DE60132081T2

DE60132081T2 - ZUBEREITUNG ZUR VORBEUGUNG UND BEHANDLUNG VON GEFÄßKRANKHEITEN

Info

Publication number: DE60132081T2
Application number: DE60132081T
Authority: DE
Inventors: Amanda Johanne Kiliaan; Robert Johan Hageman
Original assignee: Nutricia NV
Current assignee: Nutricia NV
Priority date: 2000-05-08
Filing date: 2001-05-08
Publication date: 2008-12-18
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: ES2298232T3; ES2533362T3; EP2316426B1; WO2001084961A2; US8865687B2; US7226916B1; PT2070519E; EP2070519B1; DK2070519T3; HK1052439A1; PT1911442E; US20130157978A1; CN1440240A; CY1107237T1; EP1911442A2; PT1282365E; US20080193561A1; EP1911442B1; CN1245984C; CY1116212T1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen, welche zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Gefäßkrankheiten geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Zubereitungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, die ihre Hauptursache in Gefäßproblemen finden, im Besonderen Demenz-Syndrome.
Das Gefäßsystem im menschlichen Körper ist auf dem Fachgebiet gut beschrieben. Ein wichtiger Teil des Systems sind die Blutgefäße, die im Allgemeinen in Arterien und Venen unterteilt werden, abhängig davon, ob sie Blut zum oder vom Herzen befördern. Sie variieren in der Größe von groß (z. B. die Aorta) zu sehr klein (Kapillaren). Aus anatomischer Sicht umfassen, vom Lumen aus betrachtet, größere Blutgefäße im Allgemeinen:

1. die Tunica intima, die aus einer glatten (Mono) Schicht aus Endothelzellen und einer subendothelialen Schicht besteht, die aus einer lockeren Bindegewebsschicht besteht,
2. die Tunica media, welche aus einer Schicht aus (innervierten) glatten Muskelzellen und elastischen Fasern besteht, und
3. die Tunica adventitia, welche aus einem lockeren Kollagenfasergeflecht zusammengesetzt ist, welches von winzigen Lymph- und Blutgefäßen durchsetzt ist.

