DE60133038T2

DE60133038T2 - Hypoallergenisches nichtreizendes hautpflegemittel

Info

Publication number: DE60133038T2
Application number: DE60133038T
Authority: DE
Inventors: Patrick Dr. Franke
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2009-02-26
Anticipated expiration: 2021-12-15
Also published as: ES2302756T3; DE60133038D1; ZA200304635B; HU230039B1; WO2002047642A1; DK1214930T3; BRPI0116215B8; PT1214930E; PT1343469E; HUP0302155A2; ES2218055T3; AU2002234581B2; CA2433177A1; JP2004515521A; CA2433177C; NZ526343A; EP1343469B1; EP1343469A1; MXPA03005330A; AU3458102A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft hypoallergene und nichtreizende Hautpflegemittel. Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich insbesondere für medizinische Anwendungen, wie z. B. zur Behandlung von trockener, empfindlicher Haut und zur Therapie von Hauterkrankungen, wie z. B. Ekzem und Psoriasis. Die erfindungsgemäßen Formulierungen fördern die Einhaltung der Anweisungen und sind bereits bekannten Formulierungen, die hypoallergen und nichtreizend sein sollen, überlegen.
Hintergrund der Erfindung
Menschliche Haut wirkt wie eine Barriere und Schutzschicht gegen chemische, physikalische und mechanische Angriffe. Die Hauptfunktion der äußeren Hautschicht – der Hornschicht – ist die Verhinderung des Verlustes von Wasser und lebenswichtigen Substanzen in die Umgebung und des Eindringens von schädlichen Stoffen in lebendes Gewebe. Der Fachmann bezeichnet die äußere Hornschicht als Stratum corneum (SC). Weitere Funktionen des SC sind die Regulierung homöostatischer Mechanismen zur Gewährleistung von Steady-state-Zuständen angesichts einer sich wandelnden Umwelt, Reparaturmechanismen nach Störung der Barriere durch Krankheiten oder exogene Angriffe sowie das Vorliegen antibakterieller Substanzen zum Schutz vor Infektionen. Um diese Funktionen zu erfüllen, muss das SC hydratisiert und flexibel sein.
Komplizierte Mechanismen in der Haut halten den wichtigen Hydrationszustand des SC aufrecht. Allerdings gibt es zahlreiche Faktoren, die die Barriere des SC beeinträchtigen und die Wasserverlustrate erhöhen. Raue Bedingungen, einschließlich Kälte, trocknes Winterwetter, häufiges Waschen mit Seife und heißem Wasser, Kontakt mit Tensiden oder reizenden Chemikalien oder Lösungsmitteln können Hauttrockenheit hervorrufen. Abgesehen von externen Faktoren, die trockene Hautzustände auslösen, sind mehrere Krankheiten bekannt, die durch einen abnormalen Zustand oder abnormales Verhalten des SC gekennzeichnet sind. Beispiele dieser Erkrankungen sind atopische Dermatitis, Psoriasis und Ichthyosis.
Das SC wirft Zellanhäufungen, sogenannte Korneozyten, von der Hautoberfläche ab und erneuert sie ständig von darunterliegenden Schichten. Dieser Prozess wird aufgrund der geringen Größe der Anhäufungen in der Regel gar nicht wahrgenommen, aber bei trockener Haut werden die größeren Aggregate dieser Zellen in Form von Schuppen oder Flocken abgeworfen. Trockene Haut ist durch ein raues, trockenes Gefühl und ein schuppiges Erscheinungsbild charakterisiert. Sie kann jucken und rot und gereizt werden, und Personen mit sehr trockener Haut (Xerosis) können sich wiederholt an den betroffenen Bereichen kratzen. Wenn diese Zustände nicht behandelt werden, kann extrem trockene Haut reißen und bluten. Es kann zur Ansammlung von dicken brüchigen Schuppen wie bei Psoriasis und verschiedenen Formen der Ichthyosis kommen.
Feuchtigkeitsspendende Hautmittel werden verwendet, um zu verhindern, dass die Haut austrocknet oder um trockene Haut wieder in ihren normalen Zustand zu bringen. Es gibt mehrere bekannte Verbindungen, die als Feuchtigkeitsspender oder Feuchthaltemittel wirken. Dazu zählen Glycerol (Glycerin), Harnstoff, Petrolat (Vaseline), Polyethylenglykole (PEGs), Lanoline (Wollwachs), Milchsäure (Lactat) und Ceramide. In Hautpflegepräparaten sind diese Bestandteile zusammen mit den unterschiedlichsten Bestandteilen für maximale Wirksamkeit, Stabilität und Haltbarkeit formuliert. Bei Hauptpflegepräparaten sind die subjektiven Eindrücke des Anwenders besonders wichtig. Deshalb werden auch Bestandteile zur Verbesserung der subjektiven Eigenschaften, wie z. B. Klebrigkeit/Fettigkeit, Verteilung/Ausbreitung, Absorption, Geruch oder Farbe, hinzugefügt. In der Regel bestehen Hauptpflegepräparate aus ca. 20–50 verschiedenen Bestandteilen, denn die Erfahrung der Fachleute hat gezeigt, dass Formulierungen mit weniger Bestandteilen unter Umständen keine vorteilhaften Ergebnisse erzielen.
Die Bestandteile von Hauptpflegemitteln werden im Allgemeinen zu einer Emulsion vereinigt, da sie aus hydrophoben und hydrophilen Zutaten bestehen. Grundsätzlich sind zwei Grundtypen von Emulsionen denkbar. In einer Öl-in-Wasser-Emulsion (Ö/W) bildet die Ölphase die diskontinuierliche Phase, während in einer Wasser-in-Öl-Emulsion (W/Ö) die wäßrige Phase die diskontinuierliche Phase darstellt.
Die meisten Hauptpflegepräparate sind als Ö/W-Emulsionen formuliert. Ö/W-Emulsionen werden aufgrund ihrer vorteilhaften kosmetischen Eigenschaften, die für den Verbraucher angenehm sind, für Kosmetika üblicherweise bevorzugt. Eine Ö/W-Emulsion stellt allerdings einen Kompromiss zugunsten dieser für den Verbraucher angenehmen Eigenschaften dar, weil Ö/W-Emulsionen bei der Behandlung oder Linderung von trockener Haut im Allgemeinen weniger wirksam sind als W/Ö-Emulsionen.
Es wurde vorgebracht, dass W/Ö-Emulsionen als Zusatztherapie für Psoriasis geeignet sind und so zur Einsparung von Steroiden führen (Watsky et al., 1992, Cutis 50, 1992). In US-Patent 5.561.166 von Sattler et al. wurde eine W/Ö-Zusammensetzung mit Harnstoff und Milchsäuresalzen zur Behandlung von trockener Haut offenbart. Zusätzlich offenbart US-Patent Nr. 5.552.147 kosmetische Zubereitungen, die mittels eines Phosphatids in Vaseline dispergierte alpha-Hydroxycarbonsäuren enthalten.
Ein häufiges Problem mit Hauptpflegepräparaten ist die Tatsache, dass sie bei Verbrauchern oder Patienten nachteilige Wirkungen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen enthalten Reizung (subjektiv und objektiv), allergische Kontaktdermatitis, Lichtkontaktdermatitis und sofortige Kontaktreaktionen („Dry Skin and Moisturizers: Chemistry & Function", S. 403, Herausgeber Loden & Maibach, 2000). In diesem Zusammenhang sei deutlich, dass Reizreaktionen sich von allergischen Reaktionen aufgrund ihrer unterschiedlichen Merkmale und/oder Wirkungsweise unterscheiden. Übliche Techniken wie Patch-Tests sind dem Fachmann bekannt und können verwendet werden, zwischen den beiden Reaktionstypen zu unterscheiden (siehe z. B. „Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology", S. 6–10, Hrsg. De Groot, Wegland und Nater, Elsevier 1994).
Die häufigste Nebenwirkung ist eine allergische Kontaktdermatitis. Diese Reaktion wird in der Regel durch Duftstoffe und Konservierungsstoffe in diesen Präparaten hervorgerufen. Eine weitere Ursache von allergischen Reaktionen sind feuchtigkeitsspendende Mittel wie z. B. Lanolin und seine Derivate, Emulgatoren wie z. B. Cocamidopropylbetain und Emollentien.
Obwohl viele der typischerweise in Hauptpflegemitteln verwendeten Bestandteile ein bekanntes reizendes oder allergenes Sensibilisierungspotenzial aufweisen und die Rate allergener Reaktionen bei Verbrauchern und Patienten in den letzten Jahren dramatisch gestiegen ist, werden diese Bestandteile dennoch in den meisten Produkten auf dem heutigen Hautpflegemarkt weiter verwendet. Mehrere Hauptpflegemittel behaupten, einen niedrigen Gehalt an bestimmten Allergenen und/oder reizenden Stoffen zu haben. US-Patent Nr. 5.863.546 offenbart kosmetische Zusammensetzungen, die sich signifikant von den erfindungsgemäßen Hautformulierungen unterscheiden, die bestimmte Allergene und reizende Stoffe ausschließen.
