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DE60128542T2 - Stickstoffhaltige cyclische verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Stickstoffhaltige cyclische verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen Download PDF

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DE60128542T2
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DE60128542D1 (de
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Noboru Tsukuba-shi YAMAMOTO
Yuichi Toride-shi SUZUKI
Manami Kashiwa-shi KIMURA
Tetsuhiro Ryugasaki-shi NIIDOME
Yoichi Tsukuba-shi IIMURA
Tetsuyuki Brookline TERAMOTO
Yoshihisa Tsukuba-shi KANEDA
Toshihiko Ushiku-shi KANEKO
Nobuyuki Tsuchiura-shi KURUSU
Daisuke Tsukuba-shi SHINMYO
Yukie Tsukuba-shi YOSHIKAWA
Shinji Ushiku-shi HATAKEYAMA
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, die als ein Calciumantagonist geeignet ist, ein Salz davon, ein Hydrat von ihnen, ein Herstellungsverfahren davon und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon und betrifft insbesondere einen neuronenselektiven Calciumantagonist, insbesondere eine neue Verbindung mit einer P/Q-Typ-Calciumkanal und/oder einer N-Typ-Calciumkanal hemmenden Aktivität, usw.
  • Stand der Technik
  • In Japan beträgt die Anzahl an Patienten mit cerebraler Apoplexie etwa 1,4 Millionen oder mehr pro Jahr und die medizinischen Ausgaben dafür werden auf etwa zwei Billionen Yen geschätzt. Cerebrale Apoplexie ist die zweite Todesursache neben dem malignen Tumor und ist die häufigste Ursache dafür, dass bettlägerige Patienten oft an schweren sekundären Krankheiten leiden. Ein Schlüssel bei der Behandlung von cerebraler Apoplexie ist die Behandlung des akuten Zustands und die Behandlung des akuten Zustands beeinflusst das Leben und die Funktionsprognose des Patienten und beeinflusst signifikant sekundäre Krankheiten.
  • Zum Zwecke der Verbesserung des Blutstroms werden nun verschiedene Arzneimittel, wie Natrium-Ozagrel (Thromboxansynthaseinhibitor), Argatroban (Anti-Thrombinmittel) als Mittel zur Behandlung von chronischer arterieller Okklusion, t-PA (Alteplase: Gewebeplasminogenaktivator, der innerhalb von drei Stunden nach dem Ausbruch verwendet werden sollte) als thrombolytisches Mittel usw. zugelassen oder sind im Off-Label-Use. Allerdings erfolgt die Therapie gemäß einer herkömmlichen Medizin nach komplizierten Verfahren, wie es in (1) bis (6) beschrieben ist, und eine sorgfältige Beurteilung durch einen Spezialisten auf Basis von genügend Kenntnis und Erfahrung ist erforderlich gewesen. Nämlich (1) im Falle eines cerebralen Infarkts vom Thrombustyp werden zuerst eine Atmungskontrolle, Blutdruckkontrolle und Bluttransfusionskontrolle durchgeführt. (2) Blutgas und Blutdruck werden periodisch gemessen. (3) Im akuten Zustand wird der reaktive hohe Blutdruck beobachtet, aber wenn keine Komplikationen im Herz und der Niere beobachtet werden, wird keine Behandlung zum Senken des Blutdrucks durchgeführt. (4) Anschließend wird in der früh-akuten Stufe, wenn kein geringer Absorptionsbereich im CT beobachtet wird, das thrombolytische Mittel "Urokinase" verwendet. (5) Im Fall, wenn diese Mittel nicht anwendbar sind oder in dem Fall, wenn 24 Stunden oder mehr nach dem Ausbruch vergangen sind, wird "Natrium-Ozagrel" verabreicht. Oder es wird "Argatroban" verabreicht. Allerdings ist Argatroban bei einem Lacunainfarkt nicht anwendbar. (6) Um die Entwicklung eines cerebralen Ödems zu verhindern, wird "Glycerin" oder "Mannitol" in einer geeigneten Dosierung verabreicht.
  • Darüber hinaus sind die therapeutischen Effekte der Arzneimittel, die bis jetzt verwendet wurden, nicht zufrieden stellend und ferner liegt eine Gefahr darin, dass durch deren pharmakologischen Effekt ein Bluten auftritt. Dementsprechend gibt es das Problem, dass es für Personen, mit Ausnahme der medizinischen Spezialisten, schwierig ist, diese Arzneimittel zu verwenden.
  • Auf der anderen Seite beschreiben die nachfolgenden Literaturstellen, dass Verbindungen mit einer inhibierenden Wirkung auf N-Typ- oder P/Q-Typ-Calciumkanäle als ein Mittel zum Inhibieren des Tods von neuralen Zellen oder zum Schutz von cerebralen neuralen Zellen dienen können, ein Mittel zum Behandeln oder Verbessern von Nervenkrankheiten, ein Mittel zum Behandeln oder Verbessern von akutem ischämischem Schlaganfall, Kopftrauma, neuralem Zelltod, Alzheimer Krankheit, einer metabolischen Störung der Gehirnzirkulation, einer cerebralen Funktionsstörung oder Schmerz, ein Antispasmenmittel, ein Mittel zum Behandeln oder Verbessern von Schizophrenie und ein Mittel zum Verhindern, Behandeln oder Verbessern von Migräne, Epilepsie, manisch-depressiver Psychose, neuralen degenerativen Krankheiten (Parkinson Krankheit, Alzheimer Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Huntington Krankheit), cerebrale Ischämie, Epilepsie, Kopftrauma, AIDS-Demenz-Komplikationen, Ödem, Angststörung (verallgemeinerte Angststörung) und diabetische Neuropathie und als ein Mittel zum Verhindern, Behandeln oder Verbessern von Ödemen, Angststörung, Schizophrenie, diabetische Neuropathie und Migräne.
    • (1) Acute ischemia stroke: Annj. Rev. Physiol., 52, 543-559, 1990.
    • (2) Head trauma: SCRIP, No. 2203, 24, 1997.
    • (3) Ischemia – death of cerebral neural cells: Advances in Pharmacology, 22, 271-297, 1991.
    • (4) Alzheimer disease: Trends in Neuroscience, 16, 409, 1993.
    • (5) Cerebral circulatory metabolism disturbance: Nichiyakurishi, 85, 323-328, 1985.
    • (6) Cerebral function disturbance: Acta Neurol. Scand., 78: 2, 14-200, 1998.
    • (7) Analgesic: Drug of the Future, 23(2), 152-160, 1998.
    • (8) Cerebral ischemia, migraine, epilepsy, maniac-depressive psychosis: Casopis Lekau Ceskych., 130(22-23), 625-630, 1991.
    • (9) Neural degenerative diseases (Parkinson disease, Alzheimer disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington disease), cerebral ischemia, epilepsy, head trauma, and AIDS dementia complications: Revista de Neurologia., 24(134), 1199-1209, 1996.
    • (10) Edema: Brain Research, 776, 140-145, 1997.
    • (11) Anxiety disorder (generalized anxiety disorder), schizophrenia: Jyunkanseigyo (Circulation Control), 14(2), 139-145, 1993.
    • (12) Diabetic neuropathy: Shinkeinaika (Neurological Medicine), 50, 423-428, 1999.
    • (13) Migraine: Neurology, 50(4), 1105-1110, 1998.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Angesichts des zuvor Beschriebenen haben die vorliegenden Erfinder intensive Studien durchgeführt, um eine Präparation zu entwickeln, die eine bessere Wirkung der Behandlung und Verbesserung eines cerebralen akuten ischämischen Schlaganfalls aufweist, für den keine geeignete Präparation gefunden wurde und die hohe Sicherheit aufweist, die keine Tendenz zum Blutvergießen verursacht, die sich auf einen neuronenselektiven potentalabhängigen Calciumkanalantagonist fokussiert, der direkt auf die neurale Zelle einwirkt und das Fortschreiten eines Nidus-Infarkts inhibiert. Als Ergebnis haben die vorliegenden Erfinder bei der Herstellung einer neuen stickstoffhaltigen Verbindung Erfolg gehabt, welche durch die Formel (I-a) dargestellt wird, ein Salz davon und ein Hydrat von ihnen, und haben ferner überraschenderweise festgestellt, dass diese Verbindungen, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen eine bessere hemmende Wirkung auf den neuralen Zelltod aufweisen und eine Schutzwirkung auf cerebrale Neuronen auf Basis des P/Q-Typ- oder N-Typ-Calciumkanalantagonismus, die die Zellinfarkteigenschaft und Toxizität beträchtlich vermindern im Vergleich zu einem herkömmlichen Calciumantagonist, und dass die Verbindung und dergleichen bei der Sicherheit besser sind und haben die vorliegende Erfindung fertig gestellt.
  • Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-a), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, worin R13 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrilgruppe bezeichnet:
    Figure 00050001
  • Nämlich der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung ist 1) eine Verbindung, die durch die oben angegebene Formel (I-a) dargestellt wird, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen und ferner 2) in dem oben angegebenen 1) kann die Verbindung eine sein, die ausgewählt ist aus 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; und 1-[4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin.
  • Ferner ist die zweite Eigenschaft der vorliegenden Erfindung 3) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung, die durch die Formel (I-a) dargestellt ist, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen enthält, wobei R13 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bezeichnet:
    Figure 00060001
    und ein pharmazeutisch verträglicher Träger, und ferner 4) kann die Zusammensetzung in dem oben genannten Punkt 3) ein Calciumantagonist sein, 5) die Zusammensetzung in dem oben angegeben Punkt 3) kann ein neuronenselektiver Calciumantagonist sein, 6) die Zusammensetzung in dem oben genannten Punkt 3) kann ein P/Q-Typ-Calciumkanal- und/oder ein N-Typ-Calciumkanalinhibitor sein, 7) die Zusammensetzung in dem oben angegebenen Punkt 3) kann ein Mittel zum Behandeln, Verhindern oder Verbessern einer Krankheit sein, gegen die die inhibierende Wirkung von wenigstens einem von P/Q-Typ-Calciumkanal und N-Typ-Calciumkanal wirksam ist, 8) die Zusammensetzung in dem oben genannten Punkt 3) kann ein Mittel zum Inhibieren des neuralen Zelltods sein oder zum Schutz der cerebralen neuralen Zellen, 9) die Zusammensetzung in dem oben angegebenen Punkt 3) kann ein Mittel zum Behandeln, Verhindern oder Verbessern einer neuralen Krankheit sein, 10) die neurale Krankheit in dem oben angegebenen Punkt 9) kann ein akuter ischämischer Schlaganfall, cerebrale Apoplexie, cerebraler Infarkt, Kopftrauma, cerebraler neuraler Zelltod, Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Huntington Krankheit, metabolische Störung der Gehirnzirkulation, cerebrale Funktionsstörung, Angst, Spasmen, Schizophrenie, Migräne, Epilepsie, manische Depression, neurale degenerative Krankheiten, cerebrale Ischämie, AIDS-Demenz-Komplikationen, Ödem, Angststörung, diabetische Neuropathie, cerebrale vaskuläre Demenz und multiple Sklerose und 11) die Zusammensetzung in dem oben angegebenen Punkt 3) kann ein Analgetikum sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Verhindern, Behandeln oder Verbessern einer Krankheit bereit, gegen die ein Calciumantagonismus wirksam ist, eine Krankheit, gegen die ein neuronenselektiver Calciumantagonismus wirksam ist oder eine Krankheit, gegen die eine P/Q-Typ-Calciumkanal inhibierende Wirkung und/oder eine N-Typ-Calciumkanal inhibierende Wirkung wirksam ist, indem eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung, die durch die oben angegebene Formel (I-a), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen einem Patienten verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Verhindern, Behandeln oder Verbessern einer neuralen Krankheit oder Schmerz bereit.
  • Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung bereit, die durch die oben angegebene Formel (I-a) dargestellt wird, einem Salz oder einem Hydrat von ihnen zum Herstellen eines Calciumantagonisten, eines neuronenselektiven Calciumantagonisten, eines P/Q-Typ-Calciumkanal- und/oder eines N-Typ-Calciumkanalinhibitors, ein Mittel zum Behandeln, Verhindern oder Verbessern einer Krankheit, gegen die eine P/Q-Typ-Calciumkanal und/oder eine N-Typ-Calciumkanal inhibierende Wirkung wirksam ist, ein Mittel zum Inhibieren des Tods von neuralen Zellen oder zum Schutz von cerebralen neuralen Zellen.
  • Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen bereit, die durch die oben angegebene Formel (I-a) dargestellt werden, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung, zur Verhinderung oder Verbesserung von neuralen Krankheiten oder ein Analgetikum.
  • Die neurale Krankheit ist eine der Krankheiten, ausgewählt aus akuten ischämischem Schlaganfall, cerebraler Apoplexie, cerebralem Infarkt, Kopftrauma, cerebralem neuralem Zelltod, Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, amyothrophe Lateralsklerose, Huntington Krankheit, metabolische Affektion der Gehirnzirkulation, cerebrale Disfunktion, Schmerz, Spasmen, Schizophrenie, Migräne, Epilepsie, manische Depression, neurale degenerative Krankheiten, cerebrale Ischämie, AIDS-Demenz-Komplikationen, Ödem, Angststörung, diabetische Neuropathie, cerebrale vaskuläre Demenz und multiple Sklerose.
  • Die Bedeutungen der Symbole, Begriffe und dergleichen, die in der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung beschrieben werden, sind unten veranschaulicht, und die vorliegende Erfindung wird im Detail veranschaulicht.
  • Die Strukturformel einer Verbindung stellt ein festgelegtes Isomer für die Eignung in der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung dar, aber die vorliegende Erfindung schließt alle geometrischen Isomere ein, die in der Struktur der Verbindung auftreten, optische Isomere, die auf einem asymmetrischen Kohlenstoffatom basieren, Stereo-Isomere, die Isomere von Tautomeren und dergleichen und eine Mischung des Isomers. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die Angabe der Formel beschränkt und kann eines der Isomere und eine Mischung davon sein. Dementsprechend kann in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine optisch aktive Substanz und eine racemische Substanz auftreten, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in dem Molekül aufweisen, aber sie sind in der vorliegenden Erfindung nicht beschränkt und beide davon werden darin eingeschlossen. Darüber hinaus neigt eine Kristallpolymorphie zum Auftreten, ist aber gleichermaßen nicht beschränkt, und die Kristallform kann entweder einzeln sein oder eine Mischung von Kristallformen und kann zusätzlich zu einem Anhydrid ein Hydrat sein. Ein sogenannter Metabolit, der aufgrund der Zersetzung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in vivo auftritt, ist auch in dem Umfang der Ansprüche für das Patent der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Der Begriff "und/oder" in der Beschreibung der vorliegenden Anmeldung wird für die Bedeutungen verwendet, die sowohl den Fall von "und" und den Fall von "oder" enthalten. Dementsprechend schließt beispielsweise "A und/oder B" sowohl den Fall von "A und B" und den Fall von "A oder B" ein und gibt an, dass es jeder von diesen Fällen sein kann.
  • Die "neurale Krankheit" in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung gibt hauptsächlich akuten ischämischen Schlaganfall, cerebrale Apoplexie, cerebralen Infarkt, Kopftrauma, cerebralen neuralen Zelltod, Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, amyothrophe Lateralsklerose, Huntington Krankheit, metabolische Affektion der cerebralen Zirkulation, cerebrale Disfunktion, Schmerz, Spasmen, Schizophrenie, Migräne, Epilepsie, manische Depression, neurale degenerative Krankheiten, cerebrale Ischämie, AIDS-Demenz-Komplikationen, Ödem, Angststörung, diabetische Neuropathie, cerebrale vaskuläre Demenz und multiple Sklerose an.
  • Das "Analgetikum" in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung bedeutet ein Medikament, welches Schmerz lindert oder beseitigt, indem die Empfindlichkeit der Stimulierung eines Schmerzrezeptors verändert wird, ohne Narkose und Bewusstlosigkeit zu verursachen.
  • Verbindungen, die von den Beispielen erhalten werden, die später beschrieben werden, sind naturgemäß in den bevorzugten Aspekten der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung eingeschlossen und typische Verbindungen werden unten angegeben.
    1-[4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin;
    1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin;
    1-[4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; und
    1-[4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin.
  • Die Verbindung, die durch die oben angegebene Formel (I-a) gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt wird, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen kann durch ein bekanntes Herstellungsverfahren oder Verfahren gemäß den Verfahren hergestellt werden. Als bekannte Herstellungsverfahren werden beispielsweise ein Herstellungsverfahren, das in JP-A 2000-169462 beschrieben ist (ein Herstellungsverfahren, das in den Abschnitten "0054" bis "0065" in der Veröffentlichung beschrieben ist) und Herstellungsverfahren, die in JP-A 2000-12207 , 2000-12208 und 2000-12209 beschrieben sind, aufgelistet.
