclobutylketon und nach 5 min Natriumtriacetoxyborhydrid (10,46 g) zugesetzt. Nach 16 h wurde die Umsetzung mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung (D5) als einen weißen Feststoff zu ergeben (8,11 g).
Beschreibung 6
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6)
tert-Butyl-4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]piperidincarboxylat (D5) (8,11 g) wurde in einer HCl-Lösung (200 ml, 4 M in Dioxan) und MeOH (200 ml) 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) behandelt und mit DCM (3 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung (D6) als ein blassgelbes Öl, das beim Stehen lassen kristallisierte, zu ergeben (5,31 g).
Beschreibung 7
4-(4-Fluorbenzoyl)morpholin (D7)
EDC (8,86 g) wurde zu einer Lösung von 4-Fluorbenzoesäure (5,0 g), Morpholin (3,72 ml), HOBT (4,82 g) und Triethylamin (12,41 ml) in DMF (300 ml) zugesetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde der Rückstand wieder in DCM (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, um die Titelverbindung (D7) zu ergeben (6,63 g).
Beschreibungen 8-11 (D8-D11)
Die Beschreibungen 8-11 wurden aus 4-Fluorbenzoesäure und dem entsprechenden Amin unter Verwendung des in Beschreibung 7 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Beschreibung 12
4-(4-Bromphenyl)-2-methyloxazol (D12)
4-Bromphenacylbromid (21,3 g) und Acetamid (11,3 g) wurden zusammen bei 130 °C unter Argon gewärmt. Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und anschließend zwischen Wasser (150 ml) und Et₂O (150 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit wässriger NaOH (0,5 N), wässriger HCl (0,5 M) und gesättigter Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der aus Hexan kristallisiert wurde, um die Titelverbindung (D12) als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben (4,1 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 239 (MH⁺).
Beschreibung 13
5-(4-Bromphenyl)-2-methyloxazol (D13)
Trifluormethansulfonsäure (6,6 ml) wurde einem Kolben zugegeben, der Iodbenzoldiacetat (12,2 g) und MeCN (200 ml) bei RT enthielt. Nach 25 min wurde eine Lösung von 4'-Bromacetophenon (5 g) in MeCN (50 ml) zugesetzt und das so erhaltene Gemisch 6 h unter Rückfluss gewärmt. Die Umsetzung wurde auf RT abkühlen gelassen, bevor das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (150 ml) und EtOAc (150 ml) aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, 50 % EtOAc in Hexan), um die Titelverbindung (D13) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (3,5 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 239 (MH⁺).
Beschreibung 14
5-(4-Bromphenyl)-3-methylisoxazol (D14)
Eine Lösung von n-BuLi (81 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan) wurde einer Lösung von Acetonoxim (4,85 g) in THF (100 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 1 h auf RT aufwärmen gelassen. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung von Methyl-4-brombenzoat (9,4 g) in THF (30 ml) zugesetzt und 24 h gerührt. Der Umsetzung wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben, das anschließend aus Toluol (2 × 25 ml) eingedampft wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Gradient von 10-25 % EtOAc in Hexan), um die Titelverbindung (D14) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (5,4 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 239 (MH⁺).
Beschreibung 15
3-(4-Bromphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (D15)
Schritt 1: 4-Brom-N-hydroxybenzolcarboximidamid
4-Bromphenylcarbonitril (10,2 g), Hydroxylaminhydrochlorid (7,8 g) und Triethylamin (11,3 g) wurden in EtOH (250 ml) gelöst, das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluss gewärmt und anschließend eingedampft, um ein weißes Präzipitat des gewünschten Amidoxims zu ergeben, das filtriert und mit Wasser (25 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde in EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert, anschließend wurden die kombinierten organischen Extrakte getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um eine zweite Ernte der im Untertitel genannten Verbindung zu ergeben (kombinierte Ausbeute = 11,1 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 216 (MH⁺).
Schritt 2: 3-(4-Bromphenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol
Das Produkt von D15, Schritt 1, wurde in Essigsäureanhydrid suspendiert und 4 h bei 100 °C und anschließend 3 h bei 120 °C gewärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Gradient von 10-100 % EtOAc in Hexan), um die Titelverbindung (D15) als einen weißen Feststoff zu ergeben (6,2 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 240 (MH⁺).
Beschreibung 16
5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (D16)
4-Brombenzamid (5,3 g) und N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (35 ml) wurden zusammen 2 h bei 125 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde auf RT abkühlen gelassen, dann wurde die Flüssigkeit abgedampft, um einen blassgelben Feststoff zu ergeben. Anschließend wurde Hydroxylaminhydrochlorid (2,2 g) in einer 1 N NaOH-Lösung (36 ml) zugesetzt, gefolgt von Dioxan (36 ml) und anschließend AcOH (48 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei RT gerührt und dann 3 h bei 90 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde auf RT abkühlen gelassen, dann wurde eine gesättigte wässrige K₂CO₃-Lösung (100 ml) zugesetzt, gefolgt von DCM (200 ml) und Filtration. Die organische Phase wurde von dem Gemisch abgetrennt, gesättigte Kochsalzlösung (100 ml) wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um einen braunen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Stufengradient von 10-50 % EtOAc in Hexan), um die Titelverbindung (D16) als einen weißen Feststoff zu ergeben (2,9 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 240 (MH⁺).
Beschreibung 17
2-(4-Bromphenyl)oxazol (D17)
Schritt 1: 4-Brom-N-(2,2-dimethoxyethyl)benzamid
Kaliumcarbonat (8,0 g) wurde einer Lösung von 2,2-Dimethoxyethylamin in Wasser (90 ml) und Aceton (40 ml) bei RT zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und 4-Brombenzoylchlorid (16,4 g), das in Aceton (70 ml) gelöst war, wurde über einen Zeitraum von 90 min tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf RT aufwärmen gelassen. Nach weiteren 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um das Amid als einen weißlichen Feststoff zu ergeben (18,5 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 289 (MH⁺)
Schritt 2: 2-(4-Bromphenyl)oxazol
Das Produkt von D17, Schritt 1, wurde in Eaton-Reagens (200 ml) suspendiert, das Reaktionsgemisch wurde mit Argon gespült und 9 h bei 240 °C gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und 65 h bei RT gerührt. Das Rohgemisch wurde über Eis gegossen (1 l) und 1 h gerührt. Das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um ein graues Pulver zu ergeben. Dieser rohe Feststoff wurde in THF (300 ml) und EtOH (300 ml) gelöst, anschließend wurde Hünig-Base (21,1 ml) zugesetzt. MP-Carbonatharz (40,1 g) und PS-Thiophenolharz (69,7 g) wurden in dem Reaktionsgemisch suspendiert, das 24 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert und die festen Harze mit 1:1 THF:EtOH (3 × 600 ml) gewaschen, anschließend wurden die kombinierten organischen Phasen eingedampft, um die Titelverbindung (D17) als einen weißen Feststoff zu ergeben (9,0 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 225 (MH⁺).
Beschreibung 18
5-Brom-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid (D18)
Schritt 1: 5-Brom-2-pyridincarbonsäure
5-Brom-2-pyridincarbonitril (5,0 g) wurde 4,5 h unter Rückfluss in konzentrierter HCl (75 ml) gewärmt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Präzipitat abfiltriert, um die im Untertitel genannte Verbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (3,5 g). Das Filtrat wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft, um eine zweite Ernte der im Untertitel genannten Verbindung zu ergeben (1,30 g).
Schritt 2: 5-Brom-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid
Das Produkt von D18, Schritt 1, wurde zu einer Lösung von EDC (1,10 g), Dimethylaminhydrochlorid (0,46 g), HOBT (0,50 g) und Triethylamin (2,10 ml) in DMF (70 ml) zugesetzt und 18 h bei RT gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde der Rückstand in DCM (50 ml) wieder aufgelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄), um das rohe Carboxamid zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit Ethylacetat/Hexan, 0-100 %] ergab die Titelverbindung (D18) (0,58 g).
Beschreibungen 19-26 (D19-26)
Die Beschreibungen 19-26 wurden aus 5-Brom-2-pyridincarbonsäure (Beschreibung 18, Schritt 1) und dem entsprechenden Amin unter Verwendung des Verfahrens von Beschreibung 18, Schritt 2, hergestellt.
Beschreibung 27
6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarbonsäurehydrochlorid (D27)
Schritt 1: Ethyl-6-{4-[(1-{[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarboxylat
tert-Butyl-4-(4-piperidinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D4) (1,7 g), Kaliumcarbonat (1,5 g) und Ethyl-6-chlor-3-pyridincarboxylat (1,0 g) wurden über Nacht bei 60 °C unter Argon gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und in DCM (100 ml) wieder aufgelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das chromatographiert wurde [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %], um die im Untertitel genannte Verbindung zu ergeben (1,43 g).
Schritt 2: Ethyl-6-[4-(4-piperidinyloxy)-1-piperidinyl]-3-pyridincarboxylat
Das Produkt von D27, Schritt 1 (1,43 g), wurde in 30 % TFA/DCM (65 ml) über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde eingedampft, in DCM (100 ml) wieder aufgelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 × 70 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Nach dem Trocknen unter Hochvakuum wurde die im Untertitel genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten (1,04 g).
Schritt 3: Ethyl-6-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarboxylat
Das Produkt von D27, Schritt 2 (0,52 g), wurde mit Cyclobutylketon (0,24 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid in DCM in Gegenwart von Triethylamin (0,30 ml) gemäß dem Verfahren von Beschreibung 5 behandelt, um die im Untertitel genannte Verbindung zu ergeben (0,40 g).
Schritt 4: 6-(4-{[1-(Cyclobutyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarbonsäurehydrochlorid
Das Produkt von D27, Schritt 3 (0,2 g), wurde in Dioxan (15 ml) gelöst, konzentrierte Salzsäure (3,5 ml) wurde zugesetzt und die Umsetzung über Nacht bei 100 °C gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingedampft (auch mit Toluol × 3 eingedampft), um die Titelverbindung (D27) zu ergeben (0,18 g).
Beschreibung 28
6-(4-{[1-(Isopropyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarbonsäurehydrochlorid (D28)
Schritt 1: Ethyl-6-{4-[(1-isopropyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarboxylat
Das Produkt von D27, Schritt 2 (0,52 g), wurde in Acetonitril (4 ml) mit Isopropyliodid (0,3 ml) und Kaliumcarbonat (0,22 g) gelöst und 45 min bei 120 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde eingedampft, in DCM (50 ml) wieder aufgelöst, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 × 30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Na₂SO₄), um die im Untertitel genannte Verbindung zu ergeben (0,45 g).
Schritt 2: 6-(4-{[1-(Isopropyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarbonsäurehydrochlorid
Das Produkt von D28, Schritt 1 (0,45 g), wurde in Dioxan (30 ml) gelöst, konzentrierte Salzsäure (7 ml) wurde zugesetzt und die Umsetzung über Nacht bei 100 °C gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingedampft (auch mit Toluol × 3 eingedampft), um die Titelverbindung (D28) zu ergeben (0,41 g).
Beschreibung 29
5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarbonylchloridhydrochlorid (D29)
Schritt 1: Methyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarboxylat
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,5 g), Methyl-5-chlor-2-pyrazincarboxylat (0,43 g) und Kaliumcarbonat (0,58 g) in Acetonitril (4,5 ml) wurden in dem Mikrowellengerät 5 min bei 120 °C gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf eine SCX-Säule (10 g) aufgebracht, mit Methanol (100 ml) gewaschen, mit 2 M Ammoniak in Methanol (100 ml) eluiert und eingedampft, um die im Untertitel genannte Verbindung zu ergeben (0,70 g).
Schritt 2: 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarbonsäurehydrochlorid
Das Produkt von D29, Schritt 1 (0,65 g), wurde in konzentrierter Salzsäure (30 ml) gelöst und 1,5 h bei 100 °C gewärmt. Anschließend wurde die Umsetzung auf ein Minimum eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, um die im Untertitel genannte Verbindung zu ergeben (0,67 g).
Schritt 3: 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarbonylchloridhydrochlorid
Das Produkt von D29, Schritt 2 (0,67 g), wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst und 2,5 h unter Rückfluss gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingedampft (auch mit DCM × 3 eingedampft), um die Titelverbindung (D29) zu ergeben (0,7 g).
Beschreibung 30
5-{4-[(1-Isopropyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarbonylchloridhydrochlorid (D30)
Die Titelverbindung (D30) wurde aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) gemäß den Verfahren von Beschreibung 29, Schritte 1-3, hergestellt.
Beschreibungen 31-34 (D31-34)
Die Beschreibungen 31-34 wurden aus 6-Chlor-2-pyridincarbonsäure und dem entsprechenden Amin (2 Äq.) mit EDC (1,3 Äq.), HOBT (1,0 Äq.) und DIPEA (3 Äq.) in DCM als Lösungsmittel unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem von Beschreibung 18, Schritt 2, hergestellt.
Beschreibungen 35-36 (D35-36)
Die Beschreibungen 35 und 36 wurden aus 4-Brom-2-pyridincarbonsäure und Isopropylamin bzw. Piperidin mit EDC (1,3 Äq.), HOBT (1,0 Äq.) und Triethylamin (4 Äq.) in DMF als Lösungsmittel unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem von Beschreibung 18, Schritt 2, hergestellt.
Beschreibung 37
2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyrazin (D37)
2-Amino-5-trifluormethylpyrazin (Miesel, US 4,293,552 ) wurde zu 5-Trifluormethylpyrazin-2-on (Fitzjohn, EP 408 196 ) umgewandelt. 5-Trifluormethylpyrazin-2-on (0,5 g) wurde in POCl₃ (3 ml), das 1 Tropfen konzentrierte H₂SO₄ enthielt, 3 h unter Rückfluss gewärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf Eis gegossen, durch Zusetzen von festem NaHCO₃ auf einen pH-Wert von 5 gebracht und mit Diethylether extrahiert (3 ×). Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung (D37) als ein hellgelbes Öl zu ergeben (0,2 g), das ohne weitere Reinigung zur Verwendung ausreichen rein war. ¹H-NMR δ [CDCl₃]: 8,76 (1H, s), 8,72 (1H, s).
Beschreibung 38
5-Brom-2-(trifluormethyl)pyrimidin (D38)
Ein Gemisch von Kaliumfluorid (1,77 g) und Kupfer(I)-iodid (5,79 g) wurde gerührt und unter Verwendung einer Wärmekanone 20 min unter Vakuum (ca. 1 mm) gewärmt. Nach dem Abkühlen wurden Dimethylformamid (20 ml) und N-Methylpyrrolidinon (20 ml) zugesetzt, gefolgt von (Trifluormethyl)trimethylsilan (4,1 ml) und 5-Brom-2-iodpyrimidin (6,5 g). Das Gemisch wurde 5 h bei RT gerührt, anschließend wurde die braune Lösung in eine 6 N Ammoniaklösung gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Chromatographie auf Silicagel (Elution mit 20-50. % Dichlormethan in Pentan) ergab die Titelverbindung (D38) als einen weißen Feststoff (2,4 g). ¹H-NMR (CDCl₃): 8,97 (2H, s).
