DE60133600T2

DE60133600T2 - C7-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel

Info

Publication number: DE60133600T2
Application number: DE60133600T
Authority: DE
Inventors: Robert A. Tallahassee Holton
Original assignee: Florida State University Research Foundation Inc
Current assignee: Florida State University Research Foundation Inc
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2009-06-10
Anticipated expiration: 2021-02-03
Also published as: PT1165549E; JP2003522168A; NO20014757D0; EP1165549B1; DK1165549T3; HUP0200752A2; US6359154B2; BR0104355A; ZA200108056B; EP1165549A1; US20050020635A1; MXPA01009923A; AU3330201A; DE60133600D1; NZ514410A; US20030060638A1; HUP0200752A3; US6750245B2; NO20014757L; WO2001057028A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Taxane, die eine außerordentliche Nützlichkeit als Antitumormittel aufweisen.
Die Taxanfamilie der Terpene, deren Mitglieder Baccatin III und Taxol sind, war Gegenstand beträchtlichen Interesses sowohl auf dem Gebiet der Biologie als auch der Chemie. Taxol selbst wird als ein chemotherapeutisches Krebsmittel eingesetzt und besitzt eine Tumor hemmende Wirkung in einem breiten Bereich. Taxol hat eine 2'R, 3'S Konfiguration und die folgende Strukturformel:
worin Ac für Acetyl steht.
Colin et al. beschrieben im US-Patent 4,814,470 , dass bestimmte Taxol Analoga eine Aktivität aufweisen, die beträchtlich größer ist als die von Taxol selbst. Eines dieser Analoga, üblicherweise als Docetaxel bezeichnet, hat die folgende Strukturformel:
Obwohl Taxol und Docetaxel nützliche chemotherapeutische Wirkstoffe sind, gibt es Grenzen ihrer Wirksamkeit, einschließlich eingeschränkter Wirksamkeit gegenüber bestimmten Arten von Krebs und der Toxizität gegenüber den Subjekten, wenn sie in verschiedenen Dosen verabreicht werden. Dementsprechend verbleibt ein Bedarf für weitere chemotherapeutische Wirkstoffe mit verbesserter Wirksamkeit und geringerer Toxizität.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zu den Aufgaben der vorliegenden Erfindung gehört daher die Bereitstellung von Taxanen, die sich gegenüber Taxol und Docetaxel vergleichsweise günstig verhalten in Bezug auf ihre Wirksamkeit als Antitumormittel und bezüglich ihrer Toxizität. Im allgemeinen besitzen diese Taxane einen Carbamoyloxy-Substituenten am C-7, einen Hydroxy-Substituenten am C-10 und einen Bereich von C-3' Substituenten, wie in den Ansprüchen definiert.
Kurz zusammengefasst betrifft die vorliegende Erfindung daher die Taxan-Zusammensetzung per se, pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend das Taxan sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, sowie Verfahren der Verabreichung.
Andere Aufgaben und Merkmale dieser Erfindung sind teilweise offensichtlich und werden teilweise im folgenden ausgeführt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Taxane der vorliegenden Erfindung entsprechen der Struktur
wobei:
R₇ gleich R_7a, R_7b, NCOO ist, einer von R_7a und R_7b Wasserstoff ist und der andere ein C₁-C₈ Alkyl oder Phenyl ist;
R₁₀ ist Hydroxy;
X₃ ist 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, oder C₂-C₈ Alkinyl;
X₅ ist -COX₁₀ und X₁₀ ist Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, oder C₂-C₈ Alkinyl, oder X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, oder C₂-C₈ Alkinyl;
Ac ist Acetyl, und
Bz ist Benzoyl.
R₇ Substituenten umfassen R_7aR_7b NCOO-, worin einer von R_7a und R_7b Wasserstoff ist und der andere C₁ bis C₈ Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, oder geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; oder Phenyl.
Beispielhafte X₃ Substituenten umfassen C₂ bis C₈ Alkyl, C₂ bis C₈ Alkenyl, C₂ bis C₈ Alkinyl, Heteroaromaten enthaltend 5 oder 6 Ringatome. Beispielhafte bevorzugte X₃ Substituenten umfassen Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Isobutenyl, Furyl, Thienyl, und Pyridyl.
Beispielhafte X₅ Substituenten umfassen -COX₁₀ oder -COOX₁₀, worin X₁₀ Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder ein heteroaromatischer Rest ist. Beispielhaft bevorzugte X₅ Substituenten umfassen -COX₁₀ oder -COOX₁₀, worin X₁₀ ausgewählt ist aus (i) C₁ bis C₈ Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl (geradkettig, verzweigt oder zyklisch), Butyl (geradkettig, verzweigt oder zyklisch), Pentyl (geradketting, verzweigt oder zyklisch), oder Hexyl (geradkettig, verzweigt oder zyklisch); (ii) C₂ bis C₈ Alkenyl wie etwa Ethenyl, Propenyl (geradkettig, verzweigt oder zyklisch), Butenyl (geradkettig, verzweigt oder zyklisch), Pentenyl (geradkettig, verzweigt oder zyklisch) oder Hexenyl (geradkettig, verzweigt oder zyklisch); (iii) C₂ bis C₈ Alkinyl wie etwa Ethinyl, Propinyl (geradkettig oder verzweigt), Butinyl (geradkettig oder verzweigt), Pentynyl (geradkettig oder verzweigt), oder Hexinyl (geradkettig oder verzweigt); (iv) Phenyl, oder (v) ein heteroaromatischer Rest wie etwa Furyl, Thienyl oder Pyridyl.
Unter den bevorzugten Ausführungsformen sind daher Taxane entsprechend der Struktur, worin R₇ für R_7aR_7bNCOO- steht, worin R_7a Methyl und R_7b Wasserstoff ist. In dieser Ausführungsform ist X₃ vorzugsweise Cycloalkyl, Isobutenyl, Phenyl, Phenyl oder Furyl, Thienyl oder Pyridyl; und X₅ ist vorzugsweise Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl. In einer Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert; X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t- Butoxycarbonyl. In einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert; X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t-Butoxycarbonyl. In einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert, X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t-Butoxycarbonyl. In einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert; X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t-Butoxycarbonyl. In jeder der Alternativen dieser Ausführungsform, wenn das Taxan die obige Struktur aufweist, können R₇ und R₁₀ jeweils die stereochemische beta-Konfiguration aufweisen, R₇ und R₁₀ können jeweils die stereochemische alpha-Konfiguration aufweisen, R₇ kann die stereochemische alpha-Konfiguration aufweisen, während R₁₀ die stereochemische beta-Konfiguration aufweist, oder R₇ kann die stereochemische beta-Konfiguration aufweisen, wohingegen R₁₀ die stereochemische alpha-Konfiguration aufweist.
Auch unter den bevorzugten Ausführungsformen sind Taxane gemäß der obigen Struktur, wobei R₇ für R_7aR_7bNCOO steht, wobei R_7a Ethyl und R_7b Wasserstoff ist. In dieser Ausführungsform ist X₃ vorzugsweise Cycloalkyl, Isobutenyl, Phenyl, Phenyl oder Furyl, Thienyl oder Pyridyl; und X₅ ist vorzugsweise Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl. In einer Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert; X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t-Butoxycarbonyl. In einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert; X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t-Butoxycarbonyl. In einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert; X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t-Butoxycarbonyl. In einer anderen Alternative dieser Ausführungsform ist X₃ wie in Anspruch 1 definiert; X₅ ist Benzoyl, Alkoxycarbonyl, oder Heterocyclocarbonyl, besonders bevorzugt Benzoyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycarbonyl, weiters bevorzugt t-Butoxycarbonyl. In jeder der Alternativen dieser Ausführungsform können R₇ und R₁₀ jeweils die stereochemische beta-Konfiguration aufweisen, R₇ und R₁₀ können jeweils die stereochemische alpha-Konfiguration aufweisen, R₇ kann die stereochemische alpha-Konfiguration aufweisen, während R₁₀ die stereochemische beta-Konfiguration aufweist, oder R₇ kann die stereochemische beta-Konfiguration aufweisen, während R₁₀ die stereochemische alpha-Konfiguration aufweist.
Die Taxane gemäß der allgemeinen Formel wie oben angegeben können erhalten werden durch Carbamoylierung eines geeignet geschützten Taxanzwischenstufe mit der folgenden Formel:
worin X₃ und X₅ wie vorher definiert sind und P₂ und P₁₀ sind Hydroxy-Schutzgruppen, durch Umsetzen mit einem Isocyanat oder einem Carbamoyl Chlorid, gefolgt von der Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppen.
Die Taxanzwischenstufe kann erhalten werden durch Behandlung eines β-Lactams mit einem Alkoxid mit dem tetrazyklischen Taxan Nukleus und einem C-13 Metalloxid-Substituenten, um Verbindungen mit einem β-Amidoester-Substituenten an C-13 zu ergeben (wie vollständiger im US-Patent 5,466,834 von Holton beschrieben), gefolgt von der Entfernung von P₇.
Das β-Lactam hat die folgende Strukturformel (3):
worin P₂ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und X₃ und X₅ wie vorher definiert sind, und das Alkoxid hat die Strukturformel (4):
worin M ein Metall oder Ammonium ist, und P7 und P₁₀ sind Hydroxy-Schutzgruppen.
Das Alkoxid kann aus 10-Deacetylbaccatin III hergestellt werden durch Schützen der C-7 und C-10 Hydroxyl-Gruppen (wie vollständiger bei Holton et al., PCT-Patentanmeldung WO 99/09021 beschrieben) gefolgt von einer Behandlung mit einem metallischen Amid.
Derivate von 10-Deacetylbaccatin III mit alternativen Substituenten an C(2), C(9) und C(14) und Verfahren für deren Herstellung sind im Stand der Technik bekannt. Taxan-Derivate mit anderen Acyloxy-Substituenten als Benzoyloxy an C(2) können beispielsweise hergestellt werden wie bei Holton et al., US-Patent Nr. 5,728,725 oder Kingston et al., US-Patent Nr. 6,002,023 beschrieben. Taxane mit Acyloxy- oder Hydroxy-Substituenten an C(9) anstelle von Keto können beispielsweise wie bei Holton et al., US-Patent Nr. 6,011,056 oder Gunawardana et al., US-Patent Nr. 5,352,806 beschrieben hergestellt werden. Taxane mit einem beta-Hydroxy-Substituenten an C(14) können aus natürlich auftretendem 14-Hydroxy-10-Deacetylbaccatin III hergestellt werden.
Verfahren zur Herstellung und Trennung des β-Lactam Ausgangsmaterials sind im allgemeinen gut bekannt. Beispielsweise kann das β-Lactam wie bei Holton, US-Patent Nr. 5,430,160 beschrieben hergestellt werden, und das resultierende Enatiomerengemisch von β-Lactamen kann mittels einer stereoselektiven Hydrolyse unter Verwendung einer Lipase oder eines Enzyms aufgetrennt werden, wie beispielsweise bei Patel, US-Patent Nr. 5,879,929 , Patel US-Patent Nr. 5,567,614 beschrieben, oder mit einem Leberhomogenat, wie beispielsweise in der PCT-Patentanmeldung Nr. WO 00/41204 beschrieben. In einer bevorzugten Ausführungsform, in der das β-Lactam an der C(4) Position Furyl-substituiert ist, kann das β-Lactam hergestellt werden wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt:
worin Ac Acetyl ist, NEt₃ ist Triethylamin, CAN ist Cerammonium-Nitrat und p-TsOH ist p-Toluolsulfonsäure. Die Rinderleberauftrennung kann durchgeführt werden beispielsweise durch Kombinieren der enantiomeren β-Lactam-Mischung mit einer Rinderlebersuspension (hergestellt beispielsweise durch Zusetzen von 20 g gefrorener Rinderleber in einen Mixer und anschließend Zugeben eines pH 8 Puffers um ein Gesamtvolumen von 1 L zu ergeben).
Verbindungen der allgemeinen Formel der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Hemmung von Tumorwachstum bei Säugern einschließlich Menschen, und werden vorzugsweise verabreicht in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend eine Antitumor-wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder pharmakologisch akzeptablen Träger. Der Träger, auch im Stand der Technik bekannt als ein Exzipient, ein Vehikel, ein Hilfsstoff, ein Begleitstoff oder Streckmittel ist jede beliebige Substanz, die pharmazeutisch inert ist, eine geeignete Konsistenz oder Form für die Zusammensetzung beiträgt und welche die therapeutische Wirksamkeit der Antitumorverbindungen nicht vermindert. Der Träger ist „pharmazeutisch oder pharmakologisch akzeptabel", wenn er keine nachteilige, allergische oder eine andere unerwünschte Reaktion zeigt, wenn er wie gewünscht an einen Säuger oder Menschen verabreicht wird.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend die Antitumorverbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jede herkömmliche Weise formuliert werden. Eine gute Formulierung hängt von dem gewählten Verabreichungsweg ab. Die Zusammensetzungen der Erfindung können für jeden Verabreichungsweg formuliert werden, so lange wie das Zielgewebe dieser Route zugänglich ist. Geeignete Verabreichungswege umfassen ohne darauf beschränkt zu sein die Verabreichung oral, parenteral (zum Beispiel intravenös, intraarteriell, subkutan, rektal, subkutan, intramuskulär, intraorbital, intrakapsulär, intraspinal, intraperitoneal oder intrasternal), topisch (nasal, transdermal, intraokulär), intravesical, intrathekal, enteral, über die Atemwege, intralymphatisch, intrakavital, vaginal, transurethral, intradermal, aural, über die Brust, bukkal, orthotopisch, intratracheal, intralesional, perkutan, endoskopisch, transmucosal, sublingual und intestinal.
Pharmazeutisch akzeptable Träger zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind den Fachleuten gut bekannt und werden aufgrund einer Reihe von Faktoren ausgewählt: die einzelne Antitumorverbindung, welche verwendet wird, und deren Konzentration, Stabilität und gewünschte Bioverfügbarkeit; die Krankheit, Störung oder der mit der Zusammensetzung zu behandelnde Zustand; das Subjekt, sein Alter, Größe und Allgemeinzustand; und der Verabreichungsweg. Geeignete Träger können von den Fachleuten auf einfache Weise ermittelt werden (siehe zum Beispiel J.G. Nairn, in: Remington's Pharmaceutical Science (A. Gennaro, Herausgeber), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), Seiten 1492–1517, dessen Inhalt hiermit per Zitierung einbezogen wird).
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise formuliert als Tabletten, dispergierbare Pulver, Pillen, Kapseln, Gelcaps, Filmtabletten (caplets), Gele, Liposomen, Granulate, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere, Pastillen, Dragees, Lutschtabletten oder jede andere Darreichungsform, die oral verabreicht werden kann. Techniken und Zusammensetzungen für die Herstellung von oralen Darreichungsformen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind in den folgenden Quellen beschrieben: 7 Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Herausgeber, 1979); Liebermann et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Auflage (1976).
Die Zusammensetzungen der Erfindung für die orale Verabreichung umfassen eine Antitumor-wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Geeignete Träger für Festdarreichungsformen umfassen Zucker, Stärken und andere herkömmliche Substanzen einschließlich Lactose, Talkum, Sucrose, Gelatine, Carboxymethylcellulose, Agar, Mannitol, Sorbitol, Kalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaolin, Alginsäure, Acacia, Maisstärke, Kartoffelstärke, Natriumsaccharin, Magnesiumcarbonat, Tragacanth, mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliziumdioxid, Croscarmellose Natrium, Talkum, Magnesiumstearat, und Stearinsäure. Ferner können derartige feste Darreichungsformen unbeschichtet sein, oder mittels bekannter Techniken beschichtet sein; beispielsweise um den Zerfall und die Absorption zu verzögern.
Die Antitumorverbindungen der vorliegenden Erfindung können auch vorzugsweise für die parenterale Verabreichung formuliert sein, zum Beispiel formuliert für die Injektion über den intravenösen, intraarteriellen, subkutanen, rektalen, subkutanen, intramuskulären, intraorbitalen, intrakapsulären, intraspinalen, intraperitonealen oder intrasternalen Weg. Die Zusammensetzungen der Erfindung für die parenterale Verabreichung umfassen eine Antitumor wirksame Menge der Antitumorverbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Darreichungsformen für die parenterale Verabreichung umfassen Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen oder beliebige andere Darreichungsformen, die parenteral verabreicht werden können. Techniken und Zusammensetzungen für die Herstellung von parenteralen Darreichungsformen sind im Stand der Technik bekannt.
