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DE602004006997T2 - 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4 -antagonisten - Google Patents

4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4 -antagonisten Download PDF

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DE602004006997T2
DE602004006997T2 DE602004006997T DE602004006997T DE602004006997T2 DE 602004006997 T2 DE602004006997 T2 DE 602004006997T2 DE 602004006997 T DE602004006997 T DE 602004006997T DE 602004006997 T DE602004006997 T DE 602004006997T DE 602004006997 T2 DE602004006997 T2 DE 602004006997T2
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DE
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alkyl
mol
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mixture
hydrogen
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DE602004006997T
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English (en)
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Inventor
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Henricus Jacobus Mari Gijsen
Laurence Anne Mevellec
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) mit 5HT4-antagonistischen Eigenschaften. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese neuen Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Medizin.
  • In der WO-00/37461 werden bicyclische Benzamide von 3- oder 4-substituierten 4-(Aminomethyl)piperidinderivaten mit 5HT4-antagonistischen Eigenschaften offenbart.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den zitierten, im Stand der Technik bekannten Verbindungen strukturell durch das Vorhandensein einer funktionellen Gruppe, bei der es sich nicht um ein Wasserstoff oder eine Halogengruppe handelt, in der 4-Stellung der Benzamidgruppe.
  • Unerwarteterweise haben die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) verglichen mit den in WO-00/37461 offenbarten Verbindungen verbesserte Eigenschaften hinsichtlich ihrer metabolischen Stabilität.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, wobei
    -R1-R2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),steht, wobei in diesen zweiwertigen Resten gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen durch C1-6-Alkyl oder Hydroxy ersetzt sein können,
    R3 für Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl steht;
    R4 für C1-6-Alkyl; durch Cyano oder C1-6-Alkyl C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyl; Cyano; Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino steht;
    R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und der -OR5-Rest sich in der 3- oder 4-Stellung der Piperidingruppe befindet;
    L für Wasserstoff steht, oder L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), oder -Alk-Z-C(=O)-NR11R12 (b-4),steht, wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und
    R6 für Wasserstoff; Hydroxy; Cyano; C3-6-Cycloalkyl; C1-6-Alkylsulfonylamino; Aryl oder Het steht;
    R7 für C1-6-Alkyl; durch Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl oder Het steht;
    X für O, S, SO2 oder NR8 steht; wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Aryl steht;
    Y für eine direkte Bindung oder NR10 steht, wobei R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    Z für eine direkte Bindung, O, S oder NR10 steht, wobei R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R11 und R12 trägt, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder 4-Morpholinylring bilden können, wobei beide Reste gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sind;
    Aryl für unsubstituiertes Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl substituiertes Phenyl steht; und
    Het für Furanyl; durch C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Furanyl;
    Tetrahydrofuranyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuranyl;
    Dioxolanyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolanyl;
    Dioxanyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxanyl; Tetrahydropyranyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydropyranyl;
    2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazolyl; durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen oder C1-6-Alkyl substituiertes 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazolyl;
    Pyrrolidinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyrrolidinyl;
    Pyridinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyridinyl;
    Pyrimidinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyrimidinyl;
    Pyridazinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyridazinyl;
    Pyrazinyl; durch ein oder zwei Substituenten je weils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyrazinyl steht.
  • So wie der Begriff in den vorsteheden Definitionen verwendet wird, steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen; C1-6-Alkyl soll C1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen einschließen; C3-6-Cycloalkyl steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C1-12-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methandiyl, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,7-Heptandiyl, 1,8-Octandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl, 1,11-Undecandiyl, 1,12-Dodecandiyl und die verzweigten Isomere davon. C1-4-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methandiyl, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl und 1,4-Butandiyl.
  • Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Verbindungen mit Doppelbindungen können an der Doppelbindung E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Unter den oben genannten pharmazeutisch unbedenklichen Säure- und Basenadditionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säure- und Basenadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit einer derartigen geeigneten Säure erhältlich. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxazsäure (d.h. Ethandisäure), Malonsäure, Bernsteinsäure (d.h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen.
  • Umgekehrt können die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die Form der freien Base überführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, können auch durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt im Sinne der obigen Verwendung auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Solvate sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. So kann beispielsweise ein hydroxysubstituierter aromatischer heterocyclischer Ring hauptsächlich in der Keto-Form vorliegen.
  • Die N-Oxid-Formen der Verbindung der Formel (I), die auf an sich bekannten Wegen hergestellt werden können, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum N-Oxid oxidiert sind. Insbesondere sind diejenigen N-Oxide vorgesehen, in denen der Piperidinstickstoff N-oxidiert ist.
  • Eine Gruppe interessanter Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
    • a) -R1-R2- steht für einen Rest der Formel (a-3); und/oder
    • b) -R1-R2- steht für einen Rest der Formel (a-5); und/oder
    • c) R3 steht für Wasserstoff oder Halogen; und/oder
    • d) R4 steht für Methyl, Methoxy, Methoxymethyl, Cyano, Cyanomethylamino, Amino oder C1-6-Alkylamino; und/oder
    • e) R5 steht für Wasserstoff oder Methyl, und der -OR5-Rest befindet sich in der 3- oder 4-Stellung des Piperidinrings; und/oder
    • f) R5 steht für Wasserstoff, und der -OR5-Rest befindet sich in der 3-Stellung des Piperidinrings; und/oder
    • g) R5 steht für Wasserstoff, und der -OR5-Rest befindet sich in der 4-Stellung des Piperidinrings; und/oder
    • h) der -OR5-Rest befindet sich in der 3-Stellung des Piperidinrings und in der trans-Stellung zum Methylen in der 4-Stellung der Piperidingruppe; und/oder
    • i) der -OR5-Rest befindet sich in der 3-Stellung des Piperidinrings und in der trans-Stellung zum Methylen in der 4-Stellung der Piperidingruppe und die absolute Konfiguration dieser Piperidingruppe ist (3S,4S); und/oder
    • j) L steht für Wasserstoff;
    • k) L steht für einen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-3) oder (b-4); oder
    • l) L steht für einen Rest der Formel (b-1), wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht und R6 für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkylsulfonylamino, Aryl, das für durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht; oder Het, das für Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, durch C1-4-Alkyl substituiertes Dioxolanyl oder Pyridinyl steht, steht; oder L steht für einen Rest (b-2), wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht und X für O steht und R7 für C3-6-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl, durch Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl oder Aryl, das für durch Aminosulfonyl substituiertes Phenyl steht, steht; oder L steht für einen Rest (b-2), wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht und X für NR8 steht, wobei R8 für Wasserstoff steht und R7 für C1-6-Alkyl oder Het, das für Pyrimidinyl oder Pyrazinyl substituiert durch C1-6-Alkyl steht, steht; oder L steht für einen Rest (b-2), wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht und X für SO2 steht und R7 für C1-6-Alkyl steht; oder L steht für einen Rest (b-3), wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht und Y für eine direkte Bindung steht und R9 für C1-6-Alkyl oder Hydroxy steht; oder L steht für einen Rest der Formel (b-4), wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht und Z für eine direkte Bindung steht und R11 und R12 beide für Wasserstoff stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R11 und R12 trägt, Pyrrolidinyl oder Piperazinyl substituiert durch C1-6-Alkyl bilden; oder L steht für einen Rest der Formel (b-4), wobei Alk für C1-4-Alkandiyl steht und Z für O steht und R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R11 und R12 trägt, Pyrrolidinyl bilden.
  • Andere interessante Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
    -R1-R2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),steht;
    R3 für Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl steht;
    R4 für C1-6-Alkyl; durch Cyano oder C1-6-Alkyloxy substituiertes C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxy; Cyano; Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino steht;
    R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht, und sich der -OR5-Rest in der 3- oder 4-Stellung der Piperidingruppe befindet;
    L für Wasserstoff steht oder L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), oder -Alk-Z-C(=O)-NR11R12 (b-4)steht;
    wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und
    R6 für Wasserstoff; Hydroxy; Cyano; C3-6-Cycloalkyl; C1-6-Alkylsulfonylamino; Aryl oder Het steht;
    R7 für C1-6-Alkyl; durch Hydroxy substituiertes C1-6- Alkyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl oder Het steht;
    X für O, S, SO2 oder NR8 steht; wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht;
    R9 für C1-6-Alkyl oder Hydroxy steht;
    Y für eine direkte Bindung steht;
    Z für eine direkte Bindung oder O steht;
    R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R11 und R12 trägt, Pyrrolidinyl, oder Piperazinyl, substituiert durch C1-6-Alkyl, bilden können;
    Aryl für unsubstituiertes Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, und Aminosulfonyl substituiertes Phenyl steht; und
    Het für Tetrahydrofuranyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuranyl; Dioxolanyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolanyl;
    Pyridinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyridinyl;
    Pyrimidinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyrimidinyl;
    Pyridazinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyridazinyl;
    Pyrazinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyrazinyl
    steht.
  • Besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen der -OR5-Rest, der vorzugsweise für Hydroxy oder Methoxy steht, sich in der 3-Stellung der Piperidingruppe mit der trans-Konfiguration befindet, d.h. der -OR5-Rest befindet sich in der trans-Stellung zum Methylen an der Piperidingruppe.
  • Ganz besondere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen der zweiwertige Rest -R1-R2- für einen Rest der Formel (a-3) oder (a-5) steht, wobei der -OR5-Rest für Hydroxy steht und sich in der 3-Stellung der Piperidingruppe mit der (3S-trans)-Konfiguration befindet, was der absoluten (3S,4S)-Konfiguration dieser Piperidingruppe entspricht.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die ganz besonderen Verbindungen, in denen -R1-R2- für einen Rest der Formel (a-5) steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; und R5 für Wasserstoff steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen, in denen L für einen Rest der Formel (b-2) steht, wobei X für O steht, Alk für C1-4-Alkandiyl steht und R7 für C1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen (87), (125), (158), (159), (162), (163), (165), (168), (177), (183), (184), (185), (186), (187), (200), (202), (211), (225), (228), (229), (246) und (247).
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (III) oder gegebenenfalls einem reaktiven funktionellen Derivat davon wie zum Beispiel Carbonylimidazolderivaten, Acylhalogeniden oder gemischten Anhydriden, umsetzt. Diese Amidbindungsbildung läßt sich durchführen, in dem man die Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel rührt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Tri ethylamin.
