DE602004005000T2

DE602004005000T2 - Methode zur behandlung von niereninsuffizienz

Info

Publication number: DE602004005000T2
Application number: DE602004005000T
Authority: DE
Inventors: Matti Kivikko; Heimo Haikala
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2003-01-03
Filing date: 2004-01-02
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2024-01-03
Also published as: ATE355063T1; FI20030015A0; JP2006515348A; EP1581227B1; ES2281775T3; CA2511735A1; DK1581227T3; CA2511735C; DE602004005000D1; WO2004060375A1; JP4588016B2; EP1581227A1; US20060166994A1; SI1581227T1; CY1106586T1; PT1581227E

Description

Gebiet der Technik
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung einer Niereninsuffizienz durch Verabreichen von Levosimendan oder dessen Metaboliten (II) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze an einen Säuger, welcher eine derartige Behandlung benötigt.
Hintergrund der Erfindung
Levosimendan, welches das (–)-Enantiomer von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril ist, und das Verfahren für dessen Herstellung werden in der EP 565546 B1 beschrieben. Levosimendan ist wirksam bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz und weist eine signifikante calciumabhängige Bindung an Troponin auf. Levosimendan wird durch die folgende Formel dargestellt.
Die hämodynamischen Wirkungen von Levosimendan beim Menschen werden beschrieben von Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066, und Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S63-S69, 1995. Pharmakokinetiken von Levosimendan beim Menschen nach einer intravenösen und oralen Dosierung werden beschrieben von Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S57-S62, 1995. Klinische Studien haben die günstigen Wirkungen von Levosimendan bei Herzinsuffizienzpatienten bestätigt.
Kürzlich wurde herausgefunden, dass Levosimendan einen aktiven Metaboliten (R)-N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid (II) besitzt, welcher nach einer Verabreichung von Levosimendan im Menschen vorhanden ist. Die Wirkungen von (II) sind ähnlich wie bei Levosimendan. Die Verwendung von (II) zur Erhöhung der Calciumsensibilität von kontraktilen Proteinen im Herzmuskel wurde beschrieben in der WO 99/66932.
Das Nierensystem bei Säugern spielt eine primäre Rolle bei sowohl der Entfernung von katabolischen Abfallprodukten aus dem Blutstrom als auch bei der Aufrechterhaltung eines Fluid- und Elektrolytgleichgewichts im Körper. Eine Niereninsuffizienz ist charakterisiert durch eine akute oder chronische Verschlechterung der Nierenfunktion. Eine Niereninsuffizienz ist eine lebensbedrohender Zustand, bei dem die Ansammlung von Kataboliten und anderen Toxinen und/oder die Entwicklung von signifikanten Ungleichgewichten bei den Elektrolyten oder Fluiden zum Versagen anderer bedeutender Organsysteme und zum Tod führen kann. Als Behandlungen können Dialyse und Nierentransplantation angewendet werden, jedoch weisen diese Schritte ernste Komplikationen auf.
Es besteht somit eine Notwendigkeit für zusätzliche Optionen zu den derzeit verfügbaren Behandlungen einer Niereninsuffizienz.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun herausgefunden, dass Levosimendan oder dessen aktiver Metabolit (II) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Behandlung einer Niereninsuffizienz brauchbar sind.
Die vorliegende Erfindung stellt daher die Verwendung von Levosimendan oder dessen aktivem Metaboliten (II) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Niereninsuffizienz zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von Levosimendan oder dessen Metaboliten (II) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Herstellung eines Medikaments zur Senkung der Mortalität bei eines Säugers, welcher an Niereninsuffizienz leidet, zur Verfügung, wobei die Mortalität im Zusammenhang mit der Verschlechterung der Nierenfunktion einhergeht.
