DE602004006438T2

DE602004006438T2 - Verfahren zur herstellung von enantiomeren angereicherten aminosäuren

Info

Publication number: DE602004006438T2
Application number: DE602004006438T
Authority: DE
Inventors: Rolf Hoffmann; Michael Kraft
Original assignee: Evonik Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2003-12-10
Filing date: 2004-11-20
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2024-11-21
Also published as: US7728167B2; DK1692084T3; WO2005058776A1; JP2007513899A; JP4361094B2; ATE361905T1; EP1692084B1; US20050171359A1; DE602004006438D1; CA2547733C; CA2547733A1; EP1692084A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung eines Gemischs von Enantiomeren N-geschützter Aminosäuren, insbesondere α-Aminosäuren. Dabei geht man insbesondere so vor, daß man ein diastereomeres Salzpaar, das aus einem Enantiomer einer N-geschützten Aminosäure und einem enantiomerenreinen N-ungeschützten β-Aminosäurederivat besteht, kristallisiert.
Enantiomerenangereicherte Aminosäuren, insbesondere α-Aminosäuren, sind vielseitige Werkzeuge für die Synthese von enantiomerenreinen biologischen Wirkstoffen, Zwischenprodukten für Pharmazeutika oder Infusionsflüssigkeiten für die parenterale Ernährung. Eine große Menge dieser Aminosäuren, insbesondere L-Lysin, wird für Futtermitteladditive hergestellt.
Die Spaltung von Gemischen von Enantiomeren von Aminosäuren, z. B. Racematen, mit Hilfe klassischer Kristallisationstechniken ist eine ziemlich alte und gängige Methode zur Herstellung enantiomerenangereicherter Aminosäuren. Trotz großer Anstrengungen zur Auffindung neuer Methoden zur Synthese der Aminosäuren in Reinform, z. B. mit biochemischen Mitteln, kommt die klassische Route nach wie vor für spezielle Aminosäuren in Betracht, die nach diesen Methoden nicht oder nur schlecht hergestellt werden können (Izumi et al., Angew. Chem. 1978, 90, 187; B. Hoppe et al., Chemie in unserer Zeit, 1984, 18, 73).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung eines technischen Verfahrens zur Spaltung von Enantiomerengemischen derartiger Aminosäuren. Das Verfahren sollte in robuster und leicht zu handhabender Weise besonders reine Formen eines Enantiomers dieser Aminosäuren liefern. Aus ökonomischer und ökologischer Warte sollte das in Rede stehende Verfahren gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen vorteilhaft sein, insbesondere zur Herstellung jener Aminosäuren, deren Produktion nach bekannten Methoden Nachteile aufweist.
Diese Aufgabe wird durch die Anwendung eines Verfahrens gemäß den Merkmalen des gegenständlichen Anspruchs 1 bzw. 7 gelöst. Die abhängigen Ansprüche 2 bis 6 bzw. 8 bis 11 stellen bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.
Dadurch, daß man ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten N-geschützten Aminosäuren durchführt, bei dem man ein Gemisch beider Enantiomere einer N-geschützten Aminosäure durch Kristallisation des Salzes aus einem Enantiomer der N-geschützten Aminosäure und einem enantiomerenreinen N-ungeschützten β-Aminosäurederivat spaltet, gelangt man insbesondere in überraschender, aber nicht vorhersehbarer und erfindungsgemäß besonders vorteilhafter Weise zur Lösung der erwähnten Aufgabe. Das in Rede stehende Verfahren ist auch in großem Maßstab sehr bequem durchführbar und ermöglicht die Herstellung von enantiomerenangereicherten Aminosäuren in sehr einfacher und robuster Weise. Trotzdem sind die hinsichtlich Enantiomerenreinheit und Ausbeute erzielten Ergebnisse im Lichte der Einfachheit des erfindungsgemäßen Verfahrens außergewöhnlich vorzüglich.
