DE69516853T2

DE69516853T2 - Aralkoxy und aralkylthio substituierte azacyclische verbindungen als tachykinin antagonisten

Info

Publication number: DE69516853T2
Application number: DE69516853T
Authority: DE
Inventors: Raymond Baker; Murray Macleod; Mary Seward; John Swain
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-06
Publication date: 2000-11-16
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: ES2147603T3; AU1544095A; DE69516853D1; JPH09508901A; EP0743939B1; AU685582B2; US5665883A; ATE192737T1; GB9402688D0; CA2182734A1; WO1995021819A1; EP0743939A1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Klasse von azacyclischen Verbindungen, die als Tachykinin-Antagonisten geeignet sind. Insbesondere enthalten die Verbindungen der Erfindung ein azacyclisches Ringsystem, das durch einen Arylalkoxy- oder Arylalkylthiorest substituiert ist.
Die Tachykinine sind eine Gruppe von natürlich vorkommenden Peptiden, die weitverbreitet in Säugetiergeweben gefunden werden, sowohl im Zentralnervensystem als auch in den peripheren Nerven- und Gefäßsystemen.
Die Tachykinine werden durch eine konservierte carboxylterminale Sequenz unterschieden:
Phe-X-Gly-Leu-Met-NH&sub2;
Zur Zeit sind drei Säugetier-Tachykinine bekannt, die als Substanz P, Neurokinin A (NKA, Substanz K, Neuromedin L) und als Neurokinin B (NKB, Neuromedin K) bezeichnet werden (siehe J. E. Maggio, Peptides (1985) 6 (Ergänz. 3) 237-242, für eine Übersicht). Die derzeitige Nomenklatur bezeichnet die drei Tachykinin-Rezeptoren, welche die biologischen Wirkungen von Substanz P, NKA und NKB vermitteln, als die NK&sub1;-, NK&sub2;- bzw. NK&sub3;-Rezeptoren.
Beweise für die Eignung von Tachykinin-Rezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfweh, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Erleichterung bei Morphin-Entzug, kardiovaskulären Veränderungen, Ödem, wie z. B. ein durch Verbrennungsverletzungen verursachtes Ödem, chronischen Entzündungserkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atmungserkrankungen, einschließlich allergischer Rhinitis, Entzündungserkrankungen des Darms, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Augenverletzungen und Augenentzündungserkrankungen, proliferativer Vitreoretinopathie, Colon irritabile und Störungen der Blasenfunktion, einschließlich Zystitis und Hyperreflexie des Blasendetrusors, werden in "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", C. A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero und A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93, besprochen.
Zum Beispiel wird angenommen, daß Substanz P unter anderem bei der Neurotransmission von Schmerzempfindungen beteiligt ist [Otsuka et al., "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (herausgegeben von Pitman) und Otsuka und Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?", TIPS (1987) 8 506-510], speziell bei der Schmerzübertragung bei Migräne (B. E. B. Sandberg et al., J. Med. Chem., (1982) 25, 1009) und bei Arthritis [Levine et al., Science (1984) 226, 547-549]. Auch wurden Tachykinine mit gastrointestinalen (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes, wie z. B. entzündlicher Darmerkrankung [Mantyh et al., Neuroscience (1988) 25(3) 817-37 und D. Regoli in "Trends in Cluster Headache", Hrsg. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam (1987), Seite 85] und Erbrechen [F. D. Tattersall et al., Eur. 3% Pharma-col., (1993) 250, R5-R6], in Verbindung gebracht. Auch wird die Hypothese aufgestellt, daß es einen neurogenen Mechanismus für Arthritis gibt, bei dem Substanz P eine Rolle spielen könnte [Kidd et al. "A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis" in The Lancet, 11. November 1989 und Grönblad et al. "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J. Rheumatol. (1988) 15(12), 1807-10]. Deshalb wird vermutet, daß Substanz P an der entzündlichen Reaktion bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis und Fibrositis [O'Byrne et al., Arthritis and Rheumatism (1990) 33, 1023-1028] beteiligt ist. Andere Krankheitsgebiete, auf denen man Tachykinin-Antagonisten als geeignet ansieht, sind allergische Zustände [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66, 1361-7], Immunregulation [Lotz et al., Science (1988) 241, 1218-21 und Kimball et al., J. Immunol. (1988) 141(10), 3564-9], Vasodilation, Bronchospasmus, Reflex oder neuronale Kontrolle der Eingeweide [Mantyh et al., PNAS (1988) 85, 3235-9] und möglicherweise beim Stoppen oder Verlangsamen von β- amyloid-vermittelten neurodegenerativen Änderungen [Yankner et al., Science (1990) 250, 279-82], bei seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom.
Tachykinin-Antagonisten können auch zur Behandlung kleinzelliger Karzinome, insbesondere kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) [Langdon et al., Cancer Research (1992) 52, 4554-7], geeignet sein.
Die Substanz P kann auch bei Demyelinisierungserkrankungen wie multipler Sklerose und amytropher Lateralsklerose [J. Luber- Narod et al., Poster, 18. C. I. N. P. -Kongreß, 28. Juni - 2. Juli 1992] und bei Störungen der Blasenfunktion, wie z. B. Hyperreflexie des Blasendetrusors (Lancet, 16. Mai 1992, 1239), eine Rolle spielen.
Außerdem wurde vorgeschlagen, daß Tachykinine bei folgenden Störungen geeignet sind: Depression, Dysthymien, chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Überempfindlichkeitsstörungen wie gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron), vasospastische Erkrankungen wie Angina und Reynaud'sche Krankheit, Fibrose- und Kollagen- Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Suchterkrankungen wie Alkoholismus, streßbedingte somatische Störungen, Neuropathie, Neuralgie, Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemische Lupus erythematodes (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 436 334), Augenerkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen, und Hauterkrankungen wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden (Europäische Patentanmeldung Nr. 0 394 989).
Im Hinblick auf ihre metabolische Instabilität sind Peptidderivate wahrscheinlich als therapeutische Mittel von begrenztem Nutzen. Aus diesem Grund werden nichtpeptidische Tachykinin-Antagonisten gesucht.
Diese Erfindung stellt im wesentlichen eine Klasse von wirksamen nichtpeptidischen Tachykinin-Antagonisten zur Verfügung. Aufgrund ihrer nichtpeptidischen Natur leiden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht an den Nachteilen hinsichtlich der metabolischen Instabilität der oben diskutierten bekannten, auf Peptid basierenden Tachykinin-Antagonisten.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 528 495 und die Internationale Patentanmeldungen mit den Nr. WO 94/02461 und WO 93/04040 beschreiben benzyloxy- und benzylthiosubstituierte azacyclische Derivate und ihre Verwendung als Substanz-P-Antagonisten. Weitere strukturverwandte azacyclische Derivate sind in der Internationalen Patentanmeldung Nr. WO 94/19323 (veröffentlicht am 1. September 1994) beschrieben, die für die Zwecke von Artikel 54(3) und (4) EPÜ für die vorliegende Anmeldung relevant sind.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (Ib) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verfügung:
worin
X O oder S bedeutet,
R&sup8; H oder CH&sub2;-Het, CH(CH&sub3;)-Het oder C(CH&sub3;)&sub2;-Het bedeutet, wobei Het Triazolyl oder durch Oxo substituiertes Triazolyl ist,
R²&sup0; und R²¹ unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, ORa, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, NRaRb, NRaCORb, NRaCO&sub2;Rb, CORa, CO&sub2;Ra oder CONRaRb bedeuten,
R²² CH&sub2;OH, CF&sub3; oder CO&sub2;CH&sub3; ist,
R²³ H oder Methyl ist,