  • Darüber hinaus kann die Rohmaterialverbindung bei der Herstellung der Verbindung (I-a) ein Salz oder ein Hydrat bilden und ist nicht speziell beschränkt insoweit, dass sie die Reaktion nicht inhibiert. Wenn die Verbindung (I-a) gemäß der vorliegenden Erfindung als eine freie Substanz erhalten wird, kann sie in ein Salz konvertiert werden, welche die obige Verbindung (I-a) gemäß einem herkömmlichen Verfahren bilden kann. Wenn die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung als eine freie Substanz hergestellt wird, kann sie gemäß einem herkömmlichen Verfahren in ein Salz konvertiert werden. Verschiedene Isomere (zum Beispiel geometrisches Isomer, optische Isomere auf Basis eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, Stereo-Isomere, Isomere von Tautomeren und dergleichen), die für die Verbindung (I-a) gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden, können über herkömmliche Trennverfahren (zum Beispiel Rekristallisation, Diastereomersalzverfahren, Enzymtrennungsverfahren, verschiedenartige Chromatographie und dergleichen) gereinigt werden und isoliert werden.
  • Das "Salz" in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders beschränkt, insofern, dass es ein Salz mit der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung bildet, und ist pharmazeutisch verträglich und ist beispielsweise ein Salz von Halogenwasserstoffsäure (zum Beispiel Hydrofluorat, Hydrochlorid, Hydrobromat, Hydrojodat und dergleichen), ein Salz einer anorganischen Säure (zum Beispiel Sulfat, Nitrat, Perchlorat, Phosphat, Carbonat, Bicarbonat und dergleichen), ein Salz einer Organocarbonsäure (zum Beispiel ein Salz von Essigsäure, ein Salz von Trifluoressigsäure, ein Salz von Oxalsäure, ein Salz von Maleinsäure, ein Salz von Tartarsäure, ein Salz von Fumarsäure, ein Salz von Zitronensäure und dergleichen), ein Salz einer Organoschwefelsäure (zum Beispiel Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Kampfersulfonat und dergleichen), ein Salz einer Aminosäure (zum Beispiel ein Salz von Asparaginsäure, ein Salz von Glutaminsäure und dergleichen), ein quaternäres Ammoniumsalz, ein Alkalimetallsalz (zum Beispiel Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen), ein Erdalkalimetallsalz (zum Beispiel Magnesiumsalz, Calciumsalz und dergleichen) und dergleichen. Hydrochlorid, ein Salz von Oxalsäure, ein Salz von Trifluoressigsäure und dergleichen sind stärker bevorzugt.
  • Die Verbindung, die durch die zuvor genannte Formel (I-a) dargestellt wird, oder ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen kann durch ein gewöhnliches Verfahren gebildet werden und bevorzugte Präparationen schließen Tabletten, Pulver, Granulate, kleine Pillen, beschichtete Tabletten, Kapseln, Sirup, runde Tabletten, Inhalationsmittel, Zäpfchen, Injektionen, medizinische Pasten, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Umschläge, Lotionen und dergleichen ein. Für Präparationen können Trägerstoffe, Bindemittel, Desintegrationsmittel, Schmierstoffe, Farbmittel und Geschmacksmittel, welche herkömmlich verwendet werden, falls notwendig, Stabilisatoren, Emulgatoren, Absorptionsbeschleuniger, Tenside, pH-Regulationsmittel, antiseptische Mittel, antioxidierende Mittel und dergleichen verwendet werden. Bestandteile, welche herkömmlich für die Rohmaterialien von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, können durch ein normales Verfahren formuliert werden. Als diese Bestandteile werden beispielsweise tierische und pflanzliche Öle, wie Sojabohnenflexur, Talg und synthetische Glyzeride, Kohlenwasserstoffe, wie Flüssigparaffin, Squalen und Festparaffin; Esteröle, wie Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; höhere Alkohole, wie Cetostearylalkohol und Behenalkohol; Silikonharze; Silikonöle; Tenside, wie Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, polyoxyethylengehärtetes Kastoröl und Polyoxyethylen-Polyoxypropylenblockcopolymer; wasserlösliche Polymere, wie Hydroxyethylzellulose, Polyacrylsäure, Carboxyvinylpolymer, Polyethylenglykol, Poly(vinylpyrrolidon) und Methylzellulose; niedere Alkohole, wie Ethanol und Isopropanol; polyvalente Alkohole, wie Glyzerin, Propylenglykol, Dipropylenglykol und Sorbitol; Zucker, wie Glukose und Dextrose; anorganische Pulver, wie Siliciumdioxid, Aluminiummagnesiumsilikat und Aluminiumsilikat; gereinigtes Wasser und dergleichen aufgelistet. Insbesondere werden als Bindemittel verwendet: Lactose, Kornstärke, weißer Zucker, Dextrose, Mannitol, Sorbit, Kristallzellulose, Siliziumdioxid und dergleichen; als Bindemittel werden verwendet: Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylzellulose, Ethylzellulose, Gummi arabicum, Tragantgummi, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglykol-Polyoxyethylen-Blockcopolymer, Meglumin, Calciumcitrat, Dextrin, Pektin und dergleichen; als Desintegratoren werden verwendet: Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pektin, Carboxymethylzellulosecalcium und dergleichen; als Schmiermittel werden verwendet: Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliziumoxid, gehärtetes pflanzliches Öl und dergleichen; als Farbmittel werden verwendet: irgendein Farbmittel, welches zugelassen ist, dass es zu Pharmazeutika zugegeben wird; als Geschmacksmittel werden verwendet: Kokospulver, Menthol, Aromapulver, Pfefferminzöl, Borneol, Zimtpulver und dergleichen; als Antioxidationsmittel werden verwendet: Ascorbinsäure, α-Tocopherol und dergleichen, welche zugelassen sind, dass sie zu Pharmazeutika zugegeben werden.
  • Beispielweise werden (1) orale Präparationen als Pulver, feine Granulate, Granulate, Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, usw. gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt, nachdem die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, ein Salz davon oder ein Hydrat davon, Füllstoffe und ferner, falls notwendig, Bindemittel, Desintegrationsmittel, Schmierstoffe, Farbmittel, Geschmacksmittel usw. zugegeben werden. (2) Im Falle von Tabletten und Granulaten werden eine Zuckerbeschichtung und Gelatinebeschichtung und zusätzlich, falls notwendig, eine geeignete Beschichtung durchgeführt. (3) Im Falle von Sirupen werden Präparationen für die Injektion, Augentropfen und dergleichen, pH-Regulatoren, Auflösehilfen, isotonische Mittel und dergleichen hergestellt und falls notwendig Auflösungsunterstützungsmittel, Stabilisatoren, Puffer, Suspendierungsmittel, Antioxidationsmittel und dergleichen zugegeben und gemäß einem herkömmlichen Verfahren formuliert. Im Falle von Präparationen kann ein gefriergetrocknetes Produkt auch hergestellt werden und Injektionen können in die Vene, subkutan und in einen Muskel, verabreicht werden. Bevorzugte Beispiele des Suspendierungsmittels schließen Methylzellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylzellulose, Gummi arabicum, Tragantpulver, Carboxymethylzellulosenatrium, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat und dergleichen ein; bevorzugte Beispiele von Auflösehilfen schließen polyoxyethylengehärtetes Kastoröl, Polysorbat 80, Nikotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat und dergleichen ein; bevorzugte Beispiele der Stabilisatoren schließen Natriumsulfit, Meta-Natriumsulfit, Diethylether und dergleichen ein; bevorzugte Beispiele in dem Konservierungsmittel schließen Methyl-p-oxybenzoat, Ethyl-p-oxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Cresol, Chlorcresol und dergleichen ein. (4) Darüber hinaus ist im Fall von externen Präparationen das Herstellungsverfahren nicht speziell beschränkt und die externen Präparationen können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Als Rohmaterial eines verwendeten Basisarzneimittels können verschiedene Rohmaterialien, welche konventionell für Pharmazeutika, Quasi-Arzneimittel, Kosmetika und dergleichen verwendet werden, verwendet werden. Beispielsweise werden Rohmaterialien, wie tierische und pflanzliche Öle, ein Mineralöl, ein Esteröl, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, ein Silikonöl, ein Tensid, Phosphatide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien, gereinigtes Wasser und dergleichen aufgelistet. Gemäß dem Bedarf kann ein pH-Regulationsmittel, ein Antioxidationsmittel, ein Chelatmittel, antiseptische und fungizide Mittel, ein Farbmittel, Geschmacksstoffe und dergleichen zugegeben werden. Ferner, falls notwendig, können Bestandteile mit verschiedenen Derivatwirkungen, Blutflussbeschleuniger, antibakterielle Mittel, Antiphlogistine, Zellaktivatoren, Vitamine, Aminosäuren, Befeuchtungsmittel, Keratolysemedizin und dergleichen formuliert werden. Die Dosierung der Pharmazeutika gemäß der vorliegenden Erfindung ist in Abhängigkeit von dem Ausmaß des Symptoms, Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Verabreichungsform, Salzmodalität, Unterschied der Empfindlichkeit gegenüber Medizin, der spezifischen Modalität der Affektion abhängig, aber im Fall eines Erwachsenen wird für die orale Verabreichung etwa 30 μg bis 1000 mg pro Tag im Allgemeinen, vorzugsweise 100 μg bis 500 mg und stärker bevorzugt 100 μg bis 100 mg des Pharmazeutikums zu einer Zeit oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht. Für die Injektionsverabreichung werden etwa 1 bis 3000 μg/kg im Allgemeinen und vorzugsweise 3 bis 1000 μg/kg des Pharmazeutikums zu einer Zeit oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht.
  • Die Verbindung, die durch die oben angegebene Formel (I-a) gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt wird, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ist als ein Calciumantagonist und insbesondere als ein neuronenselektiver Calciumantagonist geeignet. Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung hat eine neue Verbindung mit einer P/Q-Typ-Calciumkanal und einer N-Typ-Calciumkanal inhibierenden Wirkung und ist als ein Mittel zur Behandlung oder Verhinderung einer Krankheit geeignet, gegen die eine P/Q-Typ-Calciumkanal inhibierende Wirkung und eine N-Typ-Calciumkanal inhibierende Wirkung wirksam ist. Darüber hinaus hat die Verbindung, die durch die oben angegebene Formel (I-a) gemäß der vorliegenden Erfindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ein bemerkenswert geringes Ausmaß der Zellbeeinflussung im Vergleich mit einem herkömmlichen Antagonisten und ist ein sicherer Calciumantagonist, dessen Toxizität vermindert ist. Dementsprechend ist die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen als ein neurales Zelltoddepressorium, als ein cerebraler neuraler Zelldemulcens, als ein Mittel zum Behandeln oder Verhindern einer neuralen Krankheit und als ein Analgetikum geeignet. Insbesondere ist es als ein Mittel zum Behandeln, Verhindern oder Verbessern eines akuten ischämischen Schlaganfalls, cerebraler Apoplexie, cerebralen Infarkts, Kopftrauma, cerebralen neuralen Zelltod, Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Huntington Krankheit, metabolische Affektion der cerebralen Zirkulation, cerebrale Disfunktion, Schmerz, Spasmen, Schizophrenie, Migräne, Epilepsie, manische Depression, neurale degenerative Krankheiten, cerebrale Ischämie, AIDS-Demenz-Komplikationen, Ödem, Angststörung, diabetischer Neuropathie, cerebrale vaskuläre Demenz, multiple Sklerose, usw., geeignet.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt ein HPLC-Diagramm von Vergleichsbeispiel 97.
  • 2 zeigt ein HPLC-Diagramm von den Vergleichsbeispielen 100 und 101, das Spektrum von Nr. 1 in der Zeichnung zeigt ein Spektrum im Vergleichsbeispiel 100 bzw. das Spektrum von 102 zeigt ein Spektrum im Vergleichsbeispiel 101.
  • 3 zeigt ein HPLC-Diagramm in Vergleichsbeispiel 103.
  • Beispiele
  • Beispiele sind unten als die besten Ausführungsformen gezeigt, um die vorliegende Erfindung durchzuführen, aber solche Vergleichsbeispiele, Beispiele (darüber hinaus ein pharmakologisch verträgliches Salz davon oder ein Hydrat von ihnen und die Pharmazeutika, die diese enthalten) und Testbeispiele sind nur illustrativ und die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht auf spezielle Beispiele, die unten angegeben sind, in irgendeinem Fall beschränkt. Der Fachmann kann nicht nur an den unten gezeigten Beispielen verschiedene Variationen vornehmen, sondern auch an dem Umfang des Anspruchs für das Patent in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung, um die vorliegende Erfindung in einem maximalen Ausmaß durchzuführen, und solche Variationen sind in dem Umfang des Anspruchs für ein Patent in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Darüber hinaus bedeutet das Symbol "Z", das in den Vergleichsbeispielen oder Beispielen unten angegeben wird, eine Benzyloxycarbonylgruppe und "HPLC" bedeutet "High Performance Liquid Chromatography".
  • Vergleichsbeispiel 1 2-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]-5-benzyl-2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptan
    Figure 00170001
  • Die Titelverbindung wurde als ein leicht braunes Öl gemäß dem Verfahren erhalten, das in Beispiel 15 beschrieben ist (15%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04-1,16 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45-1,57 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 9,6 Hz, J = 33,6 Hz, 2H), 1,94 (dt, J = 4,4 Hz, J = 12,4 Hz, 1H), 2,07-2,23 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,50-2,71 (m, 5H), 3,19 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 14 Hz, 2H), 7,19-7,40 (m, 10H).
  • Vergleichsbeispiel 2 3-Methyl-2-(2-Naphthyl)butyronitril
    Figure 00170002
  • 3,00 g (17,9 mmol) 2-Naphthylacetonitril wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst und es wurden 2,43 g (19,7 mmol) 2-Brompropan, 330 mg (0,90 mmol, Kat.) Tetra-n-butylammoniumjodid und 10 ml 50%iges Kaliumhydroxid nacheinander dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 150 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan = 1:10) unterzogen, um 2,42 g (11,6 mmol, 64,6%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,10-2,30 (m, 1H), 3,84 (d, J = 3,84 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,79-7,88 (m, 4H).
  • Vergleichsbeispiel 3 4-Cyano-5-methyl-4-(2-naphthyl)hexanol
    Figure 00180001
  • 1,00 g (4,78 mmol) 3-Methyl-2-(2-naphthyl)butyronitril wurden in 20 ml Dimethylformamid aufgelöst, 191 mg (4,78 mmol, 60 Gew.%) Natriumhydrid wurden dazugegeben und die Mischung wurde erwärmt. Nach 30 Minuten wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, es wurden 0,93 ml (4,00 mmol) (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 50 g Silicagel (Ethylacetat:Hexan = 1:18) unterzogen, um 1,40 g einer Mischung des betreffenden Produkts, eines Rohmaterials und einer Verunreinigung zu ergeben. Die Mischung wurde für die folgende Reaktion ohne Reinigung verwendet. Und zwar wurden 1,40 g des oben genannten rohen 4-Cyano-5-methyl-5-(2-naphthyl)hexanoxy-tert-butyldimethylsilans in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und es wurden 5 ml (5 mmol) Tetraammoniumfluorid dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässrigem gesättigten Ammoniumchlorid und Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 50 g eines Silicagels (Ethylacetat:Hexan = 1:4) unterzogen, um 590 mg (2,21 mmol, 46,2%, 2 Stufen) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,30 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,57-1,69 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,20-2,37 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,84-7,91 (m, 3H), 7,95 (brd-s, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 4 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]-3-terz-butoxycarbonylaminopyrrolidin
    Figure 00190001
  • 2,76 g (8,44 mmol) 4-Cyano-5-methyl-4-phenylhexyljodid wurden in 50,0 ml Acetonitril aufgelöst, 1,29 ml (9,28 mmol) Triethylamin und 1,88 g (10,1 mmol) 3-Tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin wurden dazugegeben und die Mischung wurde auf 60°C erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Salzlauge aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit 50 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 2:1) unterzogen, um 2,97 g (7,76 mmol, 91,3%) der Titelverbindung als einen blassgelben Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05-1,25 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,50- 1,65 (m, 2H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,00-2,28 (m, 4H), 2,28-2,60 (m, 4H), 2,65-2,70 (m, 1H), 4,05-4,20 (br-s, 1H), 4,82-4,95 (br-s, 1H), 7,26-7,59 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 5 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]-3-aminopyrrolidin
    Figure 00200001
  • 2,36 g (6,12 mmol) 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]-3-tert-Butoxycarbonylaminopyrrolidin wurden in einer gemischten Lösung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol aufgelöst und es wurde eine 4 N Wasserstoffchlorid-ethylacetatlösung dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung mit einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um 1,66 g (5,82 mmol, 95,1%, ein oranger Sirup) eines Rohprodukts zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,4, 3H), 1,20 (d, J = 6,8, 3H), 1,08-1,24 (m, 1H), 1,42-1,62 (m, 2H), 1,84-2,00 (m, 3H), 2,08-2,28 (m, 4H), 2,32-2,48 (m, 3H), 2,58-2,67 (m, 2H), 3,42-3,51 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 6 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]-3-[N-(2-cyanoethyl)amino]pyrrolidin
    Figure 00200002
  • 700 mg (2,45 mmol) 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]-3-aminopyrrolidin wurden in 15 ml Methanol aufgelöst, 0,19 ml (2,85 mmol) Acrylnitril wurden dazugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 20 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat 100%) unterzogen, um 775 mg (2,29 mmol, 93,5%) der Titelverbindung als einen orangen Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07-1,24 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08-1,24 (m, 1H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,04-2,24 (m, 4H), 2,28-2,46 (m, 4H), 2,46-2,62 (m, 2H), 2,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 7 3-Fluorphenoxyacetaldehyd
    Figure 00210001
  • 2,00 g (17,8 mmol) m-Fluorphenol wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst, 785 mg (19,6 mmol, 60 Gew.%, Mineral) Natriumhydrid und 3,21 ml (21,3 mmol) Bromacetaldehyddiethylacetal wurden nachfolgend dazugegeben und die Mischung wurde auf 60°C erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 105 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:40) unterzogen, um 3,17 g (13,9 mmol, 78,1%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,55-3,82 (m, 4H), 3,99 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,61-6,72 (m, 3H), 7,17-7,25 (m, 1H).