Die für das in Rede stehende Verfahren verwendeten N-geschützten Aminosäuren können vom Fachmann gewählt werden. Bevorzugt gespaltene Aminosäuren sind jedoch α- und β-Aminosäuren. Die Verwendung dieser N-geschützten α-Aminosäuren ist ganz besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das Wasser in einem solchen Maße enthalten kann, daß die Kristallisation dadurch nicht beeinträchtigt wird, z.B. durch Phasentrennung. Inbesondere verwendet man ein polares Lösungsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Estern, Ettern, Ketonen, Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Mischungen davon. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem man das Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Essigsäureethylester, Ethanol, Methyl-tert.-butylether und Toluol auswählt.
Die Wahl eines enantiomerenreinen N-ungeschützten β-Aminosäurederivats als Spaltungsmittel liegt im Ermessen des Fachmanns. Das verwendete β-Aminosäurederivat kann anhand von Routineversuchen im gegenständlichen Verfahren und Vergleich der Ergebnisse gewählt werden. Enantiomerenreine β-Aminosäurederivate sind im Handel erhältlich oder vorteilhafterweise nach an sich bekannten Verfahren ( DE 10220740 oder DE 10320211 und zitierte Literatur) zugänglich. Auch die Herstellung der jeweiligen Derivate, wie Ester oder Amide, ist dem Fachmann bekannt (Chemistry of Amino Acids, Wiley & Sons 1961, J. P. Greenstein, M. Winitz). Vorzugsweise verwendet man ein enantiomerenreines N-ungeschütztes β-Aminosäurederivat der Formel (I) oder (II)
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für H oder R stehen, R und R' unabhängig voneinander für (C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkoxyalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₇-C₁₉)-Aralkyl, (C₃-C₁₈)- Heteroaryl, (C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₆-C₁₈)-aryl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₃-C₁₈)-heteroaryl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₃-C₈)-cycloalkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl stehen,
oder R und R'' oder R und R'/R¹ oder R'' und R'/R¹ für eine (C₃-C₅)-Alkylenbrücke stehen, die ein- oder mehrfach durch (C₁-C₈)-Alkyl, HO-(C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₂-C₈)-Alkoxyalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₇-C₁₉)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₆-C₁₈)-aryl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₃-C₈)-cycloalkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl substituiert ist,
wobei R'' für HO-, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkoxyalkyl, (C₆-C₁₈)-Aryl, (C₇-C₁₉)-Aralkyl, (C₃-C₁₈)-Heteroaryl, (C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₆-C₁₈)-aryl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₃-C₁₈)-heteroaryl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkyl-(C₃-C₈)-cycloalkyl oder (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl steht.
Besonders gut eignen sich für das gegenständliche Verfahren Ester von β-Aminosäuren. Vorzugsweise verwendet man einen aromatischen Ester wie 3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester oder das entsprechende Amid.
Die bei dem Kristallisationsverfahren angewandte Temperatur sollte so hoch oder so niedrig sein, daß sich eine maximale Kristallisationsausbeute mit optimalem Enantiomerenüberschuß hinsichtlich der N-geschützten Aminosäuren ergibt. Die Temperatur wird daher vorzugsweise in einem Bereich von –30 bis 100°C gehalten. Besonders bevorzugt wird die Temperatur auf –25 bis 50°C eingestellt, und ganz besonders bevorzugt variiert die Temperatur zwischen –20°C und 30°C.
Nach der Kristallisation wird das Gemisch gemäß dem Wissen des Fachmanns aufgearbeitet. Am zweckmäßigsten erscheint die Abtrennung des festen Materials aus dem Gemisch durch Filtration. Anschließend kann das bereits hochangereicherte diastereomere Salzpaar zur Maximierung der Diastereomerenreinheit umkristallisiert werden. Danach kann die enantiomerenreine N-geschützte Aminosäure mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Maßnahmen, z. B. Innenaustausch oder klassische Ansäuerungs- und Extraktionstechniken, aus diesem Salz freigesetzt werden.