Ausführliche Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Levosimendan für die Herstellung eines Medikaments zur Verringerung, Inhibierung oder Vermeidung von Symptomen einer Niereninsuffizienz bei einem Säuger, einschließlich des Menschen. Die Verabreichung von Levosimendan oder dessen aktivem Metaboliten (II) kann enteral, z. B. oral oder rektal, parenteral, z. B. intravenös, oder transdermal erfolgen.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Niereninsuffizienz" einen Krankheitszustand oder einen Zustand, bei dem das Nierengewebe nicht seine normalen Funktionen ausüben kann. Eine Niereninsuffizienz schließt eine chronische und akute Niereninsuffizienz oder Dysfunktion ein.
Eine akute Niereninsuffizienz wird weitgehend als eine schnelle Verschlechterung der Nierenfunktion definiert, welche ausreichend ist, um zu einer Ansammlung von stickstoffhaltigen Abfällen im Körper zu führen. Die Ursachen für eine solche Verschlechterung umfassen eine Nierenhypoperfusion, eine obstruktive Uropathie und eine innere Nierenerkrankung wie eine akute Glomerulonephritis.
Eine chronische Niereninsuffizienz wird üblicherweise verursacht durch Nierenverletzungen von eher anhaltender Natur, welche oft zu einer fortschreitenden Zerstörung der Nephronmasse führen. Glomerulonephritis, tubulointerstitielle Erkrankungen, diabetische Nephropathie und Nephrosklerose gehören zu den häufigsten Ursachen eines chronischen Nierenversagens. Ein chronisches Nierenversagen kann definiert werden als eine fortschreitende, permanente und signifikante Verringerung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) aufgrund eines signifikanten und anhaltenden Verlusts des Nephronum. Das klinische Syndrom, das aus einem tiefgreifenden Verlust der Nierenfunktion resultiert, wird Urämie genannt.
Diagnostische Anzeichen einer Niereninsuffizienz umfassen eine geringere Creatinin-Clearance als normal; eine geringere freie Wasserclearance als normal; höhere Blutharnstoffniveaus und/oder Stickstoffniveaus und/oder Kaliumniveaus und/oder Creatininniveaus als normal; eine veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie Gammaglutamylsynthetase; eine veränderte Urinosmolarität oder ein verändertes Urinvolumen; erhöhte Niveaus an Mikroalbuminuria oder Makroalbuminuria; glomeruläre und arterioläre Läsionen; tubuläre Dilatation; Hyperphosphatämie oder die Notwendigkeit für eine Dialyse.
Die Inhibierung der Niereninsuffizienz kann bewertet werden durch Messen dieser Parameter beim Säuger mittels im Stand der Technik bekannter Verfahren wie z. B. durch Messen der Creatinin-Clearance.
Die Niereninsuffizienz kann in verschiedene Stadien unterteilt werden, ausgehend von einer milden Form, gefolgt von moderaten und ernsten Formen und schließlich dem so genannten Endstadium der Nierenerkrankung. Diese Stadien können auf herkömmlichem Wege identifiziert werden, wie z. B. durch Bestimmen der Creatinin-Clearance-Werte, für die gut definierte Bereiche den unterschiedlichen Stadien der Niereninsuffizienz zugeordnet sind.
Die wirksame Menge an Levosimendan oder dessen aktivem Metaboliten (II) für eine Verabreichung an einen Patienten ist abhängig von dem zu behandelnden Zustand, der Verabreichungsroute, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten. Im Allgemeinen wird Levosimendan dem Menschen oral mit einer täglichen Dosis von 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise von 0,2 bis 15 mg, weiter bevorzugt von 0,5 bis 10 mg verabreicht, wobei die Dosis einmal am Tag oder unterteilt in mehrere Dosen am Tag gegeben wird in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten. Die orale tägliche Dosis des aktiven Metaboliten (II) beim Menschen liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,05-10 mg.
Levosimendan kann verabreicht werden durch intravenöse Infusion unter Verwendung der typischen Infusionsrate von 0,01 bis 10 μg/kg/min, weiterhin typisch von 0,02 bis 5 μg/kg/min. Für die intravenöse Behandlung einer Niereninsuffizienz kann ein intravenöser Bolus von 10 bis 200 μg/kg, gefolgt von einer Infusion von 0,2 bis 3 μg/kg/min notwendig sein. Der aktive Metabolit (II) kann intravenös verabreicht werden unter Verwendung einer Infusionsrate, die von 0,001 bis 1 μg/kg/min, vorzugsweise von 0,005 bis 0,5 μg/kg/min reicht.