Die Endothelzellen in der Tunica intima haben direkten Kontakt zu Blut und haben eine Barrierefunktion für das darunter liegende Gewebe. Diese Barrierefunktion beinhaltet den selektiven Transport von Komponenten aus dem Blut in das darunter liegende Gewebe, und umgekehrt und den Schutz des darunter liegenden Gewebes. Endothelzellen werden leicht infolge von vielen verschiedenen Ursachen, wie mechanische Kräfte oder Wechselwirkung mit Stressorkomponenten, wie z. B. klassische Anaphylatoxine, und Komponenten, die im Blut vorkommen können, wie z. B. Homocystein, oder Komponenten, die sich aus der Behandlung mit bestimmten Arten von Arzneistoffen (z. B. Chemotherapeutika) ergeben, beschädigt. Die Gefäßpermeabilität kann durch viele verschiedene, von Körperflüssigkeiten und Zellen stammenden, Mediatoren weiter erhöht werden.
Die endotheliale Funktionsstörung kann ein breites Spektrum von Krankheiten zur Folge haben. Beschädigung an der Endothelschicht kann die physiologischen Funktionen davon, wie z. B. Transporteigenschaften, stören und das darunter liegende Gewebe Stressoren aussetzen. Monozyten können zu diesen beschädigten Stellen wandern, von Adhäsionsmolekülen gefangen werden, sich zu Makrophagen differenzieren, welche, bei Aktivierung, eine Entzündungsreaktion starten können. Infolge dieser Reaktion können Cytokine freigesetzt werden, welche die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies triggern oder das Koagulationsverhalten der Blutkomponenten verändern können. Dies kann das Auftreten von Plaques in den Arterien zur Folge haben, welche letztlich Bluthochdruck, Atherosklerose und (später) Arteriosklerose zur Folge haben können.
Atherosklerose kann zu einer gestörten Blutzufuhr zum Gewebe führen, welches dann ischämisch werden kann. Dies kann zu Beschädigung der Zellen führen und sogar zu Apoptose der Zellen, die auf die Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr über diese Blutgefäße angewiesen sind. Gewebe, das ischämisch geworden ist, kann folglich die Funktionsfähigkeit verlieren.
Demenz-Syndrome sind gekennzeichnet durch einen ungewöhnlich hohen und fortschreitenden Verlust der Funktionsfähigkeit des Gehirns. Dieser Prozess kann verhältnismäßig früh im Leben anfangen, wie die Demenzen, die mit manchen Formen der Epilepsie, Enzephalitis, Chorea Huntington verbunden sind, die Demenzen, die nach Intoxikation mit (chronischem) Alkohol- oder Drogenmissbrauch beobachtet werden können, und die Demenzen infolge von Schlaganfällen und manche genetische Formen der Demenz (frühzeitig auftretende Demenzen). Er kann auch verhältnismäßig spät im Leben anfangen, wie z. B. bei der Alzheimer-Krankheit (präsenile Demenz), bei seniler Demenz und bei atherosklerotischer Demenz. Demenzen können plötzlich entstehen, z. B. nach einem apoplektischen Ereignis, oder sich sehr langsam entwickeln, wie z. B. bei seniler Demenz.
Alzheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch einen frühzeitigen Schritt, bei dem das Amyloid-beta-peptid (AB) aus dem Vorläuferprotein (APP), das in den Endosomen von Neuronen oder anderen Zellen des Zentralnervensystems vorhanden ist, herausgeschnitten wird. Das von der β-Sekretase (BACE) produzierte AB-Peptid kann aus der Zelle hinaus diffundieren und zu Amyloidfilamenten polymerisieren, welche sich wiederum zu ausgewachsenen Amyloidplaques entwickeln können, insbesondere wenn Chaperonmoleküle, wie Proteasehemmstoffe, vorhanden sind. Die Entzündungsantwort auf die Ablagerungen von AB-Polymeren und/oder Amyloidplaque kann schließlich zu Nervenzelltod und Verlust der Hirnfunktion führen.
Demenz-Syndrome kommen verhältnismäßig häufig vor; etwa 10% der älteren Bevölkerung in den Niederlanden leiden an dieser Krankheit, und es wurde immer noch kein Heilmittel gefunden, um Demenzen vorzubeugen oder sie zu behandeln. Behandlung mit Arzneistoffen, die die Spiegel von Neurotransmittern wie Acetylcholin, Serotonin oder (Nor)Adrenalin im Gehirn erhöhen, sind auf lange Sicht unwirksam und die verhältnismäßig hohen Dosen, die oft verabreicht werden, könnten zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.
Zur Vorbeugung und Behandlung von Gefäßkrankheiten ist auch keine geeignete Therapie verfügbar. Gefäßkrankheiten und die Folgen davon sind in den westlichen Ländern eine Haupttodesursache. Zurzeit werden Gefäßkrankheiten behandelt, indem spezifische Diäten verordnet werden, die im Cholesterin, gesättigten Fettsäuren und in manchen Fällen dem Natriumgehalt eingeschränkt sind, und indem Arzneistoffe verabreicht werden, die dafür bestimmt sind, den Blutdruck zu senken (z. B. Diuretika) und die Cholesterin-Plasmaspiegel zu senken, z. B. Statine (oder andere Verbindungen, die fähig sind, die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase zu hemmen).