Im Hinblick auf die in Rede stehende Erfindung kann man Substrate und Kristallisationsmittel gegeneinander austauschen, so daß man bei dem Verfahren enantiomerenangereicherte N-ungeschützte β-Aminosäuren erhält. Daher betrifft die gegenständliche Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten N-ungeschützten β-Aminosäurederivaten, bei dem man ein Gemisch beider Enantiomere eines N-ungeschützten β-Aminosäurederivats durch Kristallisation des Salzes aus einem Enantiomer des N-ungeschützten β-Aminosäurederivats und einer enantiomerenreinen N-geschützten Aminosäure spaltet. Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens stimmen mit den für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von N-geschützten Aminosäuren überein.
So kann die gegenständliche Erfindung leicht durchgeführt werden, indem man z. B. die racemische N-geschützte Aminosäure in einem geeigneten Lösungsmittel löst. Nach vollständiger Auflösung gibt man das enantiomerenreine N-ungeschützte β-Aminosäurederivat, insbesondere den Ester, in einer zur Erzielung optimaler Kristallisationsergebnisse hinsichtlich Ausbeute und Diastereomerenreinheit ausreichenden Menge zu. Das Molverhältnis von zugegebenem enantiomerenreinem N-ungeschütztem β-Aminosäurederivat zu dem zu kristallisierenden Antipoden der N-geschützten Aminosäure kann von 1:0,1 bis 1:2, vorzugsweise von 1:0,5 bis 1:1,8 oder ganz besonders bevorzugt von 1:0,7 bis 1:1,5 variieren. Vorzugsweise nach Abkühlen und vollständiger Kristallisation wird das feste Material – wie bereits angegeben – durch Filtration aus dem Gemisch abgetrennt und gegebenenfalls umkristallisiert. Die Freisetzung der gewünschten N-geschützten Aminosäure erfolgt vorzugsweise durch Ansäuern und Extrahieren.
Hinsichtlich der Herstellung von β-Aminosäurederivaten kann die obige Verfahrensweise angewandt werden, wobei jedoch N-geschützte Aminosäuren durch N-ungeschützte β-Aminosäurederivate ersetzt werden müssen und umgekehrt.
Unter N-geschützter Aminosäure versteht man eine Carbonsäure, die in einem Molekül sowohl eine Carboxylfunktion als auch eine geschützte Aminofunktion aufweist. Vorzugsweise verwendet man eine α-Aminosäure, die am α-Stickstoffatom der Aminosäure durch eine gängige Schutzgruppe geschützt ist. Geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt (Green et al., Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley & Sons, 1981). Vorzugsweise wählt man Reste aus der Gruppe bestehend aus Z-, Boc-, Moc-, Eoc-, Fmoc-, Formyl-, Acetyl- und Phthaloylresten.
Unter α-Aminosäure versteht man eine natürliche oder unnatürliche Aminosäure, wie in Beyer-Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart, 22. Auflage, S. 822 ff., dargestellt. Unnatürliche Aminosäuren sind beispielsweise diejenigen gemäß DE 19903268.8 . Ganz besonders bevorzugt ist in dieser Hinsicht die Spaltung von N-geschütztem tert.-Leucin.
Als (C₁-C₈)-Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomere davon anzusehen.
Der (C₁-C₈)-Alkoxyrest entspricht dem (C₁-C₈)-Alkylrest, mit der Maßgabe, daß er über ein Sauerstoffatm an das Molekül gebunden ist.
Unter (C₂-C₈)-Alkoxyalkyl versteht man Reste, in denen die Alkylkette durch mindestens eine Sauerstoffunktion unterbrochen ist, wobei zwei Sauerstoffatome nicht aneinander gebunden sein können. Die Zahl der Kohlenstoffatome gibt die Gesamtzahl der in dem Rest enthaltenen Kohlenstoffatome an.