Beschreibung 39
5-Brom-2-pyridincarbonsäure (D39)
5-Brom-2-cyanopyridin (95,0 g, 0,519 mol) wurde über einen Zeitraum von 2 min portionsweise und unter Rühren zu konzentrierter Salzsäure (650 ml) bei RT zugesetzt. Die Lösung wurde 25 min bei RT gerührt und dann 4,5 h unter einer Argonatmosphäre bei 110 °C gewärmt. Anschließend wurde die Lösung über einen Zeitraum von 4 h auf RT abkühlen gelassen, die so erhaltenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und mit entionisiertem Wasser (4 × 200 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Toluol (500 ml) suspendiert und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Dieser Vorgang wurde mit weiterem Toluol (500 ml) wiederholt und das so erhaltene weiße Pulver 18 h bei 50 °C unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (D39) zu ergeben (74,4 g). MS-Elektrospray (-ve-Ionen) 200 und 202 (M-H^-). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 13,40 (1H, br s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8, 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz).
Beschreibung 40
1,1-Dimethylethyl-5-brom-2-pyridincarboxylat (D40)
Eine Suspension von 5-Brom-2-pyridincarbonsäure (D39) (68,0 g) in tert-Butanol (680 ml) und Pyridin (190 ml) wurde 0,5 h bei RT unter Argon stark gerührt. Anschließend wurde 4-Toluolsulfonylchlorid (153,7 g) über einen Zeitraum von 10 min portionsweise zugesetzt, um ein dickes weißes Gemisch zu ergeben, das sich über einen Zeitraum von 2 h allmählich auflöste, um eine dunkelbraune Lösung zu ergeben. Nach 4,5 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch langsam und unter Rühren auf eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (136 g) in Wasser (1 l) gegossen. Das Rühren wurde 18 h bei RT fortgesetzt. Anschließend wurde das Produkt mit Diethylether (2 × 1 l) extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde mit Toluol (1 l) behandelt und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Dieser Vorgang wurde zwei weitere Male mit Toluol (2 × 1 l) wiederholt, um eine rosafarbenen Feststoff zu ergeben, der über Nacht in vacuo getrocknet wurde, um 80,0 g des Produkts zu ergeben. Rekristallisation aus Aceton/Wasser ergab die reine Titelverbindung (D40) (66,8 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 281 (MNa⁺). ¹H-NMR δ CDCl₃: 8,79 (1H, s), 7,90 (2H, s), 1,64 (9H, s).
Beschreibung 41
1,1-Dimethylethyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxylat (D41)
1,1-Dimethylethyl-5-brom-2-pyridincarboxylat (D40) (20,6 g), 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (19,0 g), (±)-BINAP (2,98 g) und Caesiumcarbonat (130,0 g) in trockenem Toluol (325 ml) wurden entgast und unter einer Argonatmosphäre platziert. Anschließend wurde Pd(OAc)₂ (1,08 g) zugesetzt und das Gemisch 18 h unter Argon bei 105 °C gewärmt. Dann wurden weiteres (±)-BINAP (1,0 g), und Pd(OAc)₂ (0,36 g) zugesetzt und das Wärmen 3 h fortgesetzt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt, mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel, Elution mit 0-4 % (2 M NH₃ in Methanol) in DCM], um die Titelverbindung (D41) zu ergeben (21,05 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 416 (MH⁺). ¹H-NMR δ CDCl₃: 8,36 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 3,65 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,67 (3H, m), 1,81-2,08 (9H, m), 1,54-1,76 (16H, m).
Beschreibung 42
5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarbonsäretrifluoracetat (D42)
1,1-Dimethylethyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxylat (D41) (19,96 g) wurde in 95:5 TFA:Wasser (200 ml) gelöst und die so erhaltene Lösung 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde sie zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Toluol behandelt und erneut eingedampft. Dieser Vorgang wurde fünf weitere Male wiederholt, um das Entfernen des TFA sicher zu stellen. Der so erhaltene braunfarbene Feststoff wurde mit Diethylether pulverisiert, filtriert und über Nacht bei 40 °C getrocknet, um das Tri-TFA-Salz (D42) zu ergeben (32,11 g, 95 %). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 360 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 9,50 (1H, br s), 8,36 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 3,58-3,90 (5H, m), 3,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,18 (3H, m), 2,72-2,90 (2H, m), 2,17 (5H, m), 1,91 (3H, m), 1,62-1,81 (3H, m), 1,50 (3H, m).
Beschreibung 43
1-[(1S)-1-Methylpropyl]-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D43)
Schritt 1: tert-Butyl-4-({1-[(1S)-1-methylpropyl]-4-piperidinyl}oxy)-1-piperidincarboxylat
tert-Butyl-4-(4-piperidinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D4) (3,1 g), (1R)-1-Methylpropylmethansulfonat (Burns et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2125) (2,0 g) und Kaliumcarbonat (1,8 g) wurden in Acetonitril (20 ml)/DMF (15 ml) gelöst und über Nacht bei 95 °C gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch einen Kaliumcarbonat-Stopfen filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, in Ethylacetat (100 ml) wieder aufgelöst, mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung (3 × 70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und durch Chromatographie gereinigt [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %], um die im Untertitel genannte Verbindung zu ergeben (1,73 g).
Schritt 2: 1-[(1S)-1-Methylpropyl]-4-(4-piperidinyloxy)piperidin
Das Produkt von D43, Schritt 1 (1,73 g), wurde in Methanol (50 ml) gelöst, 4 M HCl in Dioxan (50 ml) wurde zugesetzt und die Umsetzung 7 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf ein Minimum eingedampft, in DCM (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, um die Titelverbindung (D43) als ein gelbes Öl zu ergeben (0,97 g).
Beschreibung 44
1-[(1R)-1-Methylpropyl]-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D44)
Die Titelverbindung (D44) wurde aus tert-Butyl-4-(4-piperidinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D4) (3,1 g) und (1S)-1-Methylpropylmethansulfonat (Burns et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2125) (2,0 g) gemäß den Verfahren von Beschreibung 43, Schritte 1 und 2, hergestellt und als gelbes Öl erhalten (1,1 g).
Beschreibung 45
tert-Butyl-4-{[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidincarboxylat (D45)
tert-Butyl-4-(4-pyridinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D1) (5 g) wurde mit (Brommethyl)cyclopropan (15 g) behandelt und die so erhaltene Lösung 2 h in einem Ölbad bei 90 °C gewärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, aus Toluol (2 × 30 ml) zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diethylether (2 × 80 ml) pulverisiert. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst und unter einer Argonatmosphäre portionsweise mit granulatförmigem Natriumborhydrid (3 g) behandelt. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt, dann wurde Aceton (20 ml) zugesetzt und das Rühren weitere 15 min fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄). Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in MeOH (100 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (12 g) behandelt, anschließend wurde das Gemisch kurz entgast. 10 % Pd/C (60 %-ige feuchte Paste; 4 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 h unter leichtem Rückfluss unter einer Argonatmosphäre gewärmt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, um die rohe Titelverbindung (D45) als einen Gummi zu ergeben (4 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 384 (MNa₂ ⁺), 361 (MNa⁺), 340 (MH₂ ⁺) und 338 (M⁺).
Beschreibung 46
1-(Cyclopropylmethyl)-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D46)
tert-Butyl-4-{[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidincarboxylat (D45) (5,3 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, dann wurde 4 N HCl in Dioxan (100 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde 2,5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und zwischen DCM (100 ml) und gesättigtem Kaliumcarbonat (70 ml) aufgetrennt. Die DCM-Schicht wurde mit gesättigtem Kaliumcarbonat (2 × 70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung (D46) als ein blassgelbes Öl zu ergeben (3,43 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 239 (MH⁺).
Beschreibung 47
N-(4-Brom-2-fluorphenyl)acetamid (D47)
4-Brom-2-fluoranilin (1 g) in EtOAc (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ml) behandelt. Nach 30 min wurde die Umsetzung 2 h bei 50 °C gewärmt. Anschließend wurde die Umsetzung abgekühlt und mit EtOAc verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie [Silicagel, Stufengradient mit 0-20 % EtOAc/Petrolether] ergab die Titelverbindung (D47) als einen Feststoff (0,8 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 232 und 234 (MH⁺).
Beschreibung 48
1-(4-Fluorbenzoyl)azetidin (D48)
Die Titelverbindung (D48) wurde aus 4-Fluorbenzoesäure und Azetidin auf ähnliche Weise wie Beschreibung 7 hergestellt. MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 180 (MH⁺).
Beschreibung 49
2-(1-Azetidinylcarbonyl)-5-brompyridin (D49)
Die Titelverbindung (D49) wurde aus 5-Brom-2-pyridincarbonsäure (Produkt von Beschreibung 18, Schritt 1) und Azetidin unter Verwendung des Verfahrens von Beschreibung 18, Schritt 2, hergestellt. MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 240, 242 (MH⁺).
Beschreibung 50
5-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (D50)
4-Brom-2-fluorbenzoesäure (5,27 g) wurde 4 h unter Rückfluss in Thionylchlorid (50 ml) gewärmt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde in vacuo eingedampft und der Rückstand mit DCM (2 ×) erneut eingedampft, um das Säurechlorid als ein hellbraunes Öl zu ergeben. Dieses wurde unter starker Rühren tropfenweise zu Eis-gekühltem konzentriertem wässrigem Ammoniak (50 ml) zugesetzt, nach Abschluss des Zusetzens wurde das Gemisch 5 min gerührt und dann mit EtOAc extrahiert (3 ×). Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, um 4-Brom-2-fluorbenzamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (4,72 g). Dieses Material wurde zusammen mit N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (17 ml) 2 h bei 120 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde auf RT abkühlen gelassen, anschließend wurde die Flüssigkeit in vacuo abgedampft, um einen braunen Gummi zu ergeben, der zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgetrennt wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Gummi eingedampft. Dieser wurde durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Eluens Hexan/EtOAc), um das Acylamidin-Intermediat als einen Gummi zu ergeben, der in vacuo fest wurde (4,15 g). Es wurde Hydroxylaminhydrochlorid (1,32 g) in einer 1 N NaOH-Lösung (23,5 ml) zugesetzt, gefolgt von Dioxan (23,5 ml) und anschließend AcOH (30 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei RT gerührt und dann 3 h bei 90 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde auf RT abkühlen gelassen und in Wasser gegossen. Der pH-Wert wurde durch Zusetzen von festem NaHCO₃ auf einen Wert von etwa 9 eingestellt, das präzipitierte Produkt wurde durch Filtration gewonnen, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und bei 40 °C in vacuo getrocknet, um die Titelverbindung (D50) als einen graubraunen Feststoff zu ergeben (2,82 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 257 und 259 (MH⁺).
Beschreibung 51
5-(4-Brom-3-fluorphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (D51)
4-Brom-3-fluorbenzoesäure (10,09 g) wurde 4 h unter Rückfluss in Thionylchlorid (100 ml) gewärmt und dann abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde in vacuo eingedampft und der Rückstand aus DCM (2 ×) erneut eingedampft, um das Säurechlorid als ein hellbraunes Öl zu ergeben. Dieses wurde unter starker Rühren tropfenweise zu Eis-gekühltem konzentriertem wässrigem Ammoniak (100 ml) zugesetzt, das präzipitierte Produkt wurde durch Filtration gewonnen, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und bei 40 °C in vacuo getrocknet, um 4-Brom-3-fluorbenzamid als einen weißen Feststoff zu ergeben (9,13 g). Dieses Material wurde zusammen mit N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (27 ml) 2 h bei 120 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde auf RT abkühlen gelassen, anschließend wurde die Flüssigkeit in vacuo abgedampft, um einen braunen Gummi zu ergeben, der zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgetrennt wurde. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Acylamidin-Intermediat als einen Gummi zu ergeben, der in vacuo über Nacht fest wurde (12,3 g). Dieses Intermediat wurde mit einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (4,16 g) in 1 M wässriger NaOH (74,2 ml), Dioxan (75 ml) und Eisessig (95 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 30 min bei RT gerührt und dann 3 h bei 90 °C gewärmt. Nach dem Abkühlen wurde eine erste Ernte an Kristallen abfiltriert und in vacuo bei 50 °C getrocknet, um die Titelverbindung (D51) zu ergeben (5,5 g). Das Filtrat lieferte eine zweite Ernte an Kristallen (2,1 g). LCMS-Elektrospray (+ve) 257 und 259 (MH⁺).
Beschreibung 52
1,1-Dimethylethyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxylat (D52)
Die Titelverbindung (D52) wurde auf ähnliche Weise wie Beschreibung 41 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) (0,377 g) und 1,1-Dimethylethyl-5-brom-2-pyridincarboxylat (D40) (0,43 g) hergestellt. Die Verbindung wurde als blassgelber Feststoff isoliert (0,39 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 426 (M+Na⁺), 404 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 3,68-3,62 (3H, m), 3,43 (1H, ddd, J = 12,4, 8,4, 3,8 Hz), 3,15 (2H, ddd, J = 12,4, 8,8, 3,2 Hz), 2,8-2,74 (2H, m), 2,71 (1H, sep, J = 6,4 Hz), 2,28-2,22 (2H, m), 1,95-1,85 (4H, m), 1,75-1,68 (2H, m), 1,68-1,56 (2H, m), 1,62 (9H, s) und 1,04 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Beschreibung 53
5-(4-{1[-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarbonsäure (D53)
Die Titelverbindung (D53) wurde auf ähnliche Weise wie Beschreibung 42 aus tert-Butyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxylat (D52) hergestellt. Die Verbindung wurde als hellgelber Feststoff isoliert (0,33 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 348 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 9,38-9,25 (1H, br s, OH), 8,37 (1H, app tr, J = 2,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 3,78-3,68 (4H, m), 3,51-3,37 (2H, m), 3,29-3,18 (3H, m), 3,09-2,95 (2H, m), 3,12 (1H, br d, J = 11,6 Hz), 1,98-1,84 (4H, m), 1,66-1,48 (3H, m) und 1,26 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Beschreibung 54
5-Brom-N-cyclobutyl-2-pyridincarboxamid (D54)
Die Titelverbindung (D54) wurde aus 5-Brom-2-pyridincarbonsäure (Produkt von Beschreibung 18, Schritt 1) und Cyclobutylamin unter Verwendung des Verfahrens von Beschreibung 18, Schritt 2, hergestellt.