R²&sup4; Phenyl oder Benzhydryl bedeutet, worin irgendwelche der Phenylringe der Phenyl- oder Benzhydrylreste gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können, und
Ra und Rb jeweils unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert, bedeuten.
So wie hier verwendet, soll die Definition eines jeden Ausdrucks, wenn er mehr als einmal in irgendeiner Struktur auftritt, unabhängig von seiner Definition anderswo in derselben Struktur sein.
Die in bezug auf die obigen Formeln genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können gerade, verzweigte oder cyclische Gruppen darstellen. Somit sind z. B. geeignete Alkylgruppen u. a. Methyl, Ethyl, n- oder iso-Propyl, n-, sek.-, iso- oder tert.- Butyl.
Geeignete Alkenylgruppen sind u. a. Vinyl und Allyl, und geeignete Alkinylgruppen sind u. a. Propargyl.
Der Begriff "Halogen", so wie er hier verwendet wird, schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein, insbesondere Chlor und Fluor.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können sowohl als Enantiomere als auch als Diastereomere existieren. Insbesondere kann die relative Orientierung der 2- und 3-Substituenten am azacyclischen Ring cis- und trans-Diastereomere ergeben, wobei die cis- Stereochemie bevorzugt ist. Man wird verstehen, daß sämtliche dieser Isomere und Mischungen davon vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
Vorzugsweise bedeutet X O.
Spezielle Werte für R²&sup0; und R²¹ sind u. a. Methyl, Ethyl, t- Butyl, Chlor und Trifluormethyl. Vorzugsweise sind R²&sup0; und R²¹ beide anders als Wasserstoffund befinden sich an den 3- und 5-Stellungen des Phenylrings.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (Ib), worin R&sup8; gegebenenfalls substituiertes Triazolyl ist.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u. a.:
2-(S)-Phenyl-3-(S)-(2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormethyl)phenyl)- ethoxy)piperidin,
3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl))-1-(carbomethoxy)methyloxy-2-(S)-phenylpiperidin,
3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(S)- phenylpiperidin,
3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-1-(2,3- dihydro-3-oxo-1,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(S)-phenylpiperidin, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Für die Verwendung in der Medizin werden die Salze der Verbindungen der Formel (Ib) pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Dennoch können andere Salze (wie z. B. die Dibenzoyltartratsalze) zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die z. B. durch Mischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure oder p- Toluolsulfonsäure, gebildet werden können. Salze der Amingruppen können auch quartäre Ammoniumsalze umfassen, worin das Amin-Stickstoffatom eine geeignete organische Gruppe wie einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylalkylrest trägt. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Metallsalze wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; und Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, umfassen.
Bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind u. a. die Chlorwasserstoff- und p-Toluolsulfonsäuresalze.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine Verbindung dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor.
Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. üblichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlän gerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat einschließen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Zusammensetzung zur Inhalation oder Insufflation sind u. a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können wie oben beschrieben geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atmungsweg für die lokale oder systemische Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise sterilen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch Verwendung von Inertgasen versprüht werden. Versprühte Lösungen können direkt aus der Versprühvorrichtung eingeatmet werden, oder die Versprühvorrichtung kann mit einer Gesichtsmaske, einem Zelt oder einer Atmungsmaschine mit periodischem Überdruck verbunden sein. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung einer breiten Vielfalt klinischer Zustände von Bedeutung, die durch das Vorliegen eines Überschusses an Tachykinin-, speziell Substanz-P- Aktivität, gekennzeichnet sind. Diese können sein Störungen des Zentralnervensystems wie Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie; Epilepsie; neurodegenerative Störungen wie Demenz, einschließlich seniler Demenz vom Alzheimer-Typ, Alzheimer-Krankheit und Down-Syndrom; Demyelinisierungserkrankungen wie MS und ALS und andere neuropathologische Störungen wie periphere Neuropathie, z. B. diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, und postherpetische und andere Neuralgien; kleinzellige Karzinome, wie z. B. kleinzelliges Lungenkarzinom; Atmungskrankheiten, insbesondere diejenigen, die mit einer übermäßigen Schleimabsonderung verbunden sind, wie z. B. chronische obstruktive Atemwegserkrankung, Bronchopneumonie, chronische Bronchitis, zystische Fibrose und Asthma und Bronchospasmus; entzündliche Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pruritus und Sonnenbrand; Allergien wie Ekzeme und Rhinitis; Überempfindlichkeitsstörungen wie gegen Giftsumach (Rhus toxicodendron); Augenerkrankungen wie Conjunctivitis, Conjunctivitis vernalis und dergleichen; mit Zellproliferation verbundene Augenzustände, wie z. B. proliferative Vitreoretinopathie, Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urtikaria und andere ekzematoide Dermatitiden; Suchterkrankungen wie Alkoholismus; streßbedingte somatische Störungen; Sympathikussyndrom wie Schulter-Hand-Syndrom, Dysthymien, Immunabwehrreaktionen wie Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen, die bedingt sind durch eine Immunverstärkung oder -suppression, wie systemische Lupus erythematodes; gastrointestinale (GI) Störungen und Erkrankungen des GI-Traktes wie Störungen, verbunden mit der neuronalen Steuerung der Eingeweide, z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritabile und Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem und erwartetem Erbrechen, zum Beispiel hervorgerufen durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Virus- oder Bakterieninfektionen, Schwangerschaft, vestibuläre Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkrankaldrucks, insbesondere zum Beispiel durch Arzneistoffe oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen oder postoperativer Brechreiz und Erbrechen; Störungen der Blasenfunktion wie Zystitis, Hyperreflexie des Blasen-Detrusors und Inkontinenz; Fibrose- und Kollagen-Erkrankungen wie Sklerodermie und eosinophile Fasciolasis; Störungen des Blutflusses, hervorgerufen durch Vasodilation und vasospastische Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud'sche Krankheit; und Schmerz oder Nozizeption, z. B. diejenige, die mit irgendeinem der vorher erwähnten Zustände, besonders mit der Schmerzübertragung bei Migräne, verbunden oder ihr zuzuordnen ist.
Die Verbindungen der Formel (Ib) sind auch zur Behandlung einer Kombination aus den obigen Zuständen von Nutzen, insbesondere zur Behandlung von kombiniertem postoperativem Schmerz und postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
Die Verbindungen der Formel (Ib) sind besonders geeignet zur Behandlung von Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, wie z. B. Erbrechen, das hervorgerufen wird durch Chemotherapie, Bestrahlung, Toxine, Schwangerschaft, vestibulären Störungen, Bewegung, Chirurgie, Migräne und Schwankungen des Interkrankaldrucks. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (Ib) geeignet zur Behandlung von Erbrechen, das durch antineoplastische (cytoxische) Mittel hervorgerufen wird, einschließlich denjenigen, die bei der Krebs-Chemotherapie routinemäßig verwendet werden.