  • Figure 00110001
  • Verbindungen der Formel (I-b), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen L nicht für Wasserstoff steht, lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (I-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV), in welchem W für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom, Iod steht oder W in einigen Fällen auch eine Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, oder eine ähnliche reaktive Abgangsgruppe sein kann, N-alkyliert. Die Verbindungen der Formel (I-a) sind als Verbindungen der Formel (I) definiert, in denen L für Wasserstoff steht. Die Umsetzung kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, 2-Pentanol, Isobutanol, Dimethylacetamid oder DMF und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, N-Methylpyrrolidon oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren erhöht werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.
  • Figure 00110002
  • Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel (I-b) auch durch die reduktive N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (I-a) mit einem Zwischenprodukt der Formel L'=0 (V), in welchem L'=0 für ein Derivat der Formel L-H steht, in welchem die beiden geminalen Wasserstoffatome durch Sauerstoff ersetzt sind, darstellen, wobei man im Stand der Technik bekannte Vorschriften für die reduktive N-Alkylierung anwendet.
  • Figure 00120001
  • Die reduktive N-Alkylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Ethanol, Toluol oder einem Gemisch davon, und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise einem Borhydrid, zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Es kann auch zweckmäßig sein, als Reduktionsmittel Wasserstoff in Kombination mit einem geeigneten Katalysator, wie beispielsweise Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle, zu verwenden. Bei Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel kann es von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein Dehydratisierungsmittel zuzusetzen, wie beispielsweise Aluminium-tert.-butanolat. Zur Verhinderung der unerwünschten Weiterhydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Recktanten und den Reaktionsprodukten kann es auch von Vorteil sein, der Reaktionsmischung ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, z.B. Thiophen oder Chinolin-Schwefel. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann man die Temperatur in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erhöhen und gegebenenfalls den Wasserstoffgasdruck anheben.
  • Verbindungen der Formel (I-a) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI), in welchem PG für eine geeignete, im Stand der Technik bekannte Schutzgruppe wie beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonylgruppe oder eine Benzylgruppe oder eine durch Lichteinwirkung abspaltbare Gruppe steht, mit einer Säure der Formel (III) oder einem geeigneten reaktiven funktionellen Derivat davon wie beispielsweise Carbonylimidazolderivaten umsetzt und anschließend das auf diese Weise gebildete Zwischenprodukt entschützt, d.h. PG durch im Stand der Technik bekannte Methoden entfernt.
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (I-c), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R3 für Wasserstoff steht und R4 für Amino steht, lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (III-a) N-alkyliert. Diese N-Alkylierungsreaktion kann durchgeführt werden, indem man die Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel rührt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin. An die N-Alkylierungsreaktion schließt sich dann eine Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle an.
  • Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel (I-d), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R4 für Methylamino steht, lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (III-b) N-alkyliert, wobei es sich bei der PG-Gruppe um eine Schutzgruppe handelt, die sich unter sauren Bedingungen abspalten läßt, wie zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl. Diese N-Alkylierungsreaktion läßt sich durchführen, indem man die Reaktionspartner in einem geeigneten Lösungsmittel rührt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin. An die N-Alkylierungsreaktion schließt sich dann eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen zum Entfernen der Schutzgruppe PG an.
  • Figure 00140002
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich weiterhin durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander nach im Stand der Technik bekannten Reaktionen zur Gruppentransformation darstellen.
  • Die Ausgangsstoffe und einige der Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen und im Handel erhältlich oder nach allgemein bekannten üblichen Reaktionsvorschriften zugänglich. So kann man beispielsweise Zwischenprodukte der Formel (II) nach den in WO-99/02156 oder WO-00/37461 beschriebenen Vorschriften darstellen.
  • Zwischenprodukte der Formel (VI) lassen sich nach der allgemeinen Vorgehensweise, die in WO-99/02156 oder WO-00/37461 für die darin beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (VIII) beschrieben ist, darstellen.
  • Die wie in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I) können in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren synthetisiert werden, die sich nach im Stand der Technik bekannten Trennverfahren voneinander trennen lassen. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereoisomeren Salzformen überführen. Diese diastereoisomeren Salzformen werden anschließend zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer weiteren Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Diese stereochemisch reinen isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, die Umsetzung verläuft stereospezifisch. Ist ein spezifisches Stereoisomer erwünscht, so wird die Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungsmethoden synthetisiert. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und stereoisomere Formen weisen 5HT4-antagonistische Eingenschaften auf, wie in Beispiel C.1 beschrieben.
  • Weiterhin zeigten die Verbindungen der Formel (I) wie in Beispiel C.2 beschrieben bessere metabolische Stabilität als die strukturell verwandten Verbindungen aus WO-00/37461 . Diese vorteilhaften metabolischen Stabilitätseigenschaften führen zu einem verminderten Risiko an Arnzeimittelwechselwirkungen auf dem Niveau von Cytochrom-P450-Enzymen wie zum Beispiel CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19, und die vorliegenden Verbindungen haben somit ein verbessertes Arzneimittel-Sicherheitsprofil. Weiterhin ermöglichen diese vorteilhaften Eigenschaften in Bezug auf die metabolische Stabilität eine einmal tägliche Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) anstelle der üblichen Verabreichung des Wirkstoffs nach einem Protokoll von zwischen zwei oder vier Einnahmen pro Tag, was eine bessere Patienten-Compliance zur Folge hat.
  • Angesichts der 5HT4-antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich die in Rede stehenden Verbindungen allgemein für die Behandlung oder Prophylaxe von Magen-Darm-Leiden wie Hypermotilität, Reizkolon, Verstopfung- oder Durchfallerscheinungen geprägtem Reizkolon, von Schmerzen geprägtem und nicht von Schmerzen geprägtem Reizkolon, Darmüberempfindlichkeit und der Verringerung von mit Magen-Darm-Überempfindlichkeit und/oder -Hyperaktivität assoziierten Schmerzen.
  • Außerdem wird angenommen daß sich die Verbindungen der Formel (I) für die Prävention oder Prophylaxe einer gestörten, gehinderten oder eingeschränkten gastrischen Akkommodation wie Dyspepsie geeignet sind. Beispiele für dyspeptische Symptome sind epigastrischer Druck, Appetitlosigkeit, frühzeitiges Sättigungsgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und Aufstoßen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können sich auch für die Behandlung anderer mit 5HT4 in Zusammenhang stehenden Erkrankungen wie Bulimie und Hyperphagie eignen.
  • Angesichts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) folgt, daß die vorliegende Erfindung außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich Menschen (hier allgemein als Patienten bezeichnet), die an Magen-Darm-Erkrankungen, wie Reizkolon, leiden, bereitstellt. Bereitgestellt wird folglich ein Behandlungsverfahren zur Hilfe von Patienten, die an Erkrankungen wie Hypermotilität, Reizkolon, durch Verstopfungs- oder Durchfallerscheinungen geprägtem Reizkolon, durch Schmerzen geprägtem und nicht durch Schmerzen geprägtem Reizkolon, Darmüberempfindlichkeit leiden, und zur Verringerung der mit Magen-Darm-Überempfindlichkeit und/oder -Hyperaktivität assoziierten Schmerzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich möglicherweise auch zur Verwendung bei anderen Magen-Darm-Störungen, wie mit der Motilität des oberen Intestinalbereichs verbundenen Störungen. Insbesondere eignen sie sich möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von gastrischen Symptomen des gastro-oesophagealen Reflux, wie Sodbrennen (einschließlich episodenhaftem Sodbrennen, nächtlichem Sodbrennen und mahlzeiteninduziertem Sodbrennen).
  • Weiterhin könnne die 5HT4-antagonistischen Verbindungen der Formel (I) auch bei der Behandlung oder Prophylaxe von Blasenüberempfindlichkeit, einer überaktiven Blase, Symptomen der unteren Harnwege, benigner Prostatahypertrophie (BPH), Prostatitis, Detrusorhyperreflexie, Abflußobstruktion, Harnfrequenz, Nykturie, Harndrang, Pelvisüberempfindlichkeit, Dranginkontinenz, Urethritis, Prostatodynie, Cystitis, idiophatischer Blasenüberempfindlichkeit, Harninkontinenz oder mit Reizkolon assoziierter Harninkontinenz von potentiellem Nutzen sein. In dieser Hinsicht kann es von Vorteil sind, die 5HT4-antagonistischen Verbindungen der Formel (I) mit einem alpha-Adrenozeptorantagonisten wie Alfuzosin, Indoramin, Tamsulosin, Doxazosin, Terazosin, Abanoquil oder Prazosin zu kombinieren, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu erhalten, die einen solchen alpha-Adrenozeptorantagonisten und einen 5-HT4-Rezeptorantagonist der Formel (I) einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Medizin und insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer Medizin zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wie Hypermotilität, Reizkolon, durch Verstopfungs- oder Durchfallerscheinungen geprägtem Reizkolon, durch Schmerzen geprägtem oder nicht durch Schmerzen geprägtem Reizkolon, Darmüberempfindlichkeit, und zur Verringerung von mit Magen-Darm-Überempfindlichkeit und/oder -Hyperaktivität assoziierten Schmerzen bereit. In Betracht gezogen werden sowohl die prophylaktische als auch die therapeutische Behandlung.
  • Angesichts der 5HT4-antagonistischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sich die in Rede stehenden Verbindungen auch zur Behandlung oder Prävention von mit 5HT4 in Zusammenhang stehenden ZNS-Erkrankungen in einem Menschen eignen. Die Verbindungen der Formel (I) können insbesondere zur Behandlung verschiedener ZNS-Erkrankungen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Drogenmißbrauch, kognitiven Störungen wie Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz; Verhaltensstörungen wie Schizophrenie, Manie, Zwangs neurosen und mit dem Gebrauch von psychoaktiven Substanzen in Zusammenhang stehenden Störungen; affektiven Psychosen wie Depression, manisch-depressive Psychose, Ängstlichkeit und Panikanfällen; Störungen der Kontrolle der autonomen Funktion wie Hypertonie und Schlafstörungen; Zwangsneurosen einschließlich Anorexie und Bulimie und neuropsychiatrischen Störungen wie Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, und Chorea Huntington angewendet werden.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalz-Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als transdermales Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Säureadditionssalze von (I) sind aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit im Vergleich zu der entsprechenden Basenform für die Zubereitung wäßriger Zusammensetzungen offensichtlich besser geeignet.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form fester Dosierungsformen, beispielsweise als Tabletten (sowohl nur verschluckbare als auch kaubare Formen), Kapseln oder Gelkapseln vorliegen, die auf herkömmliche Art und Weise mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen, wie Bindemitteln (z.B. Maisquellstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumoxid), Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Methoden überzogen werden.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder als Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorliegen. Derartige flüssige Zubereitungen können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder hydrierten Speisefetten), Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (z.B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure).