Obwohl manche der Behandlungen beim Behandeln eines Teils der Phänomene im Zusammenhang mit Gefäßproblemen tatsächlich wirksam sind, sind die Behandlungen beim Lösen des wahren Problems (der Ursache) nicht zu 100% effektiv und sie können unerwünschte systemische Nebenwirkungen zeigen.
Stand der Technik
Vaskuläre Endothelzellen und deren Funktion im Blutgefäß sind seit langer Zeit untersucht worden. Viele Einzelheiten über biochemische Prozesse, die in diesen Zellen vorkommen, sind ebenso veröffentlicht worden.
Kürzlich veröffentlichte Chang In-vitro-Daten über die Wirkung von Pyridoxal-5-phosphat auf Endothelzellen der humanen Nabelvene, die „suggested that vtamin B6 protects endothelial cells by enhancing the beneficial function and preventing cell injury which are responsible for the initiation and the disease process of atherosclerosis". Siehe Chang S. J., Nutrition Research, 1999, 19 (11), 1613–1624; „Vitamin B6 protects vascular endothelial injury by activated platelets".
Viel Literatur ist über die Ätiologie von Gefäßkrankheiten und Demenz-Syndromen erschienen. Verbindungen wurden hergestellt zwischen dem Verzehr von Obst auf Plasmaspiegel von Homocystein oder Cholesterin und dem Vorhandensein von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die Struktur der Zellmembranen ist untersucht worden; viele verschiedene Komponenten scheinen Teil der Membran zu sein, wie z. B. Lipide, Proteine und Cholesterin. Cholesterin scheint für die Zellmembran wichtig zu sein. Es verringert die Fließfähigkeit der äußeren Zellmembran. Es ist auch fähig, manche Radikale einzufangen und es wird behauptet, dass es selbstweitertragende Radikalkettenreaktionen in der Zellmembran stoppt. Gegenwärtig meint man, dass Gefäßkrankheiten mit Cholesterin-senkenden Diäten behandelt werden sollten. Jedoch wird nicht beachtet, dass manche Formen des Cholesterins, im Besonderen Plasmacholesterin, in den Reparaturmechanismen im Zusammenhang mit Gefäßbeschädigung wichtig sein könnten.
WO 99/11625 offenbart die Verwendung von spezifischen Derivaten von Huperzin A zur Hemmung der Acetylcholinesterase, beispielsweise in der Behandlung von Alzheimer-Demenz und Myasthenia gravis.
EP 0213724 offenbart die Verwendung von Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin zur Membranverflüssigung.
Citronensäure und/oder Citrate werden weithin in der Lebensmittelherstellung als Geschmacksmodifikator, Säuerungsmittel und Produktstabilisator verwendet. US 5,234,702 und 5,077,069 offenbaren die Verwendung von Citronensäure als synergistische Komponente für die antioxidative Wirkung von Ascorbylpalmitat, Betacarotin und Tocopherol.
WO 99/21565 offenbart die Verwendung von beliebiger Zwischenstufe des Krebszykluses, ausgewählt aus Citronensäure, Aconitsäure, Isocitronensäure, α-Ketoglutarsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure und Oxaloacetat oder Vorstufen davon, zum Behandeln von Krankheiten, die durch ein verringertes Niveau des oxidativen Stoffwechsels gekennzeichnet sind (Seite 5, Zeile 25), im Besonderen Krankheiten des Nervensystems, aber auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Im Besonderen sind Vorstufen von Oxaloacetat bevorzugt (Seite 7, Zeile 10). Kein Bezug wird auf günstige Wirkungen der Verabreichung von diesen Komponenten auf Gefäß-Endothelzellen genommen, noch auf zusätzliche Wirkungen, die erhalten werden könnten, indem Phospholipide oder LC-PUFAs in das Mittel eingeschlossen werden.
WO 94-27628 offenbart eine Nahrungsprodukt für Krebspatienten.
EP 0 711 559 beschreibt die Verwendung von Phosphatidylserinen zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der Gehirntätigkeit, im Besonderen zur Behandlung von Parkinson-Krankheit und Demenz, wie z. B. Alzheimer-Krankheit. Die Zubereitung gemäß diesem Dokument enthält Phosphatidyl-L-serin, welches eine Fettsäurenkettenstruktur, die sich von mindestens einem Lecithin-Ausgangsstoff ableitet, aufweist, als Wirkbestandteil. PCT/US88/01693 beschreibt die Verwendung von Phosphoethanolamin und verwandten Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder haben nun eine Zubereitung zur Behandlung von Gefäßkrankheiten gefunden, die wirksam ist, weil sie Wirkung auf die Funktion der Tunica intima und Endothelzellen im Allgemeinen, welche zur Beeinflussung der Ätiologie und Entwicklung von einem breiten Spektrum an Gefäßkrankheiten und mehreren anderen Sekundärkrankheiten, im Besonderen Demenz-Syndrome, wichtig ist, bereitstellt.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Zubereitung bereit, welche zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Gefäßkrankheiten geeignet ist und welche die folgenden Fraktionen umfasst:

a) langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren;
b) Phospholipide, wobei die Fraktion mindestens zwei verschiedene Phospholipide, ausgewählt aus Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, enthält.
c) Verbindungen, welche ein Faktor des Methioninstoffwechsels sind, wobei die Fraktion mindestens Folsäure und Vitamin B6 enthält.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann ein Pharmazeutikum, ein diätetisches Präparat sowie eine Nahrungszubereitung sein. Die Produkte können die Form einer Flüssigkeit, eines Pulvers, Riegels, Plätzchens, Bonbons, Konzentrats, einer Paste, einer Sauce, eines Gels, einer Emulsion, Tablette, Kapsel, etc. aufweisen, um die Tagesdosis der bioaktiven Komponenten zu liefern, entweder als Einzeldosis oder in mehreren Dosen. Die Produkte können verpackt werden, indem Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, angewandt werden, um das Produkt während der Haltbarkeit frisch zu halten und leichte Verwendung oder Verabreichung zu erlauben.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die kombinierte Verabreichung dieser Fraktionen hat die Behandlung und Vorbeugung von Gefäßkrankheiten auf verschiedenen Ebenen zur Folge, im Besonderen auf der Ebene der Tunica intima und der Endothelzellen im Allgemeinen. Fraktion a) enthält langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren, vorzugsweise Ω-3- und/oder Ω-6-Fettsäuren. Die Fettsäuren können freie Fettsäuren sein, sind aber vorzugsweise an ein geeignetes Grundgerüst, zum Beispiel ein Triglycerid, gebunden. Sie können auch in Form von Phospholipiden vorliegen, wie später beschrieben werden wird.
Die Aufgabe von Fraktion a) ist es, Entzündungsprozesse, die in Gefäßwänden und Hirngewebe auftreten können, zu modulieren, die Plasmacholesterinspiegel, insbesondere LDL-Cholesterinspiegel, zu normalisieren und den atherosklerotischen Prozess umzukehren und die Fließfähigkeit von Neuronen-, Erythrozyten- und Blutgefäßmembranen zu erhöhen. Es wurde festgestellt, dass insbesondere ein Gemisch aus langkettigen, mehrfach ungesättigten Ω-3- und Ω-6-Fettsäuren (LCPUFAs) in einem Verhältnis von Ω-3-Fettsäuren zu Ω-6-Fettsäuren von etwa 2,5 bis 5,5 Gew./Gew. enthalten sein sollte.
Bevorzugte Ω-3-LCPUFAs sind Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA). Beste Ergebnisse werden erhalten, wenn DHA und EPA in etwa äquimolaren Mengen, beispielsweise einem Verhältnis von DHA zu EPA von 0,5 bis 2 Gew./Gew., enthalten sind. Bevorzugte Ω-6-LCPUFAs sind Dihomogammalinolensäure (DHGLA) und Arachidonsäure (AA). Diese sollten in einer Menge von etwa einem Viertel der Menge von EPA und DHA, beispielsweise einem Verhältnis von [DHA + EPA] zu [DHGLA + AA] von 2,5 bis 5,5, vorzugsweise 3,3 bis 4,7 Gew./Gew., enthalten sein. Die Tagesdosierung der Gesamtmenge von EPA + DHA + DHGLA + AA beträgt vorzugsweise mindestens 120 mg, stärker bevorzugt mindestens 350 mg. Pro Tagesdosis enthält die Zubereitung im Speziellen 20 bis 2000 mg, vorzugsweise 50 bis 1000 mg, EPA, 50 bis 2000 mg, vorzugsweise 200 bis 1000 mg, DHA und 50 bis 2000 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, DHGLA.
Weitere LCPUFAs, die vorhanden sein können, sind Linol- und α-Linolsäure. Jedoch sollte das Verhältnis von der Gesamtmenge von EPA + DHA + DHGLA + AA zu der Gesamtmenge von Linol- und α-Linolsäure größer sein als 0,1 Gew./Gew., vorzugsweise größer als 0,2, am meisten bevorzugt größer als 0,4.
Wie vorstehend beschrieben enthält Fraktion b) mindestens zwei verschiedene Phospholipide, ausgewählt aus Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin. Vorzugsweise enthält diese Fraktion Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylserin.
Die Aufgabe dieser Fraktion ist es, eine direkte Quelle für Nervenzellen- und Endothelzellen-Phospholipide bereitzustellen. Es wird äußerst bevorzugt, ein Gemisch aus Phospholipiden einzuschließen, insbesondere im Hinblick auf das Paar aus Cholin/Ethanolamin-Einheit einerseits und dem Paar aus Serin/Inositol-Einheit andererseits. Für beste Ergebnisse beträgt das Verhältnis von (Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin) zu (Phosphatidylserin und/oder Phosphatidylinositol) 0,5 bis 20 (Gew./Gew.). Pro Tagesdosis sollten mindestens 0,2 g und vorzugsweise mehr als 1 g Phospholipide verabreicht werden, beispielsweise 4 g. Wenn das Produkt von Patienten, die an Demenz-Syndromen leiden, verwendet werden soll, sollte die Menge an Phosphatidylserin pro Tagesdosis-Produkt mindestens 0,1 g für beste Ergebnisse betragen und vorzugsweise mehr als 0,5 g.
Ein anderes bevorzugtes Kennzeichen der bevorzugten Phospholipide ist die LCPUFA-Einheit. Es wird bevorzugt, Phospholipide zu verwenden, welche die LCPUFAs liefern, wie vorstehend für Fraktion a) beschrieben. Sie können beispielsweise hergestellt werden, indem Umesterungsverfahren angewandt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, unter Verwendung von beispielsweise rohen Phospholipidgemischen und Bestandteilen, die reich an den speziellen LCPUFAs sind. Verwendung dieser spezifischen Phospholipide stellt eine hohe Wirkung sicher, gleich nach einem verhältnismäßig stabilen Produkt. In Zubereitungen zum Einnehmen ist es auf Grund der hohen Metabolisierungsraten von dieser Art von Verbindung im Darm, den Darmepithelzellen und der Leber nicht erforderlich, höher organisierte Lipidfraktionen, wie z. B. Sphingomyeline, zu verwenden. Auch sind andere Lipide, die im Wesentlichen frei von DHA, EPA, DHGLA oder AA sind, wie z. B. neutrale Triglyceride, vorzugsweise nicht in der Phospholipidfraktion enthalten oder in verhältnismäßig niedrigen Mengen, z. B. weniger als 40%, und im Besonderen weniger als 5%, der Lipidfraktion. Phospholipide können aus Eigelb oder Soja stammen, und können durch Anwenden von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise Extraktion mit Aceton, und gegebenenfalls dem nachfolgenden Anwenden von chromatographischen Techniken oder von Adsorptionsverfahren isoliert werden. Die Phospholipidfraktion kann auch, wo erforderlich, aus Gemischen aus synthetischen Phospholipiden und (Extrakten aus) Phospholipiden natürlichen Ursprungs bestehen.