  • 1,68 g (7,38 mmol) des oben angegebenen Acetals wurden in 30 ml Aceton und 20 mL einer 2,5 N Salzsäure aufgelöst und die Mischung wurde erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um 800 mg eines Rohprodukts zu ergeben, das die unten angegebene betreffende Verbindung enthält. Das Rohprodukt wurde der oben erwähnten Reaktion ohne Reinigung unterzogen.
  • Figure 00220001
  • Vergleichsbeispiel 8 1-Benzyl-3-[N-(2-cyanoethy)amino]pyrrolidin
    Figure 00220002
  • 4.00 g (22,7 mmol) 1-Benzyl-3-aminopyrrolidin wurden in 70 ml Methanol aufgelöst, 1,49 ml (22,7 mmol) Acrylnitril wurden dazugegeben und die Mischung wurde auf 70°C erwärmt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung verdampft und das entstandene Rohprodukt wurde 100 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat 100%) unterzogen, um 4,60 g (20,1 mmol, 88,4%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,54-1,66 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67-2,78 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,57-3,73 (m, 2H), 7,22-7,36 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 9 1-Benzyl-3-[N-(2-Cyanoethyl)-N-{2-(4-cyanophenoxy)ethyl}amino]pyrrolidin
    Figure 00230001
  • 2,03 g (8,87 mmol) 1-Benzyl-3-[(N-(2-cyanoethyl)amino)pyrrolidin wurden in 50 ml Dichlorethan aufgelöst und 1,30 g (8,06 mmol) 4-Cyanophenoxyacetaldehyd wurden separat synthetisiert, 1,02 ml (17,7 mmol) Essigsäure und 2,56 g (12,1 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden nacheinander dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid basisch eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 250 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 2:3) unterzogen, um 2,39 g (6,38 mmol, 79,2%) der Titelverbindung als einen gelben Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,70-1,84 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 2,40-2,54 (m, 1H), 2,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55-2,68 (m, 2H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,91-3,09 (m, 4H), 3,48-3,68 (m, 2H), 3,64-3,74 (m, 1H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,9 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,24-7,40 (m, 5H), 7,57 (t, J = 9,2 Hz, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 10 3-[(N-(2-Cyanoethyl)-N-{2-(4-cyanophenoxy)ethyl}amino]pyrrolidin
    Figure 00240001
  • 1-Benzyl-3-[(N-(2-Cyanoethyl)-N-{2-(4-cyanophenoxy)ethyl}amino)pyrrolidin wurden in Dichlorethan aufgelöst, AceCl (0,84 ml, 7,66 mmol) wurden dazugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach etwa einer Stunde wurde AceCl (0,12 ml) dazugegeben und es wurde mit der Erwärmung der Mischung fortgefahren. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung verdampft. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Methanol dazugegeben, mit anschließendem Erwärmen unter Rückfluss. Nach einer Stunde wurde die Reaktionslösung verdampft. Der Rest wurde mit 2 N Salzsäure extrahiert, mit Ether gewaschen und anschließend auf einen pH-Wert von 11-12 mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 50 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Methanol = 1:0-3:1) unterzogen, um 1,12 g (3,93 mmol, 61,6%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,64-1,76 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 1H), 2,91-3,20 (m, 5H), 3,36-3,51 (m, 1H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 9,2 Hz, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 11 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]-4-[(methoxycarbonyl)methyl]piperazin
    Figure 00250001
  • 1,00 g (3,50 mmol) 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]piperazin und 0,54 ml (3,85 mmol) Triethylamin wurden in 25 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden 0,35 ml (3,85 mmol) Methylbromacetat tropfenweise dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit 50 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:2) unterzogen, um 1,22 g (3,41 mmol), 97,5%) der Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,48-1,64 (m, 1H), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 2H), 2,31-2,46 (m, 4H), 2,46-2,60 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,24-7,39 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 12 3-Fluorbenzamidoxim
    Figure 00250002
  • Zu 200 ml einer Ethanollösung aus 10,0 g (82,6 mmol) 3-Fluorbenzcyanid wurden 8,61 g (124 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 22,8 g (165 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, mit anschließendem Erwärmen unter Rückfluss. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung verdampft. Zu dem Rückstand wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 100 g Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:2-1:4) unterzogen, um 8,00 g (51,9 mmol, 62,8%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,75-4,85 (m, 2H), 7,09-7,59 (m, 4H).
  • Vergleichsbeispiel 13 N-Z-4-Piperidinethanol
    Figure 00260001
  • 4,70 g (36,4 mmol) 4-Piperidinethanol und 10,0 g (72,8 mmol) Natriumcarbonat wurden in Ether (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgelöst. Unter Eiskühlung wurde ZCl (4,44 ml, 25,0 mmol) in 30 ml Ether aufgelöst und die Lösung wurde tropfenweise zugegeben. Die physikalische Eigenschaft der entstandenen Titelverbindung ist unten beschrieben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge und mit wässrigem gesättigten Ammoniumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 100 g Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:2) unterzogen, um 5,48 g (20,8 mmol, 57,2%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,05-1,25 (m, 2H), 1,40-1,75 (m, 5H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,71 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,28-7,39 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 14 1-Benzyloxycarbonyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin
    Figure 00270001
  • 2,00 g (7,60 mmol) N-Z-4-Piperidinethanol, 1,70 g (15,2 mmol) 4-Fluorphenol und 2,39 g (9,12 mmol) Triphenylphosphin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und die Mischung wurde eisgekühlt. Nach 10 Minuten wurden 1,44 ml (9,12 mmol) Diethylazocarboxylat tropfenweise dazugegeben und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 100 g Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:3) unterzogen, um 2,19 g (6,12 mmol, 80,6%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10-1,30 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 5H), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 HZ, 2H), 4,10-4,28 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,79-6,84 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 15 4-[2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]piperidin
    Figure 00270002
  • 2,19 g (6,12 mmol) 1-Benzyloxycarbonyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]piperidin wurden in 40 ml Methanol aufgelöst, 300 mg von 10% Palladium-Kohlenstoff wurden zugegeben und es wurde ein Ersatz mit Wasserstoff durchgeführt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit 50 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:3-Ethylacetat:Methanol = 6:1) unterzogen, um 1,30 g (5,82 mmol, 95,1%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10-1,23 (m, 2H), 1,60-1,77 (m, 5H), 2,59 (dt, J = 2,4 Hz, 12,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10-4,28 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,79-6,85 (m, 2H), 6,92-6,99 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 16 1-Benzyl-4-hydroxypropyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
    Figure 00280001
  • 5,00 g (36,4 mmol) 3-Pyridinpropanol wurden in 150 ml Acetonitril aufgelöst, 4,55 ml (38,3 mmol) Benzylbromid wurden zugegeben und die Mischung wurde auf 70°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das Erwärmen gestoppt und die Mischung wurde verdampft. Anschließend wurde der Rückstand in 100 ml Methanol aufgelöst und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. 4,12 g (109 mmol) Natriumborhydrid wurden dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde verdampft. Anschließend wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Salzlauge aufgeteilt. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat wurde die Mischung verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit 150 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:6-1:1) unterzogen, um 6,48 g (28,0 mmol, 77,0%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,65-1,74 (m, 2H), 2,02-2,13 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,38-5,42 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 17 1-Benzyl-4-hydroxypropylpiperidin
    Figure 00290001
  • 6,48 g 1-Benzyl-4-hydroxypropyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurden in 60 ml Methanol aufgelöst, 88 mg PtO2 wurden zugegeben und die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde verdampft, um 4,50 g (19,3 mmol, 68,9%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16-1,33 (m, 5H), 1,33-1,41 (brd-s, 1H), 1,53-1,74 (m, 4H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,16-7,27 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 18 1-Benzyl-4-methansulfonyloxypropylpiperidin
    Figure 00290002
  • 2,58 g (11,1 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxypropylpiperidin und 3,26 ml (23,4 mmol) Triethylamin wurden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und 1,67 ml (21,6 mmol) Methansulfonylchlorid wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Salzlauge aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 50 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:1) unterzogen, um 2,90 g (9,31 mmol, 83,9%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Zielverbindung sind wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,18-1,37 (m, 5H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,13-7,32 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 19 4-[(4-Cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]piperidin
    Figure 00300001
  • 2,43 g (6,49 mmol) 1-Benzyl-4-[(4-cyano-5-methyl-4-phenyl)hexyl]piperidin wurden in 30 ml 1,2-Dichlorethan aufgelöst, 0,85 ml (7,79 mmol) AceCl wurden zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung verdampft. Anschließend wurden 30 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde wieder unter Rückfluss erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung verdampft, mit Wasser extrahiert und mit Ether gewaschen. Die entstandene wässrige Schicht wurde basisch eingestellt und anschließend wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Salzlauge aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um 1,62 g (5,69 mmol, 87,7%) eines gelben Rohprodukts zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Titelverbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86-1,04 (m, 3H), 1,07-1,28 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29-1,44 (m, 1H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,74-1,85 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,49 (dt, J = 2,4 Hz, 12,0 Hz, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 20 3-Cyano-3-(2-thienyl)propanol
    Figure 00310001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Natriumborhydrid (650 mg) in einem Eisbad zu einer DMF-Lösung (25 ml) Thiophen-2-acetonitril (1 g) und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (2,06 g) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die organische Schicht durch Zugabe von wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid abgetrennt und es wurde Ethylacetat zugegeben. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der entstandene Rest wurde in Acetonitril (20 mL) aufgelöst, eine 1 M Tetrabutylammoniumfluorid/Tetrahydrofuranlösung (9,7 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wurde die organische Schicht durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat getrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzsäure gespült und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der entstandene Rest wurde über Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein rotes Öl zu ergeben (637 mg, 43%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,08-2,16 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15-4,20 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 3,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 0,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 0,8 Hz, 3,8 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 21 2-[(3-Cyano-3-phenyl)propyl]-1,3-dioxolan
    Figure 00320001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumamid (1,11 g) zu einer Tetrahydrofuranlösung (25 ml) aus Phenylacetonitril (3 g) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Tetrahydrofuranlösung (25 ml) aus 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan (4,64 g) zu der Reaktionslösung durch einen Tropftrichter zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wurde wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid und Ethylacetat dazugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der entstandene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung (3,47 g, 62%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,80-4,00 (m, 5H), 4,91 (t, J = 4,4 MHz, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 22 Ethyl-4-methyl-3-phenylpentanoat
    Figure 00320002
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Ethyltrimethylsilylethylacetat (5,19 g) wurde bei –78°C zu einer Lösung einer Lithiumdiisopropylamid/Tetrahydrofuranlösung (1,5 M, 21,6 mL), zu der eine Tetrahydrofuranlösung (100 mL) zugegeben wurde, zugegeben. Nach 20 Minuten wurde dazu eine Tetrahydrofuranlösung (10 ml) aus Isobutyrophenon (4,0 g) zugegeben und die Temperatur der Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Rühren für 18 Stunden wurde Natriumbisulfatmonohydrat (0,6 g) zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Anschließend wurde nach 10 Minuten die organische Schicht abgetrennt, indem eine 0,2 N Salzsäurelösung (250 mL) und Ethylacetat (200 mL) dazugegeben wurden. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und mit Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. 756 mg unter dem entstandenen Rohprodukt (7,9 g) wurden in Methanol (5 mL) aufgelöst, eine katalytische Menge von 10% Palladium-Kohlenstoff (9,5 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 4 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde über Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (350 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 10 Hz, 15,2 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 5,6 Hz, 15,2 Hz), 2,84-2,91 (m, 1H), 7,12-7,29 (m, 5H).
  • Vergleichsbeispiel 23 4-Methyl-3-phenylpentanol
    Figure 00340001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 4-Methylpentanoat (350 mg) in Tetrahydrofuran (10 mL) bei –78°C aufgelöst, es wurde eine Lithiumaluminiumhydrid/Tetrahydrofuranlösung (1,0 M, 1,58 mL) zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Während die Temperatur der Mischung allmählich auf Raumtemperatur zurückkehrte, wurde die Mischung gerührt und nach 1,5 Stunden wurden Wasser (0,05 mL), ein 2 N wässriges Natriumhydroxid (0,05 mL) und Wasser (0,15 mL) nachfolgend dazugegeben und die Mischung wurde gerührt. Weiter wurde Diethylether zugegeben und anschließend wurden die entstandenen unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (257 mg, 42%: 2 Stufen) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 3,34-3,54 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 24 4-Methyl-3-phenylpentansäure
    Figure 00340002
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (60%, 1,2 g) bei 0°C zu einer Tetrahydrofuranlösung (30 mL) aus tert-Butyldiethylphosphonacetat (4,9 g) zugegeben. Nach 10 Minuten ließ man die Temperatur der Mischung allmählich auf Raumtemperatur zurückkehren und die Mischung wurde gerührt. Nach 1 Stunde wurde eine Tetrahydrofuranlösung (10 mL) Isobutyrophenon (4,0 g) zugegeben. Nach Rühren für 13 Stunden wurde die organische Schicht abgetrennt, indem Wasser und Ethylacetat dazugegeben wurden. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. 5,48 g unter dem entstandenen Rohprodukt (6,1 g) wurden in Methanol (30 mL) aufgelöst, es wurde eine katalytische Menge 10% Palladiumkohlenstoff (250 mg) zugegeben und die Mischung wurde unter Druck durch Wasserstoff (3,9 kg/cm2) zur Reaktion gebracht. Nach 1,3 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und anschließend wurde das Filtrat konzentriert. Der entstandene Rest wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt. Das entstandene Produkt (3,0 g) wurde in Aceton (50 mL) und 5 N Salzsäure (20 mL) aufgelöst und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Die Lösung wurde verdampft, um die Titelverbindung als ein rötlich gelbes Öl zu ergeben (1,96 g, 58%: 3 Stufen).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,80-1,91 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 10,0 Hz, 15,6 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 5,6 Hz, 15,6 Hz, 1H), 2,82-2,91 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 25 N-Methyl-N-methoxy-4-methyl-3-phenylpentanamid
    Figure 00350001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Dimethylformamidlösung von Diethylcyanophosphonat (1,97 g) und Triethylamin (1,63 mL) zu einer Tetrahydrofuranlösung (24 mL) aus 4-Methyl-3-phenyl-pentansäure (1,96 g), N,O-Dimethylhydroxyaminhydrochlorid (1,18 g) und Triethylamin (1,63 mL) bei 0°C zugegeben. Nach 19 Stunden wurde die organische Schicht abgetrennt, indem Diethylether und eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben wurde. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der entstandene Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung (1,13 g, 47%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,74-2,86 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 26 4-Methyl-3-phenylpentanal
    Figure 00360001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde N-Methyl-N-methoxy-4-methyl-3-phenyl-pentanamid (215 mg) in Tetrahydrofuran (9,1 mL) bei –78°C aufgelöst und es wurde eine Diisobutylaluminiumhydrid/Toluollösung (1,5 M, 1,2 mL) zugegeben. Nach einer Stunde wurde Methanol (3 mL) zu dem Reaktionssystem zugegeben und die Temperatur der Mischung wurde nach Beendigung des Schäumens auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung wurde kontinuierlich gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, indem Diethylether, Wasser und eine 1 N wässrige Salzsäurelösung dazugegeben wurde. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (200 mg) zu ergeben. Die entstandene Verbindung wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,82-1,92 (m, 1H), 2,70-2,84 (m, 2H), 2,90-2,98 (m, 1H), 7,13-7,32 (m, 5H), 9,59-9,61 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 27 4-Methyl-3-phenylhexanal
    Figure 00370001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine n-Butyllithium/Tetrahydrofuranlösung (1,53 M, 1,2 mL) zu einer Tetrahydrofuranlösung aus (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (627 mg) bei –78°C zugegeben und anschließend wurde die Temperatur auf 0°C erhöht. Nach 20 Minuten wurde die Außentemperatur auf –78°C abgekühlt und anschließend wurden 4-Methyl-3-phenyl-pentanal (200 mg) zusammen mit Tetrahydrofuran (4 mL) zugegeben. Nach 45 Minuten ließ man die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren und die Mischung wurde weiter für 20 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt, indem Diethylether und wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid dazugegeben wurde. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (200 mg) zu ergeben. Die entstandene Verbindung wurde in Isopropanol (2 mL)/Wasser (2 mL) aufgelöst, p-Toluolsulfonsäure (6 mg) wurde dazugegeben und anschließend wurde die Reaktion für 8,5 Stunden unter Rückfluss durchgeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, indem Diethylether und wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid dazugegeben wurde. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und mit Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der Rückstand wurde mit NH Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (103 mg, 59%, 3 Stufen) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,12-2,28 (m, 4H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 9,63-9,65 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 28 1-[(2-Vinyl-2-(4-Fluorphenoxy)ethyl]piperazin
    Figure 00380001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 104, beschrieben in JP-A 11-206862, synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,50-2,60 (m, 4H), 2,59 (dd, J = 4,0 Hz, 13,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 7,5 Hz, 13,6 Hz, 1H), 2,86-2,90 (m, 4H), 4,70-4,76 (m, 1H), 5,22 (brd, J = 10,6 Hz, 1H), 5,27 (brd, J = 17,2 Hz, 1H), 5,87 (ddd, J = 5,7 Hz, 10,6 Hz, 17,2 Hz, 1H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,89-6,97 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 29 4-Brom-2-thiophencarboaldehyddimethylacetal
    Figure 00390001
  • (90%) 4-Brom-2-Thiophencarboaldehyd (10,0 g) wurden in Methanol (50 ml) aufgelöst und ein Ionenaustauschharz, Amberlite IR120B (5 g) wurde dazugegeben. Nach dem Erwärmen unter Rückfluss für 10 Stunden wurde die Mischung, so wie sie war, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Ionenaustauschharz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde verdampft und der entstandene Rückstand wurde mit (NH) Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (8,93 g, 72%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,36 (s, 6H), 5,59 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 0,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 30 3-Cyano-5-thiophencarboaldehyd
    Figure 00390002
  • Verfahren 1)
  • 4-Brom-2-thiophencarboaldehyddimethylacetal (6,82 g) wurden in DMF (50 ml) aufgelöst und es wurde Kupfercyanid (4,29 g) dazugegeben. Nach Erwärmen unter Rückfluss für 3 Stunden wurde die Mischung, so wie sie war, auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde Ethylacetat dazugegeben. Die Mischung wurde mit wässrigem Ammoniak, Wasser, 0,1 N wässriger Salzsäure und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um ein Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer 80%igen wässrigen Essigsäure (100 ml) aufgelöst und die Mischung wurde bei 0°C für eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Salzlauge gewaschen. Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der entstandene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt und anschließend aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Titelverbindung als blassgelblich-weiße Kristalle zu ergeben (2,44 g, 62%).