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Süßungsmittel umfassen vorzugsweise mindestens einen Süßstoff, wie Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, einen Dihydrochalcon-Süßstoff, Monellin, Steviosid oder Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosaccharose), vorzugsweise Saccharin, Natrium- oder Calciumsaccharin, und gegebenenfalls einen Zuckeraustauschstoff, wie Sorbit, Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glucose, hydrierten Glucosesirup, Xylit, Karamel oder Honig.
  • Süßstoffe werden zweckmäßigerweise in geringen Konzentrationen eingesetzt. So kann die Konzentration beispielsweise im Fall von Natriumsaccharin im Bereich von 0,04% bis 0,1% (w/v), bezogen auf das Gesamtvolumen der fertigen Formulierung, liegen und beträgt vorzugsweise etwa 0,06% in den niedrig dosierten Formulierungen und etwa 0,08% in den hochdosierten Formulierungen. Der Zuckeraustauschstoff kann effektiv in größeren Mengen im Bereich von etwa 10% bis etwa 35% und vorzugsweise etwa 10% bis 15% (w/v) verwendet werden.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Geschmacksstoffe, die die bitter schmeckenden Bestandteile in den niedrig dosierten Formulierungen maskieren können, sind vorzugsweise Fruchtgeschmacksstoffe, wie Kirsch-, Himbeer-, Johannisbeer- oder Erdbeergeschmack. Eine Kombination von zwei Geschmacksstoffen kann sehr gute Ergebnisse liefern. Bei hoch dosierten Formulierungen sind möglicherweise stärkere Geschmacksstoffe erforderlich, wie Karamelschokoladegeschmack, Mint-Cool-Geschmack, Fantasy-Geschmack und ähnliche pharmazeutisch unbedenkliche starke Geschmacksstoffe. Jeder Geschmacksstoff kann in der fertigen Zusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05% bis 1% (w/v) vorliegen. Vorteilhafterweise werden Kombinationen dieser starken Geschmacksstoffe verwendet. Vorzugsweise verwendet man einen Geschmacksstoff, der unter den sauren Bedingungen der Formulierung weder seinen Geschmack noch seine Farbe ändert oder verliert.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls ein Antiflatulenzmittel, wie Simethicon, alpha-D-Galactosidase und dergleichen, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Derartige Formulierungen mit langanhaltender Wirkung können durch Implantation (beispielsweise subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So kann man die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als Emulsion in einem unbedenklichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schlecht lösliche Derivate, beispielsweise als ein schlecht lösliches Salz, formulieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, zweckmäßigerweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrdosenbehältern mit Konservierungsstoffzusatz dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln vorliegen und Formulierungshilfsmittel wie Isotonisierungs-, Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Der Wirkstoff kann aber auch in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Rektalzusammensetzungen, wie z.B. Suppositorien oder Bleibeklistiere, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundlagen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Flüssigspray, als Pulver oder in Form von Tropfen verwenden.
  • Im allgemeinen ist vorgesehen, daß eine therapeutisch wirksame Menge etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,001 mg/kg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht beträgt.
  • Experimenteller Teil
  • Bei den nachstehend beschriebenen Vorschriften wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: „ACN" steht für Acetonitril; „THF" steht für Tetrahydrofuran; „DCM" steht für Dichlormethan; „DIPE" steht für Diisopropylether; „EtOAc" steht für Essigsäureethylester; „NH4OAc" steht für Ammoniumacetat; „HOAc" steht für Essigsäure; „MIK" steht für Methylisobutylketon, „DMF" steht für Dimethylformamid und „DMA" steht für Dimethylacetamid.
  • Für einige Chemikalien wurde die chemische Formel verwendet, z.B. NaOH für Natriumhydroxid, Na2CO3 für Natriumcarbonat, K2CO3 für Kaliumcarbonat, H2 für Wasserstoffgas, N2 für Stickstoffgas, CH2Cl2 für Dichlormethan, CH3OH für Methanol, NH3 für Ammoniak, HCl für Salzsäure, NaH für Natriumhydrid, CaCO3 für Calciumcarbonat und KOH für Kaliumhydroxid.
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A.1
    Figure 00240001
  • Eine Mischung von 5-Amino-2,3-dihydroxybenzoesäure (0,62 mol) in Schwefelsäure (110 ml) und Methanol(1100 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde die Mischung eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser verteilt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit DCM gewaschen und die abgetrennten organischen Phasen wurden gesammelt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde getrocknet, wodurch man 120 g an Zwischenprodukt (1) erhielt.
  • Figure 00250001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,35 mol), K2CO3 (0,77 mol) und Tetrabutylammoniumbromid (5 g) in 1,2-Dibromethan (42 ml), DMA (680 ml) und 2-Propanon (1000 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß (70°C) gerührt. Weiteres DMA (250 ml), Tetrabutylammoniumbromid (5 g) und 1-Brom-2-chlorethan (29 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 44 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung über das Wochenende auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Konzentrat wurde zwischen Wasser und Toluol verteilt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mehrmals mit DCM gewaschen. Die abgetrennten organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus DIPE und ACN kristallisiert, wodurch man 26 g an Zwischenprodukt (2) erhielt (Schmp. 140°C).
  • Figure 00250002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,063 mol) in 1 N NaOH (100 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Eisbad gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde mit einer 1 N HCl-Lösung (100 ml) versetzt. Diese Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 14,5 g an Zwischenprodukt (3) erhielt (Schmp. 234°C). Beispiel A.2
    Figure 00260001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (2) (0,089 mol) in Methanol (500 ml) wurde bei 50°C mit Palladium auf Aktivkohle (10%; 3 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator über Dicalite abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 20,9 g an Zwischenprodukt (4) erhielt.
  • Figure 00260002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,1 mol) in Trichlormethan (130 ml) wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,11 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt, und die Mischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/10) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, Ausbeute 11,0 g an Zwischenprodukt (5).
  • Figure 00270001
  • Zwischenprodukt (5) (0.036 mol) in DMF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt. Natriumhydrid 60% in Paraffin (0,0432 mol) wurde portionsweise unter einem Stickstoffstrom zugesetzt. Diese Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt. Dann wurde bei 50°C unter einem Stickstoffstrom tropfenweise mit Iodmethan (0,0432 mol) versetzt. Diese Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt, dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Wasser (680 ml) gegossen und anschließend mit Toluol extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 10,8 g an Zwischenprodukt (6) erhielt.
  • Figure 00270002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (6) (0,0338 mol) in 1 N NaOH (0,07 mol) und Wasser (60 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann wurde mit Dikohlensäure-tert.-butylester (0,041 mol) versetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1 N HCl (0,07 mol) zugesetzt, und der Rückstand wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 10,0 g an Zwischenprodukt (7) erhielt. Beispiel A.3
    Figure 00280001
  • 8-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäuremethylester (0,44 mol) wurde in Schwefelsäure (850 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf unter 0°C abgekühlt. Salpetersäure (rauchend, 0,44 mol) in Schwefelsäure (200 ml) wurde im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei –10°C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Extraktion mit DCM lieferte das Zwischenprodukt (8).
  • Figure 00280002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0.20 mol) in THF (1000 ml) und NaOH (2N, 1000 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. THF (700 ml) wurde durch Abdampfen bei 35°C entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 750 ml) extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 52 g an Zwischenprodukt (9) erhielt. Beispiel A.4
    Figure 00280003
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (8) (0,095 mol) in THF (250 ml) wurde bei 50°C mit 5% Platin auf Aktiv kohle (3 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (2 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man Zwischenprodukt (10) erhielt.
  • Figure 00290001
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (10) (0,095 mol) in Chloroform (200 ml) wurde auf einem Wasserbad gekühlt und dann im Verlauf von 20 bis 30 Minuten tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,125 mol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Toluol (150 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde auf etwa 100 ml eingeengt und dann mit DIPE (300 ml) versetzt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 28,8 g an Zwischenprodukt (11) erhielt.
  • Figure 00290002
  • NaH (0,09 mol) wurde bei einer Temperatur unterhalb von 25°C portionsweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt (11) (0,084 mol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,09 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in HCl (400 ml, 5%ige wäßrige Lösung, kalt) gegossen, und die Mischung wurde mit DCM (2mal 350 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in NaOH (200 ml, 2N) und THF (150 ml) gelöst, und die Reaktionsmischung wurde 90 min lang unter Rückfluß gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und das wäßrige, alkalische Konzentrat wurde auf Eis gekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 19,75 g an Zwischenprodukt (12) erhielt. Beispiel A.5
    Figure 00300001
  • Eine Mischung von 8-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäuremethylester (0,1 mol) in Wasser (100 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Schwefelsäure (96%) (11 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Eine Mischung von NaNO2 (0,1 mol) in Wasser (100 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man Mischung 1 erhielt. Eine Mischung von Cu(I)Br (0,15 mol) in einer wäßrigen HBr-Lösung (48%) (100 ml) und Wasser (300 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Mischung 1 wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (300 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit CH2Cl2/CH3OH/H2O (300 ml/100 ml/300 ml) verdünnt. Die Lösung wurde über Dicalite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE/Petrolether suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 23,2 g an 8-Brom-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 13) erhielt.
  • Figure 00310001
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (13) (0,12 mol) in Schwefelsäure (175 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Salpetersäure (0,12 mol) in Schwefelsäure (175 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei –10°C gerührt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DCM aufgenommen. Wasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 36 g an Zwischenprodukt (14) erhielt.
  • Figure 00310002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (14) (0.055 mol) in NaOH (300 ml) und THF (300 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. NaOH wurde abgedampft. Essigsäureethylester wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Mischung wurde mit HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde gerührt, dann filtriert, mit Wasser (der kleinstmöglichen Menge) gewaschen und getrocknet, wodurch man 14,3 g an Zwischenprodukt (15) erhielt. Beispiel A.6
    Figure 00320001
  • Eine Mischung von 2,3-Dihydroxy-5-methylbenzoesäuremethylester (0,27 mol) und K2CO3 (0,6 mol) in 1,2-Dibromethan (0,4 mol) und Aceton (1000 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit Wasser und einer wäßrigen 2 N NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 30,5 g an Zwischenprodukt (16) erhielt.
  • Figure 00320002
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (16) (0,146 mol) in NaOH (2N) (400 ml) und THF (400 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und das THF wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 26,5 g an Zwischenprodukt (17) erhielt. Beispiel A.7
    Figure 00320003
  • Eine Lösung von NaNO2 (0,1314 mol) in H2O (29,3 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,1195 mol) in 1,5 N HCl (190 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 10°C gerührt und bei 5°C tropfenweise zu einer Mischung von CuCN (0,1673 mol) und KCN (0,2749 mol) in H2O (293 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C und dann 1 Stunde und 30 Minuten lang bei 60°C gerührt und anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2/CH3OH gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Essigsäureethylester 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 10,4 g an Zwischenprodukt (18) erhielt.