Beispiel 1 6-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarbonitrilhydrochlorid (E1)
1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidindihydrochlorid (D2) (0,25 g) in DMSO (3 ml) wurde mit 2-Chlor-5-cyanopyridin (0,23 g) und Kaliumcarbonat (0,23 g) behandelt. Die Umsetzung wurde 3 h bei 100 °C gewärmt und dann abgekühlt und mit EtOAc und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, eingedampft und ein Aliquot auf einem massebezogenen autopräparativen HPLC-System verarbeitet. Die Fraktionen mit der korrekten Masse wurden kombiniert, aus Toluol eingedampft und in einem kleinen Volumen EtOAc gelöst, bevor HCl (1 ml, 1 M in Diethylether) zugesetzt wurde. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, bevor es unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (E1) als einen Feststoff zu ergeben (23 mg). LCMS-Elektrospray (+ve-Ionen) 329 (MH⁺); ¹H-NMR δ (CD₃OD) 1,37 (6H, m), 1,84 (3H, m), 2,06 (4H, m), 2,3 (1H, m), 3,21 (3H, m), 3,5 (2H, m), 3,78 (3H, m), 3,97 (3H, m), 7,52 (1H, br d, J = 14,5 Hz), 8,09 (1H, m) und 8,48 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Beispiel 2 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarbonitrilhydrochlorid E2.
Schritt 1: tert-Butyl-4-{[1-(5-cyano-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidincarboxylat
tert-Butyl-4-(4-piperidinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D4) (0,118 g) wurde mit 2-Chlor-5-cyanopyridin (0,0573 g) in DMSO (5 ml), das Kaliumcarbonat (0,069 g) enthielt, 4 h bei 60 °C umgesetzt. Anschließend wurde die Umsetzung zu dem Mindestvolumen eingedampft, der Rückstand in DCM (20 ml) wieder aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Eindampfen der getrockneten (MgSO₄) organischen Schicht ergab die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl, das beim Stehen lassen kristallisierte (0,191 g).
Schritt 2: 6-[4-(4-Piperidinyloxy)-1-piperidinyl]-3-pyridincarbonitrilhydrochlorid
Zu dem Produkt von E2, Schritt 1 (0,191 g), in DCM (5 ml) wurde HCl in Dioxan (5 ml, 4 M) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels aus DCM ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,141 g).
Schritt 3: 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarbonitrilhydrochlorid
Zu dem Produkt von E2, Schritt 2 (0,141 g), in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,205 ml) und Cyclobutylketon (0,073 ml) zugesetzt, nach 5 min wurde dann Natriumtriacetoxyborhydrid (0,208 g) zugesetzt. Nach 2 Tagen wurde die Umsetzung mit DCM (10 ml) verdünnt und mit einer Kaliumcarbonat-Lösung (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, anschließend wurde der Rückstand chromatographiert [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %]. Der Rückstand wurde aus Toluol eingedampft und in DCM gelöst, zu welchem HCl (0,5 ml, 1 M in Diethylether) zugesetzt wurde. Dies wurde eingedampft und auch aus Aceton (3 ×) eingedampft und anschließend mit Aceton/Diethylether pulverisiert, um die Titelverbindung (E2) zu ergeben (0,063 g). LCMS-Elektrospray (+ve-Ionen) 341 (MH⁺), ¹H-NMR δ (CD₃OD) 1,4 (2H, m), 1,6-2 (7H, m), 2,12 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,11 (1H, br d, J = 2,8 Hz), 3,35 (3H, m), 3,7 (4H, m), 4,0 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,8 und 9,2 Hz), 7,82 (1H, m) und 8,46 (1H, br s).
Beispiel 3 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}benzonitrilhydrochlorid (E3)
Schritt 1: 4-{4-[(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}benzonitril
tert-Butyl-4-(4-piperidinyloxy)-1-piperidincarboxylat (D4) (0,340 g) wurde mit 4-Fluorbenzonitril (0,218 g) in DMSO (10 ml), das Kaliumcarbonat (0,331 g) enthielt, 5 h bei 120 °C umgesetzt. Anschließend wurde die Umsetzung zu dem Mindestvolumen eingedampft, der Rückstand wurde dann in EtOAc (50 ml) wieder aufgelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 × 30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Eindampfen der getrockneten (MgSO₄) organischen Schicht ergab die im Untertitel genannte Verbindung als einen blassgelben Feststoff (0,422 g).
Schritt 2: 4-{4-[(4-Piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}benzonitrilhydrochlorid
Zu dem Produkt von E3, Schritt 1 (0,422 g), in Methanol (10 ml) wurde HCl in Dioxan (10 ml, 4 M) zugesetzt. Nach 3 h ergab Abdampfen des Lösungsmittels die im Untertitel genannte Verbindung (0,466 g).
Schritt 3: 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}benzonitrilhydrochlorid
Zu dem Produkt von E3, Schritt 2 (0,150 g), in DCM (10 ml) wurden Triethylamin (0,077 ml) und Cyclobutylketon (0,070 ml) zugesetzt, nach 5 min wurde auch Natriumtriacetoxyborhydrid (0,197 g) zugesetzt. Nach 18 h wurde die Umsetzung mit DCM (10 ml) verdünnt und mit einer K₂CO₃-Lösung (3 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, anschließend wurde der Rückstand chromatographiert [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %]. Die so hergestellte freie Base wurde aus Toluol eingedampft und in DCM (5 ml) gelöst, zu welchem HCl (1 ml, 1 M in Diethylether) zugesetzt wurde. Dies wurde eingedampft und auch aus Aceton (3 ×) eingedampft und anschließend aus Aceton rekristallisiert, um die Titelverbindung (E3) zu ergeben (0,063 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 340 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,75 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,57-3,46 (6H, m, von H₂O überdeckt), 3,38-3,04 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,20-1,57 (9H, m), 1,49 (2H, m).
Beispiel 4 4-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)benzonitrilhydrochlorid (E4)
1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidindihydrochlorid (D2) (0,25 g) in DMSO (3 ml) wurde mit 4-Fluorbenzonitril (0,2 g) und Kaliumcarbonat (0,23 g) behandelt. Die Umsetzung wurde 3 h bei 100 °C gewärmt, abgekühlt und mit EtOAc und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, eingedampft und ein Aliquot mit einem massebezogenen autopräparativen HPLC-System verarbeitet. Die Fraktionen mit der korrekten Masse wurden kombiniert, aus Toluol eingedampft und in einem kleinen Volumen EtOAc gelöst, bevor HCl (1 ml, 1 M in Diethylether) zugesetzt wurde. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, bevor es unter Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (E4) als Feststoff zu ergeben (28 mg). LCMS-Elektrospray (+ve-Ionen) 328 (MH⁺); ¹H-NMR δ (DMSO-d6) 1,23 (6H, m), 1,46 (2H, m), 1,88 (3H, m), 2,06 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,14 (3H, m), 3,42 (2H, m), 3,72 (3H, m), 4,2 (2H, von H₂O überdeckt), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Beispiel 5 4-[(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)carbonyl]morpholinhydrochlorid (E5)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,250 g), 4-(4-Fluorbenzoyl)morpholin (D7) (0,330 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,290 g) wurden in ein 5 ml-Personal Chemistry Mikrowellenfläschen gefüllt, dem DMSO (3 ml) zugesetzt wurde. Das Fläschchen wurde verschlossen und 30 min in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor bei 230 °C gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Die Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und die Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen und Eindampfen aus Aceton (3 ×), ergab die Titelverbindung (E5) als einen kristallinen Feststoff (0,125 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 428 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 9,7 (1H, s), 7,25 (d, 2H, J = 8,4), 6,95 (2H, dd, J = 7,2, 1,6), 3,75-3,30 (20H, m, von H₂O überdeckt), 3,20-3,13 (1H, m), 3,08-2,95 (2H, m), 2,91-2,68 (2H, m), 2,30-2,05 (2H, m), 1,96-1,82 (3H, m), 1,81-1,45 (3H, m).
Beispiel 6 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methylbenzamidhydrochlorid (E6)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,100 g), 4-Fluor-N-methylbenzamid (D8) (0,088 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,121 g) wurden in ein 5 ml-Personal Chemistry Mikrowellenfläschen gefüllt, dem DMSO (2 ml) zugesetzt wurde. Das Fläschchen wurde verschlossen und 30 min in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor bei 230 °C gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Die Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und die Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen und gleichzeitigem Eindampfen aus Aceton (3 ×), ergab die Titelverbindung (E6) als einen kristallinen Feststoff (0,074 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 372 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 8,17 (1H, s), 7,72 (dd, 2H, J = 9,2, 2,8), 7,04 (2H, s), 4,32-2,81 (11H, m, von H₂O überdeckt), 2,74 (3H, s), 2,34 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,00-1,40 (10H, m).
Beispiele 7-14 (E7-E14)
Die Beispiele 7-14 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 6 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und dem entsprechenden 4-Fluorbenzamid (D7-D11) hergestellt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiel 15 N-(3-Chlorpropyl)-4-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}benzamidhydrochlorid (E15)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,100 g), 1-(4-Fluorbenzoyl)azetidin (D48) (0,098 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,121 g) wurden in ein 5 ml-Personal Chemistry Mikrowellenfläschen gefüllt, dem DMSO (2 ml) zugesetzt wurde. Das Fläschchen wurde verschlossen und 30 min in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor bei 230 °C gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Die Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und die Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Azetidinbase mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen und Eindampfen aus Aceton (3 ×), ergab die Titelverbindung (E15) als einen kristallinen Feststoff (0,090 g). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,8 (1H, m), 8,27 (1H, s), 7,74 (dd, 2H, J = 9,5, 2,8), 7,05 (2H, s), 4,10-3,44 (6H, m, von H₂O überdeckt), 3,40-3,25 (3H, m), 3,19-3,00 (3H, m), 2,89-2,64 (2H, m), 2,42-2,26 (2H, m), 2,12-2,10 (2H, m), 2,08-1,81 (7H, m), 1,79-1,60 (4H, m), 1,60-1,40 (2H, m).
Beispiel 16 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidinhydrochlorid (E16)
Natrium-tert-butoxid (0,064 g) wurde einer Lösung von 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,105 g), 4-(4-Bromphenyl)-2-methyloxazol (D12) (0,095 g) und Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,004 g) in Toluol (2 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde 4 h bei 60 °C gewärmt, darin 1,5 h bei 40 °C und schließlich weitere 16 h bei 55 °C. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (5 ml) verdünnt, anschließend wurde Argonaut MP-NCO-Harz (1 g) zugesetzt und das Gemisch 1 h bei 55 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf Silicamaterial aufgebracht und durch Chromatographie gereinigt [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %]. Der gereinigte Rückstand wurde aus Toluol eingedampft und in DCM (5 ml) gelöst, dem HCl (1 ml, 1 M in Diethylether) zugesetzt wurde. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (E16) (0,056 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 396 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,71 (1H, s), 8,14 (1H, m), 7,75-7,43 (4H, m), 4,05-3,50 (6H, m, von H₂O überdeckt), 3,38-3,10 (4H, m), 2,91-2,66 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,20-1,58 (11H, m).
Beispiel 17 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidinhydrochlorid (E17)
Natrium-tert-butoxid (0,058 g) wurde zu einer Lösung von 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) (0,10 g), 5-(4-Bromphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (D16) (0,096 g) und Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,004 g) in Toluol (3 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde 6 h bei 60 °C gewärmt, dann wurde eine weitere Charge Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,004 g) zugesetzt, gefolgt von weiteren 16 h Wärmen bei 70 °C. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (5 ml) verdünnt, dann wurde Argonaut MP-NCO-Harz (1 g) zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der rohe Rückstand mit MeOH (5 ml) verdünnt und durch eine SCX-Kartusche [10 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Die Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und die Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen, ergab die Titelverbindung (E17) (0,054 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 385 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,05 (1H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,90-3,61 (4H, m, von H₂O überdeckt), 3,47-3,28 (2H, m), 3,18 (3H, m), 3,06-2,87 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,12-1,70 (6H, m), 1,51 (2H, m), 1,25 (6H, m).
Beispiele 18-28 (E18-E28)
Die Beispiele 18-28 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 17 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und der entsprechenden 4-Bromphenyl-Vorläuferverbindung (D12-D17, oder im Handel erhältlich) hergestellt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiele 29-30 (E29-E30)
Die Beispiele 29-30 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 6 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und im Handel erhältlichem 5-(4-Fluorphenyl)oxazol hergestellt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiel 31 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamidhydrochlorid (E31)
Palladium(II)acetat (0,002 g) und Natrium-tert-butoxid (0,050 g) wurden einem mit Argon gefüllten Rundkolben zugegeben, gefolgt von Toluol (2 ml). Anschließend wurden 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,100 g), 5-Brom-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid (D18) und 2,8,9-Triisobutyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (0,005 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 h bei 80 °C gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen, ergaben die Titelverbindung (E31) (0,085 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 387 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,92 (1H, m), 8,29 (1H, s), 7,53 (2H, m), 4,59-3,49 (5H, m, von H₂O überdeckt), 3,31 (1H, m), 3,15 (3H, m), 3,07 (3H, s), 3,01 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,33 (3H, m), 2,20-1,42 (11H, m).
Beispiele 32-37 (E32-37)
Die Beispiele 32-37 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 31 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und der entsprechenden 2-Pyridincarboxamid-Vorläuferverbindung (D18 und D24-D26) hergestellt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiel 38 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamidhydrochlorid (E38)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,150 g), 5-Brom-N-methyl-2-pyridincarboxamid (D19) (0,203 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,174 g) wurden in ein 5 ml-Personal Chemistry Mikrowellenfläschen gefüllt, dem DMSO (2 ml) zugesetzt wurde. Das Fläschchen wurde verschlossen und 30 mm in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor bei 250 °C gewärmt. Das rohe Gemisch wurde mit MeOH (5 ml) verdünnt und durch eine SCX-Kartusche [10 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Das eluierte Gemisch wurde eingedampft, anschließend ergaben Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen, die Titelverbindung (E38) (0,015 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 373 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,8 Hz), 3,64 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,99 (3H, d, J = 5,2 Hz), 2,68 (3H, m), 2,09-1,78 (10H, m), 1,74-1,52 (6H, m, von H₂O überdeckt).
