DE60104693T2

DE60104693T2 - Behandlung von septischem schock

Info

Publication number: DE60104693T2
Application number: DE60104693T
Authority: DE
Inventors: Anders Oldner; Michael Wanecek; Eddie Weitzberg; Anders Rudehill
Original assignee: Orion Oyj
Current assignee: Orion Oyj
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2021-06-29
Also published as: FI20001542A7; ES2225580T3; JP4965791B2; AU2001272598A1; EP1294380B1; US7485642B2; DE60104693D1; FI20001542A0; JP2004501194A; WO2002000220A1; ATE272402T1; FI20001542L; CA2412213A1; US20030158201A1; EP1294380A1; CA2412213C

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von septischem Schock durch Verabreichung von Levosimendan, oder (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril (I), oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon an einen behandlungsbedürftigen Patienten.
Hintergrund der Erfindung
Levosimendan, bei dem es sich um das (-)-Enantiomer von [[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl)hydrazono)propandinitril handelt, und das Verfahren zu seiner Herstellung sind in der EP 565546 B1 beschrieben. Levosimendan ist ein hochwirksames Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz und weist eine signifikante calciumabhängige Bindung an Troponin auf. Levosimendan hat die Formel:
Die hämodynamischen Wirkungen von Levosimendan beim Menschen werden bei Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75:1061-1066 und Lilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S63–S69, 1995 beschrieben. Die Pharmakokinetik von Levosimendan beim Menschen nach intravenöser und oraler Gabe wird bei Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S57–S62, 1995 beschrieben. Die Verwendung von Levosimendan bei der Behandlung von Myokardischämie wird in der WO 93/21921 beschrieben. Die Verwendung von Levosimendan bei der Behandlung von pulmonaler Hypertonie wird in der WO 99/66912 beschrieben. Klinische Untersuchungen haben die günstigen Wirkungen von Levosimendan an Patienten mit Herzinsuffizienz bestätigt.
Septischer Schock (auch als Sepsis bekannt) ist die Hauptursache von Morbidität und Mortalität auf Intensivstationen. Trotz besserer Kenntnisse über die Pathophysiologie, die den klinischen Symptomen zugrunde liegt, bleibt die Mortalität hoch und hat über die letzten Jahrzehnte nicht wesentlich abgenommen.
Für septischen Schock gibt es mehrere Ursachen, die Infektionen durch Bakterien, Pilze und Viren sowie nichtinvasive Stimuli wie multiples Trauma, schwere Verbrennungen, Organtransplantationen und Pankreatitis umfassen. Der tödliche Ausgang von septischem Schock wurde kürzlich mit der systemischen Freisetzung bedeutender Mengen verschiedener Zytokine in den Körper in Verbindung gebracht.
Septischer Schock erfordert eine rasche Behandlung, da sich der Zustand des Patienten häufig schnell verschlechtert. Symptome von septischem Schock beinhalten Fieber, Hypothermie, sinkenden Blutdruck, rasche Atmung, schnellen Puls, Hautläsionen und Austreten von Plasmaproteinen in das Gewebe, metabolische Azidose und erhöhtes Plasmalactat. Septischer Schock ist insbesondere durch eine Fehlverteilung des Blutflusses und durch Störungen beim Gewebesauerstoff in verschiedenen Organen des Körpers gekennzeichnet. Die Verteilung des Blutflusses kann heterogen mit nachfolgender Unter- und Überperfusion verschiedener Gewebe werden. Diese Störungen wurden sowohl auf Ebene der Makro- als auch der Mikrozirkulation beobachtet. Sepsispatienten sterben gewöhnlich als Folge von schlechter Gewebeperfusion und von Gewebeschädigungen, denen ein Multiorganversagen folgt.
Eines der Organe, bei dem Beeinträchtigungen des Nahrungsstroms besonders wichtig sind, ist der Darm. Die Bedeutung eines intakten gastrointestinalen Blutflusses bei verschiedenen Schockzuständen, einschließlich septischem Schock, wurde in der Literatur weithin betont. Es wurde vermutet, daß Verringerungen des gastrointestinalen Blutflusses durch Translokation von aus dem Darm stammenden Bakterien über eine hyperpermeable Darmwand zur Entwicklung von Multiorganversagen und zum Sepsiserhalt beitragen.
Augenblickliche Therapiestrategien bei Sepsis beinhalten Antibiotika, in manchen Fällen chirurgische Eingriffe, Austausch des Blutvolumens sowie inotrope Unterstützung des versagenden Kreislaufs. Die augenblickliche Therapie hat sich jedoch als nicht erfolgreich erwiesen. Eine ungenügende Reaktion auf inotrope Wirkstoffe was das Herzzeitvolumen ("Cardiac Output") betrifft ist nicht ungewöhnlich. Auch kann die Verteilung des Blutflusses auf verschiedene Organe negativ beeinträchtigt werden. Beispielsweise ist der gastrointestinale Blutfluß trotz eines erhöhten Herzzeitvolumens nicht erhöht. Daher wäre ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von septischem Schock von großem Wert.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß Levosimendan bei Endotoxinschock am Schweinemodell einer endotoxininduzierten gastrointestinalen Hyperperfusion sowie einem endotoxininduzierten Absinken des Herzzeitvolumens unerwarteterweise entgegenwirkt. Diese günstigen Wirkungen lassen vermuten, daß Levosimendan bei der Behandlung von septischem Schock besonders vorteilhaft ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt die Wirkung von Levosimendan auf den Herzindex bei Endotoxinschock am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