Beispiele für solche chemotherapeutischen Mittel sind u. a. Alkylierungsmittel, wie z. B. Stickstoffsenfgase, Ethyleniminverbindungen, Alkylsulfonate und andere Verbindungen mit einer alkylierenden Wirkung, wie z. B. Nitrosoharnstoffe, Cisplatin und Dacarbazin, Antimetaboliten, zum Beispiel Folsäure, Purin oder Pyrimidinantagonisten; mitotische Inhibitoren, zum Beispiel Vinca- Alkaloide und Derivate von Podophyllotoxin; und cytotoxische Antibiotika.
Spezielle Beispiele für chemotherapeutische Mittel sind zum Beispiel von D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Hrsg. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), Seiten 177-203, insbesondere Seite 188, beschrieben. Üblicherweise verwendete chemotherapeutische Mittel sind u. a. Cisplatin, Dacarbazin (DTIC), Dactinomycin, Mechlorethamin (Stickstoff-Senfgas), Streptozocin, Cyclophosphamid, Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Doxorubicin (Adriamycin), Daunorubicin, Procarbazin, Mitomycin, Cytarabin, Etoposid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin und Chlorambucil [R. J. Gralla et al. in Cancer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172].
Die Verbindungen der Formel (Ib) sind auch von Nutzen bei der Behandlung von Erbrechen, das durch Bestrahlung hervorgerufen wird, einschließlich der Bestrahlungstherapie, wie z. B. bei der Behandlung von Krebs, oder Bestrahlungsübelkeit und bei der Behandlung von postoperativem Brechreiz und Erbrechen.
Man wird erkennen, daß die Verbindungen der Formel (Ib) zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel als ein Kombinationspräparat zur simultanen, separaten oder sequentiellen Verwendung zur Linderung von Erbrechen dargeboten werden können. Solche Kombinationspräparate können zum Beispiel die Form einer Zwillingspackung haben.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel (Ib) in Kombination mit einem 5-HT&sub3;-Antago nisten, wie z. B. Ondansetron, Granisetron oder Tropisetron, oder anderen antiemetischen Medikamenten, zum Beispiel einem Dopaminantagonisten, wie z. B. Metoclopramid. Zusätzlich kann eine Verbindung der Formel (Ib) in Kombination mit einem antiinflammatorischen Corticosteroid, wie z. B. Desamethason, verabreicht werden. Darüber hinaus kann eine Verbindung der Formel (Ib) in Kombination mit einem chemotherapeutischen Mittel, wie z. B. einem Alkylierungsmittel, Antimetabolit, mitotischen Inhibitor oder cytotoxischen Antibiotika, wie sie oben beschrieben sind, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die derzeit erhältlichen Dosisformen der bekannten therapeutischen Mittel zur Verwendung in solchen Kombinationen geeignet sein.
Als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Ferret- Modell von durch Cisplatin hervorgerufenem Erbrechen, wie es von F. D. Tattersall et al., in Eur. J. Pharmacol, (1993) 250, R5-R6, beschrieben wurde, getestet wurden, wurde gefunden, daß sie den Brechreiz und das Erbrechen, hervorgerufen durch Cisplatin, abschwächen.
Die Verbindungen der Formel (Ib) sind auch besonders zur Behandlung von Schmerz oder Nozizeption und/oder Entzündung und damit verbundenen Störungen, wie z. B. Neuropathie wie diabetische und chemotherapieinduzierte Neuropathie, postherpetischer und anderer Neuralgien, Asthma, Osteroarthritis, rheumatoider Arthritis und besonders Migräne, geeignet.
Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus eine Verbindung der Formel (Ib) zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung.
Gemäß einem weiteren oder alternativen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (Ib) zur Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung physiologischer Störungen, die mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, verbunden sind, zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von physiologischen Störungen in Zu sammenhang mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, zur Verfügung, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer tachykininverringernden Menge einer Verbindung der Formel (Ib) oder einer Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (Ib) enthält, an einen Patienten, der diese benötigt, umfaßt.
Zur Behandlung bestimmter Zustände kann es wünschenswert sein, eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit einem weiteren pharmakologisch wirksamen Mittel einzusetzen. Zum Beispiel kann zur Behandlung von Atmungserkrankungen, wie z. B. Asthma, eine Verbindung der Formel (Ib) in Verbindung mit einem Bronchodilator, wie z. B. einem β-adrenergischen Rezeptorantagonisten oder Tachykininantagonisten, der auf NK-2-Rezeptoren wirkt, verwendet werden. Die Verbindung der Formel (Ib) und der Bronchodilator können an einen Patienten gleichzeitig, der Reihe nach oder in Kombination verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß ein Verfahren zur Behandlung einer Atmungserkrankung, wie z. B. Asthma, zur Verfügung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (Ib) und einer wirksamen Menge Bronchodilator an einen Patienten, der diese benötigt, umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (Ib), einen Bronchodilator und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Das ausgezeichnete pharmakologische Profil der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bietet die Möglichkeit für deren Verwendung in der Therapie in niedrigen Dosen, wodurch das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen minimiert wird.
Bei der Behandlung der Zustände, die in Verbindung mit einem Überschuß an Tachykininen stehen, beträgt eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 50 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg, wie z. B. von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag.
Zum Beispiel ist bei der Behandlung von Zuständen, welche die Neurotransmission von Schmerzempfindungen betreffen, eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 25 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 10 mg/kg pro Tag, und insbesondere etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- bis zweimal pro Tag, verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Erbrechen durch Verwendung einer injizierbaren Formulierung ist eine geeignete Dosiskonzentration etwa 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,005 bis 5 mg/kg pro Tag, und insbesondere 0,01 bis 2 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag, vorzugsweise ein- bis zweimal pro Tag, verabreicht werden.
Man wird erkennen, daß die Menge einer Verbindung der Formel (Ib), die zur Verwendung bei einer beliebigen Behandlung erforderlich ist, nicht nur mit den speziellen ausgewählten Verbindungen oder der speziell ausgewählten Zusammensetzung variieren wird, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des behandelten Zustandes und dem Alter und Zustand des Patienten, und wird letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes liegen.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren (A) hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R&sup8;, R²&sup0;, R²¹, R²², R²³ und R²&sup4; wie für Formel (Ib) definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon, und wobei einer der Reste R³&sup0; und R³¹ eine Abgangsgruppe bedeutet und der andere der Reste R³&sup0; und R³¹ XH bedeutet, wobei X wie für Formel (Ib) definiert ist, in Gegenwart einer Base, gefolgt, falls erforderlich, vom Entfernen der Schutzgruppe, umfaßt.
Geeigneterweise bedeutet R³&sup0; XH, und R³¹ stellt eine Abgangsgruppe dar.