  • Verfahren 2)
  • 4-Brom-2-thiophencarboaldehyd (5,00 g) wurden in DMF (40 ml) aufgelöst und es wurde Kupfercyanid (3,52 g) zugegeben. Nach dem Erwärmen unter Rückfluss für 3 Stunden ließ man die Mischung, so wie sie war, auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit wässrigem Ammoniak, Wasser, 0,1 N wässriger Salzsäure und ferner Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der entstandene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt und anschließend aus Ethylacetat-Hexan rekristallisiert, um die Titelverbindung als blasse gelblich-weiße Kristalle zu ergeben (2,30 g, 71%).
  • Die physikalisch-chemischen Daten der Titelverbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 31 3-Cyano-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)thiophen
    Figure 00410001
  • 3-Cyano-5-thiophencarboaldehyd (2,00 g) wurden in wasserfreiem Ether (100 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) aufgelöst und eine Etherlösung (10,9 ml) von (2,0 M) Isopropylmagnesiumchlorid wurde zugegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 2 Stunden wurde Ethylacetat dazugegeben. Die Mischung wurde mit wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid und ferner mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (1,25 g, 47%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,99 (sext, J = 6,8 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 4 Hz, J = 6 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 32 3-Cyano-5-(1-oxo-2-methylpropyl)thiophen
    Figure 00410002
  • Oxalylchlorid (0,70 ml) wurde in Methylenchlorid (10 ml) aufgelöst und anschließend wurde die Mischung auf –60 bis –50°C abgekühlt. Es wurde Dimethylsulfoxid (0,57 ml) zugegeben und die Mischung wurde für 2 Minuten gerührt. Ferner wurde eine Methylenchloridlösung (6 ml) von 3-Cyano-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)thiophen (1,21 g) bei –60 bis –50°C dazugegeben und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde Triethylamin (4,65 ml) zugegeben und die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht. Es wurde Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Wasser und ferner mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der entstandene Rest wurde aus Ethanol rekristallisiert, um die Titelverbindung als blasse gelblich-weiße Kristalle (0,59 g) zu ergeben. Ferner wurde das Filtrat durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung (0,41 g, Gesamtausbeute: 1,00 g, 84%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,36 (qui, J = 6,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 33 [1-Cyano-1-(3-cyano-5-thienyl)-2-methylpropyl]diethylphosphat
    Figure 00420001
  • 3-Cyano-5-(1-ox-2-methylpropyl)thiophen (0,90 g) wurden in THF (50 ml) aufgelöst und eine DMF-Lösung (30,1 ml) von (0,5 M) Lithiumcyanid und (90%) Diethylcyanophosphonat (2,29 ml) wurden dazugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurden Ethylacetat und Hexan dazugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser und ferner mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der entstandene Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl (1,72 g, quantitativ) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-1,34 (m, 9H), 2,49 (qui, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00-4,21 (m, 4H), 7,56 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 34 3-Cyano-5-(1-cyano-2-methylpropyl)thiophen
    Figure 00430001
  • [1-Cyano-1-(3-cyano-5-thienyl)-2-methylpropyl]diethylphosphat (45 mg) wurde in Ethylacetat (5 ml) aufgelöst, (10%) Palladium-Kohlenstoff (20 mg) wurden zugegeben und eine Hydrierung wurde bei Raumtemperatur und bei Normaldruck für 2 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl (22 mg, 88%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz), CDCl3) δ 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,20 (sext, J = 6,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 35 Ethyl-4-cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexanat
    Figure 00440001
  • Kaliumtert-butoxid (35 mg) wurden in DMF (5 ml) suspendiert und eine DMF-Lösung (5 ml) aus 3-Cyano-5-(1-cyano-2-methylpropyl)thiophen (0,60 g) wurde dazugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden wurde Ethylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit wässrigem gesättigten Ammoniumchlorid und ferner mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein schwach gelbes Öl (0,55 g, 60%) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 2,04-2,15 (m, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 4,04-4,17 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 36 4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexanol
    Figure 00440002
  • Ethyl-4-cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexanat (0,55 g) wurde in THF (10 ml) aufgelöst, es wurde Lithiumborhydrid (46 mg) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen, so wie sie war, auf Raumtemperatur, wurden 1 N wässrige Salzsäure und Wasser bei 0°C zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Mischung wurde ferner mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu ergeben (1,25 g, 47%). Ferner wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch präparative Dünnschicht-Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu ergeben (0,39 g, 83%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19-1,41 (m, 1H), 1,45-1,70 (m, 1H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,88 (dt, J = 4 Hz, J = 13,2 Hz, 1H), 2,09 (qui, J = 6,8 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 4 Hz, J = 12,4 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 37 N-(2-Cyanoethyl)-N-(2-jodethyl)anilin
    Figure 00450001
  • 2,00 g (10,5 mmol) N-(2-Cyanoethyl)-N-(2-hydroxyethyl)anilin wurden in 60,0 ml Acetonitril aufgelöst und 2,20 ml (15,8 mmol) Triethylamin und 0,90 ml (11,6 mmol) Mesylchlorid wurden nacheinander dazugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Aceton aufgelöst und 12,0 g (80,1 mmol) Natriumjodid wurden zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (eluiert mit Ethylacetat:Hexan = 1:3) unterzogen, um 2,78 g (9,26 mmol, 88,2%) der Titelverbindung als einen gelben Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,71-3,81 (m, 4H), 6,66-6,72 (m, 2H), 6,81-6,86 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 38 1-{2-[N-(2-Cyanoethyl)anilino]ethyl}piperazin
    Figure 00460001
  • 2,78 g (9,26 mmol) des oben genannten Jodids wurden in 50,0 ml Acetonitril aufgelöst und 2,5 g (13,4 mmol) 1-Tert-butoxycarbonylpiperazin und 1,29 ml (13,4 mmol) Triethylamin wurden nacheinander zugegeben und die Mischung wurde auf 60°C erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in 40 ml Methanol aufgelöst und 30 ml einer 4 N Wasserstoffchlorid-Ethylacetatlösung wurden zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden Wasser und 10 ml von 5 N HCl zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 11 mit 5 N wässrigem Natriumhydroxid eingestellt und anschließend wurde das betreffende Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde verdampft, um 1,81 g (7,01 mmol, 75,7%) der Titelverbindung als einen gelben Sirup als ein Rohprodukt zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,00-2,10 (br-s, 1H), 2,45-2,58 (m, 4H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,73-6,79 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 39 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)thiophen
    Figure 00470001
  • 20,3 g (181 mmol) 3-Thiophenaldehyd, 50 ml Ethylenglykol und 2,00 g (7,96 mmol) PPTS wurden in 230 ml Toluol aufgelöst und die Dehydratisierung wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung durchgeführt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:10) unterzogen, um 12,1 g (77,3 mmol, 86,7%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,97-4,15 (m, 4H), 5,91 (s, 2H), 7,16 (ddd, J = 0,4 Hz, 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,8 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 0,4 Hz, 1,2 Hz, 2,8 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 40 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-thiophencarboaldehyd
    Figure 00480001
  • 5,00 g (32,0 mmol) 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)thiophen wurden in 100 ml THF aufgelöst. 24,5 ml (1,5 mol/l) n-Butyllithium wurden tropfenweise dazugegeben. Nach Rühren für 0,5 Stunden wurde die Mischung auf –70°C abgekühlt, 3,10 ml (40,0 mmol) DMF wurden zugegeben und anschließend wurde die Mischung zu einem Eisbad überführt. Nach dem Rühren für etwa 2 Stunden wurde wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohrprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:2) unterzogen, um 3,68 g (20,0 mmol, 62,4%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,97-4,15 (m, 4H), 5,91 (s, 2H), 7,16 (ddd, J = 0,4 Hz, 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,8 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 0,4 Hz, 1,2 Hz, 2,8 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 41 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-thiophenacetonitril
    Figure 00490001
  • 20 ml einer THF-Lösung von 4,49 g (40,0 mmol) Kaliumtert-butoxid wurden auf –45 bis –30°C abgekühlt und 20 ml einer THF-Lösung von 3,90 g (20,0 mmol) TOSmic und 20 ml einer THF-Lösung von 3,68 g (20,0 mmol) 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-thiophencarboaldehyd wurden nacheinander zugegeben. Nach 40 Minuten wurden 60 ml Methanol bei –15°C zugegeben. Nach dem Erwärmen unter Rückfluss für 15 Minuten wurde wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:4) unterzogen, um 1,43 g (7,32 mmol, 36,6%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-4,15 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 7,06 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 42 2-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-4-methylbutyronitril
    Figure 00490002
  • 1,43 g (7,32 mmol) 3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-thiophenacetonitril wurden in 2 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst und 1,08 g (8,78 mmol) 2-Brompropan, 100 mg (Kat.) Tetra-n-butylammoniumjodid und 3 ml 50% Kaliumhydroxid wurden nacheinander zugegeben. Nach 25 Minuten wurden 300 mg 2-Brompropan, ferner nach 50 Minuten 1 ml 50% Kaliumhydroxid und 2 ml DMSO zugegeben. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde 100 g Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:8) unterzogen, um 853 mg (3,59 mmol, 49,1%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,17-2,27 (m, 1H), 3,97-4,13 (m, 4H), 4,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 43 2-(3-Formyl-2-thienyl)-4-methylbutyronitril
    Figure 00500001
  • 2,16 g (9,10 mmol) 2-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-thienyl]-4-methylbutyronitril wurden in 40 ml Aceton aufgelöst, 115 ml 5 N HCl wurden zugegeben und die Mischung wurde bei 70°C für 3 Minuten erwärmt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 75 g Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:2) unterzogen, um 1,66 g (8,58 mmol, 94,3%) der Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,18-2,29 (m, 1H), 4,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 10,01 (s, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 44 2-(3-Cyano-2-thienyl)-4-methylbutyronitril
    Figure 00510001
  • 1,66 g (8,58 mmol) 2-(3-Formyl-2-thienyl)-4-methylbutyronitril wurden in 40 ml Ethanol aufgelöst, 10 ml einer wässrigen Lösung, die 894 mg (12,9 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,41 g (17,2 mmol) Natriumacetat enthält, wurden dazugegeben und anschließend wurde die Mischung auf 80°C erwärmt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohoxim zu ergeben. Das Oxim wurde in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst und 5,56 g (34,3 mmol) Carbodiimidazol wurden zugegeben. Anschließend wurde die Mischung auf 60°C erwärmt und ferner wurden nach 50 Minuten 2,40 ml (17,2 ml) Triethylamin zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge unter Kühlen zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (verdünnt mit Ethylacetat:Hexan = 1:9) unterzogen, um 1,07 mg (5,47 mmol, 63,7%) der Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,27-2,38 (m, 1H), 4,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H)
  • Vergleichsbeispiel 45 Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexanolat
    Figure 00520001
  • 1,07 g (5,47 mmol) 2-(3-Cyano-2-thienyl)-4-methylbutyronitril und 0,71 ml (6,56 mmol) Ethylacrylat wurden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. 123 mg (1,09 mmol, Kat.) Kaliumtert-butoxid wurden nach und nach zu der Lösung bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden Salzlauge, wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid und 2 N HCl nacheinander zugegeben und das entsprechende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Salzlauge und Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (eluiert mit Ethylacet:Hexan = 1:9) unterzogen, um 904 mg (3,11 mmol, 56,9%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,04-2,26 (m, 1H), 2,46-2,74 (m, 4H), 4,07-4,16 (m, 2H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 46 (4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexanol
    Figure 00530001
  • 500 mg (1,72 mmol) Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexanolat wurden in 10 ml THF aufgelöst, 37,5 mg (1,72 mmol) Lithiumborhydrid wurden zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach einer Stunde 20 Minuten wurde das Erwärmen gestoppt und 2 N HCl wurden unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander mit Salzlauge und Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde Silikagel (eluiert mit Ethylacetat:Hexan = 35:65) unterzogen, um 244 mg (0,98 mmol, 57,1%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24-1,39 (m, 1H), 1,68-1,82 (m, 1H), 2,28-2,48 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 2H), 7,28-7,29 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 47 4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexyljodid
    Figure 00530002
  • 244 mg (0,98 mmol) 4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexanol wurden in 10 ml Acetonitril aufgelöst und 0,16 ml (1,18 mmol) Triethylamin und 83,6 μl (1,08 mmol) Mesylchlorid wurden dazugegeben. Nach etwa 5 Minuten wurden 1,47 g (9,80 mmol) Natriumjodid zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden Salzlauge und Ethylacetat zugegeben und die Ethylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (eluiert bei Ethylacetat:Hexan = 1:10) unterzogen, um 334 mg (0,93 mmol, 95,1%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,49-1,62 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 48 4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexyljodid
    Figure 00540001
  • 1,05 g (4,23 mmol) 4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexanol wurden in 40 ml Acetonitril und 0,80 ml (5,71 mmol) Triethylamin aufgelöst. 0,39 ml (5,07 mmol) Mesylchlorid wurden dazugegeben. Nach etwa 10 Minuten wurden 6,34 g (42,3 mmol) Natriumjodid zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden Salzlauge und Ethylacetat zugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat und mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (eluiert mit Ethylacetat:Hexan = 1:2) unterzogen, um 1,39 g (3,88 mmol, 91,7%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,49-1,62 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,27-2,36 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 1H), 3,12-3,22 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 49 Methyl-3-(5-brom-2-thienyl)propanonat
    Figure 00550001
  • 3,50 g (20,6 mmol) Methyl 3-(2-thienyl)propanonat, welches gemäß dem Verfahren, das in J. Med. Chem., 1992, 35(21), 3870, beschrieben ist, synthetisiert wurde, wurden in 20 ml DMF aufgelöst, 3,85 g (21,6 mmol) NBS, in 10 ml DMF aufgelöst, wurden dazugegeben und die Mischung wurde auf 80°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde Salzlauge zugegeben und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:9) unterzogen, um 4,62 g (18,6 mmol, 90,1%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 50 Methyl-3-(5-cyano-2-thienyl)propanonat
    Figure 00550002
  • 4,62 g (18,6 mmol) Methyl-3-(5-brom-2-thienyl)propanonat, 1,75 g (14,9 mmol) Zn(CN)2 und 516 mg (0,93 mmol) DPPF wurden in einer Lösung aus 100 ml DMF und 1 ml Wasser suspendiert, anschließend wurden 341 mg (0,37 mmol) Pd2dba3 zugegeben und die Mischung wurde auf 120°C erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung, so wie sie war, gekühlt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge und 2 N HCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:9) unterzogen, um 2,96 g (18,6 mmol, 100%) der Titelverbindung als ein grünes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 51 3-(2-Thienyl)propanol
    Figure 00560001
  • 1,32 g (7,75 mmol) Methyl-3-(2-thienyl)propanonat wurden in 50 ml THF aufgelöst. Nach Kühlen auf –20°C wurden 6,00 ml LiAlH4 (1,0 M Lösung) zugegeben. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung unter Verwendung von Wasser und 5 N NaOH abgeschreckt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das entstandene Rohprodukt wurde Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 1:1) unterzogen, um 1,05 g (7,38 mmol, 95,2%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 6,80-6,83 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 52 3-(5-Cyano-2-thienyl)propanol
    Figure 00570001
  • 2,96 g (18,6 mmol) Methyl-3-(5-cyano-2-thienyl)propanoat wurden in 100 ml THF aufgelöst, 450 mg (18,6 mmol) Lithiumborhydrid wurden zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Nach einer Stunde wurde das Erwärmen gestoppt und 2 N HCl wurden unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nachfolgend mit Salzlauge und Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Silikagel (eluiert bei Ethylacetat:Hexan = 25:75 bis 50:50) unterzogen, um 1,37 g (8,19 mmol, 44,0%) der Titelverbindung als ein grünes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,32-1,37 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2 H), 2,99 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 53 Tert-Butyl-4-[3-(2-thienyl)propyl]-1-piperazincarboxylat
    Figure 00570002
  • 1,05 g (7,38 mmol) 3-(2-Thienyl)propanol wurden in 60 ml Acetonitril aufgelöst und 2,58 ml (18,5 mmol) Triethylamin und 0,63 ml (8,12 mmol) Mesylchlorid wurden zu der Lösung zugegeben. Nach 25 Minuten wurden 2,07 g (11,1 mmol) Tert-butyl-1-piperadincarboxylat, 3,32 g (22,7 mmol) Natriumjodid und 6 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde auf 60°C erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Cromatorex NH Silikagel (eluiert bei Ethylacetat:Hexan = 2:8) unterzogen, um 1,94 g (6,25 mmol, 84,7%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,40-3,46 (m, 4H), 6,77-6,80 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 3,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 54 Terz-butyl-4-[3-(5-cyano-2-thienyl)propyl]-1-piperazincarboxylat