Beispiel 38A
5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid (E38A)
Oxalylchlorid (29,0 g) wurde unter Rühren einer Suspension von 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarbonsäuretrifluoracetat (D42) (32,0 g) in DCM (800 ml), die DMF (3 Tropfen) enthielt, bei RT tropfenweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 1,5 h bei RT gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde weitere zwei Male aus DCM eingedampft, um einen dunkelgrünen ölartigen Feststoff zu ergeben, der wieder in DCM (300 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 30 min einer 2 M Lösung von Methylamin in THF (137 ml) bei 0-5 °C tropfenweise zugesetzt wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde 1,5 h bei 0-5 °C gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) und DCM (500 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wieder mit DCM (4 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt (21 g) zu ergeben. Dieses wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit 0-4 % (2 M NH₃ in Methanol) in DCM eluiert wurde. Dieses gereinigte Material (14,15 g) wurde in DCM (300 ml) gelöst und mit gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde erneut mit DCM (2 × 50 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Kristallisation aus heißem Diethylether/Ethylacetat ergab die Titelverbindung (E38A) als weiße Kristalle (8,35 g). Schmelzpunkt = 109,7 °C. MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 373 (MH⁺). ¹H-NMR δ CDCl₃: 8,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 3,63 (3H, m), 3,47 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,00 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,67 (3H, m), 1,80-2,06 (9H, m), 1,67 (7H, m).
Beispiele 39-46 (E39-46)
Die Beispiele 39-46 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 38 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und der entsprechenden 2-Pyridincarboxamid-Vorläuferverbindung (D20-D23) hergestellt. Die freien Basenverbindungen wurden in Hydrochloridsalze umgewandelt und zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiel 40A 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-ethyl-2-pyridincarboxamid (E40A)
Oxalylchlorid (1,87 g) wurde unter Rühren einer Suspension von 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarbonsäuretrifluoracetat (D42) (2,5 g) in DCM (100 ml), das DMF (1 Tropfen) enthielt, bei RT tropfenweise zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 1,5 h bei RT gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde weitere zwei Male aus DCM eingedampft, um das Säurechlorid als einen dunkelgrünen ölartigen Feststoff zu ergeben. Ein Teil des Öls (0,62 g) wurde wieder in DCM (5 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 15 min einer 2 M Lösung vom Ethylamin in THF (7,5 ml) bei 0-5 °C tropfenweise zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2,0 h bei RT gerührt und dann direkt auf Silicamaterial (20 g-Kartusche) geladen und chromatographiert [Silicagel, Elution mit 10 %-igem NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Das Vereinigen der reinen Fraktionen ergab die Titelverbindung (E40A) als ein blassbraunes Pulver (0,14 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 387 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz), 3,65 (3H, m), 3,48 (3H, m), 3,11 (2H, m), 2,68 (3H, m), 1,87-1,55 (16H, m), 1,25 (3H, t).
Beispiel 42A 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-propyl-2-pyridincarboxamid (E42A)
Ein Teil des Säurechlorids von Beispiel 40A (0,62 g) wurde in DCM (5 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 15 min einer Lösung von Propylamin (1,24 ml) in DCM (5 ml) bei 0-5 °C tropfenweise zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2,0 h bei RT gerührt und dann direkt auf Silicamaterial (20 g-Kartusche) geladen und chromatographiert [Silicagel, Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Das Vereinigen der reinen Fraktionen ergab die Titelverbindung (E42A) als ein blassbraunes Pulver (0,25 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 401 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,28 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz), 3,63 (3H, m), 3,33 (3H, m), 3,13 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,06-1,54 (18H, m), 0,96 (3H, t).
Beispiel 44A 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-isopropyl-2-pyridincarboxamid (E44A)
Ein Teil des Säurechlorids von Beispiel 40 (0,62 g) wurde in DCM (5 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 15 min einer Lösung von Isopropylamin (1,24 ml) in DCM (5 ml) bei 0-5 °C tropfenweise zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2,0 h bei RT gerührt und dann direkt auf Silicamaterial (20 g-Kartusche) geladen und chromatographiert [Silicagel, Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Das Vereinigen der reinen Fraktionen ergab die Titelverbindung (E44A) als ein blassbraunes Pulver (0,20 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 401 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,15 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz), 4,27 (1H, m), 3,62 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,07-1,53 (16H, m), 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Beispiel 47 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarbonitrilhydrochlorid (E47)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,210 g), 5-Brom-2-pyridincarbonitril (0,194 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,244 g) wurden in ein 5 ml-Personal Chemistry Mikrowellenfläschen gefüllt, dem DMSO (2 ml) zugesetzt wurde. Das Fläschchen wurde verschlossen und 15 min in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor bei 140 °C gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, dann wurde DCM (10 ml) zugesetzt, gefolgt von Argonaut MP-NCO-Harz (1,0 g), anschließend wurde das Gemisch 16 h gerührt. Das rohe Gemisch wurde durch eine SCX-Kartusche (10 g, Elution mit MeOH (80 ml) und anschließend mit 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)) geleitet. Das eluierte Gemisch wurde eingedampft und aus Toluol (20 ml) erneut eingedampft. Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen, ergaben die Titelverbindung (E47) (0,10 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 341 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,38 (1H, s), 8,42 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,38 (1H, m), 3,91-3,48 (6H, m), 3,31-3,10 (3H, m), 2,89-2,62 (2H, m), 2,38-1,41 (14H, m).
Beispiel 48 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)ethanonhydrochlorid (E48)
4'-Bromacetophenon (0,102 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,025 g) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (0,059 g) wurden zu entgastem Dioxan (5 ml) zugesetzt. Nach 15 min wurden 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,10 g) und Natrium-tert-butoxid (0,061 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 h bei 80 °C und anschließend 1 h bei 100 °C gewärmt. Nach Verdünnen mit MeOH (5 ml) wurde das rohe Gemisch durch eine SCX-Kartusche [10 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen, ergaben die Titelverbindung (E48) (0,10 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 357 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 7,80 (2H, dd, J = 8,8, 1,2), 7,00 (2H, dd, J = 8,8, 2,8), 3,78-3,46 (5H, m), 3,35-3,07 (4H, m), 2,87-2,64 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,41-2,39 (2H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 2,08-1,81 (5H, m), 1,78-1,60 (3H, m), 1,57-1,42 (2H, m).
Beispiel 48A
1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)ethanon (E48A)
4-Fluoracetophenon (0,21 g), 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,25 g) und Kaliumcarbonat (0,29 g) in DMSO (1,5 ml) wurden 15 min bei 160 °C in einem Mikrowellenreaktor gewärmt. Anschließend wurde die Umsetzung direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (20 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (E48A) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (0,38 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 357 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,68 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,14 (2H, m), 2,68 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,05-1,55 (16H, m, von H₂O überdeckt).
Beispiel 49 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (E49)
5-Brom-2-trifluormethylpyridin (F. Cottet und M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,187 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,034 g) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (0,091 g) wurden zu entgastem Dioxan (4 ml) zugesetzt. Nach 15 min wurden 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,150 g) und Natrium-tert-butoxid (0,095 g) zugesetzt, anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 h bei 100 °C gewärmt und 16 h bei RT gerührt. Argonaut MP-NCO-Harz (0,4 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Nach Verdünnen mit MeOH (5 ml) wurde das rohe Gemisch durch eine SCX-Kartusche [10 g, MeOH (80 ml), anschließend 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Chromatographie [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] und Behandlung der in DCM (5 ml) gelösten so hergestellten freien Base mit HCl (1 ml, 1 M in Diethylether), gefolgt von Eindampfen, ergaben die Titelverbindung (E49) (0,10 g). MS- Elektrospray (+-Ionen) 384 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,75 (1H, s), 8,43 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, 9,2 Hz), 4,32-3,44 (5H, m, von H₂O überdeckt), 3,35-3,06 (4H, m), 2,88-2,62 (2H, m), 2,42-1,40 (14H, m).
Beispiele 50-57 (E50-57)
Die Beispiele 50-57 wurden auf ähnliche Weise wie Beschreibung 18, Schritt 2, aus entweder 6-(4-{[1-(Isopropyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarbonsäurehydrochlorid (D28) oder 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarbonsäurehydrochlorid (D27) und dem entsprechenden Amin mit EDC (1,3 Äq.), HOBT (1,0 Äq.) und Triethylamin (6 Äq.) in DMF/DCM (1:1; Vol:Vol) hergestellt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiele 58-65 (E58-65)
Die Beispiele 58-65 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 38 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und dem entsprechenden 6-Pyridincarboxamid (D31-34) hergestellt. Die Umsetzungen wurden 30 min bei 210 °C durchgeführt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiele 66-69 (E66-69)
Die Beispiele 66-69 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 38 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und dem entsprechenden 2-Pyridincarboxamid (D35-D36) hergestellt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiel 70 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyrazincarboxamidbutandioat (E70)
5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarbonylchloridhydrochlorid (D29) (0,1 g) und Methylaminhydrochlorid (0,05 g) wurden in DCM (5 ml) gerührt. Triethylamin (0,2 ml) wurde zugesetzt und die Umsetzung bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (15 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Anschließend wurde die DCM-Lösung direkt auf Silicamaterial (10 g-Kartusche) geladen und chromatographiert [Silicagel, Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %].
Die gereinigte freie Base wurde aus Toluol eingedampft, in Aceton gelöst und mit 1,0 Moläquivalenten Bernsteinsäure als Lösung in Ethanol behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und dann aus Aceton (3 ×) eingedampft, um die Titelverbindung (E70) als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,01 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 374 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 8,57 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,32 (1H, m), 8,27 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,07 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,58-3,18 (5H, m), 2,84 (1H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,67 (2H, m), 2,39 (4H, s, Succinat), 2,00 (2H, m), 1,85 (6H, m), 1,63 (2H, m), 1,43 (4H, m).
Beispiele 71-74 (E71-74)
Die Beispiele 71-74 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 70 durch Umsetzen von 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarbonylchloridhydrochlorid (D29) mit 3 Moläquivalenten des entsprechenden Amins hergestellt. Bei Beispiel 71 wurde die isolierte freie Base zu dem Butandioatsalz umgewandelt.
Beispiele 75-79 (E75-79)
Die Beispiele 75-79 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 70 durch Umsetzen von 5-{4-[(1-Isopropyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarbonylchloridhydrochlorid (D30) mit 3 Moläquivalenten des entsprechenden Amins hergestellt. Bei den Beispielen 75, 78 und 79 wurden die isolierten freien Basen in die entsprechenden Butandioatsalze umgewandelt. Alle Verbindungen zeigten mit der Struktur in Einklang stehende ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiel 80 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarbonitrilhydrochlorid (E80)
Die Titelverbindung (E80) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 47 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 5-Brom-2-pyridincarbonitril hergestellt. MS-Elektrospray (+-Ionen) 329 (MH⁺).
Beispiel 81 5-{4-[(1-Methylethyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (E81)
Die Titelverbindung (E81) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 49 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 5-Brom-2-trifluormethylpyridin hergestellt. MS-Elektrospray (+-Ionen) 372 (MH⁺).
Beispiel 82 3-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-6-(trifluormethyl)pyridazinhydrochlorid (E82)
3-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridazin (A. J. Goodman, S. P. Stanforth und B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070) (0,09 g), 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,10 g) und Kaliumcarbonat (0,11 g) in DMSO (2 ml) wurden in dem Mikrowellengerät 5 min bei 120 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (10 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft und die freie Base in DCM gelöst und mit einem Überschuss von 1 M HCl in Diethylether zu dem HCl-Salz umgewandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung (E82) als ein blassbrauner Feststoff erhalten (0,16 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 385 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 11,09 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,10 (2H, m), 3,95-3,38 (5H, m), 3,33-3,04 (2H, m), 2,90-2,65 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,10-1,57 (10H, m), 1,50 (2H, m).