  • Figure 00330001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (18) (0,0446 mol) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,0891 mol) in THF (300 ml) und Wasser (300 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde teilweise abgedampft. Die Mischung wurde mit 3 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 9,4 g an Zwischenprodukt (19) erhielt. Beispiel A.8
    Figure 00340001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (22) (0,12 mol) in 1 N NaOH (200 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf einem Eisbad abgekühlt und mit einer 1 N HCl-Lösung (200 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 26,7 g an Zwischenprodukt (21) erhielt. Beispiel A.9
    Figure 00340002
  • Eine Mischung von 5-Nitro-2,3-dihydroxybenzoesäuremethylester (0,3 mol), Kaliumcarbonat (0,66 mol), 1,3-Dibrompropan (0,42 mol) und Tetra-n-butylammoniumbromid (4.5 g) in 2-Propanon (900 ml) und DMA (600 ml) wurde 30 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, filtriert, getrocknet und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) aufgereinigt, wodurch man 33,5 g an Zwischenprodukt (22) erhielt.
  • Figure 00350001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (22) (0,11 mol) in THF (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle 10% (3 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator über Dicalite abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man 24,7 g an Zwischenprodukt (23) erhielt.
  • Figure 00350002
  • Zwischenprodukt (23) (0,11 mol) wurde in Trichlormethan (500 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf einem Eisbad auf eine Temperatur unterhalb von 10°C gekühlt. Trifluoressigsäureanhydrid (0,14 mol) wurde bei der gleichen Temperatur tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur aus DIPE kristallisiert, wodurch man 5,8 g an Zwischenprodukt (24) erhielt.
  • Figure 00350003
  • 60%iges NaH (0,046 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom portionsweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (24) (0,131 mol) in DMF (140 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (0,046 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei einer Temperatur von 50°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Petrolether wurde zugesetzt und dekantiert und der Rückstand wurde in Petrolether erwärmt und abermals dekantiert. Der Rückstand wurde eingeengt, wodurch man 12,8 g an Zwischenprodukt (25) erhielt.
  • Figure 00360001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (25) (0,0294 mol) in NaOH (1 M, 0,059 mol) und Wasser (60ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde mit Dikohlensäure-tert.-butylester (0,036 mol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. HCl (1 N, 0059 mol) wurde zugesetzt, und das Produkt wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 10,8 g an Zwischenprodukt (26) erhielt. Beispiel A.10
    Figure 00360002
  • 60%iges NaH (0,171 mol) wurde bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom portionsweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (24) (0,131 mol) in DMF (450 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Iodethan (0,171 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Tage lang bei einer Temperatur zwischen 50 und 60°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 90/10) aufgereinigt, wodurch man 26,5 g an Zwischenprodukt (27) erhielt.
  • Figure 00370001
  • Lithiumhydroxid-monohydrat (0,264 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (27) (0,063 mol) in Wasser (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Wasser (150 ml) wurde durch Abdampfen entfernt. Die Mischung wurde mit 3 N HCl bis zu einem pH-Wert = 4 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 14 g an Zwischenprodukt (28) erhielt. Beispiel A.11
    Figure 00370002
  • Zwischenprodukt (24) (0,0565 mol) wurde in DMF aufgenommen (110 ml). 60%iges NaH (0,061 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1-Iodpropan (0,061 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 45 Stunden lang bei 50–60°C gerührt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde in kalte HCl (1N, 300 ml) gegossen und mit DCM (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/EtOAc 70/30) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in THF (100 ml) gelöst. Eine wäßrige NaOH-Lösung (2 N, 125 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Die wäßrige Phase wurde mit DCM gewaschen, mit Natriumchlorid gesättigt, auf einem Eisbad abgekühlt und mit einer konzentrierten HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert. Die Mischung wurde dann mit Diethylether (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6,5 g an Zwischenprodukt (29) erhielt. Beispiel A.12
    Figure 00380001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (24) (0,166 mol) in DMF (350 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. NaH (60%)(0,2 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 50°C erhitzt. 1-Iodbutan (0,2 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über das Wochenende bei 50°C gerührt und dann abgekühlt. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 34 g an Zwischenprodukt (30) erhielt.
  • Figure 00390001
  • Zwischenprodukt (30) (0,09 mol) in NaH (10%) (400 ml) und THF (100 ml) wurde 28 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Die wäßrige Mischung wurde mit DCM gewaschen und dann mit einer konzentrierten HCl-Lösung angesäuert (pH-Wert 3 bis 4) und mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 22 g an Zwischenprodukt (31) erhielt. Beispiel A.13
    Figure 00390002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (23) (0,2688 mol), 2-Brompropan (0,537 mol) und Triethylamin (0,403 mol) in DMF (600 ml) wurde über Nacht bei 130°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Das DMF wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc 80/20) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 25 g an Zwischenprodukt (32) erhielt (Schmp. 145°C).
  • Figure 00400001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (32) (0,0942 mol) in NaOH (200 ml, 2 N) und THF (200 ml) wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Essigsäureethylester wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Mischung wurde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit der kleinstmöglichen Menge an Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 22 g an Zwischenprodukt (33) (Schmp. 203°C) erhielt. Beispiel A.14
    Figure 00400002
  • 97%ige Schwefelsäure (80 ml) wurde vorsichtig zu einer Mischung von 9-(Acetylamino)-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäuremethylester (0,51 mol) in Methanol (1000 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenom men. Die Mischung wurde mit einer KHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE und einer kleinen Menge an ACN suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 105 g an Zwischenprodukt (34) erhielt.
  • Figure 00410001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (34) (0,24 mol) in Wasser (240 ml) wurde bei 0°C gerührt. HCl (120 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Mischung von Natriumnitrit (0,24 mol) in Wasser (120 ml) wurde bei 0°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, wodurch man Mischung (A) erhielt. Eine Mischung von Kupferchlorid (0,24 mol) in HCl (120 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Mischung (A) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gewaschen und getrocknet, wodurch man 55,8 g an Zwischenprodukt (35) erhielt.
  • Figure 00410002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (35) (0,22 mol) und KOH (2,2 mol) in Wasser (1000 ml) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde mit einer konzentrierten HCl-Lösung angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 48 g an Zwischenprodukt (36) erhielt.
  • Figure 00420001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (36) (0,01 mol) in Schwefelsäure (20ml) wurde auf –30°C abgekühlt und dann bei –30°C tropfenweise mit einer Mischung von Salpetersäure (0,01 mol) in Schwefelsäure (20 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man Zwischenprodukt (37) erhielt. Beispiel A.15
    Figure 00420002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (34) (0,27 mol) in Wasser (270 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Schwefelsäure (97%) (30 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Mischung von Natriumnitrit (0,27 mol) in Wasser (270 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man Mischung (A) erhielt. Eine Mischung von Kupfer(I)-bromid (0,4 mol) in Wasser (540 ml) und Bromwasserstoffsäure (270 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Mischung (A) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer verdünnten Schwefelsäurelösung und Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 71,5 g an Zwischenprodukt (38) erhielt.
  • Figure 00430001
  • Eine Lösung von Salpetersäure (0,135 mol) in Schwefelsäure (70 ml) wurde bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (38) (0,123 mol) in Schwefelsäure (280 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 10 Minuten lang gerührt, in Eiswasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Zwischenprodukt (39) erhielt.
  • Figure 00430002
  • 2 N NaOH (700 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Zwischenprodukt (39) (0,1205 mol) in THF (700 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das NaOH wurde abgedampft. Essigsäureethylester wurde zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit der kleinstmöglichen Menge an Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 36,5 g an Zwischenprodukt (40) erhielt. Beispiel A.16
    Figure 00440001
  • Eine Mischung von 2,3-Dihydroxy-5-methylbenzoesäuremethylester (0,198 mol), 1,3-Dibrompropan (0,198 mol) und K2CO3 (0,396 mol) in 2-Propanon (360 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 80/20 bis 70/30) aufgereinigt, wodurch man Zwischenprodukt (41) erhielt.
  • Figure 00440002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (41) (0,1129 mol) in einer Mischung einer 2 N NaOH-Lösung (370 ml) und THF (370 ml) wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde abgedampft, und die Mischung wurde mit 12 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 21,9 g an Zwischenprodukt (42) (Schmp. 74°C) erhielt. Beispiel A.17
    Figure 00440003
  • Eine Mischung von 5-Brom-2,3-dihydroxybenzoesäurmethylester (0,397 mol) und K2CO3 (0,87 mol) in 1,3-Dibrompropan (49 ml) und 2-Propanon (1000 ml) wurde 22 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und über Dicalite filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen NaHCO3 (5%ig, aq.) und DCM verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und über Dicalite filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 112 g an Zwischenprodukt (45) erhielt.
  • Figure 00450001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (45) (0,14 mol) in THF (200 ml) und 2N NaOH-Lösung (300 ml) wurde 4 Stunden lang bei 30–60°C gerührt, und dann wurde das organische Lösungsmittel abgedampft und das wäßrige Konzentrat wurde auf Eis abgekühlt und mit DCM extrahiert. Die wäßrige Phase wurde weiter auf Eis abgekühlt und auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und der feste Rückstand wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 33 g an Zwischenprodukt (46) erhielt.
  • Figure 00450002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (46) (0,33 mol) und Kupfer(I)-cyanid (2,7 mol) in DMA (800 ml) wurde 20 Stunden lang bei 140°C gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit FeCl3. 6H2O (130 g), HCl (33 ml) und Wasser (200 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei 60°C gerührt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Essigsäureethylester wurde zugesetzt, und die Phasen wurden zum Entfernen von unlöslichen Salzen filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einer 5%igen NaOH-Lösung versetzt, und dann wurde die Mischung mit DIPE extrahiert, mit HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen Säule (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5 + 2 ml Essigsäure) aufgereinigt, wodurch man 7 g an Zwischenprodukt (47) erhielt. Beispiel A.18
    Figure 00460001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (16) (0,126 mol), NBS (0,151 mol) und [1,1'-Biphenyl]-2,21-dicarbonsäure (0,0126 mol) in Tetrachlorkohlenstoff (500 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, in 10%ige K2CO3 gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Cyclohexan 80/20 bis 100/0) aufgereinigt, wodurch man 16,5 g an Zwischenprodukt (48) erhielt.