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren zur Herstellung von Tert-butyl-4-[3-(2-thienyl)propyl]-1-piperazincarboxylat in Vergleichsbeispiel 53 (Ausbeute: 74,2%) synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 6H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,41-3,46 (m, 4H), 6,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 55 1-[3-(2-Thienyl)propyl]piperazin
    Figure 00590001
  • 1,94 g (6,25 mmol) Tert-butyl-4-[3-(2-thienyl)propyl]-1-piperazincarboxylat wurden in 20 ml Methanol aufgelöst und es wurden 15 ml einer 4 N Chlorwasserstoff-Ethylacetatlösung zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung verdampft. Der Rückstand wurde mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, anschließend wurde das entsprechende Produkt mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um 1,23 g (5,85 mmol, 93,6%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl als ein Rohprodukt zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,84-1,92 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 6H), 2,83-2,93 (m, 6H), 6,77-6,80 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 3,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 56 1-[3-(5-Cyano-2-thienyl)propyl]piperazin
    Figure 00590002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren zur Herstellung von 1-[3-(2-Thienyl)propyl]piperazin in Vergleichsbeispiel 55 (Ausbeute: 96,0%) synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,83-1,91 (m, 2H), 2,33-2,44 (m, 6H), 2,87-2,94 (m, 6H), 6,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 57 2-(Chlormethyl)benzoxazol
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das in SYNTHETIC COMMUNICATION 19(16), 2921-2924, (1989), beschrieben ist, hergestellt (Ausbeute: quantitativ)
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,77 (s, 2H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,73-7,77 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 58 Benzyl-4-[(2-benzoxazoyl)methyl]-1-piperazincarboxylat
    Figure 00600001
  • 2,00 g (11,9 mmol) 2-(Chlormethyl)benzoxazol wurden in 50 ml Acetonitril aufgelöst, 1,66 ml (11,9 mmol) Triethylamin und 3,15 g (14,3 mmol) Benzyl-1-piperazincarboxylat wurden dazugegeben und die Mischung wurde bei 80°C gerührt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionslösung konzentriert, es wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 25:75) unterzogen, um 3,57 g (10,2 mmol, 85,7%) der Titelverbindung als einen gelben Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,56-2,68 (brd-s, 4H), 3,56-3,62 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,28-7,37 (m, 7H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 59 1-[(2-Benzoxazoyl)methyl]piperazin
    Figure 00610001
  • 3,57 g (10,2 mmol) Benzyl-4-[(2-benzoxazoyl)methyl]-1-piperazincarboxylat wurden in 50 ml Methanol aufgelöst und 400 mg 10% Pd-C wurden zugegeben. Nach dem Austausch der Atmosphäre mit Wasserstoff wurde die Mischung gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung filtriert und verdampft, um 2,15 g (9,89 mmol, 97,0%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl als ein Rohprodukt zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,56-2,66 (m, 4H), 2,93-2,98 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 60 (2-(Chlormethyl)-5-cyanobenzoxazol
    Figure 00610002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das in SYNTHETIC COMMUNICATION 19(16) 2921-2924 (1989) beschrieben ist, synthetisiert (Ausbeute: 79,8%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,78 (s, 2H), 7,66-7,73 (m, 2H), 8,08-8,10 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 61 Benzyl-4-[{2-(5-cyanobenzoxazoyl)}methyl]-1-piperazincarboxylat
    Figure 00620001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren für die Herstellung von Benzyl-4-[(2-benzoxazoyl)methyl]-1-piperazincarboxylat in Vergleichsbeispiel 58 hergestellt. (Ausbeute: 85,6%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,57-2,70 (br-s, 4H), 3,56-3,63 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,04-8,05 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 62 1-[{2-(5-Cyanobenzoxazoyl)}methyl]piperazin
    Figure 00620002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren, das bei Vergleichsbeispiel 59 beschrieben ist, synthetisiert. (Ausbeute: 58,0%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,59-2,66 (m, 4H), 2,93-3,00 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 7,62-7,67 (m, 2H), 8,03-8,05 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 63 Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-(3-thienyl)hexanoat
    Figure 00620003
  • 3-Methyl-2-(3-thienyl)butannitril (6,23 g), erhalten unter Verwendung von 3-Thienylacetonitril als Ausgangsmaterial gemäß dem Verfahren von Beispiel 114, beschrieben in JP-A-11-206862 und Ethylacrylat (4,53 g) wurden in Dimethylformamid (15 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus Kaliumtert-butoxid (423 mg) in Dimethylformamidlösung (60 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden wurde die organische Schicht, so wie sie war, durch Zugabe von wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid und Diethylether abgetrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und anschließend wurde das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (6,66 g, 67%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,00-2,18 (m, 3H), 2,38-2,50 (m, 2H), 4,02-4,14 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 1,4 Hz, 5,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,9 Hz, 5,0 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 64 4-Cyano-5-methyl-4-(3-thienyl)hexanol
    Figure 00630001
  • Eine Tetrahydrofuranlösung (35 ml), in der Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-(3-thienyl)hexanoat (6,66 g) aufgelöst wurden, wurde tropfenweise zu einer Tetrahydrofuranlösung (50 ml) von Lithiumaluminiumhydrid (686 mg) zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden wurden 2 N wässriges NaOH und Wasser zugegeben, um die Mischung zu behandeln, und die entstandenen Präzipitate wurden abfiltriert. Das entstandene Filtrat wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexansystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (5,30 g, 95%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18-1,22 (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 1H), 1,56-1,72 (m, 1H), 1,90 (ddd, J = 4,6 Hz, 12,1 Hz, 13,4 Hz, 1H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,14-1,22 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 1,5 Hz, 5,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5 Hz, 3,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 3,0 Hz, 5,1 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 65 1-Jod-4-cyano-5-methyl-4-(3-thienyl)hexan
    Figure 00640001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden Methansulfonylchlorid (0,20 ml) zu einer Acetonitrillösung (9,0 ml) von 4-Cyano-5-methyl-4-(3-thienyl)hexanol (400 mg) und Triethylamin (0,75 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde gerührt. Nach 2 Stunden wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat verdampft. Der entstandene Rückstand wurde in Aceton (18 ml) aufgelöst, Natriumjodid (2,68 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 40°C für 2 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat getrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat verdampft, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (670 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,02-2,20 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,2 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8 Hz, 5,2 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 66 Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-[4-(2-cyano)thienyl]hexanoat
    Figure 00650001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-(3-thienyl)hexanoat (1,8 g) in Dimethylformamid (7 mL) aufgelöst, eine Lösung aus N-Bromsuccinimid (1,33 g)/Dimethylformamid (7 mL) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur in einem Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren bei 50°C für 4,5 Stunden wurde die organische Schicht durch Zugabe von Wasser und Diethylether abgetrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat verdampft, um Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-[4-(2-brom)thienyl]hexanoat (2,42 g) als ein gelbes Öl zu ergeben. Die entstandene Bromverbindung (2,42 g) wurde in einer Lösung aufgelöst, in die Zinkcyanid (637 mg) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (188 mg) in einer gemischten Lösung aus Dimethylformamid (17 mL)/Wasser (0,17 mL) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Dazu wurde ein Palladium-dibenzilidenacetonkomplex (124 mg) zugegeben. Nach dem Ersetzen der Atmosphäre durch Stickstoff für drei Mal wurde die Mischung bei 120°C für 5 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, indem Wasser, Diethylether und wässriges Ammoniakwasser dazugegeben wurde.
  • Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde mit Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (338 mg, 17%, 2 Stufen). (Referenzliteratur: P.E. Maligres et al, "Tetrahedron 40 (1999) 8193-8195").
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,95-2,15 (m, 3H), 2,40-2,53 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 2H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 67 4-Cyano-5-methyl-4-(2-cyano-4-thienyl)hexanol
    Figure 00660001
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl gemäß dem oben erwähnten LiBH4-Reduktionsverfahren erhalten (30%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 2H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 68 1-Jod-4-cyano-5-methyl-4-[4-(2-cyano)thienyl]hexan
    Figure 00670001
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl gemäß den Verfahren, die in den Vergleichsbeispielen 63, 64 und 65 beschrieben wurden, synthetisiert (91%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 3,17-3,23 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 69 2-(2-Cyano-4-fluorphenoxy)ethylpiperazin
    Figure 00670002
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde Kaliumtertbutoxid (869 mg) zu einer Tetrahydrofuranlösung (10 ml) Benzyl-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazincarboxylat (1,86 g) in einem Eisbad zugegeben. Nach dem Rühren für eine Stunde wurde das Reaktionssystem zu einem trockenen Eismethanolbad überführt und nach 10 Minuten wurde eine 2,5-Difluorbenzonitril (1,09 g)/Tetrahydrofuranlösung (5 ml) dazugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden, während die Temperatur des Reaktionssystems allmählich auf Raumtemperatur zurückkehrte, wurde wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid und Diethylether dazugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um ein farbloses Öl als ein Intermediat zu ergeben (1,10 g, 46%). Das Intermediat (1,10 g) wurde in Methanol (10 mL) aufgelöst, 10% Palladium-Kohlenstoff (100 mg) wurden zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 1,5 Stunden wurde der Reaktionskatalysator durch Celite filtriert und das Filtrat wurde verdampft. Die entstandene Titelverbindung (647 mg, 80%), die erhalten wurde, wurde unverändert für die nächste Reaktion verwendet.
  • Freie Substanz;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,55-2,63 (m, 4H), 2,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,89-2,92 (m, 4H), 4,19 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 70 4-Cyano-5-methyl-4-[4-(2,5-dibrom)thienyl]hexanol
    Figure 00680001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde 4-Cyano-5-methyl-4-(3-thienyl)hexanol (500 mg) in Dimethylformamid (5 mL) aufgelöst und N-Bromsuccinimid (1,0 g) wurde bei Raumtemperatur dazugegeben. Nach dem Rühren bei 100°C für eine Stunde wurden Wasser und Diethylether dazugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Filtrat verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (670 mg, 78%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31-1,44 (m, 1H), 1,60-1,74 (m, 1H), 2,08 (ddd, J = 4,3 Hz, 12,1 Hz, 13,6 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J = 4,6 Hz, 12,3 Hz, 13,6 Hz, 1H), 2,59 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 71 2-(4-Methylsulfonylphenoxy)ethylpiperazin
    Figure 00690001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 4-(Methylthio)phenol (4,2 g) und Bromethanol (5,6 g) in Dimethylformamidlösung (60 ml) aufgelöst, Kaliumcarbonat (12,4 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren bei 100°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend wurde die organische Schicht durch Zugabe von Diethylether und Wasser abgetrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um (4-Methylthiophenoxy)ethanol (3,55 g, 64%) als weiße Kristalle zu erhalten. Das Produkt (1,0 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgelöst, die Mischung wurde auf einem Methanol-Trockeneisbad abgekühlt, meta-Chlorperbenzosäure (3,6 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Nach dem allmählichen Abkühlen auf Raumtemperatur im Verlauf von 2 Stunden wurde 1 N wässriges Natriumbicarbonat und 1 N Na2S2O3 zugegeben. Nach dem Rühren wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril (18 ml) aufgelöst, Triethylamin (2,3 ml) und Methansulfonylchlorid (0,5 ml) wurden zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wurde Natriumjodid (4,9 g) und Tert-butyl-1-piperazincarboxylat (1,2 g) zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf 60°C erwärmt. Nach dem Rühren für 4,5 Stunden wurde die organische Schicht durch Zugabe von Ethylacetat und Wasser abgetrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um Tert-butyl-2-(4-methylthiophenoxy)ethyl-1-piperazincarboxylat (1,15 g) als weiße Kristalle zu erhalten. Das Produkt (1,15 g) wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und die Lösung wurde zu einer 4 N Salzsäure-Ethylacetatlösung (30 ml) in einem Eisbad zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden die entstandenen weißen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Zu den Kristallen wurde 1 N wässriges Natriumhydroxid und Dichlormethan zugegeben, um die organische Schicht abzutrennen. Die entstandene organische Schicht wurde verdampft, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (820 mg, 53%; 3 Stufen).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,52-2,60 (m, 4H), 2,83 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,93 (brt, J = 4,8 Hz, 4H), 3,03 (s, 3H), 4,18 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,03 (brd, J = 9,0 Hz, 2H), 7,86 (brd, J = 9,0 Hz, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 72 2-(3-Acetylphenoxy)ethylpiperazin
    Figure 00710001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3-Hydroxyacetophenon (4,1 g) und bromiertes Ethanol (5,6 g) in Dimethylformamidlösung (60 ml) aufgelöst und Kaliumcarbonat (12,4 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren bei 100°C erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und die organische Schicht wurde durch Zugabe von Wasser und Diethylether abgetrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um (3-Acetylphenoxy)ethanol (3,28 g, 61%) als weiße Kristalle zu erhalten. Das Produkt (977 mg) wurde in Acetonitril (18 ml) aufgelöst, Triethylamin (2,3 ml) und Methansulfonylchlorid (0,5 ml) wurden zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wurde Natriumjodid (4,9 g) und Tert-butyl-1-piperazincarboxylat (1,2 g) zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren bei 60°C erwärmt. Nach dem Rühren für 4,5 Stunden wurde die organische Schicht durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat abgetrennt. Die entstandene organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde die Mischung verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um Tert-butyl-2-(3-acetylphenoxy)ethyl-1-piperazincarboxylat (1,33 g) als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Produkt (1,33 g) wurde in Methanol (10 ml) aufgelöst und die Lösung wurde zu einer 4 N Salzsäure-Ethylacetatlösung (30 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, die entstandenen weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Die organische Schicht wurde durch Zugabe von 1 N wässrigem Natriumhydroxid und Dichlormethan zu den Kristallen abgetrennt. Die entstandene organische Schicht wurde verdampft, um die Titelverbindung (830 mg, 62%; 2 Stufen) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,52-2,60 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,93 (brt, J = 4,9 Hz, 4H), 4,16 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,12 (ddd, J = 1,1 Hz, 2,6 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 1,5 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 1,1 Hz, 1,5 Hz, 7,5 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 73 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexylpiperazin
    Figure 00720001
  • Tert-butyl-1-piperazincarboxylat (540 mg) wurde zu einer Acetonitrillösung (11 ml) 1-Jod-4-cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexan (744 mg) und Triethylamin (0,93 ml), synthetisiert gemäß Beispiel 84, zugegeben und die Mischung wurde bei 50°C für 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionslösung wurde verdampft und anschließend wurde das entstandene Rohprodukt durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um ein farbloses 51 (705 mg, 8,1%) zu ergeben. Das entstandene Produkt (705 mg) wurde in Methanol (5 ml) aufgelöst, eine 4 N Salzsäure-Ethylacetatlösung (15 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 10 Stunden gerührt. Es wurden Diethylether und Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde in einem Eisbad gerührt. Das entstandene Hydrochlorid der Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt (weiße Kristalle, 490 mg, 75%). Das Hydrochlorid der erhaltenen Titelverbindung wurde mit Dichlormethan und mit einem wässrigen gesättigten Natriumbicarbonat extrahiert, um in einen freie Substanz konvertiert zu werden, und wurde für die nächste Reaktion verwendet.
  • Hydrochlorid:
    • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30-1,55 (m, 1H), 1,60-1,83 (m, 1H), 1,83-2,00 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 2H), 3,00-3,80 (m, 10H), 7,07 (dd, J = 5,1 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 3,5 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,1 Hz, 1,3 Hz, 1H), 9,30-9,70 (m, 2H).