Eine (C₃-C₅)-Alkylenbrücke ist eine Kohlenstoffbrücke mit drei bis fünf C-Atomen, die über zwei verschiedene C-Atome an das betreffende Molekül gebunden ist. Die Brücke kann gegebenenfalls ungesättigt sein oder in der Kette ein oder mehrere Heteroatome wie N, O und S enthalten.
Die gerade beschriebenen Reste können ein- oder mehrfach durch (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkyl, Halogene und/oder N-, O-, P-, S- oder Si-Atome enthaltende Reste substituiert sein. Hierbei handelt es sich insbesondere um Alkylreste des oben beschriebenen Typs, die in ihrer Kette ein oder mehrere dieser Heteroatome aufweisen oder über eines dieser Heteroatome an das Molekül gebunden sind.
(C₃-C₈)-Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste etc. Diese können durch ein oder mehrere Halogene und/oder N-, O-, P-, S- oder Si-Atome enthaltende Reste substituiert sein und/oder N-, O-, P- oder S-Atome im Ring aufweisen, wie z. B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl.
Ein (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkylrest bezieht sich auf einen Cycloalkylrest gemäß obigen Ausführungen, der über einen Alkylrest gemäß obigen Angaben an das Molekül gebunden ist.
Unter (C₁-C₈)-Acyloxy versteht man im Rahmen der Erfindung einen Alkylrest gemäß obiger Definition mit höchstens 8 C-Atomen, der über eine COO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
Unter (C₁-C₈)-Acyl versteht man im Rahmen der Erfindung einen Alkylrest gemäß obiger Definition mit höchstens 8 C-Atomen, der über eine CO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
Unter einem (C₆-C₁₈)-Arylrest versteht man einen aromatischen Rest mit 6 bis 18 C-Atomen. Hierzu zählen insbesondere Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl- oder Biphenylreste oder Systeme des oben beschriebenen Typs, die an das betreffende Molekül anelliert sind, wie z. B. Indenylsysteme, die gegebenenfalls durch (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Acyl oder (C₁-C₈)-Acyloxy substituiert sein können.
Ein (C₇-C₁₉)-Aralkylrest ist ein über einen (C₁-C₈)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C₆-C₁₈)-Arylrest.
Ein (C₃-C₁₈)-Heteroarylrest bezieht sich im Rahmen der Erfindung auf ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-,4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl und 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl angesehen.
(C₄-C₁₉)-Heteroaralkyl bedeutet ein dem (C₇-C₁₉)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System.
Als Halogene (Hal) kommen Fluor, Chlor, Brom und Iod in Betracht.
Unter dem Begriff enantiomerenangereichert versteht man im Rahmen der Erfindung den Anteil eines Enantiomers in einem Gemisch mit seinem optischen Antipoden in einem Bereich von >50% und <100%. Der ee-Wert (Enantiomerenüberschuß) wird folgendermaßen berechnet: ([Enantiomer 1]-[Enantiomer 2]/([Enantiomer 1]+[Enantiomer 2]) = ee-Wert
Der Begriff diastereomerenangereichert oder Diastereomerenreinheit soll den Anteil eine Diastereomers in einem Gemisch mit seinen anderen Diastereomeren in einem Bereich von >50% und <100% definieren.
Die Benennung der erfindungsgemäß verwendeten Moleküle enthält im Rahmen der vorliegenden Erfindung alle möglichen Diastereomere einschließlich der beiden optischen Antipoden jedes Diastereomers.