Fraktion c) enthält Verbindungen, welche ein Faktor des Methioninstoffwechsels sind. Der gesamte Methioninstoffwechsel (TMM) ist in EP 0 891 719 beschrieben worden. Obwohl es bekannt ist, dass ein richtiges Funktionieren des TMM obligatorisch ist für die endogene Biosynthese von vielen entscheidenden Verbindungen, wie z. B. S-Adenosylmethionin (für Kreatin, Carnitin, etc.) und Glutathion, und obwohl man Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Gefäßkrankheiten mit Hyperhomocysteinämie festgestellt hat, ist die Relevanz eines richtigen Funktionierens des gesamten Methioninstoffwechsels, im Besonderen für die Endothelzelle, nicht erkannt worden.
Fraktion c) besteht aus Verbindungen, welche ein Faktor des Methioninstoffwechsels sind, und enthält mindestens ein Element, ausgewählt aus Folsäure, Vitamin B12, Vitamin B6, Magnesium und Zink. Vorzugsweise enthält diese Fraktion mindestens Folsäure, im Besonderen in einer Menge von mindestens 200 μg und am meisten bevorzugt mehr als 400 µg pro Tagesdosis. Folsäure soll auch physiologische Äquivalente davon einschließen, wie z. B. pharmazeutisch verträgliche Salze davon, 5-Methyltetrahydrofolat und Polyglutamatformen davon, wie sie natürlicherweise vorkommen. Es wird am meisten bevorzugt, dass mindestens Folsäure und Vitamin B6 enthalten sind, während der größte Teil der Bevölkerung daraus Nutzen ziehen wird, falls diese Komponenten gleichzeitig enthalten sind. Vitamin B6 sollte in einer Menge von mehr als 2 mg, im Besonderen mehr als 2,5 mg, pro Tagesdosis enthalten sein. Es ist noch vorteilhafter, wenn diese Fraktion alle Elemente der vorstehend erwähnten Gruppe enthält. Die Fraktion kann ferner SAMe (S-Adenosylmethionin), Cholin, Betain und/oder Kupfer enthalten. Falls Fraktion c) Zink und Kupfer umfasst, liegt das Gewichtsverhältnis von Zink zu Kupfer zwischen 5 und 12. Cholin und/oder Betain können enthalten sein.
Neben den vorstehend beschriebenen Fraktionen a) bis c), kann die erfindungsgemäße Zubereitung eine weitere Fraktion d), die Citrat enthält, enthalten. Citrat soll auch Citronensäure einschließen. Die erfindungsgemäßen Produkte sollten einen pH-Wert zwischen 3,0 und 7,5 und vorzugsweise zwischen 5 und 7 aufweisen. Citrat sollte in einer Menge von 0,5 bis 30 g, vorzugsweise 1,5 bis 10 g, pro Tagesdosis, beispielsweise mehr als 2,4 g, verabreicht werden.
In der biochemischen Literatur kann man finden, dass Citronensäure, sowie manche andere Verbindungen, dem Zytosol reduzierende Äquivalente liefert und sich am „Krebszyklus" beteiligt und folglich in den Mitochondrien NADH und Energie ergibt. Es ist auch seit langer Zeit bekannt, dass Citronensäure hilft, durch Rückkopplungshemmung der Phosphofructokinasereaktion die Glykolyse zu regulieren.
Jedoch ist nicht erkannt worden, dass es für ein richtiges Funktionieren der vaskulären Endothelzellen wichtig ist, gleichzeitig ausreichende Mengen an ATP und reduzierende Äquivalente in Form von NADPH im Zytosol dieser Zellen verfügbar zu haben, und dass Citrat sicherstellen kann, dass sich dies ereignet, und effektiver als ein funktionelles Analogon, wie eine Zwischenstufe des Krebszykluses, wie Oxaloacetat, Äpfelsäure oder Fumarat.
Es ist vorteilhaft, Huperzin A oder funktionelle Analoga davon (Fraktion e) einzuschließen, insbesondere in denjenigen Produkten, die dazu bestimmt sind, zur Vorbeugung und Behandlung von Demenz-Syndromen verwendet zu werden, insbesondere in jenen Phasen der Krankheit, in denen der Acetylcholinstoffwechsel stark gestört ist. Huperzin A sollte pro Tagesdosis in Mengen von 0,04 bis 2, vorzugsweise 0,07 bis 1, am meisten bevorzugt 0,08 bis 0,5 mg, enthalten sein. Als Analogon kann, bei Standardisierung auf Huperzin-A-Gehalt und Reinheit, auch ein Extrakt aus bestimmten Kräutern, wie z. B. Huperzia serrata, verwendet werden. Eine Menge von 0,04 bis 20 mg, vorzugsweise 0,07 bis 2 mg, eines derartigen Extrakts kann pro Tagesdosis verwendet werden. Auch lipophile Derivate von Huperzin A können verwendet werden, z. B. diejenigen, die durch Modifikation der primären und/oder sekundären Aminogruppen erhalten werden.
Gemäß der Erfindung sind Zubereitungen, die eine Fraktion a), eine Fraktion b) und eine Fraktion c), wie vorstehend beschrieben, zusammen mit Huperzin und/oder Citrat umfassen, äußerst bevorzugt, da sie bei manchen Patienten eine unerwartet höhere Wirkung aufweisen, als ein Produkt, das Fraktion a, b und c ohne Huperzin und/oder Citrat umfasst.
Die Zubereitung enthält vorzugsweise ferner eine Fraktion f), eines oder mehrere aus Carnitin, Vitamin B1, Vitamin B5 und Coenzym Q10 oder funktionellen Analoga davon. Als funktionelle Äquivalente von Carnitin können pharmazeutisch verträgliche Salze davon oder Alkanoyl- und Acyl-carnitine [Acetyl-L-carnitin], welche besonders nützlich sind, oder Gemische davon, erwähnt werden. Carnitin ist vorteilhafterweise in Produkten enthalten, die für Patienten, die an Demenz-Syndromen leiden, verwendet werden sollen. In diesen Produkten wird vorzugsweise ein lipophiles Derivat als Carnitinquelle verwendet. Es ist am meisten bevorzugt, Acetyl-L-carnitin zu verwenden. Diese Komponente stellt Acetylgruppen im Gehirn für biosynthetische Zwecke bereit. Carnitin sollte pro Tagesdosis in einer Menge von 0,1 bis 3 g, vorzugsweise 0,2 bis 1 g, enthalten sein. Vitamin B5 kann zum Beispiel als Calciumpantothenat oder als andere stabile Form enthalten sein. Bevorzugte Dosierungen sind 8 bis 80 mg, vorzugsweise 12 bis 40 mg, pro Tagesdosis-Produkt.