    • ESI-MS (m/e): 292 (M + H)
  • Vergleichsbeispiel 74 1-[3-Cyano-4-methyl-3-(2-thienyl)pentyl]piperazin
    Figure 00730001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Herstellungsverfahren von Vergleichsbeispiel 73 hergestellt.
  • Freie Substanz:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,20-2,18 (m, 2H), 2,28-2,52 (m, 6H), 2,83-2,90 (m, 4H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 75 4-(1,4-Diazepan-1-yl)-1-isopropyl-1-phenylbutylcyanid
    Figure 00740001
  • Die Titelverbindung wurde von Tert-butyl-1-homopiperazincarboxylat gemäß dem Vergleichsbeispiel 73 synthetisiert.
  • Freie Substanz:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02-1,20 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,44-1,62 (m, 1H), 1,64-1,74 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,06-2,20 (m, 2H), 2,36-2,48 (m, 2H), 2,50-2,59 (m, 4H), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 4H).
  • Vergleichsbeispiel 76 1-(Vinylsulfonyl)piperidin
    Figure 00740002
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47-1,60 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 4H), 3,07-3,18 (m, 4H), 5,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 16,7 Hz, 9,9 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 77 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolinylvinylsulfon
    Figure 00740003
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,95-2,05 (m, 2H), 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H), 5,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 16,4 Hz, 10,4 Hz, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 78 5-(2,5-Dihydro-1H-1-pyrrolyl)-2-isopropyl-5-oxo-2-(2-thienyl)pentanitril
    Figure 00750001
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde Diethylcyanophosphonat (618 mg) zu einer Tetrahydrofuranlösung (15 ml) aus 3-Pyrrolin (262 mg) und 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure (692 mg) bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Nachdem die Reaktionslösung verdampft wurde, wurde das Rohprodukt durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (440 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,00-2,30 (m, 3H), 2,40-.60 (m, 2H), 4,00-4,30 (m, 4H), 5,70-5,80 (m, 1H), 5,80-5,90 (m, 1H), 6,87-7,00 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H).
  • In den physikalisch-chemischen Daten der folgenden Verbindungen wurden die Werte erhalten, wenn NMR für eine freie Substanz gemessen wurde und ESI-MS für ein Hydrochlorid gemessen wurde. Ferner wurde das Hydrochlorid gemäß dem Verfahren, das in JP-A 11-206862 beschrieben ist, hergestellt.
  • Vergleichsbeispiel 79 1-[4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyl]-(3R)-3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin
    Figure 00760001
  • 867 mg (3,49 mmol) 4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexanol wurden in 20 ml Acetonitril aufgelöst. 0,58 ml (1,20 eq) Triethylamin und 0,30 ml (1,10 eq) Mesylchlorid wurden dazugegeben. Nach 10 Minuten wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde in 30 ml Acetonitril aufgelöst, 1,57 g (3,00 eq) Natriumjodid, 0,54 ml (1,10 eq) Triethylamin und 845 mg (4,54 mmol) (3R)-3-Tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin wurden zugegeben und die Mischung wurde auf 60°C erwärmt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 100 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat:Hexan = 25 bis 35% Ethylacetat) unterzogen, um 1,34 g (3,21 mmol, 92,0%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindungen waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,30 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 3H), 2,31-2,49 (m, 4H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,62-2,75 (m, 1H), 4,07-4,20 (m, 1H), 4,70-4,82 (brd-s, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 80 1-[4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyl-(3R)-3-aminopyrrolidin
    Figure 00770001
  • 1-[4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyl]-(3R)-3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin (1,34 g = 3,21 mmol), das in Vergleichsbeispiel 79 erhalten wurde, wurde in 10 ml Methanol aufgelöst und 10 ml einer 4 N Salzsäure-Ethylacetatlösung wurde zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung mit 5 N Natriumhydroxid basisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend verdampft, um 998 mg (3,15 mmol, 99,5% ein rotes Öl) eines Rohprodukts zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18-1,32 (m, 1H), 1,39-1,71 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,01-2,19 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,42-2,51 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 81 Herstellung von 1-[4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyl]-(3R)-3-[N-(2-Cyanoethyl)amino]pyrrolidin
    Figure 00770002
  • 998 mg (3,15 mmol) 1-[4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyl]-(3R)-3-aminopipyrolidin, erhalten von Vergleichsbeispiel 80, wurden in 25 ml Methanol aufgelöst, 0,26 ml (3,94 mmol) Acrylnitril wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 50 g Cromatorex NH Silikagel (100% Ethylacetat) unterzogen, um 1,01 g (2,73 mmol, 86,7%) der Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20-1,31 (m, 1H), 1,48-1,71 (m, 2H), 1,76-1,86 (m, 1H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,18-2,29 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 3H), 2,43-2,56 (m, 4H), 2,56-2,64 (m, 1H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,25-3,33 (m, 1H), 7,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 82 1-[4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyl]piperazin
    Figure 00780001
  • 1-[4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyl]-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin wurde aus 4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexyljodid und Tert-butyl-1-piperazincarboxylat gemäß dem Herstellungsverfahren von Beispiel 77 synthetisiert. Die Titelverbindung wurde durch Durchführen der Entschützung einer Boc-Gruppe gemäß dem Herstellungsverfahren von Vergleichsbeispiel 79 erhalten. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,32 (m, 1H), 1,59-1,83 (m, 2H), 2,01-2,11-1,80 (m, 1H), 2,17-2,40 (m, 7H), 2,80-2,92 (m, 4H), 7,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H)
  • Vergleichsbeispiel 83 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(4-fluorphenyl)hexyl]piperazin
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Vergleichsbeispiel 73 synthetisiert.
  • Freie Substanz:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08-1,17 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 6H), 2,83-2,87 (m, 4H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H).
  • Vergleichsbeispiel 84 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(3-fluorphenyl)hexyl]piperazin
    Figure 00790002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Vergleichsbeispiel 73 synthetisiert.
  • Freie Substanz:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,81-1,19 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,54-1,59 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 1H), 2,05-2,29 (m, 8H), 2,83-2,87 (m, 4H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 85 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-fluorphenyl)hexyl]piperazin
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Vergleichsbeispiel 73 synthetisiert.
  • Freie Substanz:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,16 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55-1,64 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,17-2,34 (m, 7H), 2,43-2,50 (m, 1H), 2,80-2,87 (m, 4H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 86 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-tolyl)hexyl]piperazin
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl gemäß Vergleichsbeispiel 73 erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,24 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,50-1,64 (m, 1H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,14-2,30 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 6H), 2,36-2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,78-2,90 (m, 4H), 7,10-7,24 (m, 3H), 7,46-7,56 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 87 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-methoxyphenyl)hexyl]piperazin
    Figure 00810001
  • Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl gemäß Vergleichsbeispiel 73 erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00-1,20 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 6H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 88 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-chlorphenyl)hexyl]piperazin
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl gemäß Vergleichsbeispiel 73 erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02-1,18 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 6H), 2,64-2,76 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 4H), 2,88-3,02 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 89 1-Benzyl-4-[3-[1-(4-fluorphenyl)cyclohexyl]-1-oxopropyl]piperazin
    Figure 00820001
  • Methyl-4-fluorphenylacetat (10,0 g) wurden in Tetrahydrofuran (150 ml) aufgelöst und 60% Natriumhydrid (5,95 g) wurden unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten unter Eiskühlung wurde 1,5-Dibrompentan (11,3 ml) tropfenweise im Verlauf von einer Stunde dazugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde Eiswasser dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um 7,37 g (53%) eines Öls zu ergeben.
  • Das oben angegebene Öl (7,37 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst und eine Diethyletherlösung (18,7 ml) von 1,0 M Lithiumaluminiumhydrid wurde bei –50 bis –40°C tropfenweise dazugegeben. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur für 20 Minuten wurde Wasser, 5 N wässriges Natriumhydroxid und ferner Wasser unter Eiskühlung dazugegeben. Die unlöslichen Gegenstände wurden durch Celite abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um 3,43 g (53%) eines Öls zu ergeben.
  • Oxalylchlorid (1,05 ml) wurde in Methylenchlorid (25 ml) aufgelöst und eine Methylenchloridlösung (5 ml) aus Dimethylsulfoxid (0,85 ml) wurde tropfenweise bei –60 bis –50°C dazugegeben. Nach Rühren für 2 Minuten wurde eine Methylenchloridlösung (10 ml) des oben genannten Öls (2,08 g) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten dazugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten bei dieser Temperatur wurde Triethylamin (6,96 ml) zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Die Mischung wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um 1,91 g (93%) eines Öls zu ergeben.
  • 60% Natriumhydrid (0,55 g) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert und Triethylphosphonacetat (2,73 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten unter Eiskühlung wurde eine Tetrahydrofuranlösung (15 ml) des oben erwähnten Öls (1,89 g) tropfenweise dazugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei dieser Temperatur wurde die Mischung weiter für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid wurde dazugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um 2,07 g (82%) eines Öls zu ergeben.
  • Das oben erwähnte Öl (1,02 g) wurde in Ethanol (20 ml) aufgelöst, 10% Palladium-Kohlenstoff (0,2 g) wurden zugegeben und die Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter Normaldruck für 30 Minuten durchgeführt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde die Filtration verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um 0,97 g (94%) eines Öls zu ergeben.
  • Das oben angegebene Öl (9,03 g) wurde in Ethanol (50 ml) aufgelöst und ein 2 N wässriges Natriumhydroxid (50 ml) wurde zugegeben.
  • Nach dem Erwärmen unter Rückfluss für 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und verdampft. Der entstandene Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und die Mischung wurde auf einen pH-Wert von 2 mit 5 N Salzsäure eingestellt. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Mischung verdampft. Der entstandene Rückstand wurde aus Ethylacetat/n-Hexan rekristallisiert, um 6,45 g (79%) von weißen Kristallen zu ergeben.
  • 1-Benzylpiperazin (2,82 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (40 ml) aufgelöst und die oben angegebenen Kristalle (4,00 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,16 g) wurden zugegeben. Unter Eiskühlung wurde eine N,N-Dimethylformamidlösung (30 ml) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (3,63 g) tropfenweise dazugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden unlösliche Gegenstände abfiltriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat und 1 N Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid und Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um 6,23 g (95%) der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,29-1,50 (m, 4H), 1,50-1,63 (m, 4H), 1,80-1,94 (m, 4H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,27 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,22-7,34 (m, 7H).
    ESI-Masse: 409 (MH+)
  • Vergleichsbeispiel 90 1-Benzyl-4-[3-[1-(4-fluorphenyl)cyclohexyl]propyl]piperazin
    Figure 00850001
  • 1-Benzyl-4-[3-[1-(4-fluorphenyl)cyclohexyl]-1-oxopropyl]piperazin (5,90 g) wurden in Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst und 80% Lithiumaluminiumhydrid (1,03 g) wurde unter Eiskühlung dazuzugegeben. Nach dem Erwärmen unter Rückfluss für 1,5 Stunden wurde die Mischung, so wie sie war, auf Raumtemperatur abgekühlt. Unter Eiskühlung wurde 1 N wässriges Natriumhydroxid und ferner Wasser dazugegeben und die unlöslichen Gegenstände wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde verdampft und der entstandene Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, um 4,48 g (79%) der Titelverbindung als weiße Kristalle zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06-1,15 (m, 2H), 1,28-1,58 (m, 12H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,14 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,20-2,54 (m, 8H), 3,47 (s, 2H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 7H).
    ESI-Masse: 395 (MH+).
  • Vergleichsbeispiel 91 4-[3-[1-(4-Fluorphenyl)cyclohexyl]propyl]piperazin
    Figure 00850002
  • 1-Benzyl-4-[3-[1-(4-fluorphenyl)cyclohexyl]propyl]piperazin (4,00 g) wurden in Methanol (100 ml) aufgelöst und es wurden 20% Palladiumhydroxid-Kohlenstoff (0,4 g) zugegeben, und eine Hydrierung wurde bei Raumtemperatur unter Normaldruck für 6 Stunden durchgeführt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat verdampft, um 3,09 g der Titelverbindung als ein Öl (quantitativ) zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07-1,17 (m, 2H), 1,28-1,60 (m, 10H), 1,75 (bs, 1H), 1,99-2,07 (m, 2H), 2,12 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,25 (bs, 4H), 2,82 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H).
    ESI-Masse: 305 (MH+).
  • Vergleichsbeispiel 92 Ethyl-4-(4-cyano-5-methyl-4-phenylhexyl)-2-piperazincarboxylat
    Figure 00860001
  • Ethyl-1-benzyl-4-(4-cyano-5-methyl-4-phenylhexyl)-2-piperazincarboxylat (857 mg) wurden in Ethanol (15 ml) aufgelöst und 770 mg von 10% Pd-C wurden zugegeben. Nach dem Ersetzen der Atmosphäre mit Wasserstoff wurde die Mischung gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Lösung verdampft, um 639 mg (93%) der Titelverbindung als ein Rohprodukt zu ergeben.
  • Freie Substanz:
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,08-1,16 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 1H), 2,05-2,33 (m, 6H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 4,14-4,21 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 4H).
  • Vergleichsbeispiel 93 Ethyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-2-piperazincarboxylat
    Figure 00870001
  • Ethyl-1-benzyl-4-[2-(4-fluorphenoxy)ethyl]-2-piperazincarboxylat (977 mg), hergestellt gemäß Beispiel 241, was später beschrieben wird, wurde in Ethanol (15 ml) aufgelöst und 210 mg 10% Pd-C wurden zugegeben. Nach dem Ersetzen der Atmosphäre mit Wasserstoff wurde die Mischung gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Lösung verdampft, um 752 mg (100%) der Titelverbindung als ein Rohprodukt zu ergeben.
  • Freie Substanz:
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24-1,28 (m, 3H), 2,33-2,34 (m, 1H), 2,48-2,50 (m, 1H), 2,72-2,91 (m, 4H), 3,04-3,10 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 1H), 4,04-4,08 (m, 2H), 4,16-4,22 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 6,94-6,99 (m, 2H).
  • Unter den Herstellungsintermediaten für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung können optisch aktive Intermediate gemäß bekannten Herstellungsverfahren oder entsprechenden Verfahren, und zusätzlich beispielsweise gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Vergleichsbeispiel 94 3-Methyl-2-(2-thienyl)butannitril
    Figure 00870002
  • 47,6 g (0,39 mol) 2-Thiophenacetonitril und 57,0 g (0,46 mol) 2-Brompropan wurden in 100 ml DMSO aufgelöst, und eine 50%ige wässrige KOH-Lösung wurde tropfenweise zu der Lösung zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Nach dem Waschen mit Salzlauge und wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid wurde die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde einer Destillation unter vermindertem Druck (2 bis 3 mmHg: 132 bis 137 Grad) unterzogen, um 46,4 g (0,28 mol, 72,7%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung sind wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 4,0 Hz, 5,20 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 95 Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexanolat
    Figure 00880001
  • 1,49 g (13,3 mmol, Kat.) Kaliumtert-butoxid wurden in 120 ml DMF aufgelöst und eine gemischte Lösung aus 43,9 g (0,27 mol) 3-Methyl-2-(2-thienyl)butannitril und 30,2 ml (0,28 mol) Ethylacrylat wurden nach und nach zu der Lösung bei Raumtemperatur zugegeben. (Wenn ein Rohmaterial verbleibt, wurden Ethylacrylat und Kalium-tert-butoxid zusätzlich zugegeben.) Es wurde exotherm während der Zugabe fortgesetzt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden 100 ml Salzlauge und 200 ml wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid nacheinander zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit 500 ml Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 400 ml Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um 67,0 g eines Rohprodukts eines Esters (Ethyl-4-cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexanolat) als ein gelbes Öl zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,01-2,19 (m, 3H), 2,41-2,58 (m, 2H), 4,01-4,15 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 3,6 Hz, 5,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,2 Hz, 5,1 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 96 Cyclohexylaminsalz von dl-4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure
    Figure 00890001
  • 67,0 g des oben erwähnten Esters, der in dem Beispiel erhalten wurde, wurden in 500 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, 200 ml 5 N NaOH und 50 ml Ethanol wurden zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Lösung verdampft. Die wässrige Schicht, die das betreffende Produkt enthielt, wurde 4 Mal mit 200 ml Toluol gewaschen. Anschließend wurden 320 ml 5 N HCl zugegeben, um den pH-Wert auf 1-2 einzustellen, und das betreffende Produkt wurde mit 750 ml Toluol extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um 55,6 g (gelbes Öl) als eine Rohcarbonsäure zu ergeben. Die Carbonsäure wurde in 150 ml Toluol aufgelöst und 22,5 g (0,23 mol) Cyclohexylamin wurden zugegeben. Die entstandenen weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 55,6 g (0,17 mol) der Titelverbindung zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H), 1,57-1,67 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,92-2,11 (m, 3H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,44-2,54 (m, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 3,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,2 Hz, 3,2 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 97 Ethylaminsalz von 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure • (S)-1-(4-methylphenyl)
    Figure 00900001
  • 55 g (0,16 mol) Cyclohexylaminsalz von dl-4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure wurden in 100 ml 5 N HCl und 50 ml Wasser suspendiert und die Mischung wurde mit 300 ml Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 N HCl und Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um 38,7 g Rohcarbonsäure zu ergeben. 38,7 g der rohen dl-4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure wurden in 120 ml Toluol aufgelöst. 18,8 g (0,14 mol, 0,85 Äqv.) (S)-1-(4-methylphenyl)ethylamin/40 ml Toluol wurden zu der Lösung, die diese Carbonsäure enthält, zugegeben. Zu der Mischung wurden die Kristalle (6 mg) der Titelverbindung, die zuvor hergestellt wurde, zugegeben und die Mischung wurde, so wie sie war, abgekühlt. Das entstandene Diastereomersalz (Salz 1) wurde durch Filtration gesammelt. Das Salz 1 wurde aufgelöst, indem es in 250 ml Toluol erwärmt wurde, und die Mischung wurde, so wie sie war, unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt. Das entstandene Diastereomersalz (Salz 2: optische Reinheit von 90,5% ee) wurde durch Filtration gesammelt, um 21,3 g (57,2 mmol, 35,1%) (optische Reinheit von 90,5% ee) der Titelverbindung zu ergeben.