Geeignete Abgangsgruppen sind u. a. Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Iod, oder Sulfonatderivate, wie z. B. Tosylat, Mesylat oder Triflat.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Ether, z. B. 1,2-Dimethoxyethan, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC, durchgeführt. Bevorzugte Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind u. a. Alkalimetallamide und -hydride, wie z. B. Kaliumbis(trimethylsilyl)- amid oder Kaliumhydrid. Geeigneterweise wird Natriumhydrid verwendet.
Alternativ können Verbindungen der Formel (Ib), worin R²³ H ist und R²² CO&sub2;CH&sub3; ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
worin R&sup8;, R²&sup0;, R²¹, R²&sup4; und X wie in bezug auf Formel (Ib) definiert sind, außer daß, wenn Re H ist, es durch eine geeignete Schutzgruppe, wie z. B. tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyl, ersetzt wird, hergestellt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Rhodium(II)acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Toluol, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise am Rückfluß, bewirkt.
Verbindungen, worin R²² CH&sub2;OH ist, können durch die Reduktion einer Verbindung der Formel (Ib), worin R²² CO&sub2;CH&sub3; ist, z. B. durch Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (Ib), worin R²³ Methyl ist, benötigt wird, kann sie aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (Ib), worin R²² CO&sub2;CH&sub3; ist, durch Umsetzung mit KHMDS und Methyliodid, gefolgt, falls erwünscht, von der wie oben beschriebenen Umwandlung der CO&sub2;CH&sub3;-Gruppe, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (Ib) können durch andere Umwandlungsverfahren hergestellt werden, die speziell die Gruppe R&sup8; variieren. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (Ib), worin R&sup8; anders ist als H, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (Ib), worin R&sup8; H ist, durch Umsetzung mit einem Reagenz, das sich zur Einführung der Gruppe R&sup8; eignet, zum Beispiel einem Halogenid oder Acylhalogenid oder einem entsprechenden Mesylat oder Tosylat der Formel R&sup8;-L, worin L Halogen, wie z. B. Chlor, Brom oder Tod, Methylsulfonat oder p-Toluolsulfonat oder irgendeine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Geeignete Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind u. a. anorganische Basen, wie z. B. Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Kaliumcarbonat. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, bewirkt.
Verbindungen der Formel (Ib), worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, das durch unsubstituiertes oder substituiertes Triazolyl substituiert ist, können aus Verbindungen der Formel (VII)
worin Hal wie zuvor definiert ist, m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und R&sup6;² H oder eine Gruppe ist, die als ein Substituent des Triazolrings geeignet ist oder sich unter den Reaktionsbedingungen in eine solche Gruppe umwandeln läßt, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
Geeignete Basen zur Verwendung bei der Reaktion sind u. a. Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Geeigneterweise bedeutet R&sup6;² H, OCH&sub3; (das unter den Reaktionsbedingungen in einen Oxo-Substituenten umgewandelt wird) oder CONH&sub2;.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreiem Dimethylformamid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie z. B. etwa 60ºC, bewirkt.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel (II), worin R³&sup0; SH ist, können aus den entsprechenden Zwischenprodukten der Formel (II), worin R³&sup0; OH bedeutet, durch Behandlung der letzteren Verbindung mit Lawesson's Reagenz oder Phosphorpentasulfid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Pyridin, bei Umgebungs- oder erhöhten Temperaturen, geeigneterweise bei Rückflußtemperatur, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der obigen Formel (II), worin R³&sup0; OH ist, können aus entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII):
worin R&sup8; und R²&sup4; wie für die obige Formel (Ib) definiert sind und R&sup5;&sup0; eine fakultative Carbonylgruppe ist, durch Reduktion hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel werden dem Fachmann leicht ersichtlich sein und sind z. B. Metallhydride, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder vorzugsweise Natriumborhydrid.
Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³&sup0; eine Abgangsgruppe ist, können aus Verbindungen der Formel (II), worin R³&sup0; OH ist, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid, einem Mesylha logenid oder einem Tosylhalogenid hergestellt werden.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Zwischenprodukte der obigen Formel (III) durch die in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren oder durch alternative Verfahren, die dem Fachmann leicht ersichtlich sein werden, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VIII), worin R&sup5;&sup0; fehlt und R&sup5; CO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl) (VIIIB) bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XA)
worin · 1 oder 2 ist und Hal Halogen, wie z. B. Chlor, Brom oder Iod, bedeutet und CO&sub2;Re wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base wie oben beschrieben hergestellt werden.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIII) unter Verwendung der Dieckmann-Reaktion werden den Fachleuten ersichtlich sein und sind in den begleitenden Beispielen beschrieben.
Verbindungen der Formel (VIII) können aus Enaminen der Formel (XI)
gemäß dem Verfahren von Cervinka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., (1988), 53, 308-10, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VIII), worin die Carbonylgruppe R&sup5;&sup0; vorliegt, können aus Zwischenprodukten der Formel (XII):
durch Ozonolyse oder mittels der Nef-Reaktion hergestellt werden. Geeignete Reagenzien und Bedingungen sind in Organic Reactions, 38, 655, beschrieben.
Zwischenprodukte der Formel (XII) werden wie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 436 334 beschrieben hergestellt.
Wenn das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergibt, können diese Isomere, falls erwünscht, geeigneterweise durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. präparative Chromatographie, aufgetrennt werden.
Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Zum Beispiel können intermediäre Alkohole der Formel (II), worin R³&sup0; OH ist, durch Standardverfahren, wie z. B. der Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von der chromatographischen Trennung oder der Trennung durch fraktionierte Kristallisation und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffs, in ihre Enantiomerenbestandteile aufgetrennt werden. Die diastereomeren Alkohole können dann verwendet werden, um optisch reine Verbindungen der Formel (Ib) zu erzeugen.
Während irgendeiner der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels konventioneller Schutzgruppen erreicht werden, wie z. B. durch diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten späteren Stadium unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
Die veranschaulichten Verbindungen dieser Erfindung wurden durch die auf den Seiten 36 bis 39 der Internationalen Patentschrift Nr. WO 93/01165 beschriebenen Verfahren getestet. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert am NK&sub1;-Rezeptor von weniger als 150 nM wirksam waren.
Die Verbindungen dieser Erfindung können wie auf den Seiten 35 bis 36 der Internationalen Patentschrift Nr. WO 93/01165 genau veranschaulicht formuliert werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.