Geeignete Träger, die in formulierten flüssigen Darreichungsformen für die orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden, umfassen nicht-wässrige, pharmazeutisch akzeptable polare Lösungsmittel wie etwa Öle, Alkohole, Amide, Ester, Ether, Ketone, Kohlenwasserstoffe und deren Mischungen, wie auch Wasser, Salzlösungen, Dextroselösungen (zum Beispiel DW5), Elektrolytlösungen, oder beliebige andere wässrige, pharmazeutisch akzeptable Flüssigkeiten.
Geeignete nicht wässrige pharmazeutisch akzeptable polare Lösungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Alkohole (zum Beispiel α-Glycerolformal, β-Glycerolformal, 1,3-Butylenglycol, aliphatische oder aromatische Alkohole mit 2–30 Kohlenstoffatomen wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol, Hexanol, Octanol, Amylenhydrat, Benzylalkohol, Glycerin (Glycerol), Glycol, Hexylenglycol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Laurylalkohol, Cetylalkohol, oder Stearylalkohol, Fettsäure, Ester der Fettalkohole wie etwa Polyalkylenglycole (zum Beispiel Polypropylenglycol, Polyethylenglycol), Sorbitan, Sucrose und Cholesterol); Amide (zum Beispiel Dimethylacetamid (DMA), Benzylbenzoat DMA, Dimethylformamid, N-(β-Hydroxyethyl)-Lactamid, N,N-Dimethylacetamidamide, 2-Pyrrolidinon, 1-Methyl-2-Pyrrolidinon oder Polyvinylpyrrolidone); Ester (zum Beispiel 1-Methyl-2-Pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon, Acetatester wie etwa Monoacetin, Diacetin, und Triacetin, aliphatische oder aromatische Ester wie etwa Ethylcaprylat oder Octanoat, Alkyloleat, Benzylbenzoat, Benzylacetat, Dimethylsulfoxid (DMSO), Ester des Glycerins wie etwa Mono-, Di- oder Tri-Glycerylcitrate oder -tartrate, Ethylbenzoat, Ethylacetat, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Ethyloleat, Fettsäureester von Sorbitan, Fettsäure abgeleitete PEG Ester, Glycerylmonostearat, Glyceridester wie etwa Mono-, Di-, oder Tri-Glyceride, Fettsäureester wie etwa Isopropylmyristrat, Fettsäure abgeleitete PEG Ester wie etwa PET-Hydroxyoleat und PEG-Hydroxystearat, N-Methylpyrrolidinon, Pluronic 60, Polyoxyethylensorbitolölsäurepolyester wie etwa Poly(ethoxyliertes)_30-60 Sorbitolpoly(oleat)_2-4, Poly(oxyethylen)_15-20 Monooleat, Poly(oxyethylen)_15-20-mono-12-hydroxystearat, und Poly(oxyethylen)_15-20-monoricinoleat, Polyoxyethylen-Sorbitanester wie etwa Polyoxyethylensorbitan-Monooleat, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monopalmitat, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monolaurat, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monostearat, und Polysorbat^® 20, 40, 60 oder 80 von ICI Americas, Wilmington, DE, polyvinylpyrrolidon, Alkylenoxy modifizierte Fettsäureester wie etwa Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl und Polyoxyethylierte Rizinusöle (zum Beispiel Cremophor^® EL Lösung oder Cremophor^® RH 40 Lösung), Saccharidfettsäureester (das heißt das Kondensationsprodukt eines Monosaccharids (zum Beispiel Pentosen wie etwa Ribose, Ribulose, Arabinose, Xylose, Lyxose und Xylulose, Hexosen wie etwa Glucose, Fructose, Galactose, Mannose und Sorbose, Triosen, Tetrosen, Heptosen und Octosen), Disaccharid (zum Beispiel Sucrose, Maltose, Lactose und Trehalose) oder Oligosaccharids oder mit einer C₄-C₂₂ Fettsäure bzw. Fettsäuren (zum Beispiel gesättigte Fettsäuren wie etwa Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, sowie ungesättigte Fettsäuren wie etwa Palmitoleinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Erucasäure und Linolsäure), oder Steroidester); Alkyl-, Aryl-, oder zyklische Ether mit 2-30 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylisosorbid, Diethylenglycolmonoethylether); Glycofurol (Tetrahydrofurfurylalkohol-Polyethylenglycolether); Ketone mit 3-30 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon); aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 4-30 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Benzol, Cyclohexan, Dichlormethan, Dioxolane, Hexan, n-Dekan, n-Dodekan, n-Hexan, Sulfolan, Tetramethylensulfon, Tetramethylonsulfoxid, Toluol, Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Tetramethylensulfoxid); Öle mineralischen, pflanzlichen, tierischen, essentiellen oder synthetischen Ursprungs (zum Beispiel Mineralöle wie etwa aliphatische oder Wachs-basierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, gemischte aliphatische und Aromaten-basierte Kohlenwasserstoffe, sowie raffiniertes Paraffinöl, pflanzliche Öle wie etwa Leinsamenöl, Tungöl, Distelöl, Sojaöl, Rizinusöl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Rapsöl, Kokosnussöl, Palmöl, Olivenöl, Getreideöl, Maiskeimöl, Sesamöl, Persinöl und Erdnussöl sowie Glycerid wie etwa Mono-, Di- oder Triglyceride, Tieröle wie etwa die Öle vom Fisch, Meereslebewesen, Walratöl, Lebertranöle, Haliver, Squalen, Squalan und Haileberöl, Ölsäureöle und polyoxyethyliertes Rizinusöl), Alkyl- oder Arylhalogenide mit 1–30 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mehr als einem Halogensubstituenten; Methylenchlorid; Monoethanolamin; Petroleumbenzin; Trolamin; Omega-3-polyungesättigte Fettsäuren (zum Beispiel alpha-Linolensäure, Eicosapentaensäure, Docosapentaensäure oder Docosahexaensäure); Polyglycolester von 12-Hydroxystearinsäure und Polyethylenglycol (Solutol^® HS-15, von BASF Ludwigshafen Deutschland); Polyoxyethylenglycerol; Natriumlaurat; Natriumoleat; oder Sorbitanmonooleat.
Andere pharmazeutische akzeptable Lösungsmittel zur Verwendung in der Erfindung sind den Fachleuten gut bekannt und dargestellt in: The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al, 3. Auflage) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms (H. Lieberman et al., Herausgeber) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, Herausgeber, 19. Auflage) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995); The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel et al., and Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Vol. 52, No. 10, Seiten 917–927 (1963).
Bevorzugte Lösemittel umfassen die zur Stabilisierung der Antitumorverbindungen bekannten, wie etwa Triglyceridreiche Öle, beispielsweise Distelöl, Sojaöl und deren Mischungen, sowie Alkylenoxy-modifizierte Fettsäureester wie etwa Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl und polyoxyethylierte Rizinusöle (zum Beispiel Cremophor^® EL Lösung oder Cremophor^® RH 40 Lösung). Kommerziell erhältliche Triglyceride umfassen Intralipid^® emulgiertes Sojaöl (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Schweden), Nutralipid^® Emulsion (McGaw, Irvine, California), Liposyn^® II 20% Emulsion (eine 20% Fettemulsionslösung enthaltend 100 mg Distelöl, 100 mg Sojaöl, 12 mg Eiphosphatide und 25 mg Glycerin pro ml Lösung; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), Liposyn^® III 2% Emulsion (eine 2% Fettemulsionslösung enthaltend 100 mg Distelöl, 100 mg Sojaöl, 12 mg Eiphosphatide und 25 mg Glycerin pro ml Lösung; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), natürliche oder synthetische Glycerolderivate enthaltend die Docosahexaenoyl-Gruppe mit Gehalten zwischen 25 und Gewichtsprozent basierend auf dem Gesamtfettsäuregehalt (Dhasco^® (von Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro^® (von Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal^® und Travemulsion^®. Ethanol ist ein bevorzugtes Lösemittel für die Verwendung beim Lösen der Antitumorverbindung, um Lösungen, Emulsionen und dergleichen zu bilden.