  • (Beispiel 2)
  • dl-4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure (96,6 mmol) wurden gemäß dem oben erwähnten Trennverfahren in ein Salz konvertiert und kristallisiert, und anschließend wurde die Rekristallisation zweimal wiederholt, um 14,5 g (38,9 mmol, 40,3%) (optische Reinheit von 95% ee<) der Titelverbindung zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben. Ferner sind die Bedingungen für die HPLC-Analyse unten gezeigt und die Analysedaten (HPCL-Diagramm) wurden in 1 gezeigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,95-2,11 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,30-2,50 (m, 2H), 3,74 (brd-s, 3H), 6,95 (dd, J = 3,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H).
  • Bedingung für HPLC-Analyse:
    • Säule: Daicel Chemical Industries, Ltd., CHIRALCEL OJ, 4,6 × 250 mm
    • Mobile Phase: 20% (B),
    • (A) Gemischte Lösung aus n-Hexan/Trifluoressigsäure (1000:1)
    • (B) Gemischte Lösung aus n-Hexan/Isopropanol/Trifluoressigsäure (500:500:1)
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
    • Detektor: UV 231 nm
    • Retentionszeit: 15,5 min.
  • Vergleichsbeispiel 98 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure • (S)-1-Phenylethylaminsalz
    Figure 00920001
  • Optisch aktive 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure • (S)-1-Phenylethylaminsalz (107,7 g, 39%) (weiße Kristalle, optische Reinheit von 96,9% ee) konnten auch unter Verwendung von (S)-1-Phenylethylamin (67,4 g) und Toluol (990 ml) zu dl-4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure (168,8 g) gemäß dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 97 erhalten werden. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,65 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,02 (ddd, J = 15 Hz, 12 Hz, 4 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 14 Hz, 12 Hz, 4 Hz, 1H), 2,18 (qq, J = 7 Hz, 7 Hz, 1H), 2,33 (ddd, J = 15 Hz, 12 Hz, 4 Hz, 1H), 2,52 (ddd, J = 14 Hz, 12 Hz, 4 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5 Hz, 3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 3 Hz, 1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 5H).
    EI-Masse (m/z): 135, 177, 195, 273 (M+)
    Schmelzpunkt: 136-144°C
  • Bedingung für HPLC-Analyse:
    • Säule: Daicel Chemical Industries Ltd., (Tokyo) CHIRALCEL OJ,
    • Mobile Phase: 10% (B),
    • (A) n-Hexan/Trifluoressigsäure (1000:1)
    • (B) n-Hexan/2-Propanol/Trifluoressigsäure (500:500:1)
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
    • Detektor: UV 231 nm
    • Retentionszeit: 26,2 min.
  • Vergleichsbeispiel 99 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure • (R)-1-Phenylethylaminsalz
    Figure 00930001
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle unter Verwendung von (R)-1-Phenylethylamin und dl-4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-hexansäure gemäß dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 98 erhalten.
    Schmelzpunkt: 136-144°C
  • Bedingung der HPLC-Analyse:
    • Säule: Daicel Chemical Industries Ltd., (Tokyo) CHIRALCEL OJ,
    • Mobile Phase: 10% (B),
    • (A) n-Hexan/Trifluoressigsäure (1000:1)
    • (B) n-Hexan/2-Propanol/Trifluoressigsäure (500:500:1)
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    • Detektor: UV 231 nm
    • Retentionszeit: 19,9 min.
  • Vergleichsbeispiel 100 4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure • (S)-1-(4-Methylphenyl)ethylaminsalz
    Figure 00940001
  • 5,6 g (optische Reinheit von 86,7 ee) der Titelverbindung wurden als weiße Kristalle von dl-4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure (11,4 g) und (S)-1-(4-Methylphenyl)ethylamin (5,45 g), synthetisiert gemäß Vergleichsbeispielen 96 und 97, erhalten. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung sind wie unten angegeben. Darüber hinaus wurde die Bedingung für HPLC-Analyse unten angegeben und die Analysedaten (HPLC-Diagramm) wurden in 2 gezeigt
  • Freie Substanz: 4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure;
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,02-2,18 (m, 3H), 2,38-2,58 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 3,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,1 Hz, 3,1 Hz, 1H).
  • Salz: 4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure • (S)-1-(4-Methylphenyl)ethylaminsalz
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,80-2,10 (m, 3H), 2,27-2,42 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,13 (brd, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (brd, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 3,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 5,1 Hz, 3,1 Hz, 1H).
    • Schmelzpunkt: 140-143°C
  • Bedingung der HPLC-Analyse:
    • Säule: Daicel Chemical Industries Ltd., (Tokyo) CHIRALCEL OJ,
    • Mobile Phase: Hexan: IPA:TFA (900:100:1)
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
    • Detektor: UV 235 nm
    • Retentionszeit: 15,7 min.
  • Vergleichsbeispiel 101 Optisch aktive 4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure
    Figure 00950001
  • Die freie Substanz der Titelverbindung (3,94 g) wurde erhalten, indem 4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure • (S)-1-(4-Methylphenyl)ethylaminsalz (5,6 g) mit einer wässrigen Salzsäure gemäß dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 97 behandelt wurde, um die freie Titelverbindung (3,94 g) herzustellen. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung waren wie unten angegeben. Ferner ist die Bedingung der HPLC-Analyse unten angegeben und die Analysedaten (HPLC-Diagramm) sind in 2 gezeigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,02-2,18 (m, 3H), 2,38-2,58 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 3,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,1 Hz, 3,1 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 102 4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure • (R)-1-(4-Methylphenyl)ethylaminsalz
    Figure 00960001
  • Die Titelverbindung (35%, optische Reinheit von 88,5% ee) wurde als weiße Kristalle unter Verwendung von (R)-1-(4-Methylphenyl)ethylamin und dl-4-Cyano-4-(3-thienyl)-5-methylhexansäure gemäß dem Herstellungsverfahren des Beispiels erhalten.
    Schmelzpunkt: 140-143°C
  • Bedingung der HPLC-Analyse:
    • Säule: Daicel Chemical Industries Ltd., (Tokyo) CHIRALCEL OJ,
    • Mobile Phase: Hexan:IPA:TFA (900:100:1)
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min.
    • Detektor: UV 235 nm
    • Retentionszeit: 12,8 min.
  • Vergleichsbeispiel 103 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure • (R)-1-(4-Methylphenyl)ethylaminsalz
    Figure 00970001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (R)-1-(4-Methylphenyl)ethylamin und dl-4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure gemäß dem Herstellungsverfahren von Vergleichsbeispiel 97 hergestellt. Die Bedingungen der HPLC-Analyse sind unten angegeben und die Analysedaten (HPLC-Diagramm) sind in 3 gezeigt.
  • Bedingung der HPLC-Analyse:
    • Säule: Daicel Chemical Industries, Ltd., CHIRALCEL OJ, 4,6 × 250 mm
    • Mobile Phase: 20 (B),
    • (A) Gemischte Lösung aus n-Hexan/Trifluoressigsäure (1000:1)
    • (B) Gemischte Lösung aus n-Hexan/Isopropanol/Trifluoressigsäure (500:500:1)
    • Fließgeschwindigkeit: 0,5 ml/min
    • Detektor: UV 231 nm
    • Retentionszeit: 12,8 min.
  • Vergleichsbeispiel 104 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexanol (optisch aktive Verbindung)
    Figure 00980001
  • 4-Cyano-4-(2-thienyl)-5-methylhexansäure • (S)-1-(4-Methylphenyl)ethylaminsalz, erhalten von Vergleichsbeispiel 97, wurde gemäß Vergleichsbeispiel 97 in die carboxylsäurefreie Form zurückgebracht. 8,31 g (35,0 mmol) dieser Form wurden in 140 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden durch eine Pasteuer-Pipette zugegeben und die Mischung wurde eisgekühlt. Zu der Reaktionslösung wurden tropfenweise 3,5 ml (40,3 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von einem Aufwärmen auf Raumtemperatur und Rühren für 1,5 Stunden. Nach dem Verdampfen des Reaktionslösemittels wurden 80 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Lösung wurde wieder eisgekühlt. 75 ml Methanol und 6,10 ml (43,8 mmol) Triethylamin wurden dazugegeben und die Lösung wurde gerührt, während auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und das entstandene Rohprodukt, das erhalten wurde, wurde roh durch Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um 8,00 g (31,8 mmol, 90,9%) eines Methylesters zu erhalten. 8,00 g (31,8 mmol, 90,9%) des Esters wurden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde tropfenweise in eine THF-Suspension aus 845 mg (22,3 mmol) Lithiumaluminiumhydrid, gekühlt auf die Außentemperatur von –50 bis –40°C, zugegeben, mit anschließendem Erwärmen der Außentemperatur auf –20°C im Verlauf von 0,5 Stunden. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde die Lösung wieder gekühlt, 0,9 ml Wasser, 0,9 ml 5 N NaOH und 2,70 ml Wasser wurden nacheinander zugegeben und dann wurde durch Celite filtriert. Anschließend wurde das Filtrat verdampft und das entstandene Rohprodukt wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um 6,60 g (29,6 mmol, 93,1%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung sind wie unten angegeben.
  • Carbonsäure A:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,01-2,23 (m, 3H), 2,47-2,58 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 3,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H).
  • Methylester, erhalten von Carbonsäure A:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,03-2,20 (m, 3H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 6,96 (dd, J = 3,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,2 Hz, 3,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H).
  • Alkohol A:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 1H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,08 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J = 4,4 Hz, 12,0 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,63 (brd-s, 2H), 6,96 (dd, J = 3,6 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 1,2 Hz, 5,2 Hz, 1H).
  • Vergleichsbeispiel 105 4-Cyano-4-(5-cyano-2-thienyl)-5-methylhexanol (optisch aktive Verbindung)
    Figure 01000001
  • Die Bromierungsreaktion und die anschließende Cyanierungsreaktion wurde unter Verwendung des Alkohols A, erhalten in Vergleichsbeispiel 104, als ein Startmaterial gemäß Beispiel 80 durchgeführt. Denn es wurde optisch aktives 4-Cyano-4-(5-Brom-2-thienyl)-5-methylhexanol durch die Bromierungsreaktion synthetisiert und die Cyanierungsreaktion wurde ohne Reinigung durchgeführt, um die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 77,9% zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Daten der Verbindung sind wie unten angegeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,28-1,42 (m, 1H), 1,66-1,78 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 1H), 2,03-2,16 (m, 1H), 2,32 (ddd, J = 4,40 Hz, 12,4 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,58-3,74 (m, 2H), 7,16 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,60 Hz, 1H)
  • Beispiel 68 1-[(4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexyl]-4-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]piperazin (nicht erfindungsgemäß)
    Figure 01010001
  • Es wurden in Acetonitril (5 ml) 4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexanol (0,13 g) aufgelöst. Zu der Mischung wurde Triethylamin (0,21 ml) und Mesylchlorid (0,048 ml) zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde. Dazu wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und ferner mit Salzlauge gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Mischung verdampft, um ein blassgelbes Öl zu ergeben. Das entstandene Öl wurde in DMF (2 ml) aufgelöst, mit anschließender Zugabe einer DMF-Lösung (4 ml) von 1-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]piperazin (0,14 g), Triethylamin (0,21 ml) und Natriumjodid (0,15 g). Nach dem Rühren bei 60°C über Nacht wurde Ethylacetat dazugegeben und die Mischung wurde mit Wasser und ferner mit Salzlauge gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösemittel verdampft und der entstandene Rückstand wurde durch NH-Silikagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetatsystem) gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (0,09 g, 33%) zu ergeben.
  • Freie Substanz:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21-1,31 (m, 1H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,77 (dt, J = 4 Hz, J = 13,2 Hz, 1H), 2,06 (qui, J = 6,8 Hz, 1H), 2,20 (dt, J = 4 Hz, J = 13,2 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2, 42 (bs, 4H), 2,58 (bs, 4H), 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
  • Ferner wurde das Hydrochlorid erhalten, indem die oben genannte freie Substanz (die Titelverbindung) über ein herkömmliches Verfahren behandelt wurde.
  • Hydrochlorid:
    • ESI-Masse; 462 (MH+)
  • Beispiel 69 1-[(4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin
    Figure 01020001
  • Die Titelverbindung wurde als ein blassgelbes Öl (0,15 g, 58%) aus 4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexanol und 1-[2-(3-Cyanophenoxy)ethyl]piperazin auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 68 erhalten.
  • Freie Substanz:
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-1,32 (m, 1H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,79 (dt, J = 4 Hz, J = 12,4 Hz, 1H), 2,07 (qui, J = 6,8 Hz, 1H), 2,21 (dt, J = 4 Hz, J = 12,4 Hz, 1H), 2,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (bs, 4H), 2,59 (bs, 4H), 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,12-7,40 (m, 5H), 7,91 (s, 1H).
  • Ferner wurde das Hydrochlorid durch Behandeln der freien Substanz (der Titelverbindung) über ein herkömmliches Verfahren erhalten.
  • Hydrochlorid:
    • ESI-Masse; 462 (MH+)
  • Beispiel 70 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin
    Figure 01030001
  • Es wurden in Acetonitril (10,0 ml) 400 mg (1,61 mmol) 4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexanol aufgelöst, mit anschließendem Abkühlen auf 0°C. Zu der Mischung wurden 0,26 ml (1,85 mmol) Triethylamin und 0,14 ml (1,77 mmol) Mesylchlorid zugegeben, gefolgt von einem Erwärmen auf Raumtemperatur. Nach 20 Minuten wurden Ether und Salzlauge dazugegeben. Die Etherschicht wurde mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die halbe Menge (ca. 0,1 mmol) der rohen Mesylverbindung wurde in 8,00 ml Dimethylformamid aufgelöst. Zu der Mischung wurden 724 mg (4,83 mmol) Natriumjodid, 111 mg (0,81 mmol) Kaliumcarbonat und 243 mg (1,05 mmol) 1-[2-(3-Cyanophenoxy)ethyl]piperazin, mit anschließendem Erwärmen auf 60°C, zugegeben. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Salzlauge zugegeben und das betreffende Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde Cromatorex NH-Silikagel (eluiert mit Ethylacetat/Hexan = 1/1) unterzogen, um 289 mg (0,63 mmol, 77,3%) der Titelverbindung als einen gelben Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,20-1,38 (m, 1H), 1,60-1,86 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,30-2,75 (m, 10H), 2,80-2,90 (m, 2H), 4,08-4,18 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,52 (d, J = 3,60 Hz, 1H)
    ESI-Masse; 462 (MH+)
  • Beispiel 72 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)]hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin
    Figure 01040001
  • In 1,5 ml Acetonitril wurden 111 mg (0,31 mmol) 4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexyljodid aufgelöst. Zu der Mischung wurden 56,2 μl (0,40 mmol) Triethylamin und 109 mg (0,47 mmol) 1-(3-Cyanophenoxyethyl)piperazin zugegeben, mit anschließendem Rühren für 3 Tage. Die organische Schicht, die durch Zugabe von Ethylacetat und Salzsäure zu der Reaktionslösung abgetrennt wurde, wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde 12,5 g Cromatorex NH Silikagel (Ethylacetat/Hexan = 1/2) unterzogen, um 144 mg (quantitativ) der Titelverbindung als einen gelben Sirup zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15-1,28 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,60-1,75 (m, 1H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,27-2,70 (m, 12H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,33-39 (m, 1H)
    ESI-Masse: 462 (M + H+)
  • Beispiel 75 1-[(4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin
    Figure 01050001
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexyljodid gemäß dem Verfahren von Beispiel 72 (Ausbeute: 94,7%) synthetisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,38 (m, 1H), 1,55-1,72 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 1H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 2H), 2,35-2,65 (m, 8H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H).
  • Testbeispiele
  • Es wurde die calciuminhibierende Wirkung (Testbeispiel 1) in vitro für die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung bewertet und die Schrumpfwirkung des Nidus-Infarkts (Testbeispiel 2) in dem mittleren cerebralen Arterienobstruktionsmodell in der Ratte in vivo und die analgetische Wirkung (Testbeispiel 3) in einem Formalintest unter Verwendung einer Maus wurden bewertet. Die jeweiligen Testverfahren und Ergebnisse sind wie unten beschrieben.