Beispiele:
Beispiel 1:
Eine Lösung von 59,9 g Benzyloxycarbonylphenylalanin in Essigsäureethylester wurde bei 35°C mit 60 g (R)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester in Essigsäureethylester behandelt, auf 0°C abgekühlt und 40 h gerührt. Nach Filtration und Trocknung wurden 30,5 g eines 1:1-Salzes von R-Benzyloxycarbonylphenylalanin x (R)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester (optische Reinheit 86:14) erhalten.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 50,2 g Benzyloxycarbonylvalin in Methyl-tert.-butylether wurde bei 30°C mit 60 g (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester in Methyl-tert.-butylether behandelt, auf 0°C abgekühlt und 30 h gerührt. Nach Filtration und Trocknung wurden 27,1 g eines 1:1-Salzes von S-Benzyloxycarbonylvalin x (S)-3- Amino-3-phenylpropionsäureethylester (optische Reinheit 97:3) erhalten.
Beispiel 3:
Eine Lösung von 47,6 g Benzyloxycarbonylaminobuttersäure in Methyl-tert.-butylether wurde bei 30°C mit 21,3 g (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester in Methyl-tert.-butylether behandelt, auf 10°C abgekühlt und 10 h gerührt. Nach Filtration und Trocknung wurden 45,1 g eines 1:1-Salzes von (S)-Benzyloxycarbonylaminobuttersäure x (S)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester (optische Reinheit 92:8) erhalten.
Beispiel 4:
Eine Lösung von 106,1 g Benzyloxycarbonylamino-tert-leucin in Methyl-tert.-butylether wurde bei 35°C mit 42,56 g (R)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester in Methyl-tert.-butylether behandelt, auf 0°C abgekühlt und 15 h gerührt. Nach Filtration und Trocknung wurden 71,8 g eines 1:1-Salzes von (R)-Benzyloxycarbonylaminobuttersäure x (R)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester (optische Reinheit 97:3) erhalten.
Beispiel 5:
Eine Lösung von 59,9 g Benzyloxycarbonylamino-tert-leucin in Essigsäureethylester wurde bei 42°C mit 60 g (R)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester in Essigsäureethylester behandelt, auf –10°C abgekühlt und 10 h gerührt. Nach Filtration und Trocknung wurden 38,5 g eines 1:1-Salzes von (R)-Benzyloxycarbonylamino-tert.-leucin x (R)-3-Amino-3-phenylpropionsäureethylester (optische Reinheit 98, 8:1,2) erhalten.
Nach Umkristallisation wurden alle Salzpaare in einer optischen Reinheit >99:1 erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten N-geschützten Aminosäuren, bei dem man ein Gemisch beider Enantiomere einer N-geschützten Aminosäure durch Kristallisation des Salzes aus einem Enantiomer der N-geschützten Aminosäure und eines enantiomerenreinen N-ungeschützten β-Aminosäurederivats spaltet.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem es sich bei der N-geschützten Aminosäure um eine N-geschützte α-Aminosäure handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, bei dem man die Kristallisation in einem polaren Lösungsmittel durchführt.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, bei dem es sich bei dem enantiomerenreinen N-ungeschützten β-Aminosäurederivat um einen Ester oder ein Amid handelt.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Temperatur während der Kristallisation zwischen –20°C und 30°C liegt.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man das kristallisierte Salz mittels Filtration aus dem Gemisch abtrennt.
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten N-ungeschützten β-Aminosäurederivaten, bei dem man ein Gemisch beider Enantiomere eines N-ungeschützten β-Aminosäurederivats durch Kristallisation des Salzes aus einem Enantiomer des N-ungeschützten β- Aminosäurederivats und einer enantiomerenreinen N-geschützten Aminosäure spaltet.
verfahren nach Anspruch 7, bei dem man die Kristallisation in einem polaren Lösungsmittel durchführt.
Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 8, bei dem es sich bei dem enantiomerenreinen N-ungeschützten β-Aminosäurederivat um einen Ester oder ein Amid handelt.
Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 9, bei dem die Temperatur während der Kristallisation zwischen –20°C und 30°C liegt.
Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 10, bei dem man das kristallisierte Salz mittels Filtration aus dem Gemisch abtrennt.