Zusätzliche Nebenbestandteile können in die Zusammensetzung der Erfindung für eine Vielzahl von in der pharmazeutischen Industrie gut bekannten Zwecken enthalten sein. Diese Bestandteile werden meistenteils Eigenschaften verleihen, welche die Retention der Antitumorverbindung an der Verabreichungsstelle verstärken, die Stabilität der Zusammensetzung steigern, den pH steuern, die Verarbeitbarkeit der Antitumorverbindung in pharmazeutischen Formulierungen erleichtern, und dergleichen. Vorzugsweise ist jede dieser Komponenten einzeln vorliegend mit weniger als etwa 15 Gewichts-% der Gesamtzusammensetzung, besonders bevorzugt weniger als etwa 5 Gewichts-% und insbesondere bevorzugt weniger als etwa 0,5 Gewichts-% der Gesamtzusammensetzung. Einige Bestandteile wie etwa Füllstoffe oder Streckmittel können bis zu 90 Gewichts-% der gesamten Zusammensetzung darstellen, wie es auf dem Gebiet der Galenik gut bekannt ist. Derartige Additive umfassen cryoprotektive Mittel zur Verhinderung des Wiederausfällens des Taxans, Oberflächen aktive, benetzende oder emulgierende Mittel (zum Beispiel Lecithin, Polysorbat-80, Tween^® 80, Pluronic 60, Polyoxyethylenstearat), Konservierungsmittel (zum Beispiel Ethyl-p-hydroxybenzoat), mikrobielle Konservierungsmittel (zum Beispiel Benzylalkohol, Phenol, m-Cresol, Chlorbutanol, Sorbinsäure, Thimerosal und Paraben), Mittel zur Einstellung des pHs oder Puffer (zum Beispiel Säure, Basen, Natriumacetat, Sorbitan-Monolaurat), Mittel zur Einstellung der Osmolarität (zum Beispiel Glycerin), Verdickungsmittel (zum Beispiel Aluminium-Monostearat, Stearinsäure, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Guargummi, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Tristearin, Cetylwachsesther, Polyethylenglycol), Färbemittel, Farbstoffe, Fließhilfsmittel, nichtflüchtige Silikone (zum Beispiel Cyclomethicon), Tone (zum Beispiel Bentonite), Bulking Agents, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Adsorbentien, Füllstoffe (zum Beispiel Zucker wie etwa Lactose, Sucrose, Mannitol, oder Sorbitol, Cellulose oder Kalziumphosphat), Streckmittel (zum Beispiel Wasser, Kochsalzlösung, Elektrolytlösungen), Bindemittel (zum Beispiel Stärken wie etwa Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth-Gummi, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zucker, Polymere, Acacia), Zerfallshilfsmittel (zum Beispiel Stärken wie etwa Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke oder Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinyl-Pyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon wie etwa Natriumalginat, Croscarmellose-Natrium oder Crospovidon), Schmiermittel (zum Beispiel Silica, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze wie etwa Magnesiumstearat, oder Polyethylenglycol), Beschichtungsmittel (zum Beispiel konzentrierte Zuckerlösungen umfassend Gummi arabicum, Talkum, Polyvinyl-Pyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglycol oder Titandioxid) sowie Antioxidantien (zum Beispiel Natrium-Metabisulfit, Natrium-Bisulfit, Natrium-Sulfit, Dextrose, Phenole und Thiophenole).
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung mindestens ein nicht-wässriges pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel und eine Antitumorverbindung mit einer Löslichkeit in Ethanol von mindestens etwa 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 oder 800 mg/ml. Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass die Ethanol-Löslichkeit der Antitumorverbindung unmittelbar mit ihrer Wirksamkeit verknüpft ist. Die Antitumorverbindung kann auch aus einer Lösung kristallisierbar sein. Mit anderen Worten, eine kristalline Antitumorverbindung, wie etwa Verbindung 1393, kann in einem Lösungsmittel gelöst werden, um eine Lösung zu bilden und unter Verdampfung des Lösungsmittels umkristallisiert werden, ohne die Ausbildung irgendeiner amorphen Antitumorverbindung. Es ist auch bevorzugt, dass die Antitumorverbindung einen ID50 Wert (das heißt die Wirkstoffkonzentration, welche eine 50%ige Hemmung der Kolonienbildung bewirkt) von mindestens 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Mal weniger als den von Paclitaxel beträgt, wenn gemäß dem in den Ausführungsbeispielen aufgeführten Protokoll gemessen wird.
Die Darreichungsformverabreichung über diese Wege kann kontinuierlich oder unterbrochen erfolgen, in Abhängigkeit beispielsweise von dem physiologischen Zustand des Patienten, ob der Zweck der Verabreichung therapeutisch oder prophylaktisch ist, sowie andere Faktoren, die einem erfahrenen Fachmann bekannt und für ihn abschätzbar sind.
Die Dosierung sowie die Pläne für die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung können auf einfache Weise von den Durchschnittsfachleuten bei der Behandlung von Krebs bestimmt werden. Es ist klar, dass die Dosierung der Antitumorverbindungen abhängen wird vom Alter, Geschlecht, Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers, der Art der gegenwärtigen Behandlung, sofern anwendbar, der Häufigkeit der Behandlung und der Natur des gewünschten Effekts. Für jede Art der Verabreichung wird die tatsächliche Menge der abgegebenen Antitumorverbindung wie auch der Dosierungsplan der zur Erreichung der hierin beschriebenen vorteilhaften Wirkungen erforderlich ist, auch teilweise abhängen von solchen Faktoren wie der Bioverfügbarkeit der Antitumorverbindung, der zu behandelnden Krankheit, der erwünschten therapeutischen Dosis, sowie andere Faktoren, die den Fachleuten offensichtlich sind. Die an einen Säuger, insbesondere einem Menschen, verabreichte Dosis im Kontext der vorliegenden Erfindung sollte ausreichend sein, um die erwünschte therapeutische Antwort in dem Säuger über einen vernünftigen Zeitraum zu bewirken. Vorzugsweise ist eine wirksame Menge der Antitumorverbindung, egal ob oral oder mittels einer anderen Route verabreicht, jede beliebige Menge, die in einer erwünschten therapeutischen Antwort resultiert, wenn sie auf dieser Route verabreicht wird. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung so hergestellt, dass eine Einzeldosis in einer oder mehreren oralen Präparaten mindestens 20 mg der Antitumorverbindung pro m² Körperoberfläche des Patienten enthält, oder mindestens 50, 100, 150, 200, 300, 400, oder 500 mg der Tumorverbindung pro m² Körperoberfläche des Patienten, wobei die durchschnittliche Körperoberfläche für einen Menschen bei 1,8 m² liegt. Vorzugsweise enthält eine Einzeldosis eine Zusammensetzung für die orale Verabreichung von etwa 20 bis etwa 600 mg der Antitumorverbindung pro m² Körperoberfläche des Patienten, besonders bevorzugt von etwa 25 bis etwa 400 mg/m², weiter bevorzugt von etwa 40 bis etwa 300 mg/m² und insbesondere bevorzugt von etwa 50 bis etwa 200 mg/m².
Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung auf solche Weise hergestellt, dass eine Einzeldosis mindestens 20 mg der Antitumorverbindung pro m² der Körperoberfläche des Patienten enthält, oder mindestens 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400 oder 500 mg der Antitumorverbindung pro m² der Körperoberfläche des Patienten. Vorzugsweise enthält eine Einzeldosis in einer oder mehreren parenteralen Präparaten von etwa 20 bis etwa 500 mg der Antitumorverbindung pro m² Körperoberfläche des Patienten, besonders bevorzugt bei etwa 40 bis etwa 400 mg/m², weiter bevorzugt von etwa 60 bis etwa 350 mg/m². Die Dosis kann jedoch variieren in Abhängigkeit vom Dosierungsplan, der nach Notwendigkeit eingestellt werden kann, um den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Es ist anzumerken, dass die Bereiche der wirksamen Dosen, die hier angegeben werden, nicht dazu gedacht sind, die Erfindung einzuschränken, sondern nur bevorzugte Dosierungsbereiche wiedergeben. Die am meisten bevorzugte Dosierung wird für das individuelle Subjekt maßgeschneidert, wie den Durchschnittsfachleuten ohne unverhältnismäßige Experimentiererei klar ist und von diesen so verstanden wird.
Die Konzentration der Antitumorverbindung in einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 mg und etwa 10 mg pro ml der Zusammensetzung, besonders bevorzugt zwischen etwa 0,1 mg und etwa 7 mg pro ml, weiter bevorzugt zwischen etwa 0,5 mg und etwa 5 mg pro ml und insbesondere bevorzugt zwischen etwa 1,5 mg und etwa 4 mg pro ml. Relativ geringe Konzentrationen sind im allgemeinen bevorzugt, da die Antitumorverbindung in der Lösung bei geringen Konzentrationen besser löslich ist. Die Konzentration der Antitumorverbindung in einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung für die orale Verabreichung liegt vorzugsweise zwischen etwa 5 Gewichts-% und etwa 50 Gewichts-%, basierend auf dem Gewicht der Zusammensetzung, besonders bevorzugt zwischen etwa 8 Gewichts-% und etwa 40 Gewichts-% und insbesondere bevorzugt zwischen etwa 10 Gewichts-% und etwa 30 Gewichts-%.