Dem Stand der Technik ist es nicht gelungen, ein Hautpflegemittel bereitzustellen, das reizende und allergene Bestandteile vermeidet, aber die vorteilhaften Eigenschaften beibehält, insbesondere auf dem Gebiet der medizinischen Hautpflege. Dies kann darauf zurückzuführen sein, dass die strenge Vermeidung dieser Bestandteile andere erwünschten Eigenschaften, wie z. B. die wirksame Befeuchtung trockener Haut, die Stabilität der Formulierung und vorteilhafte sensorische Attribute vom Gesichtspunkt des Patienten/Verbrauchers beeinträchtigt.
Demnach besteht ein Bedarf nach einem hypoallergenen und nichtreizenden Hautpflegemittel, das trockener, empfindlicher Haut effektiv Feuchtigkeit spendet und gleichzeitig physikalische/mikrobiologische Stabilität aufweist und die subjektiven ästhetischen Erwartungen des Patienten/Verbrauchers erfüllt.
Gegenstand und Zusammenfassung der Erfindung
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Lösung der Probleme im Zusammenhang mit den erhältlichen und bekannten Hautpflegemitteln durch Bereitstellung eines hypoallergenen und nichtreizenden Hautpflegemittels. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind nicht nur hypoallergen und nichtreizend, sie spenden trockener, empfindlicher Haut auch wirksam Feuchtigkeit und sind stabil und für den Patienten/Verbraucher angenehm. Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich für die medizinische Hautpflege, beispielsweise für die Therapie oder als unterstützende Therapie für Psoriasis und Ekzem.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten keine Bestandteile wie z. B. Parfüms oder Parfümersatzstoffe (Duftstoffe), Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Pflanzenextrakte, Polyethylenglykole (PEGs), Cetylstearylalkohol, Lanolinalkohole, niedere Alkohole, Proteine und andere Substanzen mit bekanntem allergenem Potenzial, so dass sie sich insbesondere für Patienten mit empfindlicher Haut eignen. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass der Ausdruck „keine Inhaltsstoffe mit bekanntem allergischen Potenzial" so zu verstehen ist, dass derartige Substanzen nicht absichtlich in den Formulierungen enthalten sind, wohl aber in sehr geringen Mengen, z. B. als Verunreinigung anderer Inhaltsstoffe, vorhanden sein können. Da das allergene und/oder reizende Potenzial der Inhaltsstoffe wie allgemein bekannt von deren Konzentration abhängt, versteht es sich, dass die Anwesenheit sehr geringer Mengen solcher Inhaltsstoffe als noch unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallend zu verstehen ist.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten eine wäßrige Phase, die in einer Ölphase dispergiert ist. In dieser Ausführungsform kann die Ölphase Cetearyloctanoat, Dicaprylylether, Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, Polyglyceryl-3-diisostearat und Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat enthalten.
In einem Aspekt der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen nur relativ wenige Bestandteile, vorzugsweise weniger als 15, und insbesondere 12 oder 13 Bestandteile.
In einem anderen Aspekt der Erfindung enthält die wäßrige Phase der Formulierungen die Bestandteile gereinigtes Wasser, Magnesiumsulfat, Milchsäure und Natriumlactat. Zusätzlich kann die wäßrige Phase ferner Glycerin enthalten.
In einer Ausführungsform kann die Ölphase der Formulierung ferner Petrolat und Cera Alba enthalten. Zusätzlich kann die Ölphase Ethylhexylglycerin enthalten oder alternativ kann die wäßrige Phase zusätzlich Propylenglykol enthalten.
In einer zweiten Ausführungsform kann die Ölphase ferner Ethylhexylglycerin enthalten. In dieser zweiten Ausführungsform kann die wäßrige Phase ferner Harnstoff enthalten.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen hypoallergenen und nichtreizenden Hautpflegemittel bereit. Sie stellt ferner Formulierungen bereit, die ferner einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe, Vitamine oder Vitaminanaloga und/oder ein Sonnenschutzmittel enthalten, sowie Formulierungen zur Verwendung für die Prophylaxe und Therapie von trockener, empfindlicher Haut oder zur Therapie von ekzematöser oder psoriatischer Haut.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Prophylaxe und Behandlung trockener, empfindlicher Haut oder als unterstützende Therapie für ekzematöse Haut und psoriatische Haut durch topische Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen dermatologischen Hautpflegemittel.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung stellt hypoallergene und nichtreizende Hautpflegemittel mit überlegenen Eigenschaften bereit. Die erfindungsgemäßen Formulierungen, deren beispielhafte Ausführungsformen nachstehend ausführlicher beschrieben sind, eignen sich insbesondere für die medizinische Hautpflege und zur Behandlung trockener, empfindlicher Haut. Obwohl sie keine Bestandteile wie z. B. Parfüms oder Parfümersatzstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Pflanzenextrakte, PEGs, Cetylstearylalkohol, Lanolinalkohol, niedere Alkohole und Proteine enthalten, behalten die erfindungsgemäßen Formulierungen unerwarteterweise viele wünschenswerte Eigenschaften.
Obwohl viele der Bestandteile, die in Hautpflegemitteln häufig verwendet werden, fehlen, sind die erfindungsgemäßen Hautpflegemittel hochwirksam und gleichzeitig maximal hautverträglich. Für die Formulierungen wählte der Erfinder Rohstoffe mit erwiesener Hauttoleranz und hoher physikalisch-chemischer und mikrobiologischer Stabilität. Mit Blick auf die Eigenschaften der einzelnen Bestandteile wählte der Erfinder ein Gemisch aus Hautlipiden auf Grundlagen der sensorischen Eigenschaften, Taktilität und Polarität. Um die Probleme des Standes der Technik zu überwinden, wurden ferner Substanzen mit bekanntem allergenem oder reizendem Potenzial eliminiert und nur ausgewählte Bestandteile, vorzugsweise solche mit multifunktionalen Eigenschaften, und moderne Arten von biologisch abbaubaren Emulgatoren werden eingesetzt. Diese Formulierungen weisen ein hohes Maß an Dispersion auf und eignen sich für die Anwendung in Klimazone IV.
Die erfindungsgemäßen Hautpflegemittel eignen sich zwar für die medizinische Anwendung, aber sie besitzen auch vorteilhafte kosmetische Eigenschaften, wie z. B. hervorragende Absorption, Mangel an Klebrigkeit, Duft und öligem Glanz. Dies zeigt sich anhand der Ergebnisse sensorischer Beurteilungsstudien, die mit mehreren Ausführungsformen der Erfindung durchgeführt wurden (siehe Tabelle 3).
Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeigen ferner hervorragende physikalische/mikrobiologische Stabilität (siehe Beispiel 4) und erfüllen die Anforderungen der Kosmetika-Direktiven der Europäischen Union und der Vereinigten Staaten von Amerika. Die Mittel sind physikalisch-chemisch stabil und erfüllen die Anforderungen des US-amerikanischen Arzneibuchs (USP) im Hinblick auf mikrobiologische Stabilität. Obwohl die erfindungsgemäßen Formulierungen keine Konservierungsstoffe enthalten, kann eine Haltbarkeit von mindestens 2 Jahren erwartet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt das Hautpflegemittel in Form einer halbfesten Formulierung (Creme) vor, die sich besonders für die topische Applikation im Gesicht eignet. Eine derartige Formulierung ist vorzugsweise eine W/Ö-Emulsion.