BESCHREIBUNG 1

(2S,3S)-1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-Phenylpiperidin

a) 5-Nitro-2-oxo-6-phenylpiperidin

Eine Lösung von Methyl-4-nitrobutyrat (23 g) und Benzaldehyd (16 ml) in Essigsäure (39 ml), die Ammoniumacetat (12,12 g) enthielt, wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 5ºC abgekühlt, wobei ein schwachgelber Feststoff auskristallisierte. Dieser wurde durch Filtration isoliert, dann in Dichlormethan gelöst, vorsichtig mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2mal) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab das Produkt (12,5 g) als einen kristallinen weißen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 7,46-7,26 (m), 6,0 (br. s), 5,24 (dd, J = 1,4, 7,0 Hz), 4,70 (m), 2,70-2,50 (m), 2,38-2,24 (m).

b) 3-Hydroxy-2-phenylpiperidin

Kalium-t-butoxid (1,68 g) wurde zu einer Lösung von 5-Nitro- 2-oxo-6-phenylpiperidin (3 g) in einer Mischung aus Dichlormethan (50 ml) und Methanol (50 ml) zugegeben und die Mischung unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt. Ozon wurde 3 Stunden lang durch die Lösung geleitet. Eine gelbgrüne Lösung bildete sich, und die DC zeigte, daß kein Ausgangsmaterial verblieben war. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang mit Sauerstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu entfernen, dann wurde Dimethylsulfid (7 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung sich auf 23ºC erwärmen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und zu einem gelben Feststoff eingeengt.
Dieses Rohmaterial wurde in trockenem THF aufgeschlämmt und zu Lithiumaluminiumhydrid (1M in THF, 50 ml) zugegeben, dann 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 23ºC wurde die Reaktionsmischung durch die vorsichtige Zugabe von Wasser (tropfenweise) unter Stickstoff, dann 2M Natriumhydroxid, gequencht. Die Mischung wurde durch ein Hyflo-Kissen filtriert, das Filtrat mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; 97 : 3 : 1, dann CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95 : 5) ergab das Produkt als eine 4 : 1-Mischung aus cis- bzw. trans-Isomeren. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 7,44-7,20 (m), 3,84 (2), 3,76 (s), 3,54 (m), 3,4 (s), 3,3 (d, J = 8 Hz), 3,26 (m), 3,04 (m), 2,78 (ddd, J = 2,9, 11,9, 11,9 Hz), 2,70 (ddd, J = 2,9, 11,9, 11,9 Hz), 2,18-1,78 (m), 1,48 (m). MS (EI) m/z 177 (M&spplus;).

c) cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidiniumtosylat

Die Mischung aus cis- und trans-Isomeren von 3-Hydroxy-2- phenylpiperidin (Beschreibung 1(b)) und 4-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde aus Methanol/Ethylacetat auskristallisiert, um das Produkt zu ergeben, Schmp. 266-267ºC.

d) cis-3-Hvdroxy-2-phenylpiperidin

Das Tosylatsalz (Beschreibung 1(c) oben) wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und 10%igem wäßrigem Na&sub2;CO&sub3; unter Erwärmen gelöst. Die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, um das kristalline Produkt zu ergeben, Schmp. 110-110,5ºC.