  • Figure 00460002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (48) (0,048 mol) und NaCN (0,1096 mol) in DMSO (330 ml) wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. K2CO3 (10%) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 70/30) aufgereinigt, wodurch man 10,8 g an Zwischenprodukt (49) erhielt.
  • Figure 00470001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (49) (0,0419 mol) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,0837 mol) in THF (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde abgedampft. Die Mischung wurde mit einer konzentrierten HCl-Lösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 9,8 g an Zwischenprodukt (50) erhielt. Beispiel A.19
    Figure 00470002
  • Zwischenprodukt (23) (0,0895 mol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure (28 ml) in Wasser (42 ml) gegeben. Eis (70 g) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde kräftig gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von NaNO2 (0,0967 mol) in Wasser (15 ml) wurde bei einer Temperatur zwischen 0°C und 7°C zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und dann bei einer Temperatur zwischen 5°C und 7°C unter einem Stickstoffstrom zu einer heißen (85°C) Lösung von CuSO4. 5H2O (0,358 mol) in Wasser (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 80/20) aufgereinigt. Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,7 g an Zwischenprodukt (51) erhielt.
  • Figure 00480001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (51) (0,012 mol), (CH3)2SO4 (0,012 mol) und K2CO3 (0,0144 mol) in 2-Propanon (30 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von DCM und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,7 g an Zwischenprodukt (52) erhielt.
  • Figure 00480002
  • 2 N NaOH (20 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von Zwischenprodukt (52) (0,0113 mol) in THF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde bei 30°C abgedampft. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, mit 6 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,5 g an Zwischenprodukt (53) erhielt. Beispiel A.20
    Figure 00490001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (48) (0.11 mol) und CH3ONa/CH3OH 30% (0.44 mol) in Methanol (330 ml) wurde 2 Stunden lang bei 60°C, gerührt dann auf Rammtemperatur gebracht und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Wasser und DCM aufgenommen. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 24 g an Zwischenprodukt (54) erhielt.
  • Figure 00490002
  • Lithiumhydroxid-dihydrat (0,182 mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (54) (0,091 mol) in THF (20 ml) und Wasser (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde abgedampft. Essigsäureethylester wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. DCM wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 21,5 g an Zwischenprodukt (55) erhielt. Beispiel A.21
    Figure 00500001
  • Eine Mischung von (trans)-3-Hydroxy-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester [in WO-00/37461 als Zwischenprodukt (1-d) beschrieben] (0,023 mol) in Methanol (100 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 1 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in DIPE + ACN verfestigt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4 g an (trans)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 56, Schmp. 178°C) erhielt.
  • Auf analoge Weise, jedoch unter Einsatz von cis-3-Hydroxy-4-piperidinmethanol (beschrieben in J. Org. Chem., 34, S. 3674–3676 (1969)), wurde (cis)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 57) dargestellt.
    Figure 00500002
    Beispiel A.22
    Figure 00510001
  • (trans)-3-Hydroxy-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester [beschrieben in WO-00/37461 als Zwischenprodukt (1-d)] (2,73 mol) wurde durch chirale Säulenchromatographie an Chiralcel AD (Laufmittel: Hexan/Ethanol 80/20) abgetrennt und aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und am Rotationsverdampfer azeotrop entfernt, wodurch man 377 g an (3S-trans)-3-Hydroxy-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 58) erhielt.
  • Figure 00510002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (58) (0,028 mol) in Methanol (100 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 4,7 g an (3S-trans)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt (59) erhielt; [α]D 20 = +4,37° (c = 24,03 mg/5 ml in CH3OH)). Beispiel A.23
    Figure 00510003
  • Eine Mischung von (3R-trans)-3-Hydroxy-4-[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxymethyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester [beschrieben in WO-00/37461 als Zwischenprodukt (1-c-I)] (0,03 mol) und Benzylamin (0,1 mol) in THF (250 ml) wurde 16 Stunden lang bei 125°C (Autoklav) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM und einer wäßrigen K2CO3-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert, wodurch man 5,3 g an (3R-trans)-3-Hydroxy-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 60)([α]D 20 = –68,65° (c = 23,16 mg/5 ml in CH3OH); Schmp. 91°C) erhielt.
  • Figure 00520001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (60) (0,016 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man (3R-trans)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 61) erhielt. Beispiel A.24
    Figure 00520002
  • Umsetzung unter Stickstoffatmosphäre. Natriumhydrid (0,3 mol) wurde zu einer Lösung von trans-3-Hydroxy-4-[[[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester [beschrieben in WO-00/37461 als Zwischenprodukt (1-c)] (0,27 mol) in THF (1300 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Methyliodid (0,54 mol) wurde zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang gerührt. Eine kleine Menge an Wasser wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man trans-4-[[[(4-Methylphenyl)sulfonyl]oxy]– methyl]-3-methoxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 62) erhielt.
  • Figure 00530001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (62) (0,065 mol) in THF (250 ml) wurde in einem Autoklaven 16 Stunden lang bei 125°C mit flüssigem NH3 behandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung und DCM verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 16 g an (trans)-4-(Aminomethyl)-3-methoxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt (63) erhielt. Beispiel A.25
    Figure 00540001
  • Eine Mischung von 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (0,1 mol) und Nitromethan (0,1 mol) in Methanol (200 ml) wurde bei 10°C gerührt. Natriummethanolat (0,11 mol) wurde bei 10°C tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, dann mit Essigsäure neutralisiert und dann zweimal mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 17,2 g an Zwischenprodukt (64) erhielt (Schmp. 160°C).
  • Figure 00540002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (64) (0,058 mol) und Essigsäure (12 ml) in Methanol (250 ml) wurde bei 14°C mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 1 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Eiswasser aufgenommen und dann mit Kaliumhydroxid alkalisch gestellt und mit K2CO3 ausgesalzt. Diese Mischung wurde zweimal mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 7,5 g an Zwischenprodukt (65) erhielt. Beispiel A.26
    Figure 00550001
  • Eine Mischung von (trans)-4-[[(Phenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinol (dargestellt als Zwischenprodukt (6) in WO-00/37461 ) (0,04 mol), 3-Brom-1-propanol (0,04 mol) und Na2CO3 (0,08 mol) in Methylisobutylketon (400 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Toluol wurde zugesetzt und dann wieder abgedampft, wodurch man 7,2 g an Zwischenprodukt (66) erhielt.
  • Figure 00550002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (66) (0,026 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 4,4 g an Zwischenprodukt (67) erhielt. Beispiel A.27
    Figure 00560001
  • Eine Mischung von (trans)-4-[[(Phenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinol (dargestellt als Zwischenprodukt (6) in WO-00/37461 ) (0,04 mol), 1-Chlor-3-methoxypropan (0,04 mol) und Na2CO3 (0,08 mol) in Methylisobutylketon (300 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 5 g an Zwischenprodukt (68) erhielt.
  • Figure 00560002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (68) (0,016 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 1 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 3,3 g an Zwischenprodukt (69) erhielt. Beispiel A.28
    Figure 00560003
  • Eine Mischung von (trans)-3-Hydroxy-4-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt (1-d) in WO-99/02156 ) (0,426 mol), Benzaldehyd (0,5 mol) und Palladium auf Aktivkohle (10%) (5 g) in einer Thiophenlösung (5 ml) und Methanol (1000 ml) wurde über Nacht bei 70–80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen DCM (150 ml) und 5%iger wäßriger NaOH-Lösung (150 ml) verteilt. Die Mischung wurde in ihre Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE und einem Tropfen ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,35 g an (trans)-4-[[Bis(phenylmethyl)amino]methyl]-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (Zwischenprodukt 70), Schmp. 133°C) erhielt.
  • Figure 00570001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (70) (0,284 mol) in 2-Propanol (1000 ml) und einer Mischung von 6N HCl in 2-Propanol (250 ml) wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Eine 5%ige wäßrige NaOH-Lösung (750 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde dreimal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 88,95 g an (trans)-4-[[Bis (phenylmethyl)amino]methyl]-3-piperidinol (Zwischenprodukt 71) erhielt.
  • Figure 00580001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (71) (0,083 mol) und Butyraldehyd (7 g) in Methanol (300 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%) (2 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (3 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in wäßriger 2 N HCl (500 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit Toluol gewaschen und dann in ihre Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 50%iger wäßriger NaOH-Lösung basisch gestellt und dann dreimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 29 g an (trans)-4-[[Bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1-butyl-3-piperidinol (Zwischenprodukt 72) erhielt.
  • Figure 00580002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (72) (0,079 mol) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%)(2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 13,8 g an (trans)-4-(Aminomethyl)-1-butyl-3-piperidinol (Zwischenprodukt 73) erhielt. Beispiel A.29
    Figure 00590001
  • Zwischenprodukt (71) (0,0387 mol) wurde in 2-Methylpropanol (200 ml) gelöst und mit Tetrahydrofurfurylmethansulfonat (0,05 mol) und Na2CO3 (0,0774 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 11,1 g an Zwischenprodukt (74) erhielt.
  • Figure 00590002
  • Zwischenprodukt (74) (0,0279 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator über Dicalite abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 5,74 g an Zwischenprodukt (75) erhielt. Beispiel A.30
    Figure 00600001
  • (trans)-4-(Aminomethyl)-3-hydroxy-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (dargestellt als Zwischenprodukt (1-e) in WO-00/37461 ) (0,06 mol) in mit HCl gesättigtem 2-Propanol (60 ml) und 2-Propanol (400 ml) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und zusammen mit Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 12 g an Zwischenprodukt (76) erhielt.
  • Figure 00600002
  • Eine Mischung von 4-Brombutannitril (0,06 mol), Zwischenprodukt (76) (0,06 mol) und Na2CO3 (0,24 mol) in ACN (600 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 85/15) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,5 g an Zwischenprodukt (77) erhielt. Beispiel A.31
    Figure 00600003
  • Eine Mischung von Trifluoressigsäure (1,15 mol) in Wasser (2000ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. 1,2,3,6-Tetrahydro-1-(phenylmethyl)pyridin (1,15 mol) wurde tropfenweise zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. N-Bromsuccinimid (1,4 mol) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 30–35°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Weiteres N-Bromsuccinimid (0,085 mol) wurde portionsweise zugesetzt, und die Mischung wurde auf 35°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann dekantiert und tropfenweise zu einer 20%igen NaOH-Lösung (2000 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert (3x). Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 193 g an Zwischenprodukt (78) erhielt.