In einer Ausführungsform werden Lösungen für die orale Verabreichung hergestellt durch Auflösen einer Antitumorverbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel, das in der Lage ist, die Verbindung zu lösen (zum Beispiel Ethanol oder Methylenchlorid), um eine Lösung zu bilden. Eine entsprechende Menge eines Trägers, welcher eine Lösung ist, wie etwa Cremophor^® EL Lösung, wird zu der Lösung unter Rühren zugesetzt, um eine pharmazeutisch akzeptable Lösung für die orale Verabreichung an einem Patienten herzustellen. Sofern erwünscht können derartige Formulierungen so formuliert werden, dass sie eine minimale Menge an Ethanol enthalten oder frei von Ethanol sind, von welchem im Stand der Technik bekannt ist, dass er nachteilige physiologische Wirkungen aufweisen kann, wenn er mit bestimmten Konzentrationen in oralen Formulierungen verabreicht wird.
In einer anderen Ausführungsform werden Pulver oder Tabletten für die orale Verabreichung durch Auflösen einer Antitumorverbindung in irgendeinem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel hergestellt, das in der Lage ist, die Verbindung zu lösen (zum Beispiel Ethanol oder Methylenchlorid), um eine Lösung zu bilden. Das Lösungsmittel kann gegebenenfalls zur Verdampfung fähig sein, wenn die Lösung unter Vakuum getrocknet wird. Ein zusätzlicher Träger kann der Lösung vor der Trocknung zugesetzt werden, wie etwa Cremophor^® EL Lösung. Die resultierende Lösung wird unter Vakuum getrocknet, um ein Glas zu bilden. Das Glas wird anschließend mit einem Bindemittel vermengt, um ein Pulver zu bilden. Das Pulver kann mit Füllstoffen oder anderen herkömmlichen Tablettierungshilfsmitteln vermischt werden und verarbeitet werden, um eine Tablette für die orale Verabreichung an den Patienten zu bilden. Das Pulver kann auch an irgendeinen flüssigen Träger zugesetzt werden wie oben beschrieben, um eine Lösung, Emulsion, Suspension oder dergleichen für die orale Verabreichung herzustellen.
Emulsionen für die parenterale Verabreichung können durch Auflösen einer Antitumorverbindung in irgendeinem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel hergestellt werden, das in der Lage ist, die Verbindung zu lösen (zum Beispiel Ethanol oder Methylenchlorid), um eine Lösung zu bilden. Ein entsprechendes Volumen eines Trägers, der eine Emulsion ist, wie etwa Liposyn^® II oder Liposyn^® III Emulsion, wird unter Rühren der Lösung zugesetzt, um eine pharmazeutisch akzeptable Emulsion für die parenterale Verabreichung an einen Patienten herzustellen. Sofern erwünscht können derartige Emulsionen formuliert werden, um eine minimale Menge von Ethanol oder Cremophor^® Lösung zu enthalten, oder frei davon zu sein, welche im Stand der Technik bekannt sind, dass sie nachteilige physiologische Wirkungen aufweisen, wenn sie in bestimmten Konzentrationen in parenteralen Formulierungen verabreicht werden.
Lösungen für die parenterale Verabreichung können durch Auflösen einer Antitumorverbindung in irgendeinem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel hergestellt werden, das in der Lage ist, die Verbindung zu lösen (zum Beispiel Ethanol oder Methylenchlorid), um eine Lösung zu bilden. Ein angemessenes Volumen eines Trägers, welcher eine Lösung ist, wie etwa Cremophor^® Lösung, wird der Lösung zugesetzt unter Rühren, um eine pharmazeutisch akzeptable Lösung für die parenterale Verabreichung an einen Patienten herzustellen. Sofern erwünscht, können derartige Lösungen formuliert werden, um eine minimale Menge an Ethanol oder Cremophor^® Lösung zu enthalten oder frei davon zu sein, welche im Stand der Technik dafür bekannt sind, dass sie nachteilige physiologische Wirkungen aufweisen, wenn sie in bestimmten Konzentrationen in parenteralen Formulierungen verabreicht werden.
Wenn erwünscht, können die Emulsionen oder Lösungen, wie oben beschrieben, für die orale oder parenterale Verabreichung in IV-Beuteln, Gläschen (Vials) oder anderen herkömmlichen Behältnissen in konzentrierter Form verpackt werden und mit beliebigen pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeiten, wie etwa Kochsalzlösung, verdünnt werden, um eine akzeptable Taxan-Konzentration vor der Verwendung herzustellen, wie im Stand der Technik bekannt.
Wie hier verwendet bezeichnet „Ac" Acetyl; „Bz" bezeichnet Benzoyl; „Et" bedeutet Ethyl; „Me" bedeutet Methyl; „Ph" bedeutet Phenyl; „iPr" bedeutet Isopropyl; „tBu" und „t-Bu" bedeutet tert-Butyl; „R" bedeutet kurzkettiges Alkyl, sofern nicht anders definiert; „py" bedeutet Pyridin oder Pyridyl; „TES" bedeutet Triethylsilyl; „TMS" bedeutet Trimethylsilyl; „LAH" bedeutet Lithium-Aluminium-Hydrid; „10-DAB" bedeutet 10-Desacetylbaccatin III; „Amin-Schutzgruppe" umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Carbamate, beispielsweise 2,2,2-Trichlorethylcarbamate oder tert-Butylcarbamat; „geschütztes Hydroxy" bedeutet OP, wobei P eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; „PhCO" bedeutet Phenylcarbonyl; „tBuOCO" und „Boc" stehen für tert-Butoxycarbonyl; „tAmOCO" bedeutet tert-Amyloxycarbonyl; „2-FuCO" bedeutet 2-Furylcarbonyl; „2-ThCO" bedeutet 2-Thienylcarbonyl; „2-PyCO" bedeutet 2-Pyridylcarbonyl; „3-PyCO" bedeutet 3-Pyridylcarbonyl; „4-PyCO" bedeutet 4-Pryidylcarbonyl; „C₄H₇CO" steht für Butenylcarbonyl; „tC₃H₅CO" bedeutet trans-Propenylcarbonyl; „EtOCO" bedeutet Ethoxycarbonyl; „ibueCO" bedeutet Isobutenylcarbonyl; „iBuCO" bedeutet Isobutylcarbonyl; „iBuOCO" bedeutet Isobutoxycarbonyl; „iPrOCO" bedeutet Isopropyloxycarbonyl; „nPrOCO" bedeutet n-Propyloxycarbonyl; „nPrCO" bedeutet n-Propylcarbonyl; „ibue" bedeutet Isobutenyl; „THF" bedeutet Tetrahydrofuran; „DMAP" bedeutet 4-Dimethylaminopyridin; „LHMDS" steht für Lithium-HexamethylDiSilazanide.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
N-Debenzoyl-N-isobutenyl-3'-desphenyl-3'-(2-furyl)-7-phenylcarbamoyl-taxol (5535)
Zu einer Lösung von N-Debenzoyl-N-isobutenyl-3'-desphenyl-3'-(2-furyl)-2'-(2-methoxy-2-propyl)-10-triethylsilyl-taxol (400 mg, 0,413 mmol) in 4 ml wasserfreiem Pyridin wurde 4-Dimethylaminopyridin (10 mg, 0,08 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise Phenylisocyanat (112 L, 1,034 mmol) zugesetzt. Die TLC (Dünnschichtchromatographie) (Silicagel, 2:3 Ethylacetat:Hexan) zeigte nach 3 Stunden kein Ausgangsmaterial mehr. Die Reaktionsmischung ließ man auf 0°C abkühlen (Eis-Wasser-Bad). Dann wurde durch Zusatz von 50 l Wasser abgeschreckt.
Zu dem Ansatz bei 0°C (Eis-Wasser-Bad) wurden 4 ml Acetonitril und 2 ml 48%-iger wässriger Fluorwasserstoffsäure zugesetzt und das Kühlbad entfernt. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur 12,5 Stunden lang gerührt und anschließend mit 60 ml Ethylacetat verdünnt und mit 10 ml gesättigter wässriger NaHCO₃ gewaschen, gefolgt von 15 ml gesättigter wässriger NaCl. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck aufkonzentriert, um 390 mg eines schwach weißen Feststoffs zu ergeben, der mittels Flash-Chromatographie gereinigt wurde (Silicagel, 1:1 Ethylacetat:Hexan), um 320 mg (86%) N-Debenzoyl-N-isobutenyl-3'-desphenyl-3'-(2-furyl)-7-phenylcarbamoyl-taxol zu ergeben: Schmelzpunkt 188–189°C,
1H NMR (CDCl₃) 8,11 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, 6H), 6,34 (dd, J = 3,1, 1,5 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 8,8, 8,7 Hz, 1H), 5,67 (2H), 5,47 (2H), 4,98-5,01 (m, 3H), 4,76 (m, 1H), 4,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,91 (bs, 3H), 1,84 (bs, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); Analysedaten berechnet für C₄₈H₅₄N₂O₁₅: C 64,13; H 6,05. Gefunden: C 63,78; H 6,20.
Beispiel 2