e) (-)-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin

cis-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin (Beschreibung 1(d)) und (-)- Dibenzoyltartrat wurden in Methanol gelöst und durch Zugabe von Ethylacetat auskristallisiert. Der Feststoff wurde aus heißem Methanol umkristallisiert, um das Hemidibenzoyltartratsalz zu ergeben, Schmp. 223-224ºC. Dieses wurde wie oben beschrieben vom Salz befreit, um das einzelne Enantiomer (+)-cis-3-Hydroxy-2- phenylpiperidin zu ergeben, Schmp. 93-95ºC. [α]23D = +98,5' (c = 1, MeOH). Die Stammlösungen wurden wie in Beschreibung 3b beschrieben in die freie Base umgewandelt, und die Kristallisation unter Verwendung von (+)-Dibenzoyltartrat auf eine analoge Weise wie die oben beschriebene ergab das Produkt, Schmp. 93-95ºC. [α]²³D = -97,2º (c = 1, MeOH).

f) (2S,3S)-1-t-Butyloxycarbonyl-3-hydroxy-2-phenylpiperidin

Di-t-butyldicarbonat (1,36 g, 6,2 mmol) wurde zu einer Lösung von (-)-3-Hydroxy-2-phenylpiperidin (1 g) (Beschreibung 1(e)) in Dichlormethan (8 ml) unter Stickstoff zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang bei 23ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 10-30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,4 g, 89%) als ein klares viskoses Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,50-7,42 (m), 7,40-7,14 (m), 5,36 (d, J = 5,6 Hz), 4,50 (m), 4,44 (m), 4,12-3,92 (m), 3,02 (ddd, J = 3,0, 12,5, 12,5 Hz), 2,87 (ddd, J = 3,0, 12,5, 12,5 Hz), 1,88-1,66 (m), 1,46 (s), 1,36 (s).

BEISPIEL 1

2-(S)-Phenyl-3-(S)-(2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormethyl)phenyl)ethoxy)piperidin (Isomer A)

a) N-[2,2,2-Trifluor-1-(3-(trifluormethyl)phenyl)ethyliden]-N'- (2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyl)hydrazin

2,2,2-Trifluor-3'-(trifluormethyl)acetophenon (3,7 g, 0,15 mol) wurde in Dichlormethan (15 ml, wasserfrei) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Titantetrachlorid (15 ml, 1,0M in Dichlormethan) wurde tropfenweise zu der Lösung zugegeben und die resultierende ockerfarbene Suspension 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylhydrazin (3,8 g, 0,015 mol) wurde zu der Suspension zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser geguencht und die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10-25%igem Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab das Produkt als einen weißen kristallinen Feststoff (3,9 g). 1H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10-1,22 (m, 18H, (CH&sub3;)&sub2;), 2,86 (Septett, 1H, C (CH&sub3;)&sub2;), 4,02 (Septett, 2H, C (CH&sub3;)&sub2;), 7,14 (s, 2H, ArH), 7,40-7,48 (m, 2H, ArH), 7,64 (t, 1H, ArH), 7,72- 7,80 (m, 1H, ArH), 8,72 (s, 1H, NH).

b) 2,2,2-Trifluor-3'-(trifluormethyl)diazoethan

Zu der Verbindung a), oben, (3,6 g, 0,0068 mol) in Methanol (15 ml) wurde Kaliumhydroxid (0,77 g, 0,0136 mol) zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang auf 60ºC erwärmt. Es bildete sich eine hellorange Lösung. Diese Lösung wurde abgekühlt und zwischen Ether und Wasser (50 ml) dispergiert. Die etherische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat (2mal), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um ein oranges Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von Petrolether (Sdp. 30ºC) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um das Produkt (1,5 g) als ein flüchtiges oranges Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.

c) 1-t-Butoxycarbonyl-2-(S)-phenyl-3-(S)-(2,2,2-trifluor-1-(3- (trifluormethyl)phenyl)ethoxy)piperidin (Isomer A)

Zu einer Lösung des Produkts von Beschreibung 1 (1,6 g, 5,8 mmol) und Rhodiumacetat (8 mg) in trockenem Benzol (15 ml), die am Rückfluß unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon erhitzt wurde, wurde tropfenweise unter Rühren 25 Stunden lang eine Lösung von 2,2,2-Trifluor-3'-(trifluormethyl)diazoethan (500 mg, 2 mmol) in trockenem Benzol (4 ml) durch eine Spritzenpumpe zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 weitere Stunde lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silica (Elutionsmittel Hexan → 5% Ethylacetat in Hexan) chromatographiert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (10 mg, 1%). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,32 (9H, s, tBu), 1,44-1,56 (2H, m, CH), 1,64-1,74 (1H, m, CH), 1,75-1,90 (1H, m, CH), 2,60 (1H, dt, J = 10, 5 Hz, CH), 3,68-3,88 (2H, m, C N + C O), 4,80 (1H, q, J = 7,5 Hz, C (CF&sub3;)), 5,60 (1H, br. s, PhC N), 7,06-7,74 (9H, m, ArH).

d) 2-(S)-Phenyl-3-(S)-(2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormethyl)phenyl)- ethoxy)piperidin (Isomer A)

Die Verbindung von c), oben, (10 mg) wurde in methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und die resultierende Lösung 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen lederfarbenen Feststoff zu ergeben (6 mg). ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,40-1,56 (2H, m, CH), 1,64-1,80 (2H, m, CH), 3,00-3,08 (1H, m, CH), 3,31 (1H, mc, CH), 4,15 (1H, s, C O), 4,60 (1H, d, J = 12 Hz, C N), 5,38 (1H, q, J = 7 Hz, C (CF&sub3;)), 7,40-7,47 (3H, m, ArH), 7,56-7,58 (2H, m, ArH), 7,70 (1H, t, ArH), 7,81 (1H, d, ArH), 8,02 (2H, s, ArH). MS (CI&spplus;) m/z 404 (M&spplus; + 1, 40%), 176 (100%).

BEISPIEL 2

2-(S)-Phenyl-3-(S)-(2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormethyl)phenyl)- ethoxy)piperidin (Isomer B)

Das zweite Produkt, das aus der in Beispiel 1c beschriebenen Säule eluierte, wurde gemäß dem in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren umgesetzt und der Rückstand aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als weiße Nadeln zu ergeben: ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) b 1,70-1,81 (2H, m, CH), 1,91- 2,03 (1H, m, CH), 2,32-2,35 (1H, m, CH), 3,00-3,13 (1H, m, CH), 3,36-3,40 (1H, m, CH), 3,75 (1H, s, C O), 4,53 (1H, br. s, C N), 5,42 (1H, q, J = 7 Hz, C (CF&sub3;)), 7,02 (1H, d, ArH), 7,28-7,32 (7H, m, ArH), 7,64 (1H, d, ArH), 9,0 (1H, br. s, NH), 9,8 (1H, br. s, NH). MS (CI&spplus;) m/z 404 (M&spplus; + 1, 40%), 176 (100%).