  • Figure 00610001
  • Eine Mischung von Lithiumhydrid (0,66 mol) in THF (600 ml, p.a.) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff umgesetzt und dann tropfenweise mit einer Mischung von 2-Hydroxy-2-methylpropionitril (0,66 mol) in THF (150 ml) versetzt und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, was Mischung (A) lieferte. Eine Mischung von Zwischenprodukt (78) (0,6 mol) in THF (250 ml) wurde tropfenweise zu Mischung (A) gegeben, und nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang unter Rückfluß und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. DCM und Wasser wurden zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 128 g an Zwischenprodukt (79) erhielt.
  • Figure 00620001
  • Zwischenprodukt (79) (0,6 mol) in CH3OH/NH3 (1,5 1) wurde bei 14°C mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in ACN gelöst und mit Ethandisäure (0,6 ml) in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert. Der Rückstand wurde in 2-Propanol suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Methanol aufgenommen, gekocht und abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 107 g an Zwischenprodukt (80) erhielt. Beispiel A.32
    Figure 00620002
  • Eine Mischung von Methyl [4-[(methylsulfonyl)oxy]butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,02 mol), Zwischenprodukt (76) (0,02 mol) und Na2CO3 (0,08 mol) in ACN (100 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)) 80/20) aufgereinigt, wodurch man 2,4 g an Zwischenprodukt (81) erhielt. Beispiel A.33
    Figure 00630001
  • Zwischenprodukt (3) (0,146 mol) wurde in DCM (400 ml) gerührt. Triethylamin (0,146 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur unter 10°C abgekühlt. Ameisensäure (0,146 mol) wurde bei dieser Temperatur tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt (= Mischung A). Zwischenprodukt (56) (0,146 mol) in DCM (400 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu Mischung (A) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 81 g an Zwischenprodukt (82) erhielt.
  • Figure 00630002
  • Zwischenprodukt (82) (0,15 mol) in 2-Propanol/6 N HCl (120 ml) und 2-Propanol (1200 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 54,5 g an Zwischenprodukt (83) erhielt (Schmp. 150°C).
  • Die Zwischenprodukte (84) und (85) wurden auf eine analoge Weise dargestellt.
    Figure 00640001
    Beispiel A.34
    Figure 00640002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,08 mol) in DCM (400 ml) und Triethylamin (0,1 mol) wurde bei 5°C gerührt. Ameisensäure (0,08 mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Zwischenprodukt (80) (0,08 mol) und Triethylamin (0,25 mol) in DCM (400 ml) wurden bei 5°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft und zusammen mit Toluol abgedampft, wodurch man 41 g an Zwischenprodukt (86) erhielt.
  • Figure 00640003
  • Zwischenprodukt (86) (0,08 mol) in Methanol (250 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 34 g an Zwischenprodukt (87) erhielt.
  • Zwischenprodukt (88) wurde auf analoge Weise dargestellt.
    Figure 00650001
    Beispiel A.35
    Figure 00650002
  • Zwischenprodukt (7) (0,013 mol) wurde in DCM (100 ml) gerührt. Triethylamin (0,015 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bei 5°C gerührt. Ameisensäure (0,013 mol) wurde bei 5°C tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde anschließend 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Triethylamin (0,03 mol) und Zwischenprodukt (67) (0,013 mol) in DCM (100 ml) wurden bei 5°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 5,3 g an Zwischenprodukt (89) erhielt. Beispiel A.36
    Figure 00660001
  • Zwischenprodukt (9) (0,06 mol) wurde zu DCM (250 ml) gegeben. Triethylamine (8,4 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde auf –5°C abgekühlt. Ameisensäure (0,06 mol) wurde im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang bei einer Temperatur im Bereich zwischen –5 und –10°C gerührt. Zwischenprodukt (56) (0,06 mol) in DCM (50 ml) und Triethylamin (8,4 ml) wurden auf einmal zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. DCM (200 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser/NaOH (5%ige, aq.)/Wasser/kalter HCl (5%ig, wäßrig)/Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE/ACN verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 23,2 g an Zwischenprodukt (90) erhielt.
  • Figure 00660002
  • Zwischenprodukt (90) (0,0478 mol) in Methanol (250 ml) wurde bei 50°C mit Platin auf Aktivkohle (5%, 3 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (3 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator über Dicalite abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 19,7 g an Zwischenprodukt (91) erhielt (Schmp. 161°C).
  • Die Zwischenprodukte (92), (93) und (94) wurden auf analoge Weise dargestellt.
    Figure 00670001
    Beispiel A.37
    Figure 00670002
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (17) (0,336 mol) und Triethylamin (0,4 mol) in DCM (1000 ml) wurde bei 5°C gerührt, dann wurde Chlorameisensäureethylester (0,35 mol) tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Diese Mischung wurde bei 5°C mit einer Lösung von Zwischenprodukt (59) (83 g) in DCM (1000 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 150 g an Zwischenprodukt (95) erhielt.
  • Tabelle I-1: Zwischenprodukte (96) bis (114) wurden nach der gleichen Vorschrift wie Beispiel A.38 dargestellt
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Beispiel A.38
    Figure 00690002
  • 4-Methoxy-1-butanol (0,9 mol) wurde in DCM (1500 ml) gerührt und mit Triethylamin (1,35 mol) und anschließend tropfenweise mit Methylsulfonylchlorid (1,1 mol) versetzt (Temperaturanstig auf bis zu 40°C), und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zusammen mit Toluol abgedampft, wodurch man 167 g an Zwischenprodukt (115) erhielt. Beispiel A.39
    Figure 00700001
  • Triethylamin (0,11 mol) wurde zu einer Mischung von 3-Cyclohexyloxypropan-1-ol (0,063 mol) in DCM (120 ml) gegeben, dann wurde tropfenweise Methylsulfonylchlorid (0,07 mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Na2CO3-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft und dann zusammen mit Toluol abgedampft, wodurch man 8,6 g an Zwischenprodukt (116) erhielt. Beispiel A.40
    Figure 00700002
  • Eine Mischung von 4-Phenoxybutylchlorid (0,135 mol) in DCM (50 ml) wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Chlorschwefelsäure (0,149 mol) wurde im Verlauf von 45 Minuten tropfenweise zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde tropfenweise Ethandisäuredichlorid (0,176 mol) und anschließend DMF (2 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eis gegossen, mit DCM extrahiert und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Zwischenprodukt (117) erhielt.
  • Figure 00710001
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (117) (0,135 mol) in THF (500 ml) wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt, und dann wurde Ammoniak (Gas) durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DCM (600 ml) versetzt und die Mischung wurde mit HCl (600 ml, 1 N) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit DCM extrahiert (2 × 300 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3OH/DIPE kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 18,5 g an Zwischenprodukt (118) erhielt.
  • Auf analoge Weise, jedoch unter Verwendung von 4-Phenoxypropylchlorid bzw. 4-Phenoxyethylchlorid als Ausgangsmaterial, wurden die Zwischenprodukte (119) und (120) dargestellt.
    Figure 00710002
    Figure 00720001
    Beispiel A.41
    Figure 00720002
  • 1-Pyrrolidincarbonylchlorid (0,037 mol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (12 ml) gelöst. 3-Brom-1-propanol (0,036 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Eis abgekühlt und mit CH3OH/(NH3) (2 ml) versetzt. Dann wurde DCM (100 ml) zugegeben, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: DCM) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4 g an Zwischenprodukt (121) erhielt. Beispiel A.42
    Figure 00720003
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (87) (0,0154 mol), 4-Brombutansäuremethylester (0,02 mol) und Triethylamin (0,02 mol) in DMF (150 ml) wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die abge trennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 8 g an Zwischenprodukt (122) erhielt.
  • Figure 00730001
  • Zwischenprodukt (122) (0,0154 mol) in HCl/2-Propanol (6 N) (0,09 mol) und Methanol (100 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit H2O/NH3 gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,75 g an Zwischenprodukt (123) erhielt.
  • Auf analoge Weise wurden die Zwischenprodukte (124) bis (129) dargestellt.
  • Figure 00730002
  • Figure 00740001
  • Zur Darstellung der Endprodukte wurden auch im Stand der Technik bekannte Ziwschenprodukte eingesetzt, zum Beispiel 3-Cyanopropylbromid, Tetrahydrofurfurylmethansulfonat, 3-Hydroxypropylbromid, 2-Methoxyethylbromid, 3-Methoxypropylchlorid, (trans)-4-(Aminomethyl)-1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3-piperidinol (beschrieben als Zwischenprodukt 8 in WO-00/37461 ), 1-Chlor-3-(1-methylethoxy)propan, 2-(3-Chlorpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan, 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan, 4-Brombutansäuremethylester, 2-Chloracetonitril, 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, N-(2-Chlorethyl)methansulfonamid und N-[3-[(Methylsulfonyl)oxy]propyl]methansulfonamid.
  • B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (95) (0,336 mol) in HCl/2-Propanol (160 ml) und 2-Propanol (1400 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung von DCM und einer kleinen Menge an Methanol aufgenommen. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Ammoniaklösung gewaschen, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 71 g an Verbindung (255) erhielt. Beispiel B.2
    Figure 00750001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (85) (0,01 mol), Zwischenprodukt (115) (0,014 mol) und Natriumcarbonat (0,02 mol) in Isobutanol (100 ml) wurde 40 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtratlösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,6 g an Zwischenprodukt (20) erhielt.
    • b) Zwischenprodukt (20) (0,006 mol) in Methanol (100 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (0,5 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit (E)-2-Butendisäure in das (E)-2-Butendisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,8 g an Verbindung (1) (Schmp. 174°C) erhielt.
    Beispiel B.3
    Figure 00760001
  • Zwischenprodukt (26) (0,012 mol) wurde in DCM (60 ml) gelöst. Triethylamin (0,012 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur unterhalb von 10°C abgekühlt. Ameisensäure (0,012 mol) wurde vorsichtig zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei einer Temperatur unterhalb von 10°C gerührt, was Mischung (A) lieferte. Zwischenprodukt (67) (0,011 mol) wurde in DCM (60 ml) gerührt. Triethylamin (0,029 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, was Mischung (B) lieferte. Mischung (A) wurde zu Mischung (B) gegeben, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5%iger NaOH-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,5 g an Zwischenprodukt (43) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (43) (0,007 mol) in 6 N HCl/2-Propanol (7 ml) und 2-Propanol (70 ml) wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C). Der Rückstand wurde in Wasser and 50%iger NaOH-Lösung gelöst.