Beispiel 83 3-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)pyridazin (E83)
Die Titelverbindung (E83) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 82 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 3-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridazin hergestellt. MS-Elektrospray (+-Ionen) 373 (MH⁺).
Beispiel 84 2-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-5-(trifluormethyl)pyrazinhydrochlorid (E84)
2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyrazin (D37) (0,09 g), 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,10 g) und Kaliumcarbonat (0,11 g) in DMSO (2 ml) wurden in einem Mikrowellenreaktor 5 min bei 120 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (10 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft und die freie Base in DCM gelöst und mit einem Überschuss von 1 M HCl in Diethylether zu dem HCl-Salz umgewandelt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (E84) als ein blassbraunen Feststoff (0,17 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 385 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,94 (1H, s), 8,46 (2H, s), 4,06 (2H, m), 3,90-3,38 (5H, m), 3,35-3,06 (2H, m), 2,90-2,65 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,20-1,60 (10H, m), 1,48 (2H, m).
Beispiel 85 2-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)pyrazinhydrochlorid (E85)
Die Titelverbindung (E85) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 84 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyrazin hergestellt. MS-Elektrospray (+-Ionen) 373 (MH⁺).
Beispiel 86 2-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-5-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (E86)
2-Brom-5-(trifluormethyl)pyridin (0,11 g), 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,10 g) und Kaliumcarbonat (0,11 g) in DMSO (2 ml) wurden in einem Mikrowellenreaktor 5 min bei 120 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (10 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft und die freie Base in DCM gelöst und mit einem Überschuss von 1 M HCl in Diethylether zu dem HCl-Salz umgewandelt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (E86) als ein blassbraunen Feststoff (0,12 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 384 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,94 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,97 (2H, m), 3,90-3,06 (7H, m), 2,87-2,66 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,20-1,60 (10H, m), 1,42 (2H, m).
Beispiel 87 2-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)pyridinhydrochlorid (E87)
Die Titelverbindung (E87) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 86 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 2-Brom-5-(trifluormethyl)pyridin hergestellt. MS-Elektrospray (+-Ionen) 372 (MH⁺).
Beispiel 88 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(trifluormethyl)pyrimidin (E88)
5-Brom-2-(trifluormethyl)pyrimidin (D38) (0,18 g), 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,15 g), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (0,09 g), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0,054 g) und Natrium-tert-butoxid (0,095 g) in Dioxan (2 ml) wurden in einem Mikrowellenreaktor 5 min bei 120 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (10 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden eingedampft und durch massenbezogene autopräparative HPLC weiter gereinigt, um das Formiatsalz des Produkts zu ergeben. Das Formiatsalz wurde in MeOH (10 ml) gelöst, 1 h mit einem Überschuss an MP-Carbonatharz (2,89 mmol/g, Befüllung: 1,0 g) behandelt, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (E88) als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,068 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 385 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,39 (2H, s), 3,69 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,48 (1H, m), 3,22 (2H, m), 2,66 (3H, m), 2,08-1,80 (10H, m), 1,79-1,56 (6H, m).
Beispiel 89 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-(trifluormethyl)pyrimidin (E89)
Die Titelverbindung (E89) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 88 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 5-Brom-2-(trifluormethyl)pyrimidin (D38) hergestellt. MS-Elektrospray (+-Ionen) 373 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,93 (2H, s), 3,71 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,23 (2H, m), 2,73 (3H, m), 2,26 (2H, m), 1,90 (4H, m), 1,75 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,04 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Beispiel 90 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)-1-propanon (E90)
1-(4-Fluorphenyl)-1-propanon (0,24 g), 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,25 g) und Kaliumcarbonat (0,29 g) in DMSO (1,5 ml) wurden in einem Mikrowellenreaktor 15 min bei 160 °C gewärmt. Die Umsetzung wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (20 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (E90) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (0,32 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 371 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,68 (3H, m), 3,48 (1H, m), 3,13 (2H, m), 2,90 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,66 (3H, m), 2,06-1,55 (16H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Beispiele 91-92 (E91-92)
Die Beispiele 91-92 wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie bei Beispiel 90 durch 15 min Umsetzen von 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (1,0 mmol) und dem entsprechenden 4-Fluorphenylketon (1,6 mmol) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (2,1 mmol) in DMSO (1,5 ml) in einem Mikrowellenreaktor bei 160 °C hergestellt.
Beispiel 93 1-(6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridinyl)ethanon (E93)
Die Titelverbindung (E93) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 90 durch 15 min Umsetzen von 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (1 mmol), 1-(6-Chlor-3-pyridinyl)ethanon (1,6 mmol) und Kaliumcarbonat (2,1 mmol) in DMSO (1,5 ml) in einem Mikrowellengerät bei 120 °C hergestellt. MS-Elektrospray (+-Ionen) 358 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,71 (1H, m), 8,01 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,07 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,40 (3H, m), 2,65 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,06-1,54 (16H, m).
Beispiel 94 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-methylchinolinhydrochlorid (E94)
Eine Lösung von 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,16 g) in entgastem Dioxan (2,5 ml) wurde mit 6-Brom-2-methylchinolin (0,15 g), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (0,06 g), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0,03 g) und Natrium-tert-butoxid (0,13 g) behandelt. Das Gemisch wurde 5 min in einem Mikrowellenreaktor bei 120 °C gewärmt. Das Rohprodukt wurde in Methanol (30 ml) gelöst und auf eine SCX-Säule aufgebracht, die mit Methanol gespült und anschließend mit 10 %-igem NH₃ in Methanol eluiert wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel, Elution mit (10 % NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %]. Das Vereinigen der reinen Fraktionen ergab die freie Base, die mit HCl in Diethylether behandelt wurde, um die Titelverbindung (E94) als einen Feststoff zu ergeben (0,19 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 380 (MH⁺). ¹H-NMR δ (Methanol-d4): 8,75-8,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,00-8,02 (2H, m), 7,76-7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, s), 3,97-4,0 (1H, m), 3,68-3,90 (5H, m), 3,48-3,55 (1H, m), 3,0-3,10 (2H, m), 2,9 (3H, s), 2,8-2,89 (1H, m), 1,67-2,4 (15H, m).
Beispiel 95 1,1-Dimethylethyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxylat (E95)
Die Titelverbindung (E95) wurde wie in Beschreibung 52 beschrieben hergestellt. MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 404 (MH⁺).
Beispiel 96 1,1-Dimethylethyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxylat (E96)
Die Titelverbindung (E96) wurde wie in Beschreibung 41 beschrieben hergestellt.
Beispiel 97 1-[4-(4-{[1-(Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)phenyl]ethanon (E97)
1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) (0,5 g), 4-Fluoracetophenon (0,81 ml) und Kaliumcarbonat (1,22 g) in Acetonitril (5 ml) wurden 45 min bei 120 °C in einem Mikrowellenreaktor gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf eine SCX-Säule (10 g) aufgebracht, mit Methanol (100 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in Methanol (100 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel, Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Das Vereinigen von reinen Fraktionen, die die schneller laufende Komponente enthielten, ergab die Titelverbindung (E97) (0,075 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 345 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0), 3,65 (3H, m), 3,51 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,86 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,42 (2H, m), 1,95 (4H, m), 1,66 (4H, m), 1,12 (6H, d, J = 6,5 Hz).
Beispiel 98 N-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-fluorphenyl)acetamidhydrochlorid (E98)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,15 g), N-(4-Brom-2-fluorphenyl)acetamid (D47) (0,14 g), Natrium-tert-butoxid (0,086 g) und Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,006 g) wurden in Toluol (3 ml) über Nacht bei 55 °C gewärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Isocyanatharz (PS, Argonaut, 1,0 g) behandelt und 2 h bei 55 °C gerührt. Die Umsetzung wurde filtriert und chromatographiert [Silicagel (10 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft, die freie Base wurde in DCM gelöst, mit einem Überschuss von 1 M HCl in Diethylether zu dem HCl-Salz umgewandelt und eingedampft, um die Titelverbindung (E98) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (0,018 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 390 (MH⁺). ¹H-NMR δ (DMSO-d6): 10,18 (1H, s), 9,43 (1H, s), 7,49 (1H, m), 6,88-6,77 (2H, m), 3,80-3,27 (4H, m), 3,18-2,65 (714, m), 2,33-1,46 (17H, m).
Beispiele 99-100 (E99-100)
Die Beispiele 99-100 wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 86 aus entweder 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) oder 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und 2-Chlor-4-trifluormethylpyrimidin hergestellt. Die Verbindungen zeigten mit der Struktur vereinbare ¹H-NMR- und Massenspektren.
Beispiel 101 1-{4-[4-({1-[(1S)-1-Methylpropyl]-4-piperidinyl}oxy)-1-piperidinyl]phenyl}ethanon) (E101)
4-Fluoracetophenon (0,15 ml), 1-[(1S)-1-Methylpropyl]-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D43) (0,20 g) und Kaliumcarbonat (0,23 g) in DMSO (2 ml) wurden 5 min bei 160 °C in einem Mikrowellenreaktor gewärmt. Die Umsetzung wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (20 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft und das so erhaltene Öl erneut aus Aceton (3 ×) eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung (E101) als einen gelben kristallinen Feststoff zu ergeben (0,16 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 359 (MH⁺). ¹H-NMR (CDCl₃): 7,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8), 3,68 (3H, m), 3,40 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,89 (4H, m), 1,72-1,48 (5H, m), 1,26 (1H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz). [α]D _29,2°C = +1,428 (c 0,14, Methanol).
Beispiel 102 1-{4-[4-({1-[(1R)-1-Methylpropyl]-4-piperidinyl}oxy)-1-piperidinyl]phenyl}ethanon) (E102)
4-Fluoracetophenon (0,15 ml), 1-[(1R)-1-Methylpropyl]-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D44) (0,20 g) und Kaliumcarbonat (0,23 g) in DMSO (2 ml) wurden 5 min bei 160 °C in einem Mikrowellenreaktor gewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (20 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft und das so erhaltene Öl erneut aus Aceton (3 ×) eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, um ein Öl zu ergeben, das mit Diethylether pulverisiert und bei 30 °C unter Hochvakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung (E102) als einen gelben kristallinen Feststoff zu ergeben (0,15 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 359 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8), 3,68 (3H, m), 3,40 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,89 (4H, m), 1,72-1,48 (5H, m), 1,26 (1H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz). [α]D_29,2°C = -1,818 (c 0,165, Methanol).
Beispiel 183 1-[4-(4-{[1-(Cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)phenyl]ethanon (E103)
4-Fluoracetophenon (0,15 g), 1-Cyclopropylmethyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D46) (0,20 g) und Kaliumcarbonat (0,23 g) in DMSO (2,0 ml) wurden 5 min bei 160 °C in einem Mikrowellenreaktor gewärmt. Die Umsetzung wurde direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (20 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft, um die Titelverbindung (E103) als einen blassgelben kristallinen Feststoff zu ergeben (0,17 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 357 (MH⁺). ¹H-NMR (CDCl₃): 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,70 (3H, m), 3,47 (1H, m), 3,12 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,22 (4H, m), 1,91 (4H, m), 1,66 (4H, m), 0,87 (1H, m), 0,51 (2H, m), 0,09 (2H, m).
Beispiel 184 N-Cyclobutyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxamid (E104)
Ein Teil des Säurechlorids von Beispiel 40 (0,62 g) wurde in DCM (5 ml) suspendiert und über einen Zeitraum von 15 min einer Lösung von Cyclobutylamin (1,29 ml) in DCM (5 ml) bei 0-5 °C tropfenweise zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2,0 h bei RT gerührt und dann direkt auf Silicamaterial aufgebracht (20 g-Kartusche) und chromatographiert [Silicagel, Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Das Vereinigen der reinen Fraktionen ergab die Titelverbindung (E104) als einen blassbraunen Feststoff (0,21 g). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 413 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,16 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz), 4,58 (1H, m), 3,63 (3H, m), 3,45 (1H, m), 3,11 (2H, m), 2,66 (3H, m), 2,41 (2H, m), 2,10-1,53 (20H, m).
Beispiel 105 N-Cyclobutyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid (E105)
Die Titelverbindung (E105) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 38 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 5-Brom-N-cyclobutyl-2-pyridincarboxamid (D54) hergestellt. MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 401 (MH⁺).
Beispiel 106 N-(3-Chlorpropyl)-4-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)benzamidhydrochlorid (E106)
Die Titelverbindung (E106) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel 15 aus 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 1-(4-Fluorbenzoyl)azetidin (D48), gefolgt von der Behandlung der so hergestellten freien Azetidinbase mit HCl, hergestellt.