In der folgenden Tabelle sind die Bestandeile einer solchen bevorzugten erfindungsgemäßen Formulierung aufgeführt, wobei jeder Bestandteil in einer von der Menge der anderen unabhängigen Menge gemäß den in der untenstehenden Tabelle angegebenen Bereichen vorhanden sein kann und ausgedrückt ist in Gewichtsprozent (Gew.-%).

(A) Ölphase		bevorzugt	stärker bevorzugt	ganz bervorzugt
Petrolat	1–6%	2–5%	2,5–4%	2,75–3,5%
Cetearyloctanoat	1–6%	2–5%	2,5–4%	2,75–3,5%
Dicaprylylether	1–5%	1–3%	2–3%	2,53%
Capryl-/Caprinsäuretriglycerid	4–12%	5–10%	7–9%	7,5–8,5%
Cera Alba	0,5-4%	1,0–2,5%	1,5–2,5%	1,75–2,25%
Polyglyceryl-3-diisostearat	3–6%	4–5%	4,25–4,75%	4,4–4,6%
Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat	0,5–3%	1–2%	1,25–1,75%	1,4–1,6%
Ethylhexylglycerin	0–1%	0–0,8%	0,2–0,6%	0,25–0,5%
(B) Wäßrige Phase
Glycerin	0–7%	0–5%	2–4%	2,5–3,5%
Magnesiumsulfat	0,2–2%	0,5–1,5%	0,8–1,2%	0,9–1,1%
Milchsäure	0–2%	0,05–1,5%	0,05–0,5%	0,05-0,25%
Natriumlactat	0,5–6%	1–5%	1,5–2,5%	1,6–2,0%
Gereinigtes Wasser	ad 100%	ad 100%	ad 100%	ad 100%

In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform enthält die halbfeste (Creme) Formulierung die folgenden Bestandteile, wobei jeder Bestandteil in einer von der Menge der anderen unabhängigen Menge gemäß den in der untenstehenden Tabelle angegenbenen Bereichen vorhanden sein kann und ausgedrückt ist in Gewichtsprozent (Gew.-%).

(A) Ölphase		bevorzugt	stärker bevorzugt	ganz bervorzugt
Petrolat	1–6%	2,5-%	2,5–4%	2,75–3,5%
Cetearyloctanoat	1–6%	2–5%	2,5–4%	2,75–3,5%
Dicaprylylether	1–5%	1–3%	2–3%	2,5–3%
Capryl-/Caprinsäuretriglycerid	4–12%	5–10%	7–9%	7,5–8,5%
Cera Alba	0,5–4%	1,0–2,5%	1,5–2,5%	1,75–2,25%
Polyglyceryl-3-diisostearat	3–6%	4–5%%	4,25–4,75%	4,4–4,6%
Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat	0,5–3%	1–2%	1,25–1,75%
(B) Wäßrige Phase
Glycerin	0–7%	0–5%	2–4%	2,5–3,5%
Magnesiumsulfat	0,2–2%	0,5–1,5%	0,8–1,2%	0,9–1,1%
Milchsäure	0–2%	0,05–1,5%	0,05–0,5%	0,05–0,25%
Natriumlactat	0,5–6%	1–5%	1–3%	1–2,5%
Propylenglykol	4–12%	5–10%	7–9%	7,5–8,5%
Gereinigtes Wasser	ad 100%	ad 100%	ad 100%	ad 100%

Vorzugsweise ist die obige Formulierung eine W/Ö-Emulsion. Sie eignet sich auch insbesondere zum Auftragen auf das Gesicht.

In einer dritten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Hautpflegemittel in Form einer halbflüssigen (Lotion) Formulierung vor (vorzugsweise W/Ö), die sich zum Auftragen auf den ganzen Körper eignet. Jeder Bestandteil kann in einer von der Menge der anderen unabhängigen Menge gemäß den in der untenstehenden Tabelle angegebenen Bereichen vorhanden sein und ist ausgedrückt in Gewichtsprozent (Gew.-%):

(A) Ölphase		bevorzugt	stärker bevorzugt	ganz bervorzugt
Cetearyloctanoat	1–8%	2–5%	3,5–5%	4,5–5%
Dicaprylylether	1–5%	1–3%	2–3%	2,5–3%
Capryl-/Caprinsäuretriglycerid	6–20%	8–15%	12–15%	14–15%
Polyglyceryl-3-diisostearat	1–4%	1,5–3%	1,75–2,25%	1,9–2,1%
Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat	2–6%	3–5%	3,5–4,5%	3,75–4,25%
Ethylhexylglycerin	0–1%	0–0,8%	0,2–0,6%	0,25–0,5%
(B) Wäßrige Phase
Glycerin	0–6%	0–5%	2–4%	2,5–3,5%
Magnesiumsulfat	0,25–2%	0,05–1,5%	0,8–1,2%	0,9–1,1%
Milchsäure	0–2%	0,5–1,5%	1–14%	1,2–1,3%
Natriumlactat	0,5–7%	1,5%	3–4,5%	3,25–4,25%
Harnstoff	0,5–12%	0,5–10%	3–7%	4–6%
Gereinigtes Wasser	ad 100%	ad 100%	ad 100%	ad 100%