2 zeigt die Wirkung von Levosimendan auf den portalen Blutflußindex bei Endotoxinschock am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
3 zeigt die Wirkung von Levosimendan auf den pulmonalen Gefäßwiderstandsindex bei Endotoxinschock am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
4 zeigt die Wirkung von Levosimendan auf das Blutlactat der Portalvene bei Endotoxinschock am Schweinemodell im Vergleich zur Kontrolle.
Ausführliche Beschreibung
Die erfindungsgemäße Verwendung nach den Ansprüchen 1–5 betrifft die Verabreichung einer Levosimendanmenge an einen Patienten, die die Symptome von septischem Schock bei einem Patienten wirksam verringert, inhibiert oder verhindert, wobei einem Patienten insbesondere eine Menge verabreicht wird, die endotoxininduzierten schädigenden Wirkungen auf den peripheren Blutkreislauf des Patienten wirksam entgegenwirkt. Der Ausdruck "Behandlung von septischem Schock" soll therapeutische und/oder prophylaktische Behandlungen umfassen. Die Verabreichung von Levosimendan kann enteral, z.B. oral oder rektal, oder parenteral, z.B. intravenös oder transdermal, erfolgen.
Die einem Patienten zu verabreichende wirksame Menge Levosimendan hängt von dem zu behandelnden Zustand, dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen wird Levosimendan beim Menschen in einer täglichen Dosis von etwa 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise von 0,2 bis 15 mg, besonders bevorzugt von 0,5 bis 10 mg verabreicht, die abhängig vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten einmal täglich oder verteilt auf mehrere Dosen am Tag verabreicht wird. Levosimendan kann durch intravenöse Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von üblicherweise etwa 0,01 bis 10 μg/kg/min, üblicher noch von etwa 0,02 bis 5 μg/kg/min verabreicht werden. Zur intravenösen Behandlung von septischem Schock kann ein intravenöser Bolus von 10 bis 200 μg/kg mit anschließender Infusion von 0,2 bis 3 μg/kg/min benötigt werden.
Levosimendan wird nach bekannter fachmännischer Praxis in Dosierungsformen formuliert, die sich zur Behandlung von septischem Schock eignen. Es wird einem Patienten als solches oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen verabreicht, wobei der Gehalt an wirksamer Verbindung in der Formulierung etwa 0,5 bis 100 Gew.-% beträgt. Die Wahl geeigneter Zusatzstoffe für die Zusammensetzung ist für den Durchschnittsfachmann Routine. Selbstverständlich können auch geeignete Trägerstoffe, Lösungsmittel, gelbildende Zusätze, dispersionsbildende Zusätze, Antioxidanzien, Farbstoffe, Süßstoffe, Netzmittel, die Freisetzung kontrollierende Komponenten und andere auf diesem Gebiet üblicherweise verwendete Zusatzstoffe verwendet werden.
Geeignete Träger- und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Tablettenform umfassen z.B. Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Calciumphosphat und Talk. Geeignete Träger- und Hilfsstoffe zur oralen Verabreichung in Kapselform umfassen z.B. Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk. Für orale Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung können retardierende Komponenten. Übliche retardierende Komponenten umfassen hydrophile gelbildende Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosen, Alginsäure oder Mischungen davon; pflanzliche Fette und Öle, einschließlich feste pflanzliche Öle wie hydriertes Sojabohnenöl, gehärtetes Castoröl oder Castorsamenöl (verkauft unter dem Handelsnamen Cutina HR), Baumwollsamenöl (verkauft unter dem Handelsnamen Sterotex oder Lubritab) oder Mischungen davon; Fettsäureester wie Triglyceride gesättigter Fettsäuren oder ihre Mischungen, z.B. Glyceryltristearate, Glyceryltripalmitate, Glyceryltrimyristate, Glyceryltribehenate (verkauft unter dem Handelsnamen Compritol) und Glycerylpalmitostearinsäureester.
Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit den Träger- und Hilfsstoffen mischt und die pulverförmige Mischung zu Tabletten verpreßt. Kapseln lassen sich herstellen, indem man den Wirkstoff mit den Träger- und Hilfsstoffen mischt und die pulverförmige Mischung in Kapseln, z.B. Hartgelatinekapseln, abfüllt. Üblicherweise umfaßt eine Tablette oder eine Kapsel etwa 0,1 bis 10 mg, üblicher noch 0,2 bis 5 mg Levosimendan.
Formulierungen, die sich zur intravenösen Verabreichung eignen, wie Formulierungen zur Injektion oder Infusion, umfassen sterile isotonische Lösungen von Levosimendan und Träger, vorzugsweise wäßrige Lösungen. Eine intravenöse Infusionslösung umfaßt üblicherweise etwa 0,01 bis 0,1 mg/ml Levosimendan.
Salze von Levosimendan lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutisch verträgliche Salze eignen sich als wirksame Medikamente, bevorzugte Salze sind jedoch die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen. Beispiele Pharmazeutisches Beispiel