Beispiel 107 N-(3-Chlorpropyl)-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxamidhydrochlorid (E107)
Die Umsetzung von 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) und 2-(1-Azetidinylcarbonyl)-5-brompyridin (D49) gemäß dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren, gefolgt von der Behandlung der so hergestellten freien Azetidinbase mit HCl, ergab die Titelverbindung (E107).
Beispiel 108 N-(3-Chlorpropyl)-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamidhydrochlorid (E108)
Die Umsetzung von 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) und 2-(1-Azetidinylcarbonyl)-5-brompyridin (D49) gemäß dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren, gefolgt von der Behandlung der so hergestellten freien Azetidinbase mit HCl, ergab die Titelverbindung (E108).
Beispiel 109 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-fluorphenyl)ethanon (E109)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,20 g), 3,4-Difluoracetophenon (0,197 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,116 g) in DMSO (2 ml) wurden 15 min bei 160 °C in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, Elution mit MeOH (80 ml) und anschließend mit 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Die Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (2 N NH₃ in MeOH)/DCM, 0-20 %] ergab die Titelverbindung (E109) als einen kristallinen Feststoff (0,125 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 375 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 14,0, 2,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,66-3,58 (1H, m), 3,52-3,40 (3H, m), 2,99 (2H, ddd, J = 12,0, 8,8, 2,8 Hz), 2,70-2,61 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,04-1,84 (9H, m) und 1,78-1,59 (7H, m, von H₂O überdeckt).
Beispiel 110 1-Cyclobutyl-4-({1-[3-fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin (E110)
Natrium-tert-butoxid (0,113 g) wurde einer Lösung von 1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,223 g), 5-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (D50) (0,20 g) und Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,017 g) in Toluol (10 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde über Nacht bei 85 °C gewärmt, dann wurde eine weitere Charge Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,017 g) zugesetzt, gefolgt von weiteren 5 h Wärmen bei 85 °C. Das rohe Gemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [10 g, Elution mit MeOH (80 ml) und anschließend mit 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (2 N NH₃ in MeOH)/DCM, 0-20 %] ergab die Titelverbindung (E110) (0,180 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 415 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,89 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 14,8, 2,4 Hz), 3,69-3,64 (3H, m), 3,49 (2H, br s), 3,12 (2H, ddd, J = 12,4, 8,8, 3,6 Hz), 2,78-2,63 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,10-2,02 (3H, m), 1,93-1,88 (6H, m) und 1,71-1,62 (6H, m, von H₂O überdeckt).
Beispiel 111 1-(5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridinyl)ethanon (E111)
5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarbonitril (freie Base von E47) (0,155 g) wurde in THF (4 ml) gelöst und unter Argon auf 0 °C gekühlt. MeMgBr (3,1 ml einer 3 M Lösung in Et₂O, 20 Äquivalente) wurde zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde auf RT aufwärmen gelassen und gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (durch LC/MS überwacht). Die Umsetzung wurde durch Zusetzen einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) gequencht, durch Celite filtriert und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (2 N NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] ergab die Titelverbindung (E111) als einen kristallinen Feststoff (0,089 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 357 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,27 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 3,7-3,61 (4H, m), 3,21 (2H, ddd, J = 12,4, 8,4, 3,2 Hz), 2,93 (1H, br s), 2,8-2,74 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,41 (2H, br s), 2,22 (2H, br s), 2,12-2,08 (4H, m), 1,97-1,90 (2H, m) und 1,85-1,65 (6H, m).
Beispiel 112 1-[2-Fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}piperidinhydrochlorid (E112)
Zu 1-Isopropyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) (0,25 g) und 5-(4-Brom-3-fluorphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (D51) (0,31 g) in trockenem Toluol (10 ml) wurden Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (60 mg) und Natrium-tert-butoxid (0,15 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter einer Argonschicht bei 90°C gewärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Umsetzung mit MeOH (10 ml) verdünnt, direkt auf eine SCX-Säule (10 g) gegossen, mit MeOH (60 ml) gewaschen und dann mit 2 M Ammoniak in einer MeOH-Lösung (60 ml) eluiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie gereinigt [Silicagel (20 g-Kartusche), Elution mit 10 % NH₃ in MeOH/DCM, 0-10 %]. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft, um die freie Base zu ergeben, die dann in trockenem DCM (2 ml) gelöst und mit 1 M HCl in Diethylether (1 ml) behandelt wurde. Die Lösungsmittel wurden zur Trockene abgedampft und das Hydrochloridsalz aus Ethanol kristallisiert, um die Titelverbindung (E112) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben (29 mg). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 403 (MH⁺). ¹H-NMR (Methanol-d4): 7,81-7,84 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 7,70-7,74 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 7,14-7,19 (1H, m), 3,96-3,98 (1H, m), 3,65-3,80 (2H, m), 3,47-3,58 (4H, m), 3,05-3,13, (3H, m), 2,4 (3H, s), 1,9-2,32 (6H, m), 1,71-1,76 (3H, m), 1,34-1,38 (6H, m).
Beispiel 113 1-[3-Fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}piperidinhydrochlorid (E113)
Zu 5-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-methyl-(1,2,4)oxadiazol (D50) (0,31 g), das in trockenem und entgasten Dioxan (3 ml) gelöst war, wurden Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (40 mg) und 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (70 mg) zugesetzt. Die dunkle Lösung wurde 15 min bei RT unter Argon gerührt, gefolgt von Zusetzen von 1-Isopropyl-4-piperidinyloxy)piperidin (freie Base von D2) (0,25 g) in Dioxan (1 ml) und Kaliumphosphat (0,41 g). Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 95°C gerührt, anschließend wurde das rohe Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen wie in Beispiel 112 beschrieben aufgearbeitet. Die Titelverbindung (E113) wurde als das Hydrochloridsalz isoliert (13 mg). MS-Elektrospray (+ve-Ionen) 403 (MH⁺). ¹H-NMR δ (Methanol-d4): 7,87-7,92 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 6,89-6,92 (1H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 3,97-3,98 (1H, m), 3,70-3,80 (4H, m), 3,43-3,54 (2H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 2,39 (3H, s), 1,96-2,32 (6H, m), 1,66-1,69 (3H, m), 1,35-1,38 (6H, m).
Beispiel 114 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-fluorbenzonitril (E114)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,20 g), 3,4-Difluorbenzonitril (0,175 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,232 g) in DMSO (2 ml) wurden 5 min bei 80 °C in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, Elution mit MeOH (80 ml) und anschließend mit 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Eindampfen der Ammoniakfraktionen ergab die Titelverbindung (E114) als einen kristallinen Feststoff (0,225 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 358 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 14,0, 2,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,64-3,56 (1H, m), 3,49-3,43 (4H, m), 3,18-3,12 (1H, m), 3,00 (2H, ddd, J = 12,4, 8,8, 3,6 Hz), 2,83-2,78 (1H, m), 2,75-2,62 (3H, m), 2,07-1,89 (7H, m, von H₂O überdeckt) und 1,77-1,71 (6H, m).
Beispiel 115 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-fluorbenzonitril (E115)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,10 g), 2,4-Difluorbenzonitril (0,098 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,116 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (2 ml) wurden 1,5 min bei 60 °C in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, Elution mit MeOH (80 ml) und anschließend mit 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Eindampfen der Ammoniakfraktionen ergab die Titelverbindung (E115) (130 mg). MS-Elektrospray (+-Ionen) 358 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,55 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 13,2, 2,4 Hz), 3,61-3,58 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 3,24-3,09 (2H, m), 2,81-2,58 (5H, m), 2,13-1,78 (7H, m), 1,77-1,49 (7H, m).
Beispiel 116 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-fluorphenyl)ethanon (E116)
4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-fluorbenzonitril (E115) (0,20 g) wurde in THF (5 ml) gelöst und unter Argon auf 0 °C gekühlt. MeMgBr (3,7 ml einer 3 M Lösung in Et₂O, 20 Äquivalente) wurde zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde auf RT aufwärmen gelassen und gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (durch LC/MS überwacht). Die Umsetzung wurde durch Zusetzen einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) gequencht, durch Celite filtriert und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (2 N NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] ergab die Titelverbindung (E116) als einen weißen Feststoff (0,090 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 375 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,81 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10,0, 2,4 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 15,2, 2,4 Hz), 3,71-3,58 (4H, m), 2,99 (2H, ddd, J = 12,4, 8,8, 3,2 Hz), 2,88-2,77 (3H, m), 2,55 (3H, d, J = 5,2 Hz), 2,38-2,20 (1H, br s), 2,20-2,09 (1H, m) und 1,99-1,60 (14H, m).
Beispiel 117 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2,5-difluorbenzonitril (E117)
1-Cyclobutyl-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D6) (0,200 g), 2,4,5-Trifluorbenzonitril (0,198 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (0,232 g) in DMSO (2 ml) wurden 5 min bei 80 °C in einem Emrys^TM Optimizer-Mikrowellenreaktor gewärmt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [20 g, Elution mit MeOH (80 ml) und anschließend mit 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Eindampfen der Ammoniakfraktionen ergab die Titelverbindung (E117) als einen kristallinen Feststoff (0,33 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 376 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,18-7,13 (1H, app q, J = 6,0 Hz), 6,30 (1H, dd, H = 11,2, 7,2 Hz), 3,64 (1H, app sept, J = 4 Hz), 3,51-3,45 (3H, m), 3,16 (2H, ddd, J = 12,0, 8,4, 3,6 Hz), 2,75-2,62 (3H, m), 2,07-1,99 (4H, m), 1,97-1,85 (6H, m) und 1,80-1,60 (6H, m).
Beispiel 118 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2,5-difluorphenyl)ethanon (E118)
4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2,5-difluorbenzonitril (E117) (0,315 g) wurde in THF (10 ml) gelöst und unter Argon auf 0 °C gekühlt. MeMgBr (5,3 ml einer 3 M Lösung in Et₂O, 20 Äquivalente) wurde zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde auf RT aufwärmen gelassen und gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (durch LC/MS überwacht). Die Umsetzung wurde durch Zusetzen einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) gequencht, durch Celite filtriert und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (2 N NH₃ in MeOH)/DCM, 0-10 %] ergab die Titelverbindung (E118) als einen weißen Feststoff (0,13 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 393 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,55 (1H, q, J = 7,2, 13,8 Hz), 6,56 (1H, q, J = 7,2, 13,0 Hz), 3,62 (1H, m), 3,05 (2H, m), 3,50 (3H, m), 2,87-2,61 (3H, m), 3,50 (3H, d, J = 5,2 Hz), 2,22-1,89 (9H, m), 1,79-1,60 (7H, m).
Beispiel 119 1-[3-Fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-({1-[(1S)-1-methylpropyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin (E119)
Natrium-tert-butoxid (0,113 g) wurde einer Lösung von 1-[(1S)-1-Methylpropyl]-4-(4-piperidinyloxy)piperidin (D43) (0,225 g), 5-(4-Brom-2-fluorphenyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazol (D50) (0,20 g) und Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,017 g) in Toluol (10 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde über Nacht bei 85 °C gewärmt, dann wurde eine weitere Charge Acetato(2'-di-tert-butylphosphino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (0,017 g) zugesetzt, gefolgt von weiteren 5 h Wärmen bei 85 °C. Das rohe Gemisch wurde durch eine SCX-Kartusche [10 g, Elution mit MeOH (80 ml) und anschließend mit 2 N NH₃ in MeOH (80 ml)] geleitet. Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (2 N NH₃ in MeOH)/DCM, 0-20 %] ergab die Titelverbindung (E119) (0,084 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 417 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 7,89 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 14,4, 2,4 Hz), 3,69-3,64 (3H, m), 3,48-3,39 (1H, m), 3,18 (2H, ddd, J = 12,8, 8,8, 3,6 Hz), 2,80-2,69 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,40-2,32 (1H, m), 2,29-2,0 (1H, m), 1,96-1,86 (4H, m), 1,73-1,56 (6H, m, von H₂O überdeckt), 1,27 (1H, app sept, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Beispiel 120 N-Methyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid (E120)
DMF (3 Tropfen) wurde einer Suspension von 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarbonsäure (D53) (0,33 g) und Oxalylchlorid (1 ml) in DCM (5 ml) bei RT zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, anschließend wurde das Gemisch eingedampft, um das rohe Säurechlorid als einen dunkelgrünen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in DCM (15 ml) gelöst und einer gekühlten (5 °C) Methylaminlösung (5 ml einer 2 M Lösung in THF) über einen Zeitraum von 1 h tropfenweise zugesetzt. Nach Abschluss des Zusetzens wurde die Umsetzung weitere 15 min gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Das rohe Amid wurde in einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml) gelöst und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie [Silicagel, Elution mit (2 N NH₃ in MeOH)/DCM, 0-20 %], gefolgt von Eindampfen, ergab ein Gemisch aus freier Base und HCl-Salz. Das Gemisch wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit einer gesättigten Kaliumcarbonat-Lösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um die Titelverbindung (E120) als einen blassgelben kristallinen Feststoff zu ergeben (0,15 g). MS-Elektrospray (+-Ionen) 361 (MH⁺). ¹H-NMR δ (CDCl₃): 8,08 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 3,60-3,53 (3H, m), 3,37 (1H, ddd, J = 12,4, 8,4, 3,8 Hz), 3,05 (2H, ddd, J = 12,4, 8,8, 3,2 Hz), 2,93 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,74-2,69 (2H, m), 2,66 (1H, sep, J = 6,4 Hz), 2,22-2,16 (2H, m), 1,90-1,78 (4H, m), 1,67-1,49 (4H, m) und 0,97 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Abkürzungen