Für Produkte, die zur Behandlung oder Vorbeugung der weiteren Progression von Demenz-Syndromen verwendet werden sollen, ist es bevorzugt, eine lipophile Thiaminquelle, wie z. B. Benfothiamin, Allithiamin, Fursulthiamin oder Octothiamin, zu verwenden. Ein Verfall der Hirnfunktion wie er während Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington beobachtet wird, kann mit dem erfindungsgemäßen Produkt verzögert werden. Bei Produkten für diese Arten von Patienten ist es vorteilhaft, auch jeweils Taurin und Gamma-Aminobuttersäure oder Derivate davon, wie z. B. Piracetam, einzuschließen. Falls Coenzym Q10 enthalten ist, kann die Menge 0,8 bis 200 mg betragen und vorzugsweise 5 bis 70 mg. Die Mengen können wegen der günstigen Wirkung der Phospholipide auf die Membranfunktion dermaßen niedrig sein.
Auch eine Fraktion g) kann vorhanden sein, die antioxidative Eigenschaften bereitstellt. Fraktion g) enthält Antioxidantien, die aus Vitamin C, Vitamin E, Liponsäure, Selensalzen und Carotinoiden ausgewählt sind. Eine Fraktion h) enthält einen Extrakt aus Gingko biloba. Dieser Extrakt wird aus den Blättern erhalten und ist angereichert mit Flavonoiden und insbesondere Terpenoiden, im Besonderen Gingkoliden. Es scheint beispielsweise, dass ein Extrakt, der mindestens 4% Gingkolide umfasst, wirksam ist.
Die Zubereitung enthält vorzugsweise die obigen Komponenten von den verschiedenen Fraktionen in einer Menge oberhalb der empfohlenen täglichen Zufuhr. Pro Tagesdosis umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung vorzugsweise:
mindestens 120 mg langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren;
mindestens 200 mg Phospholipide;
mindestens 200 µg Folsäure und
mindestens 0,5 g Citrat.
Stärker bevorzugt umfasst die Zubereitung pro Tagesdosis:
mindestens 20 mg, vorzugsweise mindestens 50 mg, Eicosapentaensäure,
mindestens 50 mg, vorzugsweise mindestens 200 mg, Docosahexaensäure,
mindestens 50 mg, vorzugsweise mindestens 100 mg, Arachidonsäure,
mindestens 200 mg, vorzugsweise mindestens 1000 mg, Phosphatidylserin,
mindestens 200 µg, vorzugsweise mindestens 400 µg, Folsäure,
mindestens 100 mg, vorzugsweise mindestens 200 mg, Magnesium,
mindestens 5 mg, vorzugsweise mindestens 10 mg, Zink,
mindestens 2 mg, vorzugsweise mindestens 2,5 mg, Vitamin B6,
mindestens 2 µg, vorzugsweise mindestens 4 µg, Vitamin B12,
mindestens 1,0 g, vorzugsweise mindestens 1,5 g, Citrat.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Gefäß-, Herz- und zerebrovaskulären Krankheiten und einem ausgewählten Spektrum von sekundären Problemen verwendet werden. Die Beschaffenheit und Auswirkung der letzteren hängt von dem Zeitmuster und Grad der Verringerung der Durchblutung und der Funktion des Organs/Gewebes, das betroffen ist, ab. Beschädigung an den Endothelzellen kann auch zu Verlust der Elastizität und sogar einer örtlichen Läsion des Blutgefäßes führen.
Beispiele für Probleme des Herz-Kreislauf-Systems sind Atherosklerosis obliterans, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfälle, Thrombose, Bürger-Krankheit, Varizen, Thrombophlebitis und das Raynaud-Syndrom. Beschädigung an Endothelzellen kann auch zu einer lokalisierten Vasokonstriktion führen. Wenn die Beschädigung an den Endothelzellen mehr systemischer Natur ist, kann dies zu erhöhtem Blutdruck führen. Andere Gefäßkrankheiten, die mit dem Produkt behandelt werden könnten, sind Aterosklerose, Arteriosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Angina pectoris, Schlaganfälle, temporäre Krankheiten im Zusammenhang mit Ischämie, Venenthrombose, Thrombose nach der Geburt, Myokardinfarkt, Krampfadern (Varizen), Winiwarter-Bürger-Krankheit und Atherosklerosis obliterans.
Sekundäre Probleme, die mit dem Produkt behandelbar sind, sind manche Probleme, die nach mechanischen Verletzungen auftreten, wie z. B. diejenigen, die bei Unfällen, während oder nach Wehen und während einer Operation vorkommen. Andere Beispiele für behandelbare sekundäre Probleme sind Probleme mit Hörverlust (insbesondere derjenige im Zusammenhang mit Chemotherapie oder dem Altern), mit ungeeignetem Funktionieren von Leber, Magen, Nieren, Beinen, Lunge oder Prostata und mit plötzlicher (zerebrovaskuläres Ereignis) oder chronischer Abnahme der Hirnfunktionen. Eine besonders bevorzugte Verwendung ist in der Vorbeugung des kognitiven Verfalls bei Personen, die durch Alzheimer-Krankheit oder vaskuläre Demenz gefährdet sind.
Wir glauben, dass viele der Demenz-Syndrome ihre grundlegende Ursache in Herz-Kreislauf-Erkrankungen finden. Eine effektive Blutzufuhr würde ausreichende Mengen an Nährstoffen für das Gehirn bereitstellen, was die anti-inflammatorische Antwort auf Ablagerungen des AB-Peptidpolymers unterstützt und beim Abbau von Plaques hilft. Eine adäquate Blutzufuhr kann ferner helfen, den degenerativen oxidativen Prozesse vorzubeugen, die bei vielen neurologischen Krankheiten, wie z. B. bei Parkinson-Krankheit (in der Substantia nigra), beobachtet werden und unterstützt Biosynthese und Stoffwechsel von Neurotransmittern, wie z. B. Gamma-Aminobuttersäure und Dopamin.
Beispiel 1
Kapsel zur Verwendung durch demente Personen, dreimal täglich.
Die Kapsel wird unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt und umfasst als Wirkkomponenten:

DHA 50 mg

EPA 75 mg

Phospholipide* 250 mg

Folsäure 200 µg

Vitamin B12 25 mg

Huperzia serrata 100 µg

Vitamin B1 100 mg

Coenzym Q10 10 mg

Vitamin E 200 mg

Gingko biloba 120 mg

* Phosphatidylcholin 130 mg, Phosphatidylserin 120 mg (synthetisch)

Beispiel 2

Pudding zur Verbesserung von Gefäßzuständen und Sekundärkrankheiten, wie z. B. Demenz-Syndrome. Der Pudding basiert auf Kuhmilch, Stärke, Zucker und Geschmackstoffen und wird mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt und umfasst als Wirkbestandteile pro 200 ml-Portion:

Phospholipide aus Ei	4 g
(liefert etwa 20 mg DHA und 20 mg AA und die Phospholipide umfassen etwa 77% Phosphatidylcholin und 16% Phosphatidylethanolamin)
Phosphatidylserin	100 mg
verkapseltes Fischöl	0,3 g
(liefert etwa 30 mg DHA und 30 mg EPA)
Einzelleröl (25 mg AA)	0,06 g
Folsäure (synthetisches Monoglutamat)	0,3 mg
Vitamin B6 (Pyridoxin)	3 mg
Zink (ZnSO4)	10 mg
Magnesium (MgO)	100 mg
Vitamin B12 (Cyanocobalamin)	3 µg
Citrat/Citronensäure	1,2 g
Thiamin-HCl	2 mg
Vitamin E	20 mg
Mangan (MnO)	10 mg

Beispiel 3
Pulverkonzentrat, das aus den Wirkkomponenten, wie in Beispiel 2 angegeben, und ferner 0,1 g Orangengeschmackstoff und Maltodextrin besteht, um eine Gesamtmasse von 10 g zu bilden. Diese Menge wird in einen Beutel verpackt und kann verwendet werden, um in einem Getränk (Milch, Fruchtsaft, etc.) rekonstituiert zu werden.
Beispiel 4

Pulver zur Verbesserung der Gefäß-Endothelfunktion, bestehend aus

Sojalecithin*	3 g
Folsäure	400 µg
Vitamin B6	3 mg
Vitamin B12	4 µg
Zink	15 mg
Magnesium	150 mg
Citronensäure/Citrat (pH-Wert des Produkts 7,0)	2,2 g
Maltodextrine	bis zu einem Gesamtgewicht
	von 10 g