Levosimendan oder dessen aktiver Metabolit (II) wird zu Dosierungsformen formuliert, die geeignet sind für die Behandlung einer Niereninsuffizienz, wobei im Stand der Technik bekannte Prinzipien angewendet werden. Es wird dem Patienten als solches verabreicht oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in der Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen, wobei die Gehalte der aktiven Verbindung in der Zubereitung von ungefähr 0,5 bis 100 Gew.-% reichen. Die Wahl geeigneter Inhaltsstoffe für die Zusammensetzung ist ein Routinevorgang für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet. Es ist einleuchtend, dass geeignete Träger, Lösungsmittel, gelbildende Bestandteile, dispersionsbildende Bestandteile, Antioxidationsmittel, Färbemittel, Süßstoffe, benetzende Verbindungen, die Freisetzung steuernde Komponenten und andere normalerweise auf diesem technologischen Gebiet verwendete Inhaltsstoffe ebenfalls verwendet werden können.
Für eine orale Verabreichung in Tablettenform umfassen geeignete Träger und Hilfsstoffe z. B. Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Calciumphosphat und Talk. Für eine orale Verabreichung in Kapselform umfassen brauchbare Träger und Hilfsstoffe z. B. Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk. Für orale Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung können Komponenten für eine kontrollierte Freisetzung verwendet werden. Typische Komponenten für eine kontrollierte Freisetzung umfassen hydrophile gelbildende Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosen, Algininsäure oder eine Mischung davon; Pflanzenfette und -öle, einschließlich fester Pflanzenöle wie hydriertem Sojaöl, gehärtetem Kastoröl oder Kastorsamenöl (welches unter dem Handelsnamen Cutina HR verkauft wird), Baumwollsamenöl (welches unter den Handelsnamen Sterotex oder Lubritab verkauft wird) oder einer Mischung davon; Fettsäureester wie Triglyceride von gesättigten Fettsäuren oder deren Mischungen wie z. B. Glyceryltristearate, Glyceryltripalmitate, Glyceryltrimyristate, Glyceryltribehenate (welche unter dem Handelsnamen Compritol verkauft werden) und Glycerylpalmitostearinsäureester.
Tabletten können hergestellt werden durch Mischen des aktiven Bestandteils mit den Trägern und Hilfsstoffen und Pressen der pulverförmigen Mischung zu Tabletten. Kapseln können hergestellt werden durch Mischen des aktiven Bestandteils mit den Trägern und Hilfsstoffen und Platzieren der pulverförmigen Mischung in Kapseln, z. B. Hartgelatinekapseln. Typischerweise umfasst eine Tablette oder eine Kapsel von 0,1 bis 10 mg, noch typischer 0,2 bis 5 mg an Levosimendan oder dessen aktivem Metaboliten (II).
Zubereitungen, die geeignet für eine intravenöse Verabreichung sind, wie eine Injektionszubereitung oder Infusionszubereitung, umfassen sterile isotonische Lösungen von Levosimendan oder dessen aktivem Metaboliten (II) und ein Vehikel, vorzugsweise wässrige Lösungen. Typischerweise umfasst eine intravenöse Infusion von 0,01 bis 0,1 mg/ml an Levosimendan oder dessen aktivem Metaboliten (II).
Der aktive Bestandteil der Erfindung kann periodisch verabreicht werden, in Abhängigkeit von den Notwendigkeiten des Patienten z. B. wöchentlich oder zweiwöchentlich, oder täglich oder mehrmals am Tag. Die Eliminierungshalbwertszeit des aktiven Metaboliten (II) im Menschen ist ziemlich lang, ungefähr 72 h. Daher kann eine periodische Behandlung, wie z. B. wöchentlich, zufriedenstellend sein.
Die Salze von Levosimendan oder dessen aktivem Metaboliten (II) können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind als aktive Medikamente brauchbar, bevorzugt sind jedoch die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen. Beispiele Pharmazeutisches Beispiel