  • Diese Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet (Vakuum, 40°C) und dann aus DIPE/ACN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,3 g an Verbindung (2) erhielt (Schmp. 150°C). Beispiel B.4
    Figure 00770001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (88) (0,0106 mol), 1-Brom-2-methoxyethan (0,015 mol) und Natriumcarbonat (0,02 mol) in Isobutanol (100 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, die Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,3 g an Zwischenprodukt (44) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (44) (0,0067 mol) und 6 N HCl/2-Propanol (0,03 mol) in 2-Propanol (80 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit einer 2%igen wäßrigen NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, und die Mischung wurde aufgekocht und abgekühlt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,78 g an Verbindung (33) erhielt (Schmp. 135°C).
  • Beispiel B.5
  • Eine Mischung von Verbindung (255) (0,0125 mol), 3-Methoxypropylchlorid (0,025 mol) und Kaliumcarbonat (0,0375 mol) in ACN (50 ml) wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7/0,5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung von 2-Propanon und DIPE umkristallisiert, wodurch man 3 g an Verbindung (200) erhielt (Schmp. 108°C; [α]D 20 = –10,70°, (c = 10,28 mg/2 ml in Methanol)).
  • Beispiel B.6
  • Eine Mischung von Verbindung (8) (0,0094 mol), Butanal (0,0094 mol) und Kaliumacetat (0,015 mol) in Methanol (100 ml) wurde mit Platin auf Aktivkohle (5%, 1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (2 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen einer 2%igen wäßrigen NaOH-Lösung (100 ml) und DCM (150 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit DCM (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in ACN gelöst, in das Ethandisäuresalz (1:2) umgewandelt und dann abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,62 g an Verbindung (11) erhielt (Schmp. > 110°C). Imdem man Butyraldehyd durch 4-Fluorbenzaldehyd ersetzt, läßt sich eine analoge Vorschrift zur Darstellung von Verbindungen wie z.B. Verbindung (64) anwenden.
  • Beispiel B.7
  • Zwischenprodukt (123) (0,004 mol) wurde in Wasser (100 ml) 6 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit DCM gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in ACN suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,58 g an Verbindung (16) erhielt (Schmp. 240°C).
  • Beispiel B.8
  • Triethylamin (1,4 ml) wurde zu einer Suspension von Zwischenprodukt (12) (0,01 mol) in DCM (75 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur unterhalb von 0°C abgekühlt. Ameisensäure (0,96 ml) wurde bei einer Temperatur unterhalb von 0°C tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei einer Temperatur unterhalb von 0°C gerührt. Eine Suspension von Zwischenprodukt (69) (0,01 mol) in DCM (25 ml) und Triethylamin (2,4 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. DCM (100 ml) und Wasser (150 ml) wurden zugesetzt, die Mischung wurde gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 96/4) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE mit einer kleinen Menge an ACN kristallisiert und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,2 g an Verbindung (26) erhielt (Schmp. 106–108°C).
  • Beispiel 3.9
  • Eine Mischung von Verbindung (43) (0,0051 mol) in einer 5%igen wäßrigen HCl-Lösung (50 ml) und THF (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde mit einer wäßrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit DCM extrahiert (3x). Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE/ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,9 g an Verbindung (44) erhielt (Schmp. 130°C). Beispiel 3.10
    Figure 00800001
  • Verbindung (24) (0,026 mol) in CH3OH/NH3 (250 ml) wurde mit Raney-Nickel als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN (0°C) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 8 g an Zwischenprodukt (130) erhielt. b) Zwischenprodukt (130) (0,008 mol) wurde in Chloroform (100 ml) aufgenommen. Triethylamin (0,012 mol) wurde zugesetzt. Methansulfonylchlorid (0,008 mol) in Chloroform (10 ml) wurde bei einer Temperatur unterhalb von 5°C tropfen weise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE/ACN (0°C) suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,1 g an Verbindung (63) erhielt (Schmp. 180°C).
  • Beispiel B.11
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (130) (0,016 mol), 2-Chlor-3-methylpyrazin (0,016 mol) und Calciumoxid (0,02 mol) in DMA (5 ml) wurde 48 Stunden lang bei 120°C gerührt und dann abgekühlt. Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2/CH3OH extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE (0°C) suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,45 g an Verbindung (68) erhielt (Schmp. 100°C). Beispiel B.12
    Figure 00810001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (88) (0,01 mol) und (3-Oxopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylmethylester (±0,015 mol) in THF (100 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 2 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (2 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen Kieselgelsäule aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,9 g an Zwischenprodukt (131) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (131) (0,0048 mol) und HCl/2-Propanol (6 N) (5 ml) in 2-Propanol (100 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt, und dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und mit einer 2%igen wäßrigen NaOH-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit Fumarsäure (2 Äquivalente) in das (E)-2-Butendisäuresalz (2:3) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,13 g an Verbindung (81) erhielt (Schmp. > 130°C).
    Beispiel B.13
    Figure 00820001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (3) (0,013 mol) in DCM (60 ml) wurde unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt. Triethylamin (0,013 mol) wurde vorsichtig zugegeben, die Mischung wurde bei einer Temperatur unter halb von 10°C gerührt und dann tropfenweise mit Ameisensäure (0,013 mol) versetzt, und die Mischung wurde 45 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Zwischenprodukt (73) (0,012 mol) in DCM (30 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung und Wasser gewaschen. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 90/10) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingeengt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,75 g an Zwischenprodukt (132) erhielt. b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (132) (0,0069 mol) in Methanol (150 ml) wurde mit Palladium auf Aktivkohle (10%, 1 g) als Katalysator in Gegenwart einer Thiophenlösung (1 ml) hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (3 Äquivalente) wurde der Katalysator über Dicalite abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol und DIPE kristallisiert und in das Ethandisäuresalz (2:3) umgewandelt. Der Rückstand wurde filtriert und getrocknet, wodurch man 2,25 g an Verbindung (107) erhielt (Schmp. > 160°C). Beispiel B.14
    Figure 00830001
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (26) (0,016 mol) in DCM (60 ml) wurde gerührt, Triethylamin (0,016 mol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde auf einem Eisbad abgekühlt (Temperatur unterhalb von 10°C). Dann wurde tropfenweise Ameisensäure (0,016 mol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei einer Temperatur unterhalb von 10°C gerührt. (Lösung A). Eine Lösung von Zwischenprodukt (69) (0,013 mol) in DCM (60 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, Triethylamin (0,03 mol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erste Lösung (A) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/7 N NH3) 95/5) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,1 g an Zwischenprodukt (133) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (133) (0,006 mol) in 2-Propanol/HCl (6 N) (6 ml) und 2-Propanol (60 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen einer wäßrigen Ammoniaklösung und DCM verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde aus ACN und DIPE kristallisiert, filtriert und getrocknet, wodurch man 1,55 g an Verbindung (113) erhielt (Schmp. 126°C).
    Beispiel B.15
    Figure 00840001
  • Verbindung (226) (0,013 mol) in CH3OH/NH3 (300 ml) wurde mit Raney-Nickel (1 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 5,1 g an Zwischenprodukt (134) erhielt.
    • b) Methansufonylchlorid (0,54 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Mischung von Zwischenprodukt (134) (0,0064 mol) und Triethylamin (0,013 mol) in DCM (60 ml) gegeben. Nach 3 Stunden wurde Methansufonylchlorid (0,2 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1, 98/2, 97/3) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE mit einer kleinen Menge an ACN kristallisiert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,7 g an Verbindung (193) erhielt (Schmp. 134°C; [α]D 20 = –9,83° (c = 23,40 mg/5 ml in CH3OH)).
  • Beispiel B.16
  • Eine Mischung von Verbindung (192) (0,006 mol) in Pyridin (0,012 mol), DCM (50 ml) und THF (50 ml) wurde unter Argon gerührt (5°C). Thionylchlorid (0,006 mol) wurde tropfenweise zugesetzt (5°C). Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 5°C gerührt und Ammoniak (gasförmig) wurde bei 5°C 10 min lang durch die Mischung geleitet. Nachdem sie Raumtemperatur erreicht hatte, wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt, in DCM aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristalli siert, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,4 g an Verbindung (197) erhielt (Schmp. 136°C; [α]D 20 = –11,52° (c = 10,42 mg/5 ml in CH3OH))
  • Beispiel B.17
  • Eine Mischung von Verbindung (192)(0,005 mol) und Triethylamin (0,01 mol) in DCM (30 ml) wurde bei 5°C gerührt. Ameisensäure (0,005 mol) wurde bei 5°C tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Dann wurde 1-Methylpiperazin (0,015 mol) bei 5°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,6 g an Verbindung (238) erhielt (Schmp. > 112°C).
  • Beispiel B.18
  • Eine Mischung von Verbindung (241) (0,0033 mol), Kaliumhydroxid (0,009 mol) und Ethanol (50 ml) wurde 5 Tage lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und DCM verteilt und 2mal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,14 g an Verbindung (249) erhielt.
  • In Tabelle F-1 sind die Verbindungen aufgeführt, die nach einem der obigen Beispiele dargestellt wurden. Tabelle F-1
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
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    Figure 01130001
  • Pharmakologische Beispiele
  • Beispiel C.1: „5HT4-Antagonismus"
  • h5-HT4b-HEK 293-Klon-9-Zellen wurden in 150-mm-Petrischalen kultiviert und zweimal mit kalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung („phosphate-buffered saline", PBS) gewaschen. Die Zellen wurden dann von den Schalen abgeschabt und in 50 mMTris-HCl-Puffer, pH-Wert 7,4 suspendiert und durch 10minütiges Zentrifugieren bei 23500 U/min geerntet. Das Pellet wurde in 5 mMTris-HCl, pH-Wert 7,4 resuspendiert und mit einem UltraTurrax-Homogenisator homogenisiert. Die Membranen wurden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 30,000 U/min gesammelt, in 50 mlTris-HCl, pH-Wert 7,4, resuspendiert und bei –80°C aufbewahrt.
  • Die Assaymischungen (0,5 ml) für das Experiment enthielten 50 µl des tritiierten Liganden (5-HT4-Antagonist [3H]GR113808 0,1 nM) und 0,4 ml Membranzubereitung (15 µg Protein/ml). Für die Gesamtbindung wurden 50 µl 10%iges DMSO zugesetzt. Zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung wurden 50 µl 1 µM (+)-8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carbonsäure-trans-(1-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methylester (ein markenrechtlich geschützter 5HT4-Agonist von Janssen Pharmaceutica) zugesetzt.
  • Bei dem [3H]GR113808-Assaypuffer handelte es sich um 50 mM HEPES-NaOH, pH-Wert 7,4. Die Mischungen wurden 30 min bei 25°C inkubiert. Die Inkubation wurde durch Filtrieren über einen zuvor in 0,1% Polyethylenimin eingeweichten Unifilter 96 GF/B gefolgt von sechs Wasch schritten mit 50 mMHEPES-NaOH, pH-Wert 7,4, terminiert.