* Phosphatidylcholin : Phosphatidylethanolamin: Phosphatidylinositol = 24:22:15)

Beispiel 5

Müsliriegel mit etwa 25 g, basierend auf Zucker, Cerealien und getrockneten Fruchtstücken, der als Wirkkomponenten umfasst:

Sojalecithin*	2 g
verkapseltes Fischöl	0,6 g
SCO (AA)	0,3 g
Folsäure	400 µg
Pyridoxamin	3 mg
Cyanocobalamin	5 µg
Zinkoxid	30 mg
Magnesiumoxid	200 mg
Citronensäure/Citrat pH-Wert 6,5 des Gemischs	2 g
Huperzin-serrata-Extrakt	150 µg
Gingko-biloba-Extrakt	200 mg
Calciumsulfat	300 mg
Vitamin D	10 µg

* Phosphatidylcholin: Phosphatidylethanolamin: Phosphatidylinositol = 45:26:14)

Der Riegel wird mit einer Schokoladenschicht überzogen.

Claims

Zubereitung, welche zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Gefäßkrankheiten geeignet ist, umfassend die folgenden Fraktionen: a) langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren; b) Phospholipide, wobei die Fraktion mindestens zwei verschiedene Phospholipide, ausgewählt aus Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin, enthält; c) Verbindungen, welche ein Faktor des Methioninstoffwechsels sind, wobei die Fraktion mindestens Folsäure und Vitamin B6 enthält.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei die Folsäure in einer Menge von mindestens 200 µg pro Tagesdosis vorhanden ist.
Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Fraktion c) ferner mindestens eines aus Vitamin B12, Magnesium und Zink, oder Äquivalenten davon, enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, ferner umfassend eine Fraktion d), welche Zitrat oder Zitronensäure enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, ferner umfassend eine Faktion e), welche Huperzin A oder funktionelle Analoga davon enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Fraktion a) Ω-3- und Ω-6-Fettsäuren enthält.
Zubereitung gemäß Anspruch 6, wobei die Ω-3-Fettsäuren ausgewählt sind aus Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure und die Ω-6-Fettsäuren ausgewählt sind aus Arachidonsäure und Dihomogammalinolensäure.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Fraktion c) ferner SAMe, Cholin, Betain und/oder Kupfer enthält.
Zubereitung gemäß Anspruch 8, wobei Fraktion c) Zink und Kupfer umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von Zink zu Kupfer zwischen 5 bis 12 liegt.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, welche ferner eine Fraktion f) enthält, die eines oder mehrere aus Carnitin, Vitamin B1, Vitamin B5 und Coenzym Q10, oder funktionelle Analoga davon, enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, welche ferner eine Fraktion g) enthält, die ein oder mehrere Antioxidantien, ausgewählt aus Vitamin C, Vitamin E, Liponsäure, Selensalz und Carotinoide, enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, welche ferner eine Fraktion h) enthält, die einen Extrakt von Ginko Biloba enthält.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, welche pro Tagesdosis umfasst: mindestens 120 mg langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren; mindestens 200 mg Phospholipide; mindestens 200 µg Folsäure; und mindestens 500 mg Zitrat.
Zubereitung gemäß Anspruch 13, welche pro Tagesdosis umfasst: mindestens 20 mg, vorzugsweise mindestens 50 mg, Eicosapentaensäure, mindestens 50 mg, vorzugsweise mindestens 200 mg, Docosahexaensäure, mindestens 50 mg, vorzugsweise mindestens 100 mg, Arachidonsäure, mindestens 200 mg, vorzugsweise mindestens 1000 mg, Phospholipide, mindestens 200 µg, vorzugsweise mindestens 400 µg, Folsäure, mindestens 100 mg, vorzugsweise mindestens 200 mg, Magnesium, mindestens 5 mg, vorzugsweise mindestens 10 mg, Zink, mindestens 2 mg, vorzugsweise mindestens 2,5 mg, Vitamin B6, mindestens 2 µg, vorzugsweise mindestens 4 µg, Vitamin B12, und mindestens 1,0 g, vorzugsweise mindestens 1,5 g, Zitrat.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, welche ein Nahrungsergänzungsmittel ist.
Verwendung einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Gefäßkrankheiten oder damit verbundenen Sekundärkrankheiten.
Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Gefäßkrankheit ausgewählt ist aus Aterosklerose, Arteriosklerose, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Angina pectoris, Demenz-Syndromen, cerebrovaskulären Unfällen, mit Ischämie verbundenen temporären Krankheiten, Raynaud-Syndrom, Venenthrombose, Thrombose nach der Geburt, Myokardinfarkt, Krampfadern, Winiwarter-Bürger-Krankheit und Atherosklerosis obliterans.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die sekundäre Gefäßkrankheit Demenz-Syndrom, kognitiver Verfall oder Hörverlust ist.