Die Vorgehensweisen wie im Beispiel 1 wurden wiederholt, es wurden jedoch andere geeignete geschützte β-Lactame und Acylierungsmittel im Austausch für das β-Lactam und das Acylierungsmittel des Beispiels 1 verwendet, um eine Reihe von Verbindungen herzustellen, welche die Substituenten-Kombinationen aufweisen, die in der folgenden Tabelle wiedergegeben sind.

Verbindung	X₅	X₃	R₇
5522	ibueCO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
6404	tAmOCO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
5415	tBuOCO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
5800	tC₃H₅CO-	2-furyl	3,4-diFPhNHCOO-
5575	ibueCO-	2-furyl	C₃H₅NHCOO-
5385	tbuOCO-	2-furyl	C₃H₅NHCOO-
5844	tC₃H₅CO-	2-furyl	C₃H₅NHCOO-
5373	tBuOCO-	2-furyl	chexNHCOO-
5895	tC₃H₅CO-	2-furyl	chexNHCOO-
5588	ibueCO-	2-furyl	EtNHCOO-
5393	tBuOCO-	2-furyl	EtNHCOO-
6696	tBuOCO	2-furyl	EtNHCOO-
5822	tC₃H₅CO-	2-furyl	EtNHCOO-
5565	ibueCO-	2-furyl	mnipNHCOO-
6476	tAmOCO-	2-furyl	mnipNHCOO-
5400	tBuOCO-	2-furyl	mnipNHCOO-
5747	tC₃H₅CO-	2-furyl	mnipNHCOO-
5535	ibueCO-	2-furyl	PhNHCOO-
6399	tAmOCO-	2-furyl	PhNHCOO-
5757	tC₃H₅CO-	2-furyl	PhNHCOO-
5665	tBuOCO-	2-furyl	PrNHCOO-
5454	tBuOCO-	2-furyl	tBuNHCOO-