Es versteht sich, dass die oben genannten Prozentangaben und -bereiche für die Bestandteile der erfindungsgemäßen Formulierungen kleinen Schwankungen unterworfen sein können (z. B. aufgrund unterschiedlicher Reinheitsgrade der Bestandteile), ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen.
Die für die erfindungsgemäßen dermatologischen Formulierungen verwendeten Bestandteile sollten jedoch eine hohe Qualität und Reinheit aufweisen.
Die erfindungsgemäßen hypoallergenen und nichtreizenden Hautpflegemittel eignen sich als Emollentien, zur Therapie oder unterstützenden Therapie von ekzematöser und psoriatischer Haut und zur therapeutischen täglichen Hautpflegebehandlung von trockener, empfindlicher Haut.
Ferner können die erfindungsgemäßen Formulierungen weiterhin ein oder mehrere Bestandteile aus der ein Sonnenschutzmittel, ein Vitamin oder ein Vitamin-Analogon, wie z. B. Vitamin E, Vitamin K, Calcipotriol, Tacalcitrol oder einen pharmazeutischen Wirkstoff, wie z. B. Corticoide, Antimykotika, Immunosuppressiva, Salicylsäure, alpha- oder beta-Hydroxysäuren oder Linolensäure enthaltenden Gruppe enthalten.
Die Gruppe der Corticoide kann folgende Substanzen enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein: Hydrocortison und seine Derivate, z. B. Methylprednisolonaceponat, Difluocortolonvalerat, Fluocortolonpivalat/hexanoat/monohydrat, Fluocortinbutyl, Betamethason und Derivate davon, Clobetasol, Triamcinolonacetonid, Dexamethason, Prednisolon und Clocortolonpivalat. Die Gruppe der Antimykotika kann enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein: Ketoconazol, Isoconazol, Miconazol und Clotrimazol; und die Gruppe der Immunosuppressiva kann enthalten, ohne aber darauf beschränkt zu sein: Ascomycin und Derivate davon, Cyclosporin A, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid und dergleichen.
Die Erfindung stellt ferner ein robustes und einfach anwendbares Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hautpflegemittel bereit. Die Herstellung der Hautpflegemittel erfolgt durch Herstellen der Ölphase durch Schmelzen der Bestandteile der Ölphase, wie z. B. Cetearyloctanoat, Dicaprylylether, Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, Polyglyceryl-3-diisostearat, Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat, Petrolat, Cera Alba und Ethylhexylglycerin, unter Rühren, bis alle Bestandteile vollständig geschmolzen sind. Die für die Ölphase gewählten Bestandteile hängen von der gewünschten Ölphase wie oben beschrieben ab.
Für die wässrige Phase (Wasserphase) wird gereinigtes Wasser in einem separatem Gefäß erhitzt und die Bestandteile der wäßrigen Phase, wie z. B. Magnesiumsulfat, Natriumlactat, Milchsäure und fakultativ Glycerin, Harnstoff und Propylenglykol werden ja nach der gewünschten Zusammensetzung der wäßrigen Phase (siehe beispielsweise oben) hinzugefügt. Diese Bestandteile werden unter Rühren gelöst und anschließend wird der pH-Wert der resultierenden Lösung mit Milchsäure auf ca. 4,4–4,8 eingestellt. Sowohl die Ölphase als auch die wäßrige Phase werden während des Schmelz- bzw. Auflösevorgangs vorzugsweise auf ca. 75–85°C erhitzt.
Vor der Verbindung der Öl- und wäßrigen Phasen wird die Ölphase durch Filterkartuschen mit 0,1-mm-Filtereinheiten zum Ausfiltern von Schwebeteilchen filtriert. Anschließend wird die Emulsion durch Überführen der geschmolzenen Ölphase wie oben hergestellt in die erhitzte wäßrige Phase und Abkühlen der Emulsion unter Rühren und Homogenisieren unter Vakuumbedingungen, vorzugsweise bei ca. –0,6 bis –0,9 bar, auf Raumtemperatur hergestellt.
Vorzugsweise wird die Ölphase unter Rühren bei ca. 40 min^–1 und 75–85°C in die wäßrige Phase überführt, auf ca. 58–62°C unter Rühren und Homogenisieren bei 3000 min^–1 abgekühlt, weiter unter Rühren und Homogenisieren bei 4000 min^–1 auf ca. 38–42°C abgekühlt und schließlich unter Rühren auf ca. 23–27°C abgekühlt. Nach dem Kühlvorgang können die hergestellten erfindungsgemäßen halbfesten oder halbflüssigen W/Ö-Emulsionen in entsprechende Behälter gefüllt werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen weiter veranschaulicht. Die Beispiele sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
Beispiel 1: Herstellung einer halbfesten Formulierung A
Eine erfindungsgemäße halbfeste Formulierung (im Folgenden als Formulierung A bezeichnet) wurde in einer Chargengröße von 50 kg mit einem Salbenmischer und Homogenisator (erhältlich unter dem Handelsnamen Becomix^® RW 60 von Berents, Deutschland), ausgerüstet mit einer 60-l-Edelstahlpfanne, einem unendlich variablen Ankerrührer, Homogenisator und Prozesskontrollsystem, pH-Messer, Edelstahl-Schmelztiegel mit unendlich variablem Rührer, Edelstahl-Salbenlagergefäßen und Edelstahl-Sinterfilterkartuschen, 0,1 mm, zum Filtrieren von Schwebeteilchen, hergestellt.
Zur Herstellung der wäßrigen Phase wurde der Salbenmischer/Homogenisator mit 33,7 kg gereinigtem Wasser, 1,5 kg Glycerin, 0,5 kg Magnesiumsulfat und 0,992 kg Natriumlactat beladen und bei 80 ± 2°C gerührt (40 min^–1), bis alle Bestandteile vollständig gelöst waren. Anschließend wurde der pH-Wert überprüft und mit 0,058 kg Milchsäure auf einen pH von ca. 4,6 eingestellt.
Die Ölphase wurde durch Beladen des Schmelztiegels mit 1,5 kg Petrolat, 1,5 kg Cetearyloctanoat, 1,5 kg Dicaprylylether, 4,0 kg Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, 1,0 kg Cera Alba, 2,25 kg Polyglyceryl-3-diisostearat, 0,75 kg Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat und 0,15 kg Ethylhexylglycerin hergestellt und bei 80 ± 2°C unter Rühren vollständig geschmolzen, bis kein ungeschmolzenes Material mehr sichtbar war. Schließlich wurde die Ölphase vor Hinzufügen zur wäßrigen Phase durch Edelstahl-Filterkartuschen mit 0,1-mm-Filtereinheiten zum Filtern von Schwebeteilchen filtriert.
Die Emulsion wurde anschließend durch Überführen der Ölphase in die wäßrige Phase im Salbenmischer/Homogenisator unter Rühren (40 min^–1) bei 80 ± 2°C hergestellt. Das resultierende Gemisch wurde dann unter Rühren und Homogenisieren (3000 min^–1, Zyklus) auf 60 ± 2°C abgekühlt. Die resultierende Emulsion wurde dann bei Kühlung auf 40 ± 2°C weiter gerührt und homogenisiert (4000 min^–1, Zyklus). Schließlich wurde die Emulsion solange weiter gerührt, bis sie eine Temperatur von 25 ± 2°C erreicht hatte. Während des vollständigen Abkühlprozesses wurde ein Vakuum zwischen –0,6 und 0,9 bar angelegt.
Die resultierende Creme wurde mikroskopisch auf Homogenität und gleichförmiges Erscheinungsbild untersucht. Nach Durchlaufen der Homogenitätsprüfung wurde das Testprodukt in Großbehälter abgefüllt.
Beispiel 2: Herstellung der halbfesten Formulierung B
Formulierung B wurde wie Formulierung A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4 kg Propylenglykol der wäßrigen Phase hinzugefügt wurden und dass der Ölphase kein Ethylhexylglycerin hinzugefügt wurde.
Beispiel 3: Herstellung der halbflüssigen Formulierung C
Die halbflüssige Formulierung C wurde im Wesentlichen wie Formulierungen A und B in Beispiel 1 und 2 hergestellt. Die Unterschiede im Herstellungsverfahren sind unten beschrieben.
Für die Herstellung von Formulierung C in einer Chargengröße von 50 kg wurde der Salbenmischer/Homogenisator mit 28,35 kg gereinigtem Wasser, 1,5 kg Glycerin, 0,5 kg Magnesiumsulfat, 1,867 kg Natriumlactat und 2,5 kg Harnstoff beladen und bei 80 ± 2°C gerührt (40 min^–1), bis alle Komponenten vollständig gelöst waren. Anschließend wurde der pH-Wert überprüft und mit 0,633 kg Milchsäure auf einen pH von ca. 4,2 eingestellt.
Die Ölphase wurde durch Beladen des Schmelztiegels mit 2,5 kg Cetearyloctanoat, 1,5 kg Dicaprylylether, 7,5 kg Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, 1,0 kg Polyglyceryl-3-diisostearat, 2,25 kg Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat und 0,15 kg Ethylhexylglycerin hergestellt und bei 80 ± 2°C unter Rühren vollständig geschmolzen, bis kein ungeschmolzenes Material mehr sichtbar war.
Nach Filtration von Schwebeteilchen wurden beide Phasen wie in Beispiel 1 beschrieben zu einer Emulsion vereinigt. Nach Durchlaufen der Homogenitätsprüfung wurde die resultierende Lotion in Großbehälter abgefüllt.
Beispiel 4: Mikrobiologische/physikalisch-chemische Stabilität
Die wie in Beispiel 1 bis 3 hergestellten Formulierungen A, B und C wurden den folgenden Stabilitätsprüfungen unterworfen:

a) Lagerung bei 4°C, 25°C, 30°C, 40°C, 50°C bei Raumfeuchte über 5 Monate
b) –4°C/50°C Zyklustest über 2 Wochen
c) Mikrobiologischer Provokationstest gemäß den Anforderungen der USP (US-amerikanisches Arzneibuch)

Die Formulierungen wurden in PE-Behälter (HDPE/LDPE) in Chargengrößen von 2–25 kg verpackt und auf Parameter wie z. B. pH-Wert, Viskosität (abs.), mikroskopisches und makroskopisches Bild, Harnstoffgehalt (Formulierung C) und Kompatibilität mit dem Behältermaterial untersucht.
Die Testergebnisse zeigten, dass Formulierungen A–C aus Beispiel 1–3 unter allen Prüfbedingungen physikalisch-chemisch stabil sind und die Anforderungen der USP an die mikrobiologische Stabilität erfüllen.
Beispiel 5: Sensibilisierungs- und Reizungsrisiko (HRIPT Test)
Ein wiederholter Patch-Test am Menschen (HRIPT) wurde in einer 40-tägigen randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie zur Untersuchung des Sensibilisierungs- und Reizungspotenzials der erfindungsgemäßen dermatologischen Hautpflegemittel durchgeführt. Die Studie wurde mit 58 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter zwischen 18 und 65 begonnen (ITT-Fälle: n = 58), aber 3 Probanden schieden aus und 55 Probanden beendeten die Studie (VC-Fälle: n = 55).

In der Einleitungsphase (Tag 1–20) erhielten die Probanden jeweils 24 Stunden neun okklusive Behandlungen mit je 75 μl der wie in Beispiel 1–3 hergestellten Testformulierungen. Die Applikation erfolgte dabei jeweils auf dem Rücken an Tagen 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17 und 19. Unbehandelte Testfelder ohne aufgebrachte Testformulierung dienten als gleichzeitige Kontrollen. Hautreaktionen wurden 24 Stunden (1/2 Stunde nach Entfernung der Testkammern; an den Tagen 2, 4, 6, 9, 11, 13, 16, 18, 20; neun Ablesungen) und 48 Stunden nach Applikation der okklusiven Behandlungen auf den Rücken der Probanden (1/2 Stunde nach Entfernung der Testkammern an Tagen 3, 5, 10, 12, 17, 19; sechs Ablesungen) durch visuelle Bewertung auf einer 6-Punkte-Skala bewertet.

Visuelle 6-Punkte-Skala
0	Negativ/keine Reaktion
0,5	Undeutliches Erythem
1	Erythem
2	Erythem und Verhärtung (Ödem)
3	Erythem, Verhärtung (Ödem) und Bläschen
4	Erythem, Verhärtung (Ödem) und Bullae und/oder Ausbreitung

Der mittlere kumulative Reizindex (M. C. I. I.) wurde für die 24-Stunden-Ablesungen (M. C. I. I./24 h) und für die 48-Stunden-Ablesungen (M. C. I. I./48 h) berechnet.
Nach dem behandlungsfreien Intervall (15 Tage; Tage 21–35; keine Behandlung) erfolgte eine okklusive Provokationsapplikation der Testformulierungen auf noch unbehandelten Testarealen auf den Rücken der Probanden über 24 Stunden. Die Testformulierungen wurden 24 h, 48 h, 72 h und 96 h nach Applikation auf derselben visuellen 6-Punkte-Skala bewertet (Provokationsphase; 5 Tage, Tage 36–40).
Ergebnisse:
Sensibilisierung: Sowohl in der ITT-Gruppe als auch in der VC-Gruppe gab es keinen Fall von Sensibilisierung.
Reizung: Sowohl in der ITT- als auch in der VC-Gruppe konnte kein signifikantes Reizpotenzial im Vergleich zum leeren unbehandelten Testfeld beobachtet werden.
Ferner wurden im Studienverlauf keine unerwünschten Ereignisse oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Bezug auf die Testformulierungen beobachtet.
Beispiel 6: Reizpotenzial
Hauptziel dieser Studie war die Untersuchung der Hautverträglichkeit der erfindungemäßen Hautpflegemittel über einen Zeitraum von 4 Wochen bei Anwendung auf die beabsichtigte Weise (Anwendung zweimal täglich auf Gesicht bzw. Körper) in der Patienten/Verbraucher-Zielgruppe mit trockener und empfindlicher Haut. Die sekundären Ziele dieser Studie waren die Untersuchung des Reizpotenzials der Testformulierungen A und B bei Anwendung um die Augen, die Untersuchung der hydratisierenden Wirkung aller Testformulierungen bei Messung mittels Korneometrie, die Untersuchung der allgemeinen kosmetischen Akzeptanz aller Testformulierungen durch den Probanden und schließlich die Bewertung der kosmetischen Akzeptanz der Testformulierungen A und B als Makeup-Grundlage.
Die Studie war eine monozentrische randomisierte Studie; das Design war doppelblind mit interindividuellem Vergleich der Behandlungen zwischen Testformulierungen A, B und handelsüblichen Vergleichsprodukten für die Anwendung auf dem Gesicht zwischen Testformulierung C und handelsüblichen Vergleichsprodukten für die Anwendung auf dem Körper. Die Studiendauer betrug 28 aufeinanderfolgende Tage.
Gesunde männliche und weibliche Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die spezielle Kriterien für den Ein- und Ausschluss in die Studie erfüllten und an trockener Haut litten, bestätigt durch niedrige Korneometer-Werte (≤ 70), wurden in die Studie aufgenommen. Darüber hinaus waren 50% der Probanden gesunde Personen mit atopischer Diathese gemäß dem Atopie-Score von Diepgen ohne atopische Dermatitis in der Anamnese. Die anderen 50% der Probanden hatten keine atopische Diathese. Alle Probanden in allen Behandlungsgruppen behandelten Gesicht und Körper zweimal täglich zuhause über einen Zeitraum von 28 aufeinanderfolgenden Tagen mit den jeweiligen Testformulierungen.
Für die Messung der hydratisierenden Wirkungen der Testformulierungen für die Anwendung auf dem Gesicht wurde eine Korneometrie beider Wangenknochen an Tag 1 und 29 durchgeführt. Für die zur Anwendung auf dem Körper bestimmte Testformulierung erfolgte die Korneometrie an beiden vorderen Unterschenkeln bei der Ausgangswerterhebung und am Tag 1 und 29.
Eine klinische Beurteilung erfolgte bei der Ausgangswerterhebung und an den Tagen 1, 8, 15 und 29 anhand einer visuellen 5-Punkte-Skala (keine/zweifelhafte/leichte/mäßige/schwere Zeichen einer Reizung, Erythem und/oder Schuppenbildung). Aus den Ergebnissen der visuellen 5-Punkte-Skala wurde ein Reizproduktprofil mit vier Reizgruppen als Hauptvariable dieser Studie erstellt. Die Patienten wurden an den Tagen 8, 15 und 29 um eine subjektive Beurteilung der Symptome auf einer 5-Punkte-Skala gebeten (kein/zweifelhaftes/leichtes/mäßiges/starkes Gefühl von Stechen/Brennen/Pruritus unter genauer Angabe bei positiven Antworten). Ferner wurde am Tag 1 und 29 eine ophthalmologische Untersuchung des Vorder- und Hintergrunds der Augen sowie der Bindehaut durchgeführt und es erfolgte eine subjektive ophthalmologische Beurteilung der Symptome auf einer 5-Punkte-Skala für subjektive ophthalmologische Symptome.
Darüber hinaus füllten die Probanden an Tag 29 einen Fragebogen mit Fragen zum sensorischen Profil und der kosmetischen Akzeptanz insgesamt (Parameter: Verteilung/Ausbreitung, Absorption, Gefühl auf der Haut, Klebrigkeit, Fettigkeit, öliger Glanz, Geruch und Farbe; Beurteilung auf einer 5-Punkte-Skala) aus.
Ergebnisse:

Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der hydratisierenden Wirkung, gemessen anhand von Korneometrie, von drei erfindungsgemäßen Ausführungsformen (Formulierungen A, B und C) im Vergleich mit einem Vergleichsprodukt. Tabelle 1: Messung der hydratisierenden Wirkung mittels Korneometrie

Hydratisierende Wirkung (Korneometrie)	Verbesserung der Hydratisierung an Tag 29 (in %) Untergruppe I (atopische Probanden)	Verbesserung der Hydratisierung an Tag 29 (in %) Untergruppe II (nicht-atopische Probanden)	Verbesserung der Hydratisierung an Tag 29 (in %) Untergruppen I + II
Formulierung A (Creme)	43,1	21,0	32,1
Formulierung B (Creme)	31,2	39,1	35,1
Formulierung C (Milch)	38,6	45,7	42,2
Vergleichsprodukt§	37,1	22,2	29,7

Gemessen mit Korneometrie an beiden Wangenknochen (Formulierungen A und B) bzw. beiden vorderen Unterschenkeln (Formulierung C).
§ handelsübliche W/Ö-Emulsion.
Zusammenfassend führte die Anwendung der Testformulierungen A, B und C über 28 Tage zu einer signifikanten Verbesserung der Hydratisierung zwischen 32% und 42% im Mittel über beide Untergruppen (atopische und nicht-atopische Probanden).
Die Ergebnisse der Hautverträglichkeitsstudie mit Formulierungen A, B und C sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2(a) und (b) zeigen die Ergebnisse der dermatologischen bzw. ophthalmologischen Untersuchung.
Tabelle 2: Ergebnisse der Verträglichkeitsstudie (Reizpotenzial)

Tabelle 2(a): Dermatologische Untersuchung:

Dermatologische Untersuchung (ITT)	Gesichtsformulierungen		Körperformulierung
Dermatologische Untersuchung (ITT)	Formulierung A	Formulierung B	Formulierung C
(1) Reizprofil: objektive Zeichen	1/20 Patienten: mäßige Reizung und Behandlungsabbruch an Tag 14	1/20 Patienten: leichte Reizung; Verringerung der Behandlungsdosis	-
(2) Teilweises oder vorübergehendes Absetzen der Behandlung mit sicherem oder möglichem Zusammenhang mit der Testformulierung			-
Objektive Zeichen einer Reizung: (1) + (2)	5%	5%	-
(3) Reizprofil: subjektive Symptome	1/20 Patienten: leichter Pruritus	2/20 Patienten: leichtes Stechen 1/20 Patienten: leichter Pruritus	2/19 Patienten: leichtes Stechen
Subjektive Zeichen einer Reizung: (3) mäßige oder schwere Reaktionen	-	-	-
Mittlere Summe des Reizwerts	0,10 ± 0,10	0,10 ± 0,10	0,00 ± 0,00

Schlussfolgerung

Sehr gutes Reizprofil

Hervorragendes Reizprofil

Tabelle 2 (b): Ophthalmologische Untersuchung:

Ophthalmologische Untersuchung	Gesichtsformulierungen		Körperformulierung
Ophthalmologische Untersuchung	Formulierung A	Formulierung B	Formulierung C
Objektive ophthalmologische Symptome:	1/20 Patienten: mäßige Bindehautallergie am linken Auge und leichte Bindehautallergie am rechten Auge*	-	Körperformulierung um die Augen herum nicht getestet
Subjektive ophthalmologische Symptome:	1/20 Patienten: mäßige subjektive Symptome*	1/20 Patienten: leichter Juckreiz am linken Auge*
Anwendung unterbrochen oder abgesetzt aufgrund von ophthalmologischen Symptomen	-	-
Schlussfolgerung	Hervorragende Verträglichkeit der Formulierungen bei Anwendung um die Augen

* Nachfolgende Studien zeigten, dass die obigen Symptome nicht durch die Formulierugnen A und B versursacht wurden.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass alle erfindungsgemäßen dermatologischen Testformulierungen ein sehr gutes oder sogar hervorragendes Reizprofil aufwiesen.
Darüber hinaus sind die Ergebnisse des Fragebogens zur kosmetischen Akzeptanz von Formulierungen A, B und C in Tabelle 3(a)–(i) gezeigt. Die folgenden Parameter wurden untersucht: kosmetische Qualität insgesamt (Tabelle 3(a)); Verteilung/Ausbreitung (Tabelle 3(b)); Absorption (Tabelle 3(c)); Gefühl auf der Haut (Tabelle 3(d)); Klebrigkeit (Tabelle 3(e)); Fettigkeit (Tabelle 3(f)); öliger Glanz (Tabelle 3(g)); Geruch (Tabelle 3(h)); Farbe (Tabelle 3(i)).
Tabelle 3: Ergebnisse der sensorischen Untersuchungen

Alle Werte sind in % Probanden angegeben. Tabelle 3(a): Meinung insgesamt zu den kosmetischen Qualitäten von Formulierungen A–C

Meinung insgesamt	Hervorragend	Sehr gut	Gut	Akzeptabel	Schlecht	Kein Kommentar
Formulierung A (Creme)	16	42	32	5	5	0
Formulierung B (Creme)	15	10	45	5	10	15
Formulierung C (Lotion)	26	16	37	5	11	5