BINAP

2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl

DCM

Dichlormethan

DMF

N,N-Dimethylformamid

DIPEA

Diisopropylethylamin

DMSO

Dimethylsulfoxid

EDC

1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid

EtOAc

Ethylacetat

H

ORT 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol

H

OBT 1-Hydroxybenzotriazol

h

Stunde

min

Minuten

RT

Raumtemperatur

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

SCX

starker Kationenaustausch

MP-NCO

makroporöses Polystyrolisocyanatharz

Biologische Daten
Ein Membranpräparat mit Histamin-H3-Rezeptoren kann gemäß folgenden Verfahren hergestellt werden.
(i) Erzeugen einer Histamin-H3-Zelllinie
DNA, die das menschliche Histamin-H3-Gen codiert (Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107), wurde in einen haltenden Vektor, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen), kloniert und seine cDNA aus diesem Vektor durch Restriktionsabbau von Plasmid-DNA mit den Enzymen BamH1 und Not-1 isoliert und in den induzierbaren Expressionsvektor pGene (InVitrogen), der mit den gleichen Enzymen abgebaut wurde, ligiert. Das GeneSwitch^TM-System (ein System, bei dem die Transgen-Expression bei Abwesenheit eines Induktors abgeschaltet ist und in Gegenwart eines Induktors eingeschaltet ist) wurde wie in den U.S.-Patenten Nr. 5,364,791 ; 5,874,534 ; und 5,935,934 beschrieben ausgeführt. Die ligierte DNA wurde in kompetente DH5α E. coli-Wirtsbakterienzellen überführt und auf Luria Broth (LB) Agar, umfassend Zeocin^TM (ein Antibiotikum, das das Auswählen von Zellen ermöglicht, die das sh ble-Gen exprimieren, das auf pGene und pSwitch vorhanden ist), mit 50 μg ml^-1 ausplattiert. Kolonien mit dem erneut ligierten Plasmid wurden durch Restriktionsanalyse identifiziert. DNA zur Transfektion in Säugerzellen wurde aus 250 ml-Kulturen des Wirtsbakteriums mit dem pGeneH3-Plasmid hergestellt und unter Verwendung eines Kits zur DNA-Aufarbeitung (Qiagen Midi-Prep) entsprechend den Richtlinien des Herstellers (Qiagen) isoliert.
CHO K1-Zellen, die zuvor mit dem pSwitch regulatorischen Plasmid (InVitrogen) transfektiert worden sind, wurden 24 Stunden vor der Verwendung mit 2 × 20⁶ Zellen pro T75-Kolben in Complete Medium, umfassend Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies)-Medium, ergänzt mit 10 Vol./Vol.-% dialysiertem fötalem Rinderserum, L-Glutamin und Hygromycin (100 μg ml^-1), ausgeimpft. Plasmid-DNA wurde unter Verwendung von Lipofectamine-Plus gemäß den Richtlinien des Herstellers (InVitrogen) in die Zellen transfektiert. 48 Stunden nach der Transfektion wurden die Zellen in Complete Medium, das mit 500 μg ml^-1 Zeocin^TM ergänzt war, überführt.
10-14 Tage nach der Selektion wurden dem Kulturmedium 10 nM Mifepriston (InVitrogen) zugesetzt, um die Expression des Rezeptors zu induzieren. 18 Stunden nach dem Induzieren wurden die Zellen unter Verwendung von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA; 1:5000; InVitrogen) von dem Kolben abgelöst, gefolgt von mehrmaligem Waschen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit einem pH-Wert von 7,4 und Resuspendieren in Sorting Medium, umfassend Minimum Essential Medium (MEM) ohne Phenolrot, ergänzt mit Earles-Salzen und 3 % Foetal Clone 11 (Hyclone). Etwa 1 × 10⁷ Zellen wurden durch Färben mit einem polyklonalen Kaninchen-Antikörper, 4a, der gegen die N-terminale Domäne des Histamin-H3-Rezeptors gerichtet ist, hinsichtlich der Rezeptorexpression untersucht, 60 Minuten auf Eis inkubiert, gefolgt von zweimaligem Waschen in Sorting Medium. Der rezeptorgebundene Antikörper wurde durch 60 Minuten Inkubieren der Zellen auf Eis mit einem mit dem Alexa 488-Fluoreszenzmarker (Molecular Probes) konjugierten Ziegen-anti-Kaninchen-Antikörper nachgewiesen. Nach weiterem zweimaligem Waschen mit Sorting Medium wurden die Zellen durch ein 50 μm Filcon^TM (BD Biosciences) filtriert und anschließend auf einem FACS Vantage SE Flow Cytometer, das mit einer Automatic Cell Deposition Unit ausgerüstet war, analysiert. Als Kontrollzellen wurden nicht-induzierte Zellen, die auf ähnliche Weise behandelt wurden, verwendet. Positiv gefärbte Zellen wurden als einzelne Zellen in Platten mit 96 Vertiefungen, die Complete Medium mit 500 μg ml^-1 Zeocin^TM enthielten, sortiert und sich ausbreiten gelassen, bevor sie erneut bezüglich der Rezeptorexpression mit Antikörper- und Ligandenbindungsuntersuchungen analysiert wurden. Ein Klon, nämlich 3H3, wurde für Membranpräparate ausgewählt.
(ii) Membranpräparate aus kultivierten Zellen
Alle Schritte des Protokolls wurden bei 4 °C und mit vorgekühlten Reagenzien durchgeführt. Dabei wird das Zellpellet in 10 Volumen Puffer A2, umfassend 50 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N-2-ethansulfonsäure (HEPES) (pH-Wert 7,40), ergänzt mit 10^-4 M Leupeptin (Acetyl-leucyl-leucyl-arginal; Sigma L2884), 25 μg/ml Bacitracin (Sigma B0125), 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) und 2 × 10^-6 M Pepstain A (Sigma), resuspendiert. Anschließend werden die Zellen durch Stöße von 2 × 15 Sekunden in einem 1 Liter Waring-Mischer aus Glas homogenisiert, gefolgt von 20 Minuten Zentrifugieren bei 500 g. Anschließend wird der Überstand 30 Minuten bei 48.000 g rotiert. Das Pellet wird in 4 Volumen Puffer A2 durch 5 Sekunden Wirbeln resuspendiert, gefolgt von Homogenisieren in einem Dounce-Homogenisator (10-15 Hübe). Anschließend wird das Präparat in Aliquots in Polypropylenröhrchen gegeben und bei -70 °C gelagert.
Die Verbindungen der Erfindung können gemäß folgenden Tests auf die biologische Wirksamkeit in vitro geprüft werden.
(I) Histamin-H3-Bindungstest
Für jede geprüfte Verbindung wird einer weißwandigen Platte mit 96 Vertiefungen und klarem Boden folgendes zugegeben:

(a) 10 μl der Testverbindung (oder 10 μl Iodphenpropit (ein bekannter Histamin-H3-Antagonist) mit einer Endkonzentration von 10 mM), die auf die benötigte Konzentration in 10 %-igem DMSO verdünnt ist;
(b) 10 μl ¹²⁵I-4-[3-(4-Iodphenylmethoxy)propyl]-1H-imidazolium (Iodproxyfan) (Amersham; 1,85 MBq/μl oder 50 μCi/ml; spezifische Aktivität ~ 2000 Ci/mmol), in dem Testpuffer (50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Puffer (TRIS) mit einem pH-Wert von 7,4, 0,5 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)) auf 200 pM verdünnt, um eine Endkonzentration von 20 pM zu ergeben; und
(c) 80 μl Kügelchen/Membran-Gemisch, hergestellt durch Suspendieren von Scintillation Proximity Assay(SPA)-Kügelchen vom Typ WGA-PVT auf 100 mg/ml in Testpuffer, gefolgt von Mischen mit einer Membran (hergestellt gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren) und Verdünnen in Testpuffer auf ein Endvolumen von 80 μl, umfassend 7,5 μg Protein und 0,25 mg Kügelchen pro Vertiefung – das Gemisch ist 60 Minuten bei Raumtemperatur auf einer Walze vorgemischt worden.