Beispiel 3
Den im Beispiel 1 und sonst hier beschriebenen Verfahren folgend können die folgenden spezifischen Taxane mit der Strukturformel 14 und die in der folgenden Tabelle identifizierten Substituenten-Kombinationen hergestellt werden, worin R₇ wie vorher definiert ist.

Beispielsweise kann R₇ für R_7aR_7bNCOO- stehen, wobei eines von R_7a und R_7b Wasserstoff ist und das andere Methyl, Ethyl, oder geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl.

X₅	X₃	R₇
tBuOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
tBuOCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
benzoyl	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
2-FuCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
2-ThCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
2-PyCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
3-PyCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
4-PyCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
C₄H₇CO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
EtOCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
ibueCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
iBuOCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
iPrOCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrOCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	2-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	3-furyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	2-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	3-thienyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	2-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	3-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	4-pyridyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	isobutenyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	isopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	cyclopropyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	cyclobutyl	R_7aR_7bNCOO-
nPrCO-	cyclopentyl	R_7aR_7bNCOO-

Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)
Den in Beispiel 1 und sonst hierin beschriebenen Verfahren folgend können die folgenden spezifischen Taxane mit der Strukturformel 15 hergestellt werden, wobei R₁₀ Hydroxy ist und R₇ in jeder der Serien (das heißt jede der Serien „A" bis „K") wie vorher definiert ist, einschließlich den Fällen, worin R₇ R_7aR_7bNCOO ist und eine von R_7a und R_7b Wasserstoff ist und der andere umfasst: (i) substituiertes oder nicht substituiertes C₁ bis C₈ Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, oder geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl; (ii) substituiertes oder unsubstituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl wie etwa Ethenyl oder geradkettiges verzweigtes oder zyklisches Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl; (iii) substituiertes oder nicht substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl wie etwa Ethinyl oder geradkettiges oder verzweigtes Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexynyl; (iv) Phenyl oder substituiertes Phenyl wie etwa Nitro, Alkoxy oder halogen-substituiertes Phenyl; oder (v) substituierter oder unsubstituierter Heteroaromat wie etwa Furyl, Thienyl oder Pyridyl. Die Substituenten können wie an anderer Stelle hierin für substituiertes Hydrocarbyl definiert sein. In einer Ausführungsform umfassen bevorzugte R₇ Substituenten R_7aR_7bNCOO-, worin einer von R_7a und R_7b Wasserstoff ist und der andere Methyl, Ethyl oder geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl ist. In einer anderen Ausführungsform umfassen bevorzugte R₇ Substituenten R_7aR_7bNCOO-, wobei einer von R_7a und R_7b Wasserstoff ist und der andere substituiertes Methyl, Ethyl oder geradkettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl ist.
In der Serie „A" von Verbindungen ist X₁₀ wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl) und R₇ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der Serie „B" von Verbindungen sind X₁₀ und R_2a wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise umfasst Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_2a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der Serie „C" von Verbindungen sind X₁₀ und R_9a wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_9a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇, R₉ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In den Reihen „D" und „E" von Verbindungen ist X₁₀ wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), und R₇, R₉ (nur D Serie) und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der Serie „F" von Verbindungen sind X₁₀, R_2a und R_9a wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_2a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇, R₉ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der Serie „G" von Verbindungen sind X₁₀ und R_2a wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_2a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇, R₉ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der Serie „H" von Verbindungen ist X₁₀ wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_2a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der Serie „I" von Verbindungen sind X₁₀ und R_2a wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_2a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der Serie „J" von Verbindungen sind X₁₀ und R_2a wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_2a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇, R₉ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.
In der „K" Serie von Verbindungen sind X₁₀, R_2a und R_9a wie andernorts hierin definiert. Vorzugsweise ist Heterozyklus vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl oder Pyridyl, X₁₀ ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, oder kurzkettiges Alkyl (zum Beispiel tert-Butyl), R_2a ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl oder kurzkettiges Alkyl, und R₇, R₉ und R₁₀ haben jeweils die stereochemische beta-Konfiguration.