Tabelle 3(b): Verteilung/Ausbreitung

Verteilung/Ausbreitung	Sehr leicht	Leicht	Ziemlich leicht	Schwierig	Sehr schwierig
Formulierung A (Creme)	16	26	26	5	26
Formulierung B (Creme)	30	0	30	20	20
Formulierung C (Lotion)	11	5	16	11	58

Tabelle 3(c): Absorption

Absorption	Sehr schnell	Schnell	Ziemlich schnell	Langsam	Sehr langsam	Kein Kommentar
Formulierung A (Creme)	26	11	26	11	26	0
Formulierung B (Creme)	30	15	10	15	25	5
Formulierung C (Lotion)	21	0	11	21	47	0

Tabelle 3(d): Gefühl auf der Haut

Gefühl auf der Haut	Zu leicht	Leicht	Gerade richtig	Schwer	Zu schwer
Formulierung A (Creme)	11	5	26	21	37
Formulierung B (Creme)	10	5	30	25	30
Formulierung C (Lotion)	5	5	11	21	58

Tabelle 3(e): Klebrigkeit

Klebrigkeit	Überhaupt nicht klebrig	Nur wenig klebrig	Etwas klebrig	Ziemlich klebrig	Klebrig
Formulierung A (Creme)	26	5	37	11	21
Formulierung B (Creme)	15	10	45	15	15
Formulierung C (Lotion)	0	0	26	32	42

Tabelle 3(f): Fettigkeit

Fettigkeit	Überhaupt nicht fettig	Nur wenig fettig	Etwas fettig	Ziemlich fettig	Sehr fettig
Formulierung A (Creme)	11	5	32	42	11
Formulierung B (Creme)	15	0	20	55	10
Formulierung C (Lotion)	5	5	26	63	0

Tabelle 3(g) Öliger Glanz

Öliger Glanz	Hinterlässt keinen öligen Glanz	Hinterlässt einen sehr leichten öligen Glanz	Hinterlässt einen leichten öligen Glanz	Hinterlässt einen öligen Glanz	Hinterlässt einen sehr starken öligen Glanz	Kein Kommentar
Formulierung A (Creme)	21	5	21	37	16
Formulierung B (Creme)	15	0	25	20	40
Formulierung C (Lotion)	16	0	11	37	32	5

Tabelle 3(h): Geruch

Geruch	Keiner	Ja, sehr leicht	Ja, leicht	Ja, mäßig	Ja, stark	Ja, sehr stark
Formulierung A (Creme)	53	16	21	0	5	5
Formulierung B (Creme)	40	35	15	5	5	0
Formulierung C (Lotion)	58	21	16	5	0	0

Tabelle 3(i): Farbe

Farbe	Sehr angenehm	Angenehm	Unangenehm	Ist egal mir	Kein Kommentar
Formulierung A (Creme)	16	53	16	16	0
Formulierung B (Creme)	20	45	15	20	0
Formulierung C (Lotion)	16	53	26	5	0

Beispiel 7: Lichttoxizität
Zur Beurteilung des lichttoxischen Potenzials der erfindungsgemäßen dermatologischen Hautpflegemittel wurden die halbfesten Formulierungen aus Beispiel 1 und 2 in einer Lichttoxizitätsstudie über 5 aufeinanderfolgende Tage untersucht. Die Studie war eine monozentrische, randomisierte Doppelblindstudie mit intraindividuellem Vergleich der Behandlung und interindividuellem Vergleich der Behandlungen für Testformulierungen A und B. 12 gesunde weibliche und männliche Probanden zwischen 18 und 50 Jahren, die spezielle Kriterien für den Ein- und Ausschluss erfüllten, wurden in die Studie aufgenommen. 50 μl jeder Testformulierung wurde am Tag 1 unter okklusiven Bedingungen zweifach auf den Rücken der Probanden für 24 Stunden aufgetragen. Ein doppeltes Testfeld, auf dem keine Formulierung aufgetragen wurde (leere Testkammer mit/ohne UV-Bestrahlung) diente als Kontrolle.

Am Tag 1 und 2 wurde die minimale Erythemdosis (MED) durch Bestrahlung von sechs kleinen Testfeldern mit UVA/B im oberen Bereich des Rückens des Probanden bestimmt. Die Testkammern mit den Testformulierungen (zweifach) wurden am Tag 1 auf die festgelegten Testfelder auf beiden Seiten des mittleren Rückenbereichs der Probanden aufgebracht. Am Tag 2 wurden die Testkammern nach 24 Stunden entfernt und die Testfelder (20 J/cm² UVA + 0,75 × MED UVA + UVB) wurden auf der linken Seite des mittleren Rückenbereichs bestrahlt. Die Hautreaktionen wurden nach einer Stunde (Tag 2), nach 24 Stunden (Tag 3), nach 48 Stunden (Tag 4) und nach 72 Stunden (Tag 5) auf einer visuellen 5-Punkte-Skala beurteilt:

Visuelle 5-Punkte-Skala
0	Kein Erythem
0,5	Undeutliches Erythem (kaum wahrnehmbares Erythem ohne klar definierte Grenze)
1	Leichtes, aber definitives Erythem mit klar definierter Grenze (MED)
2	Mäßiges klar definiertes Erythem
3	Starkes Erythem, mit oder ohne Infiltration
4	Starkes Erythem mit Bläschen oder bullöser Reaktion

Die Anzahl Probanden mit einer lichttoxischen Reaktion im Studienverlauf bestimmte das lichttoxische Potenzial der Testformulierungen.
Ergebnisse: Mit den dermatologischen Formulierungen A und B konnte im Studienverlauf an dem Testkollektiv kein Fall von Lichttoxizität beobachtet werden.
Beispiel 8: Lichtsensibilisierungsrisiko
Hauptziel dieser Studie war die Beurteilung des lichtsensibilisierenden Potenzials der erfindungsgemäßen dermatologischen Formulierungen an einer Gruppe von n = 25 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 65 Jahre mit Fitzpatrick Hauttyp I, II oder III, die spezielle Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten, anhand der modifizierten Methode von Kaidbey & Kligman (Kaidbey & Kligman, 1980, Contact Dermatitis 6, 161–169). Das sekundäre Ziel dieser Studie war die Untersuchung des Sensibilisierungspotenzials der Formulierungen.
Die Studie war eine monozentrische, randomisierte Doppelblindstudie mit intraindividuellem Vergleich der Behandlungen und interindividuellem Vergleich der Behandlungen für die Testformulierungen, einschließlich Formulierungen A und B (Creme). Sie wurde über 6 aufeinanderfolgende Wochen durchgeführt. Als Kontrolle wurden unbehandelte Testfelder, auf denen keine Testformulierung aufgebracht wurde, in die Studie aufgenommen.
Während der Einleitungsphase wurden eine Reihe von Testpflastern mit allen Testformulierungen und einem leeren Feld auf der linken Seite des Rückens angebracht. Während der Provokationsphase wurden auf jeder Seite des Rückens zwei Reihen von Testpflastern angebracht. Nur die rechte Rückenseite wurde bestrahlt. Die Zuteilung der Testformulierungen auf die Testfelder war für jeden Probanden in der Einleitungs- und Provokationsphase gleich. Bei jeder Applikation wurden 50 μl Testformulierung unter okklusiven Bedingungen auf den Rücken der Probanden an Tag 1, 4, 8, 11, 15, 18 und 36 aufgebracht.
Die MED jedes Probanden wurde durch Bestrahlung mit steigenden Dosen von UVA/UVB mit einem Sonnensimulator auf zuvor ausgewählte Rückenbereiche der Probanden bestimmt. Die Beurteilung erfolgte 24 Stunden nach der Bestrahlung. Die MED ist die kleinste Dosis (mJ/cm²), die benötigt wird, um ein sichtbares, klar abgegrenztes Erythem zu erzeugen.
In der Einleitungsphase (20 Tage; Tag 1–20) erfolgten sechs okklusive Applikationen einer Reihe von Testformulierungen über 24 Stunden auf der linken Rückenseite der Probanden an Tag 1, 4, 8, 11, 15, 18, Nach 24 h wurden die okklusiven Behandlungen entfernt und alle Testfelder wurden nacheinander mit 3 × MED UVA/UVB mit einem Sonnensimulator an Tag 2, 5, 9, 12, 16 und 19 bestrahlt. Die Ergebnisse wurden 24 h nach der Bestrahlung anhand einer visuellen 6-Punkte-Skala beurteilt.
In der Provokationsphase (5 Tage; Tag 36–40) nach dem behandlungsfreien Intervall (15 Tage; Tag 21–35) erfolgte die okklusive Applikation von zwei Reihen von Testformulierungen auf bisher unbehandelte Areale auf beiden Rückenseiten der Probanden über 24 Stunden (Provokationsapplikation). Die Testfelder auf der rechten Rückenseite wurden nacheinander mit 10 J/cm² UVA plus 0,75 × MED (UVA/UVB) bestrahlt (Provokationsbestrahlung am Tag 37). Die Ergebnisse wurden eine Stunde nach der Provokationsbestrahlung und zusätzlich 24 h, 48 h und 72 h nach der Provokationsbestrahlung anhand einer visuellen 6-Punkte-Skala bewertet.