Die Platte wird 5 Minuten geschüttelt und dann 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, bevor sie mit einem Wallac Microbeta-Zähler unter Verwendung eines 1-Minutennormalisierten Tritiumzählprotokolls ausgelesen wird. Die Daten werden unter Verwendung einer logischen 4-Parametergleichung analysiert.
(II) Test mit einem funktionellen Histamin-H3-Antagonisten
Für jede geprüfte Verbindung wird einer weißwandigen Platte mit 96 Vertiefungen und klarem Boden folgendes zugegeben:

(a) 10 μl der Testverbindung (oder 10 μl Guanosin-5'-triphosphat (GTP) (Sigma) als nichtspezifisch bindende Kontrolle), die in Testpuffer (20 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4, NaOH) auf die benötigte Konzentration verdünnt ist;
(b) 60 μl Kügelchen/Membran/GDP-Gemisch, hergestellt durch Suspendieren von Weizenkeim-Agglutininpolyvinyltoluol (WGA-PVT) Scintillation Proximity Assay(SPA)-Kügelchen auf 100 mg/ml in Testpuffer, gefolgt von Mischen mit einer Membran (hergestellt gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren) und Verdünnen in Testpuffer auf ein Endvolumen von 60 μl, umfassend 10 μg Protein und 0,5 mg Kügelchen pro Vertiefung – das Gemisch ist unmittelbar vor dem Zugeben zu der Platte 30 Minuten bei 4 °C auf einer Walze vorgemischt worden, Guanosin-5'-diphosphat (GDP) (Sigma; in Testpuffer verdünnt) mit einer Endkonzentration von 10 μM wird zugesetzt;

Die Platte wird durch 30 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur inkubiert, um den Antagonisten mit den Rezeptor/Kügelchen zu äquilibrieren, gefolgt durch Zusetzen von:

(c) 10 μl Histamin (Tocris) mit einer Endkonzentration von 0,3 μM; und
(d) 20 μl Guanosin-5'-[γ35-5]-thiotriphosphat, Triethylaminsalz (Amersham; Konzentration der Radioaktivität = 37 kBq/μl oder 1 mCi/ml; spezifische Aktivität 1160 Ci/mmol), in Testpuffer auf 1,9 nM verdünnt, um eine Endkonzentration von 0,38 nM zu ergeben.

Anschließend wird die Platte in einem Schüttler 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, gefolgt von 5 Minuten Zentrifugieren bei 1500 Upm. Die Platte wird zwischen 3 und 6 Stunden nach Abschluss des Zentrifugierens in einem Wallac Microbeta-Zähler unter Verwendung eines 1-Minuten-normalisierten Tritiumzählprotokolls ausgelesen. Die Daten werden unter Verwendung einer logischen 4-Parametergleichung analysiert. Den Vertiefungen wurde keine als Untergrenze verwendete Grundaktivität, d. h. Histamin, zugesetzt.
Ergebnisse
Die Verbindungen der Beispiele E1 bis E113 wurden durch den Test mit dem funktionellen Histamin-H3-Antagonisten geprüft und zeigten pK_i-Werte > 7,5. Insbesondere zeigten die Verbindungen der Beispiele E1-E58, E60-E65, E67, E69-E98 und E101-E113 pK_i-Werte > 8,0. Insbesondere zeigten ferner die Verbindungen der Beispiele E2-E13, E15-E17, E21-E49, E54-E57, E62, E70-E82, E84-E86, E88-E98, E101-E102, E104-E113 pK_i-Werte ≥ 9,0. Insbesondere zeigten ferner die Verbindungen der Beispiele E17, E38, E48, E82 und E88 pK_i-Werte > 9,5.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei: R¹ Aryl, Heteroaryl, -Aryl-X-aryl, -Aryl-X-heteroaryl, -Aryl-X-heterocyclyl, -Heteroaryl-X-heteroaryl, -Heteroaryl-X-aryl oder -Heteroaryl-X-heterocyclyl darstellt; wobei die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste von R¹ gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Oxo, Halogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Halogen-C_1-6-alkoxy, Polyhalogen-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkoxy, C_1-6-Alkanoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyloxy, C_1-6-Alkylsulfonyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylsulfonamido-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamido-C_1-6-alkyl, Aryl, Arylsulfonyl, Arylsulfonyloxy, Aryloxy, Arylsulfonamido, Arylcarboxamido, Aroyl oder einem Rest -COR¹⁵, -COOR¹⁵, NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵COR¹⁶, NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder -SO₂NR¹⁵R¹⁶, wobei R¹⁵ und R¹⁶ unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen-C_1-6-alkyl, Polyhalogen-C_1-6-alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl darstellen oder zusammen einen heterocyclischen Ring bilden; X eine Bindung, O, CO, SO₂, OCH₂ oder CH₂O darstellt; R² C_3-8-Alkyl, C_3-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkenyl oder -C₁₄-Alkyl-C_3-6-cycloalkyl darstellt; wobei die C_3-6-Cycloalkylreste von R² gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten substituiert sein können, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus Halogenatomen, C_1-4-Alkyl- oder Trifluormethylresten; jeder R³- und R⁴-Rest unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl darstellt; m und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 darstellen; und p und q unabhängig voneinander 1 oder 2 darstellen.
Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, wobei R¹ einen -Arylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Cyano, -CONR¹⁵R¹⁶, -COR¹⁵, Halogen oder -NR¹⁵COR¹⁶; -Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer Cyanogruppe, einem C_1-6-Alkyl-, Polyhalogen-C_1-6-alkyl-, -CONR¹⁵R¹⁶-, -COR¹⁵- oder -COOR¹⁵-Rest; -Aryl-X-heterocyclyl; -Aryl-X-heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, C_1-6-Alkyl oder Aryl; oder -Heteroaryl-X-heterocyclyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 2 definiert, wobei R¹ Pyrid-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem -CONR¹⁵R¹⁶-Rest, -Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem C_1-6-Alkylrest, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem -COR¹⁵-Rest, Pyridazin-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest, Pyrazin-2-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest, oder Pyrimidin-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem Polyhalogen-C_1-6-alkylrest, darstellt.
Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 3 definiert, wobei R¹ Pyrid-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem 6-CON(H)(Me)- oder 6-CON(H)(Et)-Rest, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem 4-COMe-Rest, Pyridazin-3-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem 6-CF₃-Rest, oder Pyrimidin-5-yl, gegebenenfalls substituiert mit einem 2-CF₃-Rest, darstellt.
Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, wobei m und n 0 darstellen.
Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, wobei p und q 1 darstellen.
Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, wobei R² C_3-8-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder -C_1-4-Alkyl-C_3-6-cycloalkyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 7 definiert, wobei R² 1-Methylpropyl, Isopropyl, Cyclobutyl oder -CH₂-Cyclopropyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 8 definiert, wobei R² Isopropyl oder Cyclobutyl darstellt.
Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich: 6-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarbonitril; 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridincarbonitril; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}benzonitril; 4-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)benzonitril; 4-[(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)carbonyl]morpholin; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methylbenzamid; 4-{[4-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)phenyl]carbonyl}morpholin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(1-piperidinylcarbonyl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(1-piperidinylcarbonyl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(1-pyrrolidinylcarbonyl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(1-pyrrolidinylcarbonyl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; N,N-Dimethyl-4-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)benzamid; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N,N-dimethylbenzamid; N-Methyl-4-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)benzamid; N-(3-Chlorpropyl)-4-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}benzamid; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(3-methyl-5-isoxazolyl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(3-methyl-5-isoxazolyl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-Cyclobutyl-4-({1-[4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid; N,N-Dimethyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyridin; 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-pipendinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-(1-piperidinylcarbonyl)pyridin; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-pipendinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(1-piperidinylcarbonyl)pyridin; 4-{[5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}morpholin; 4-[(5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridinyl)carbonyl]morpholin; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid; N-Ethyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-ethyl-2-pyridincarboxamid; 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-N-propyl-2-pyridincarboxamid; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-propyl-2-pyridincarboxamid; N-(1-Methylethyl)-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; 5-{4-{(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-(1-methylethyl)-2-pyridincarboxamid; N-Cyclopentyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-cyclopentyl-2-pyridincarboxamid; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarbonitril; 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)ethanon; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(trifluormethyl)pyridin; N-Methyl-6-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarboxamid; N,N-Dimethyl-6-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridincarboxamid; 2-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-pipendinyl]oxy}-1-piperidinyl)-5-(1-pyrrolidinylcarbonyl) pyridin; 4-{[6-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-3-pyridinyl]carbonyl}morpholin; 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-3-pyridincarboxamid; 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N,N-dimethyl-3-pyridincarboxamid; 2-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyridin; 4-[(6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridinyl)carbonyl]morpholin; N-Methyl-6-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; N,N-Dimethyl-6-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; 2-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyridin; 4-{[6-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridinyl]carbonyl}morpholin; 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid; 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N,N-dimethyl-2-pyridincarboxamid; 2-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-6-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyridin; 4-[(6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridinyl)carbonyl]morpholin; N-(1-Methylethyl)-4-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-(1-methylethyl)-2-pyridincarboxamid; 4-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-(1-piperidinylcarbonyl)pyridin; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(1-piperidinylcarbonyl)pyridin; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyrazincarboxamid; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-ethyl-2-pyrazincarboxamid; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-propyl-2-pyrazincarboxamid; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-(1-methylethyl)-2-pyrazincarboxamid; N-Cyclobutyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyrazincarboxamid; N-Methyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyrazincarboxamid; N-Ethyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyrazincarboxamid; 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-N-propyl-2-pyrazincarboxamid; N-(1-Methylethyl)-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyrazincarboxamid; N-Cyclobutyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyrazincarboxamid; 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarbonitril; 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-(trifluormethyl)pyridin; 3-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-6-(trifluormethyl)pyridazin; 3-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-6-(trifluormethyl)pyridazin; 2-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-5-(trifluormethyl)pyrazin; 2-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)pyrazin; 2-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-5-(trifluormethyl)pyridin; 2-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)pyridin; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(trifluormethyl)pyrimidin; 5-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-(trifluormethyl)pyrimidin; 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)-1-propanon; (4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)(cyclopropyl)methanon; Cyclobutyl-(4-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)methanon; 1-(6- 4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-pyridinyl)ethanon; 6-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-methylchinolin; 1,1-Dimethylethyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxylat; 1,1-Dimethylethyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxylat; 1-[4-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)phenyl]ethanon; N-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-fluorphenyl)acetamid; 2-(4-{[1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-4-(trifluormethyl)pyrimidin; 2-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-4-(trifluormethyl)pyrimidin; 1-{4-[4-({1-[(1S)-1-Methylpropyl]-4-piperidinyl}oxy)-1-piperidinyl]phenyl}ethanon; 1-{4-[4-({1-[(1R)-1-Methylpropyl]-4-piperidinyl}oxy)-1-piperidinyl]phenyl}ethanon; 1-[4-(4-{[1-(Cyclopropylmethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)phenyl]ethanon; N-Cyclobutyl-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxamid; N-Cyclobutyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; N-(3-Chlorpropyl)-4-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)benzamid; N-(3-Chlorpropyl)-5-{4-[(1-cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridincarboxamid; N-(3-Chlorpropyl)-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-fluorphenyl)ethanon; 1-Cyclobutyl-4-({1-[3-fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 1-(5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-pyridinyl)ethanon; 1-[2-Fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}piperidin; 1-[3-Fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}piperidin; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-3-fluorbenzonitril; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-fluorbenzonitril; 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-fluorophenyl)ethanon; 4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2,5-difluorbenzonitril; 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2,5-difluorphenyl)ethanon; 1-[3-Fluor-4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-({1-[(1S)-1-methylpropyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; oder N-Methyl-5-(4-{[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]oxy}-1-piperidinyl)-2-pyridincarboxamid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 1-(1-Methylethyl)-4-({1-[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]-4-piperidinyl}oxy)piperidin; 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-N-methyl-2-pyridincarboxamid; 1-(4-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}phenyl)ethanon; 3-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-6-(trifluormethyl)pyridazin; oder 5-{4-[(1-Cyclobutyl-4-piperidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-(trifluormethyl)pyrimidin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Arzneimittel, welches die Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert zur Verwendung bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei R², R³, R⁴, m, n, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R¹-L¹, wobei R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und L¹ eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, darstellt; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III)
wobei R¹, R³, R⁴, m, n, p und q wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R²-L², wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist und L² eine geeignete Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, oder ein Sulfonat, wie Methansulfonat, darstellt; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) wie vorstehend definiert mit einer Verbindung der Formel H-R² ^'=O unter reduzierenden Bedingungen, wobei R^2' wie in Anspruch 1 für R² definiert ist oder ein Rest, der darin umgewandelt werden kann, ist; oder d) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), wobei p 1 darstellt, welches die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV) umfasst,
wobei R¹, R², R³, R⁴, m, n und q wie in Anspruch 1 definiert sind und L^3- ein geeignetes Gegenion, wie ein Halogenatom, darstellt; oder (e) Entschützen einer Verbindung der Formel (I) oder Umwandeln von Resten, welche geschützt sind; und gegebenenfalls anschließend (f) gegenseitiges Umwandeln in andere Verbindungen der Formel (I).