Alle Substituenten aus jedem von X₃, X₅, R₂, R₇ und R₉ können Kohlenwasserstoff oder jeder der Heteroatom-enthaltenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heterozyklus, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Aryloxy, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Keto, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido, Thiol, Ketal, Acetal, Ester und Ethergruppen, nicht jedoch Phosphor enthaltende Gruppen sein.

Serie	X₅	X₃	R₇	R₂	R₉	R₁₄
A1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
A12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	H
B1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
B12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	H
C1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
C12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	R_9aCOO-	H
D1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
D12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	H
E1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
E12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	O	OH
F1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
F12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	H
G1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G2	-COX10	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
G12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	H
H1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
H12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	C₆H₅COO-	OH	OH
I1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
I12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	O	OH
J1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
J12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	OH	OH
K1	-COOX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K2	-COX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K3	-CONHX₁₀	Heterozyklus	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K4	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K5	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K6	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K7	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K8	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K9	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkenyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K10	-COOX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K11	-COX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH
K12	-CONHX₁₀	ggf. substituiertes C₂ bis C₈ Alkinyl	R_7aR_7bNCOO-	R_2aCOO-	R_9aCOO-	OH

Beispiel 5
In Vitro Zytotoxizität gemessen nach dem Zellkolonienbildungsassay

Vierhundert Zellen (HCT116) wurden in 60 mm Petrischalen enthaltend 2,7 ml Medium (modifiziertes McCoy's 5a Medium enthaltend 10% fötales Rinderserum und 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 g/ml Streptomycin) platiert. Die Zellen wurden in einem CO₂ Inkubator bei 37°C 5 Stunden inkubiert für das Anwachsen auf dem Boden der Petrischalen. Die in Beispiel 2 identifizierten Verbindungen wurden in einem Medium mit der zehnfachen Endkonzentration frisch hergestellt, und anschließend wurden 0,3 ml dieser Vorratslösung zu den 2,7 ml Medium in der Schale zugesetzt. Die Zellen wurden anschließend mit den Wirkstoffen 72 Stunden bei 37°C inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurden die Wirkstoff enthaltenden Medien abdekantiert, die Schalen wurden gespült mit 4 ml einer Hank's Physiologischen Kochsalzlösung (HBSS = Hank's Balance Salt Solution), 5 ml frisches Medium wurden zugesetzt und die Schalen wurden für die Kolonienbildung in den Inkubator zurückgegeben. Die Zellkolonien wurden unter Verwendung eines Kolonienzählers nach 7 Tagen Inkubation gezählt. Das Zellüberleben wurde berechnet und die Werte des ID50 (die Wirkstoffkonzentration, welche 50% Hemmung der Koloniebildung ergibt), wurde für jede getestete Verbindung bestimmt.

Verbindung	IN VITRO ID 50 (nm) HCT116
Taxol	2.1
Docetaxel	0.6
5522	< 1
6404	< 10
5415	< 1
5800	< 10
5575	< 1
5385	< 1
5844	< 10
5373	< 10
5895	< 1
5588	< 1
5393	< 1
6696	< 1
5822	< 10
5565	< 1
6476	< 10
5400	< 1
5747	< 10
5535	< 1
6399	< 10
5757	< 10
5665	> 50
5454	< 10

Claims

Taxan gemäß der Formel:
wobei: R₇ gleich R_7a, R_7b, NCOO ist, einer von R_7a und R_7b Wasserstoff ist und der andere ein C₁-C₈ Alkyl oder Phenyl ist; R₁₀ ist Hydroxy; X₃ ist 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, oder C₂-C₈ Alkinyl; X₅ ist -COX₁₀ und X₁₀ ist Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, oder C₂-C₈ Alkinyl, oder X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist C₁-C₈ Alkyl, C₂-C₈ Alkenyl, oder C₂-C₈ Alkinyl; Ac ist Acetyl, und Bz ist Benzoyl.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₅ -COX₁₀ und X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist t-Butyl.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ Cycloalkyl ist.
Taxan nach Anspruch 4, wobei X₅ -COX₁₀ und X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist t-Butyl.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ Isobutenyl ist.
Taxan nach Anspruch 6, wobei X₅ -COX₁₀ und X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist t-Butyl.
Taxan nach Anspruch 3, wobei X₅ -COX₁₀ und X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist t-Butyl.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-Furyl oder 3-Furyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Methyl, Ethyl oder geradekettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, und X₅ ist -COX₁₀, worin X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, wobei X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X3 2-Furyl oder 3-Furyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Phenyl, und X₅ ist -COX₁₀, worin X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, wobei X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Methyl, Ethyl oder geradekettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, und X₅ ist -COX₁₀, worin X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, wobei X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Phenyl, und X₅ ist -COX₁₀, worin X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, wobei X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-, 3-, oder 4-Pyridyl ist, R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Methyl, Ethyl oder geradekettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, und X₅ ist -COX₁₀, worin X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, wobei X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-, 3-, oder 4-Pyridyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Phenyl, und X₅ ist -COX¹⁰, worin X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, wobei X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ Isobutenyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Methyl, Ethyl, oder geradekettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, und X₅ ist -COX₁, wobei X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, worin X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1 wobei X₃ C₁-C₈ Alkyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Methyl, Ethyl, oder geradekettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, und X₅ ist -COX₁, wobei X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX₁₀, worin X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-Furyl oder 2-Thienyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Methyl, Ethyl, oder geradekettiges, verzweigtes oder zyklisches Propyl, und X₅ ist -COX₁, wobei X₁₀ Phenyl ist, oder X₅ ist -COOX¹⁰, worin X₁₀ t-Butyl ist.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ 2-Furyl oder 2-Thienyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Phenyl, X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist t-Butyl.
Taxan nach Anspruch 1, wobei X₃ Cycloalkyl ist, R₇ ist R_7aR_7bNCOO-, einer von R_7a und R_7b ist Wasserstoff, der andere von R_7a und R_7b ist Phenyl, X₅ ist -COOX₁₀ und X₁₀ ist t-Butyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend das Taxan nach einem der Ansprüche 1 bis 19 und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Zusammensetzung zur oralen Verabreichung umfassend das Taxan nach einem der Ansprüche 1 bis 19 und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, zur Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung des Tumorwachstums bei einem Säuger.