Die folgende visuelle 6-Punkte-Skala wurde in der Einleitungs- und Provokationsphase verwendet:

Visuelle 6-Punkte-Skala
0	Kein Erythem
0,5	Undeutliches Erythem
1	Definitives Erythem mit klar definierter Grenze (MED)
2	Erythem mit Infiltration/Papeln
3	Erythem mit Bläschen oder bullöser Reaktion
4	Erythem mit erodierter bullöser Reaktion und/oder erhabener Ausbreitungsreaktion über die Grenzen des Pflasters hinaus

Ergebnisse: Unter den oben beschriebenen Bedingungen konnte mit den dermatologischen Formulierungen A und B aus Beispiel 1 und 2 (Gesichtsformulierungen) bei keinem der Probanden eine Lichtsensibilisierung beobachtet werden.

Claims

Verwendung einer Formulierung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von trockener, empfindlicher Haut oder zur Theraphie von ekzematöser Haut und psoriatischer Haut, wobei die Formulierung a) frei ist von Duftstoffen, Konservierungsstoffen, Farbstoffen, Pflanzenextrakten, PEGs, Cetylstearylalkohol, Lanolinalkohol, niederen Alkoholen und Proteinen, und b) eine wäßrige Phase dispergiert in einer Ölphase enthält, wobei die Ölphase Cetearyloctanoat, Dicaprylylether, Capryl-/Caprinsäuretriglycerid, Polyglyceryl-3-diisostearat und Polyglyceryl-2-dipolydroxystearat enthält.
Verwendung einer Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Gesamtanzahl an Bestandteilen in der Formulierung weniger als 15 ist.
Verwendung einer Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die wäßrige Phase die Bestandteile gereinigtes Wasser, Magnesiumsulfat, Milchsäure und Natriumlactat enthält.
Verwendung einer Formulierung nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die wäßrige Phase weiterhin Glycerin enthält.
Verwendung einer Formulierung nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Ölphase weiterhin Ethylhexylglycerin enthält.
Verwendung einer Formulierung nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Ölphase der Formulierung weiterhin Petrolat und Cera Alba enthält.
Verwendung einer Formulierung nach Anspruch 6, wobei die Ölphase weiterhin Ethylhexylglycerin enthält.
Verwendung einer Formulierung nach Anspruch 6, wobei die wäßrige Phase weiterhin Propylenglykol enthält.
Verwendung einer Formulierung nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die wäßrige Phase weiterhin Harnstoff enthält.
Verwendung einer halbfesten Formulierung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockener und empfindlicher Haut, wobei die Formulierung die folgenden Bestandteile, ausgedrückt in Gewichtsprozentbereichen (% w/w-Bereichen), enthält: (1) Ölphase: a) Petrolat: 2–5% b) Cetearyloctanoat: 2–5% c) Dicaprylylether: 1–3% d) Capryl-/Caprinsäuretriglycerid: 5–10% e) Cera Alba: 1,0–2,5% f) Polyglyceryl-3-diisostearat: 4–5% g) Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat: 1–2% h) Ethylhexylglycerin: 0–0,8%

(2) Wäßrige Phase: a) Glycerin: 0–5% b) Magnesiumsulfat: 0,5–1,5% c) Milchsäure: 0,05–1,5% d) Natriumlactat: 1–5% e) gereinigtes Wasser: ad 100
Verwendung einer halbfesten Formulierung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockener und empfindlicher Haut, wobei die Formulierung die folgenden Bestandteile, ausgedrückt in Gewichtsprozentbereichen (% w/w-Bereichen), enthält: (1) Ölphase: a) Petrolat: 2–5% b) Cetearyloctanoat: 2–5% c) Dicaprylylether: 1–3% d) Capryl-/Caprinsäuretriglycerid: 5–10% e) Cera Alba: 1,0–2,5% f) Polyglyceryl-3-diisostearat: 4–5% g) Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat: 1–2%

(2) Wäßrige Phase: a) Glycerin: 0–5% b) Magnesiumsulfat: 0,5–1,5% c) Milchsäure: 0,05–1,5% d) Natriumlactat: 1–5% e) Propylenglycol: 5–10% f) gereinigtes Wasser ad 100%
Verwendung einer halbfesten Formulierung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von trockener und empfindlicher Haut, wobei die Formulierung die folgenden Bestandteile, ausgedrückt in Gewichtsprozentbereichen (% w/w-Bereichen), enthält: (1) Ölphase: a) Cetearyloctanoat: 2–5% b) Dicaprylylether: 1–3% c) Capryl-/Caprinsäuretriglycerid: 8–15% d) Polyglyceryl-3-diisostearat: 1,5–3% e) Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearat: 3–5% f) Ethylhexylglycerin: 0–0,8%

(2) Wäßrige Phase: a) Glycerin: 0–5% b) Magnesiumsulfat: 0,5–1,5% c) Milchsäure: 0,05–1,5% d) Natriumlactat: 1–5% e) Harnstoff 0,5–10% e) gereinigtes Wasser: ad 100
Verwendung einer Formulierung nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Forumulierung weiterhin einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe, Vitamine oder Vitaminanaloga und/oder Sonnenschutzmittel enthält.
Verwendung einer Formulierung nach Anspruch 13, wobei es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um ein Corticoid, ein Antimykotikum, Salicylsäure, eine alpha- oder beta-Hydroxysäure und/oder Linolensäure handelt; wobei es sich bei dem Vitamin um Vitamin E oder Vitamin K handelt und wobei es sich bei dem Vitaminanalogon um Calcipotriol oder Tacalcitol handelt.