BEISPIEL 3

3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(carbomethoxy)methyloxy)-2(S)-phenylpiperidin (Isomer A)

(a) Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetat

3,5-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure (10,0 g, 36,7 mmol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff auf 4ºC abgekühlt und tropfenweise unter kräftigem Rühren über einen Zeitraum von 30 Minuten mit Thionylchlorid (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 1 Stunde lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Ether (150 ml) gelöst, mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung (10,5 g, 100%) als ein farbloses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

(b) Methyl-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-diazoacetat

Zu Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetat (43,5 g, 160 mmol) in trockenem Acetonitril (250 ml), das auf -5ºC abgekühlt worden war, wurde 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (52,7 g) zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (25,5 ml) zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei -5ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 0,5 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf Silica (Elutionsmittel 5% Ether/Petrolether 60-80ºC Siedepunkt) chromatographiert, um die Titelverbindung (45,6 g, 91%) als gelbe Prismen zu ergeben. I. R. (Film, NaCl) n 1740, 2140 cm&supmin;¹.

(c) 3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(carbomethoxy)- methyloxy)-1-t-butoxycarbonyl-2-(S)-phenylpiperidin (Isomere A und B)

Zu einer Lösung des Produkts von Beschreibung 1 (2 g, 7 mmol) und Rhodiumacetat (8 mg) in trockenem Benzol (10 ml), das unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon am Rückfluß erhitzt wurde, wurde tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 25 Stunden eine Lösung von Methyl-2-(3,5-bis(trifluormethyl)phenyl)-2-diazoacetat (1,5 g, 5 mmol) in trockenem Benzol (4 ml) durch eine Spritzenpumpe zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 1 weitere Stunde lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silica (Elutionsmittel 5% Ethylacetat in Petrolether) chromatographiert, um die Titelverbindung (als eine Mischung aus untrennbaren Isomeren) als ein farbloses Öl zu ergeben (2 g, 50%) ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (9H, s, tBu, Isomer A), 1,16 (9H, s, tBu, Isomer A), 1,2-1,8 (8H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 3,42 (3H, s, COOCH&sub2;, Isomer A), 3,50 (3H, s, COOCH&sub3;, Isomer B), 3,58-3,70 (4H, m), 4,80 (1H, s, C COOCH&sub3;, Isomer B), 4,94 (1H, s, C COOCH&sub3;, Isomer A), 5,23 (1H, d, J = 7 Hz, PhCHN, Isomer B), 5,42 (1H, d, J = 7 Hz, PhCHN, Isomer A), 6,90-7,32 (10H, m, ArH), 7,46 (2H, s, ArH)), 7,50 (1H, s, ArH), 7,56 (1H, 1H, ArH), 7,62 (2H, s, ArH).

(d) 3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(carbomethoxy)- methyloxy)-2-(S) phenylpiperidin

Die oben in (c) genannte Isomerenmischung wurde in methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und die resultierende Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und wäßrigem Natriumhydrogencarbonat dispergiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab Isomer A (62 mg) als ein klares Öl. Dieses wurde in methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung als farblose Kristalle zu ergeben: ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,62-1,79 (3H, m), 1,98-2,05 (1H, m), 3,00-3,16 (1H, m), 3,26 (3H, s, COOCH&sub3;), 3,32 (1H, mc), 4,15 (1H, br. s, CHO), 4,59 (1H, br. s, CHN), 5,44 (1H, s, C COOCH&sub3;), 7,40-7,47 (3H, m, ArH), 7,54-7,56 (2H, m, ArH), 8,12 (1H, s, ArH), 8,17 (2H, s, ArH), 9,04 (1H, br. s, NH), 9,84. (1H, br. s, NH). MS (CI&spplus;) m/z 462 (M&spplus; +1, 100%), 176 (75).

BEISPIEL 4

3(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-1-(carbomethoxy)methyloxy)- 2-(S)-phenylpiperidin (Isomer B)

Das zweite Produkt, das aus der in Beispiel 3d beschriebenen Säule eluierte, wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (250 MHz; DMSO-d&sub6;) δ 1,72- 1,86 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 3,00-3,17 (1H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 3,65 (3H, s, COOCH&sub3;), 3,99 (1H, br. s, CHO), 4,53 (1H, br. s, CHN), 5,17 (1H, s, C COOCH&sub3;), 7,17-7,24 (3H, m, ArH), 7,29-7,32 (2H, m, ArH), 7,68 (2H, s, ArH), 8,00 (1H, s, ArH), 9,04 (1H, br. s, NH), 9,84 (1H, br. s, NH). MS (CI&spplus;) m/z (M&spplus;+1, 100%), 176 (75).

BEISPIEL 5

3(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(S)- phenylpiperidin (Isomer A)

a) 3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-1- butoxycarbonyl-2-(S)-phenylpiperidin (Isomer A)

Zu der Verbindung von Beispiel 3c (Mischung aus untrennbaren Isomeren A und B) (1,3 g), die in Diethylether (30 ml) gelöst war, wurde portionsweise Lithiumborhydrid (46 mg) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt, mit Wasser gequericht und die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende klare Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 10-20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Dies ergab das Produkt (Isomer A) als ein klares Öl (0,51 g). ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,42 (9H, s, (CH&sub3;) 3), 1,47-1,60 (3H, m, OH + 2 · CH), 1,73-1,78 (1H, m, CH), 1,93-2,04 (1H, m, CH), 2,79 (1H, dt, J = 12, 3,5 Hz, C N), 3,50-3,57 (2H, m, CH&sub2;OH), 3,71- 3,77 (1H, br. s, CHO), 3,89-3,92 (1H, br. s, CHN), 4,69 (1H, t, J = 6,0 Hz, C CH&sub2;OH), 5,60 (1H, br. s, PhCHN), 7,28-7,40 (3H, m, ArH), 7,57-7,59 (2H, m, ArH), 7,81 (2H, s, ArH), 7,83 (1H, s, ArH). MS (CI&spplus;) m/z 534 (M&spplus; + 1,40%), 178 (100).