  • Ligandenkonzentration-Eindungs-Isotherme (rechteckige Hyperbel) wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet, und die pIC50-Daten für alle getesteten Verbindungen sind unten in Tabelle Table C.1 aufgeführt. Tabelle C.1 5HT4-antagonistische Daten
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
  • Beispiel C.2 „Metabolische Stabilität"
  • Subzelluläre Gewebezubereitungen wurden nach Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453–462, 1975) durch zentrifugale Auftrennung nach mechanischer Gewebehomogenisierung angefertigt. Lebergewebe wurde in eiskaltem 0,1 M Tris-HCl-Puffer (pH-Wert 7,4) gespült, um überschüssiges Blut herauszuwaschen. Das Gewebe wurde dann trockengetupft, gewogen und mit Operationsscheren grob zerkleinert. Die Gewebestücke wurden in 3 Volumina eiskaltem 0,1 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,4) homogenisiert.
  • Gewebehomogenate wurden 20 Minuten lang bei 9000 × g und 4°C zentrifugiert. Der auf diese Weise erhaltene Überstand wurde bei –80°C aufbewahrt und als „S9" bezeichnet.
  • Die S9-Fraktion kann weitere 60 Minuten lang bei 100.000 × g (4°C) zentrifugiert werden. Der auf diese Weise erhaltene Überstand wurde vorsichtig abgesaugt, aliquotiert und als „Zytosol" bezeichnet. Das Pellet wurde in 0,1 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,4) in einem Endvolumen von 1 ml pro 0,5 g Originalgewebegewicht resuspendiert und als „Mikrosomen" bezeichnet.
  • Alle subzellulären Fraktionen wurden aliquotiert, sofort in flüssigen Stickstoff gefroren und bis zur Verwendung bei –80°C aufbewahrt.
  • Die Inkubationsmischung für die zu untersuchenden Proben enthielt PBS (0,1 M), Verbindung (5 µM), Mikrosomen (1 mg/ml) und ein NADPH-erzeugendes System (0,8 mM Glucose-6-phosphat, 0,8 mM Magnesiumchlorid und 0,8 Einheiten an Glucose-6-phosphatdehydrogenase). Die Kontrollen enthielten das gleiche Material, die Mikrosomen wurden allerdings durch hitzeinaktivierte (10 Minuten lang bei 95 Grad Celsius) Mikrosomen ersetzt. Die Rückgewinnung der Verbindungen in den Kontrollen lag immer bei 100%.
  • Die Mischungen wurden 5 Minuten lang bei 37 Grad Celsius vorinkubiert. Die Reaktion wurde zum Zeitpunkt Null (t = 0) durch Zugabe von 0,8 mM NADP gestartet, und die Proben wurden 60 Minuten lang (t = 60) inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2 Volumina DMSO beendet. Die Proben wurden dann 10 Minuten lang bei 900 × g zentrifugiert, und die Überstände wurden vor der Analyse nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Alle Inkubationen wurden jeweils zweimal durchgeführt. Die Analyse der Überstände erfolgte durch LC-MS-Analyse. Die Proben wurden von einer Xterra MSC18 (50 × 4,6 mm, 5 µm, Waters, USA) eluiert. Verwendet wurde ein Alliance 2790 (Lieferant: Waters, USA) HPLC-System. Eluiert wurde mit Puffer A (25 mM Ammoniumacetat (pH-Wert 5,2) in H2O/Acetonitril (95/5)), das Lösungsmittel B war Acetonitril und Lösungsmittel C war Methanol mit einer Fließgeschwindigkeit von 2,4 ml/min. Bei dem verwendeten Gradienten wurde die Konzentration der organischen Phase von 0% über 50% B und 50% C im Verlauf von 5 min bis zu 100% B im Verlauf von 1 Minute in linearer Weise erhöht, und die Konzentration der organischen Phase wurde weitere 1,5 Minuten lang stationär gehalten. Das Gesamtinjektionsvolumen der Proben betrug 25 µl.
  • Als Detektor wurde ein mit einer ESP-Quelle ausgestattetes Quatro-Triele-Quadrupol-Massenspektrometer verwendet. Quellen- und Auflösungstemperatur wurden auf 120 beziehungsweise 350°C eingestellt, und als Verneblungs- und Trockengas wurde Stickstoff eingesetzt. Die Daten wurde im Positive-Scan-Modus (Einzelionenreaktion) aufgenommen. Die Kegelspannung wurde auf 10 V eingestellt, und die Verweilzeit betrug 1 Sekunde.
  • Die metabolische Stabilität wurde in % Metabolismus der Verbindung nach 60 Minuten (Gleichung als Beispiel angeführt) Inkubation in Gegenwart aktiver Mikrosomen (E(act)) ausgedrückt.
    Figure 01180001
    Tabelle C.2: % metabolisierte Verbindung der vorliegenden Erfindung (linke Spalte) verglichen mit analogen Strukturen von WO-00/37461 (rechte Spalte)
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 01220001
    deren stereochemisch isomere Formen, deren N-Oxidformen deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze, wobei -R1-R2- für einen zweiwertigen Rest der Formel O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7) -O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),steht, wobei in diesen zweiwertigen Resten gegebenenfalls ein oder zwei Wasserstoffatome am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen durch C1-6-Alkyl oder Hydroxy ersetzt sein können, R3 für Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl steht; R4 für C1-6-Alkyl; durch Cyano oder C1-6-Alkyloxy C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyl; Cyano; Amino oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino steht; R5 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und der -OR5-Rest sich in der 3- oder 4-Stellung der Piperidingruppe befindet; L für Wasserstoff steht, oder L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), oder -Alk-Z-C(=O)-NR11R12 (b-4),steht, wobei Alk jeweils für C1_12-Alkandiyl steht; und R6 für Wasserstoff; Hydroxy; Cyano; C3-6-Cycloalkyl; C1-6-Alkylsulfonylamino; Aryl oder Het steht; R7 für C1-6-Alkyl; durch Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl oder Het steht; X für O, S, SO2 oder NR8 steht; wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Aryl steht; Y für eine direkte Bindung oder NR10 steht, wobei R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; Z für eine direkte Bindung, O, S oder NR10 steht, wobei R10 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl stehen oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R11 und R12 trägt, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder 4-Morpholinylring bilden können, wobei beide Reste gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert sind; Aryl für unsubstituiertes Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Aminocarbonyl und Aminosulfonyl substituiertes Phenyl steht; und Het für Furanyl; durch C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Furanyl; Tetrahydrofuranyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuranyl; Dioxolanyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolanyl; Dioxanyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxanyl; Tetrahydropyranyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydropyranyl; 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazolyl; durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen oder C1-6-Alkyl substituiertes 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazolyl; Pyrrolidinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyrrolidinyl; Pyridinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Pyrimidinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyrimidinyl; Pyridazinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyridazinyl; Pyrazinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyrazinyl steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei -R1-R2- für einen zweiwertigen Rest der Formel -O-CH2-CH2-O- (a-3), -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),steht; R3 für Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl steht; R4 für C1-6-Alkyl; durch Cyano oder C1-6-Alkyloxy substituiertes C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxy; Cyano; Amino oder Mono- oder Di(C1-6- alkyl)amino steht; R5 für Wasserstoff oder C1-5-Alkyl steht, und sich der -OR5-Rest in der 3- oder 4-Stellung der Piperidingruppe befindet; L für Wasserstoff steht oder L für einen Rest der Formel -Alk-R6 (b-1), -Alk-X-R7 (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3), oder -Alk-Z-C(=O)-NR11R12 (b-4),steht; wobei Alk jeweils für C1-12-Alkandiyl steht; und R6 für Wasserstoff; Hydroxy; Cyano; C3-6-Cycloalkyl; C1-6-Alkylsulfonylamino; Aryl oder Het steht; R7 für C1-6-Alkyl; durch Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl; C3-6-Cycloalkyl; Aryl oder Het steht; X für O, S, SO2 oder NR8 steht; wobei R8 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R9 für C1-6-Alkyl oder Hydroxy steht; Y für eine direkte Bindung steht; Z für eine direkte Bindung oder O steht; R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-6 Alkyl stehen, oder R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom, das R11 und R12 trägt, Pyrrolidinyl, oder Piperazinyl, substituiert durch C1-6-Alkyl, bilden können; Aryl für unsubstituiertes Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, und Aminosulfonyl substituiertes Phenyl steht; und Het für Tetrahydrofuranyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Tetrahydrofuranyl; Dioxolanyl; durch C1-6-Alkyl substituiertes Dioxolanyl; Pyridinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Pyrimidinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl substituiertes Pyrimidinyl; Pyridazinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyridazinyl; Pyrazinyl; durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl oder Halogen substituiertes Pyrazinyl steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei sich der -OR5-Rest in der 3-Stellung der Piperidingruppe mit trans-Konfiguration befindet.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei die absolute Konfiguration der Piperidingruppe (3S, 4S) ist.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei -R1-R2- für einen Rest der Formel (a-5) steht; R3 für Wasserstoff steht; R4 für Methyl steht; und R5 für Wasserstoff steht.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei L für einen Rest der Formel (b-2) steht, wobei X für O steht, Alk für C1-4Alkandiyl steht und R7 für C1-6-Alkyl steht.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Verbindungen um (3S-trans)-8-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-carbonsäure-[3- hydroxy-1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-ylmethyl]amid deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze handelt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
  9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
  10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medizin.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Carbonsäurederivat der Formel (III) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon umsetzt;
    Figure 01270001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (I-a), definiert als eine Verbindung der Formel (I), in welcher L für Wasserstoff steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert und so Verbindungen der Formel (I-b) erhält, die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen L nicht für Wasserstoff steht;
    Figure 01280001
    c) ein entsprechendes Keton- oder Aldehydzwischenprodukt der Formel L'=O (V), wobei L'=O für eine Verbindung der Formel L-H steht, in der die beiden geminalen Wasserstoffatome in der C1-12-Alkandiylgruppe durch =O ersetzt sind, mit einer Verbindung der Formel (I-a) zu Verbindungen der Formel (I-b) umsetzt;
    Figure 01280002
    wobei in den obigen Reaktionsschemata die Reste -R1-R2-, R3, R4, R5 und L wie in Anspruch 1 definiert sind und W für eine entsprechende Abgangsgruppe steht; d) oder Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen ineinander umwandelt; oder, falls gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) mit Alkali in eine freie Basenform umwandelt; und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
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