Hartgelatinekapsel Größe 3

Levosimendan 2,0 mg

Lactose 198 mg
Das pharmazeutische Präparat in Kapselform wurde hergestellt, indem Levosimendan mit Lactose gemischt und die pulverförmige Mischung in Hartgelatinekapseln abgefüllt wurde.
Versuche
Landrasse-Schweine mit 20 kg wurden betäubt und katheterisiert. Nach Messung der Grundlinie erhielten 8 Schweine 200 μg/kg Levosimendan als 10-minütigen Bolus und anschließend eine Infusion von 200 μg/kg/h. 9 Tiere dienten als Kontrolle.
In der zweiten Phase des Versuchs wurde den Tieren 30 Minuten nach Beginn der Bolusdosis Levosimendan eine Endotoxininfusion (von E. coli-Bakterien) gegeben. Die Endotoxininfusion wurde 3 Stunden aufrecht erhalten und die Levosimendaninfusion wurde während des ganzen Versuchs bis 5 Stunden nach Einsetzen der Endotoxinämie aufrecht erhalten. Der Vergleich zwischen den beiden Gruppen erfolgte mittels ANOVA.
Die Änderungen im Herzindex, im gastrointestinalen (portalen) Blutflußindex, im Blutlactat der Portalvene und im pulmonalen Gefäßwiderstand sind in den 1–4 gezeigt. In den Figuren bedeutet (–0,5 h) den Beginn des Levosimendanbolus und (0 h) den Beginn der Endotoxininfusion. Die Ergebnisse zeigen, daß Levosimendan endotoxininduzierten Störungen des Blutkreislaufs signifikant entgegenwirken kann. Alle mit Levosimendan behandelten Tiere überlebten, während ein Tier in der Kontrollgruppe starb.

Claims

Verwendung von (-)-[[4-(1,4,5,6-Tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propandinitril oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament in Form einer Lösung vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Medikament in Form einer intravenösen Lösung vorliegt.
Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament als intravenöser Bolus von 10 bis 200 μg/kg mit anschließender Infusion von 0,2 bis 3 μg/kg/min Levosimendan zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament in Form einer Tablette, eines Dragees, einer Kapsel oder eines Suppositoriums vorliegt.