Hartgelatinekapsel Größe 3

Levosimendan 2,0 mg

Lactose 198 mg
Die pharmazeutische Zubereitung in der Form einer Kapsel wurde hergestellt durch Mischen von Levosimendan mit Lactose und Platzieren der pulverförmigen Mischung in einer Hartgelatinekapsel.
Experimente
Bei der Analyse zur Bestimmung des Effekts von Levosimendan auf die Mortalität bei Patienten mit normaler oder verschlechterter Nierenfunktion wurden insgesamt 701 Herzinsuffizienzpatienten aus den Levosimendanversuchen 3001021b und 3001030 beteiligt.
Die Studie 3001021b verglich Levosimendan mit Dobutamin in einem randomisierten Doppelblind-Parallelgruppenversuch an 203 Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit verkleinertem Herzminutenvolumen (low-output heart). Die Behandlung mit Levosimendan (n = 103) wurde mit einer Beladungsdosis von 24 μg/kg als Infusion über 120 Minuten begonnen und gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 μg/kg/min. Bei Patienten, bei denen sich nach 2 Stunden der Herzindex nicht um mindestens 30 % gegenüber dem Basiswert erhöht hatte, wurde die Dosis für Levosimendan auf 0,2 μg/kg/min verdoppelt (n = 69). Die Infusionen wurden während insgesamt 24 Stunden fortgeführt. Die Mortalität wurde prospektiv bis zu 31 Tagen und retrospektiv bis zu 180 Tagen verfolgt.
Die Studie 3001030 bewertete die Sicherheit von Levosimendan bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz nach einem akuten Herzinfarkt. Die Studie war ein randomisierter, placebokontrollierter Doppelblind-Parallelgruppenversuch an 504 Patienten. Levosimendan wurde als eine 10-minütige Beladungsdosis verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion während insgesamt 6 Stunden. Es wurden die folgenden Dosierungen verwendet: 6 μg/kg + 0,1 μg/kg/min (n = 103), 12 μg/kg + 0,2 μg/kg/min (n = 100), 24 μg/kg + 0,2 μg/kg/min (n = 99), 24 μg/kg + 0,4 μg/kg/min (n = 100) und vergleichbare Placeboinfusion (n = 102). Die auf alle Ursachen zurückzuführende Mortalität wurde prospektiv bis zu 14 Tage und retrospektiv bis zu 180 Tagen verfolgt.
Die den obigen Studien zusammengeführten Patienten wurden entsprechend ihrer Grundliniennierenfunktion klassifiziert. Es wurde die Formel von Cockroft und Gault (Lafayette et al., 1997) wie folgt verwendet zur Berechnung der Creatinin-Clearance (CLcr)-Werfe aus den Basislinienserumcreatininwerten:
Die 180-Tage-Mortalität bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Nierenverschlechterung ist in Tabelle 1 aufgezeigt.
Tabelle 1: 180-Tage-Mortalität bei Patienten mit normaler oder verschlechterter Nierenfunktion.
Die Abnahme der Mortalität war am höchsten bei Patienten mit verschlechterter Nierenfunktion, was die günstigen Wirkungen von Levosimendan auf eine verschlechterte Nierenfunktion demonstriert.
Referenzen:

Lafayette RA, Perrone RD, Levey AS (1997). Laboratory evaluation of renal function in Diseases of the kidney. Herausgegeben von Schrier RW, Gottschalk CW, 6. Auflage, Bd. 1, Seiten 314-319. Little, Brown and Company, Boston New York Toronto London.

Claims

Verwendung von Levosimendan oder seines Metaboliten (II) (R)-N-[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]acetamid oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zu Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Niereninsuffizienz.
Verwendung von Levosimendan oder seines Metaboliten (II) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zu Herstellung eines Medikamentes zur Senkung der Mortalität bei einem Säuger, der an Niereninsuffizienz leidet, wobei die Mortalität mit der Verschlechterung der Nierenfunktion einhergeht.