b) 3(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(S)- phenylpiperidin (Isomer A)

Die Verbindung von a), oben, wurde in methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und die resultierende Lösung 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Feststoff aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,54-1,82 (4H, m), 3,00-3,11 (3H, m, C &sub2;OH + C N), 3,32 (1H, mc), 4,00 (1H, br. s, CHO), 4,27 (1H, br. t, OH), 4,94 (1H, br. s, CHN), 4,61 (1H, br. t, C CH&sub2;OH), 7,42-7,49 (3H, m, ArH), 7,57-7,59 (2H, m, ArH), 8,01 (1H, s, ArH), 8,03 (2H, s, ArH), 9,04 (1H, br. s, NH), 9,84 (1H, br, s, NH). MS (CI&spplus;) m/z 434 (M&spplus; + 1, 100%), 176 (50).

BEISPIEL 6

3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(S)- phenylpiperidin (Isomer B)

Das zweite Produkt, das aus der in Beispiel 5a beschriebenen Säule eluierte, wurde gemäß dem in Beispiel 5b beschriebenen Verfahren umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,65-1,69 (2H, m), 2,16-2,20 (1H, m), 2,32-2,36 (1H, m), 3,08 (1H, mc), 3,32 (1H, mc), 3,34-3,41 (2H, m, C &sub2;OH), 3,56 (1H, br. s, CHO), 4,47 (1H, br. s, CHN), 4,77-4,80 (1H, m, C CH&sub2;OH), 5,42 (1H, br. s, CH&sub2;OH), 7,38-7,40 (3H, m, ArH), 7,40 (2H, s, ArH), 7,50-7,52 (2H, m, ArH), 7,85 (1H, s, ArH), 9,50 (1H, br. s, 2 · NH). MS (CI&spplus;) m/z 434 (M&spplus; + 1, 90%), 178 (100).

BEISPIEL 7

3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-1-(2,3- dihydro-3-oxo-1,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(S)-phenylpiperidin

a) N-Carbomethoxy-2-chloracetamidrazon

Natriummethoxid (20 ml, 1M) wurde zu einer Lösung von Chloracetonitril (54,1 g) in wasserfreiem Methanol (100 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Essigsäure (1,2 ml) neutralisiert. Methylhydrazinocarboxylat (64,5 g, im Vakuum vordestilliert) wurde in warmem Dimethylformamid (35 ml) und Methanol (300 ml) gelöst und zu der Reaktionsmischung bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und der kristalline Feststoff, der sich gebildet hatte, durch Filtration entfernt und mit Ethylacetat gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben: Schmp. 138-140ºC.

b) 3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-1- (2,3-dihydro-3-oxo-1,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(S)-phenylpiperidin

Die Verbindung von Beispiel 6 (190 mg), Kaliumcarbonat (232 mg) und N-Carbomethoxy-2-chloracetamidrazon (67 mg) wurden in Dimethylformamid (1,3 ml) suspendiert und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Xylol (10 ml) verdünnt und die Mischung 2 Stunden lang auf 140ºC erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat suspendiert; die anorganischen Bestandteile wurden durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruckchromatographie (Lobar) unter Verwendung von 2-6% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (CI&spplus;) m/z 531 (M&spplus; + 1, 30%), 160 (100).

Claims

1. Eine Verbindung der Formel (Ib) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:

worin

X O oder S bedeutet,

R&sup8; H oder CH&sub2;-Het, CH(CH&sub3;)-Het oder C(CH&sub3;)&sub2;-Het bedeutet, wobei Het Triazolyl oder durch Oxo substituiertes Triazolyl ist,

R²&sup0; und R²¹ unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trimethylsilyl, ORa, SRa, SORa, SO&sub2;Ra, NRaRb, NRaCORb, NRaCO&sub2;Rb, CORa, CO&sub2;Ra oder CONRaRb bedeuten,

R²² CH&sub2;OH, CF&sub3; oder CO&sub2;CH&sub3; ist,

R²³ H oder Methyl ist,

R²&sup4; Phenyl oder Benzhydryl bedeutet, worin irgendwelche der Phenylringe der Phenyl- oder Benzhydrylreste gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können, und

Ra und Rb jeweils unabhängig H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen oder Trifluormethyl substituiert, bedeuten.

2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:

2-(S)-Phenyl-3-(S)-(2,2,2-trifluor-1-(3-(trifluormethyl)phenyl)- ethoxy)piperidin,

3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl))-1-(carbomethoxy)methyloxy-2-(S)-phenylpiperidin,

3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-2-(S)- phenylpiperidin,

3-(S)-(1-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-2-hydroxyethoxy)-1-(2,3- dihydro-3-oxo-1,2,4-triazol-5-yl)methyl-2-(S)-phenylpiperidin,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Eine wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2 beanspruchte Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält.

5. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer physiologischen Störung in Verbindung mit einem Überschuß an Tachykininen.

6. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz oder Entzündung.

7. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Migräne.

8. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erbrechen.

9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib), das umfaßt:

(A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):

worin R&sup8;, R²&sup0;, R²¹, R²², R²³ und R²&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon, und wobei einer der Reste R³&sup0; und R³¹ eine Abgangsgruppe darstellt und der andere der Reste R³&sup0; und R³¹ XH bedeutet, worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart einer Base, oder

(B), wenn R²³ H ist und R²² CO&sub2;CH&sub3; ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):

worin R&sup8;, R²&sup0;, R²¹, R²&sup4; und X wie in Anspruch 1 definiert sind, oder einem geschützten Derivat davon, oder

(C) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I),

wobei sich an jedes Verfahren anschließt, wo es notwendig ist, die Entfernung einer etwaig vorhandenen Schutzgruppe

und, wenn die Verbindung der Formel (I) als eine Mischung aus Enantiomeren oder Diastereomeren erhalten wird, gegebenenfalls die Auftrennung der Mischung; um das erwünschte Enantiomer zu erhalten,

und/oder, falls erwünscht, die Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.