  • Testbeispiel 1 Messung der potentalabhängigen Calciumkanalaktivität unter Verwendung eines fluoreszierenden Farbstoffs (Fura 2)
  • Die wichtigste Bedeutung wird einer "Glutaminsäure-Calcium-Annahme" als Mechanismus des Hirninfarkts (neuraler Zelltod durch Ischämie) zugeteilt. Denn wenn der cerebrale Blutfluss vermindert wird, wird eine anaerobe Glykolyse durchgeführt und das ATP des Hirngewebes wird abgeführt. Der Ionenkonzentrationsgradient innerhalb und außerhalb der Zelle wird nicht durch diese Energieabführung gehalten und es tritt eine Depolarisation auf. Der potentalabhängige Calciumkanal wird durch die Depolarisation in der Präsynapse aktiviert und eine übermäßige Freigabe von Glutaminsäure wird induziert. Bei der Postsynapse wird der potentialabhängige Calciumkanal durch Depolarisation aktiviert, um die Ca2+-Konzentration in der Zelle zu erhöhen, und Glutaminsäure, welche im Überschuss freigesetzt wurde, stimuliert einen Glutaminsäurerezeptor und erhöht die Ca2+-Konzentration in der Zelle. Als ein Ergebnis davon werden verschiedene Arten von Enzymen, wie Carpain und Phospholipase in Abhängigkeit von der Ca2+-Konzentration aktiviert und induzieren einen neuralen Zelltod. Das vorliegende Experimentsystem kann die Ca2+-Zufuhr in die Präsynapse unter diesen Fließcharts bewerten.
  • Darüber hinaus ist es bekannt, dass 10 μm Nifedipin, das ein L-Typ-Inhibitor ist, 1 μm n-Conotoxin GVIA, das ein N-Typ-Inhibitor ist, und 1 μM w-Agatoxin-IVA, das ein P/Q-Typ-Inhibitor ist, Inhibierungen von 16% 18% bzw. 64% gegen den Ca2+-Zustrom zeigen (es wird auf die folgenden Literaturstellen Bezug genommen). Dementsprechend wird betrachtet, dass das System für die Bewertung von N-Typ- und P/Q-Typ-Inhibierungen geeignet ist.
  • Literaturstellen:
    • D. Bowman, S. Alexander und D. Lodge, Pharmacological characterization of the calcium channels coupled to the Plateau Phase of KCl-induced intracellular free Ca2+ elevation in chicken and rat synaptosomes, Neuropharmacology, 32, (11), 1195-1202 (1993).
  • (1) Herstellung des cerebralen Cortex-Synaptosoms:
  • Das cerebrale Cortex-Synaptosom wurde wie unten beschrieben gemäß dem Verfahren, das in "Neuropharmacology, 32(11), 1195-1202, 1993" beschrieben ist, hergestellt. Und zwar wurde der cerebrale Cortex vom Gehirn einer enthaupteten Ratte herausgenommen und grob mit einer Schere zerkleinert. Er wurde in einen Homogenisator gegeben, in 3 M Sucrose homogenisiert und bei 4°C zentrifugiert (1500 g × 10 min.). Der erhaltene Überstand wurde ferner bei 4°C zentrifugiert (10000 g × 20 min.). Es wurden 0,3 M Sucrose zu dem erhaltenen Präzipitat gegeben und die Mischung wurde suspendiert. Die Suspension wurde in 0,8 M Sucrose geschichtet und zentrifugiert (10000 g × 30 min.). Das erhaltene Präzipitat wurde in einer "Lösung A" (118 mM-NaCl, 4,6 mM-KCl, 1 mM-CaCl2, 1 mM-MgCl2, 1,2 mM-Na2HPO4, 10 mM-D-Glukose, 20 mM-HEPES-NaOH, pH-Wert 7,4, 0,1%-BSA) suspendiert, um ein cerebrales Cortex-Synaptosom herzustellen.
  • (2) Calciumkanal-inhibierende Wirkung:
  • 4 mM-fura2/AM (Doujin) wurde in der zuvor genannten Lösung A suspendiert, um eine Lösung für die Beladung herzustellen. Die Lösung für eine Beladung in einer gleichen Menge wurde zu der Synaptosomlösung, die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, zugegeben und die Mischung wurde für 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Nach der Vervollständigung der Inkubation wurde die Lösung für die Beladung durch die Zentrifuge entfernt und ferner 2 Mal mit der Lösung A gewaschen. Die Lösung A, die die vorliegende Verbindung enthält, wurde zu dieser Lösung zugegeben und die Mischung wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Der Calciumkanal wurde stimuliert, indem 1/10 des Volumens einer "Lösung B" (122,6 mM-KCl, 1 mM-CaCl2, 1 mM-MgCl2, 1,2 mM-Na2HPO4, 10 mM-D-Glukose, 20 mM-HEPES-NaOH, pH-Wert 7,4, 0,1%-BSA) zu dieser Lösung zugegeben wurde. Die Calciumionenkonzentration in der Zelle wurde gemäß der speziellen Messung durch zwei Wellenlängen von 340 nm und 380 nm mit ARUGUS-FDSS (HAMAMATSU PHOTONICS Co.) gemessen, und die IC50-Werte der betreffenden Testverbindungen wurden bestimmt. Darüber hinaus wurde Verapamilhydrochlorid als eine Kontrollverbindung zum Vergleich verwendet. Ergebnis: Tabelle 1
    Beispiel Nr. IC50 (μM)
    70 13
    75 9
    Kontrolle > 16
  • Testbeispiel 2: Schrumpfeinfluss des Nidus-Infarkts in dem mittleren cerebralen arteriellen Obstruktionsmodell (I) bei Ratten
  • Ein Calciumion in der Zelle spielt eine wichtige Rolle bei der Expression von verschiedenen Zellfunktionen. Aber wenn die Calciumionenkonzentration in der Zelle übermäßig ansteigt, wird eine Zellaffektion induziert (es wird auf die Literaturstellen 1) und 2) Bezug genommen, die im Nachhinein gleich bezeichnet werden). Beispielsweise provoziert die neurale Zellaffektion, die durch exzitatorisches Aminosäure-Auftreten im Falle der cerebralen Ischämie induziert wird, einen übermäßigen Anstieg der Calciumionenkonzentration in der Zelle (3) und (4). Der Aufrechterhaltungsmechanismus des Membranpotentials versagt bei der exzitatorischen Aminosäure, die im Fall der lokalen cerebralen Ischämie (3) angestiegen ist, wodurch die Depolarisation der Membran induziert wird (5) und der Zufluss des Calciumions in der Zelle durch den potentialabhängigen Calciumkanal erhöht wird (6) und (7). Angesichts dieser Tatsache wird vorgeschlagen, dass eine Annahme, dass ein neuraler Zelltod auf einer Exzitationstoxizität durch exzitatorische Aminosäure mit einer Annahme korreliert, dass ein neuraler Zelltod auf den Anstieg der Calciumionenkonzentration in der Zelle basiert und dass die Aktivierung des potentialabhängigen Calciumkanals zu der Induktion des neuralen Zelltods beiträgt (8). Die potentialabhängigen Calciumkanäle, die in den neuralen Zellen vorliegen, werden in 6 Arten von Untertypen, bezogen auf die elektro-physiologische und pharmakologische Untersuchung (T-, L-, N-, P-, Q- und R-Typen) (9) eingeordnet. Darunter spielen N-, P- und Q-Typen eine wichtige Rolle bei der Freisetzung von Glutaminsäure des cerebralen Cortex-Synaptosoms der Ratte (10) und (11). Somit wurde die Schutzwirkung für die neurale Zellaffektion, die nach der lokalen cerebralen Ischämie induziert wird und durch die typischen Beispiele der vorliegenden Verbindung in dem mittleren cerebralen arteriellen Obstruktionsmodell der Ratte wiedergeben wird, bewertet.
  • (1) Herstellung der Proben
  • Die Verbindung, die durch die oben angegebene Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt wird, wurde in physiologischer Saline aufgelöst und geeignet hergestellt, so dass sie in Dosierungen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/h vorliegt. Die Konzentration der Probe wurde bezogen auf das mittlere Körpergewicht eines Tieres berechnet. Ferner wurde das mittlere Körpergewicht berechnet, indem das Körpergewicht aller Tiere, von denen beabsichtigt ist, dass sie für das Experiment verwendet werden, gemessen wurde. Beispielsweise wurde im Fall von 5 mg/kg/h folgendermaßen gerechnet: Konzentration der Probe = 5 mg × mittleres Körpergewicht (kg)/Verabreichungsvolumen (0,616 ml) pro Stunde.
  • (2) Herstellung des Nylonembolus
  • Der Embolus, der aus einem Nylonstich (Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA) aus einem 4-0-Monofilament hergestellt wurde, wurde für die Obstruktion der mittleren Cerebralarterie verwendet. Als Nylonembolus wurde der, der durch zuvoriges Abrunden dessen Spitze mit einer Flamme, Fragmentieren auf eine Länge von 25 mm und Markieren bei einer Position von 17 mm von der Spitze mit einem Ölstift hergestellt wurde, verwendet.
  • (3) Implantation eines Katheters für die intravenöse Verabreichung
  • Die Implantierung des Katheters für die intravenöse Verabreichung (Atom Vein Catheter 3Fr, hergestellt von ATOM MEDICAL Co., Ltd., Tokyo) wurde unter 70% Lachgas-2% Halothananästhesie durchgeführt. Der Katheter, der mit einer physiologischen Salinelösung gefüllt wurde, wurde von der Femoralvene des linken Fußes eingeführt.
  • (4) Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie
  • Die Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie wurde gemäß dem Verfahren von Longa et al (12) durchgeführt. Die Operation wurde unter 70% Lachgas-2% Halothananästhesie direkt nach der Implantierung des Katheters durchgeführt. Eine Ratte wurde mit dem Gesicht nach oben unter dem Stereoskopmikroskop für die Operation gegeben, der Hals wurde aufgeschnitten und der Abschnitt, bei dem die gesamte Karotidarterie der rechten Seite zu der externen Karotidarterie und der inneren Karotidarterie auseinandergeht, wurde bestimmt. Die externe Karotidarterie wurde an der peripheren Seite aufgeschnitten, und der Nylonembolus wurde von dem terminalen Ende der externen Karotidarterie, die in die innere Karotidarterie aufgeschnitten wurde, eingeführt. Der Embolus wurde bis zu der Position eingeführt, an der sich die Position von 17 mm von der Spitze des Embolus mit einem Verzweigungspunkt der externen Karotidarterie und der internen Karotidarterie duplizierte und wurde befestigt. Der Nylonembolus wurde nach 2 Stunden von der Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie zurückgezogen, um den Blutfluss wieder zu starten.
  • (5) Auswahl der Tiere, die das Ischämie-Symptom zeigen
  • Die Ratte wurde gefangen und mit dem Schwanz nach 30 Minuten nach der Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie angehoben, es wurde ein Individuum, das deutlich eine Seitenparalyse eines Vorderbeins (die Paralyse eines Vorderbeins der entgegengesetzten Seite des ausgelösten Infarkts) zeigt, für das Experiment als ein Beispiel bereitgestellt, bei dem die mittlere cerebrale Arterie verstopft war und in der Lage war, einen Ischämiezustand einzugehen.
  • (6) Verabreichung des Mediums und der Probe
  • Eine Ratte, die auf einer Seite eine Paralyse nach 30 Minuten nach der mittleren cerebralen arteriellen Obstruktion zeigte, wurde in einen Käfig mit einer Körpertemperatur-Kontrollvorrichtung gegeben und eine Sonde zum Beobachten der Körpertemperatur wurde in dem Rektum fixiert. Anschließend wurde eine Nadel, in die ein Medium oder eine Probe geladen wurde, in den Katheter für die intravenöse Verabreichung gegeben und die intravenöse Verabreichung der halben Menge (0,34 ml) der Dosierung, welche für 1 Stunde durch Infusion verabreicht werden würde, wurde innerhalb einer Minute durchgeführt. Anschließend wurde die Verabreichung bei einer Rate von 0,682 ml/h für 24 Stunden unter Verwendung einer Spritzenpumpe für die Infusion (Razel Scientific Instruments, Inc., Stamford, CT, USA) durchgeführt. Während der Verabreichung und 2 Stunden nach der Verabreichung wurde die Temperatur rektal in einem Bereich von 37,0°C bis 38,5°C durch das Körpertemperatur-Kontrollsystem kontrolliert.
  • (7) Messung der Nidus-Infarktgröße (TTC-Färben des Gehirnschnitts)
  • 24 Stunden nach der Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie wurde die Ratte enthauptet, das Gehirn wurde herausgenommen und das anhaftende Blut wurde mit physiologischer Salinelösung, die eisgekühlt war, gespült. Unter Verwendung des Gehirns, von dem der Bulbus Olfactorius entfernt wurde, wurde in einem Abstand von 2 mm von der Spitze (6 Schlitze in der Gesamtsumme) aufgeschlitzt und wurde in eine 2%ige-TTC-Lösung derart eingetaucht, dass die Rückseite des Gehirns nach oben schaute. Das TTC wurde geeignet in physiologischer Salinelösung aufgelöst. Nachdem es bei Raumtemperatur für eine Stunde oder mehr in der TTC-Lösung stehengelassen wurde, wurde es für die Flächenbestimmung des Nidus-Infarkts verwendet.
  • (8) Berechnung des Nidus-Infarktvolumens
  • Die Spitze von jedem Schnitt (die Rückseite des Gehirns) wurde für die Berechnung der Nidus-Infarktfläche verwendet. Für die Gehirnschnitte wurden Bilder in einem Computer (PM7500/100, Apple Japan, Tokyo) unter Verwendung von einer Bildaufnahmevorrichtung (CCD Color Camera, SANKEI Inc., Tokyo) aufgenommen. Die Flächen des Nidus-Infarkts des Gehirnkortex in den Bildern wurden unter Verwendung einer Bildanalyse-Software gemessen (NIH-Bild ver. 1,60, National Institutes of Health, USA). Das Volumen des Nidus-Infarkts eines Individuums wurde als Gesamtsumme (Fläche = mm3) von 6 Schnitten durch Multiplikation der Fläche (Einheit = mm2) des Nidus-Infarkts der jeweiligen gemessenen Schnitte mit 2 (Einheit = mm), was die Dicke des Schnittes ist, berechnet.
  • (9) Datenanalyseverfahren
  • Das Volumen (Einheit = mm3) des Nidus-Infarkts des Gehirnkortex wurde durch den Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die statistische Signifikanz zwischen der mittleren Kontrollgruppe und der betreffenden Probegruppen wurden durch Mehrfachsvergleichsanalyse von Dunnett analysiert und der Level der Signifikanz wurde als 5% bei beiden Seiten definiert. Die Dosierungsreaktivität wurde mittels Regressionsanalyse analysiert und der Level der Signifikanz wurde als 5% auf einer Seite definiert.
  • (10) Ergebnis:
  • Nachdem die mittlere cerebrale Arterie durch den Nylon-Embolus für 2 Stunden verstopft wurde, wurde der Blutfluss durch Entfernen des Nylon-Embolus wieder gestartet und das Volumen des Nidus-Infarkts wurde 24 Stunden nach der Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie gemessen. Als Ergebnis unterdrückt die erfindungsgemäße Verbindung das Volumen des Nidus-Infarkts des cerebralen Kortex signifikant und die Dosierungsabhängigkeit wurde durch den Schrumpfungseffekt des Nidus-Infarkts durch die erfindungsgemäße Verbindung als ein Ergebnis der Regressionsanalyse bestätigt. Beispielsweise verminderte die Verbindung von Beispiel 70 das Volumen des Nidus-Infarkts des cerebralen Cortex um 4% (128,9 ± 12,5 mm3, n = 16), 20% (108,0 ± 14,9 mm3, n = 15) bzw. 44% (75,7 ± 11,2 mm3, n = 12: p < 0,01), indem die intravenöse Verabreichung in Dosierungen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/h nach 30 Minuten von der Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie durchgeführt wurde, im Vergleich mit dem Volumen des Nidus-Infarkts des cerebralen Cortex von 134,4 ± 12,3 mm3 (n = 19) für eine Kontrollgruppe. Ferner verminderte die Verbindung von Beispiel 75 das Volumen des Nidus-Infarkts des cerebralen Cortex um 26% (119,9 ± 12,6 mm3, n = 16), 37% (102,0 ± 14,1 mm3, n = 14: p < 0,01) bzw. 49% (83,7 ± 21,3 mm3, n = 11: p < 0,001), indem die intravenöse Verabreichung in Dosierungen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/h nach 30 Minuten von der Obstruktion der mittleren cerebralen Arterie durchgeführt wurde, im Vergleich mit dem Volumen des Nidus-Infarkts des cerebralen Cortex von 162,9 ± 8,4 mm3 (n = 15) für die Kontrollgruppe.
  • Denn die erfindungsgemäße Verbindung inhibiert die Calciumionenzufuhr in das cerebrale Cortex-Synaptosom der Ratte, welches durch eine hohe Konzentration von KCl induziert wird, und inhibiert die Trennung von Glutaminsäure von dem cerebralen Cortexschlitz der Ratte. Darüber hinaus weist die vorliegende Verbindung eine Schutzwirkung für eine neurale Zellaffektion auf, die durch die lokale cerebrale Ischämie in dem vorliegenden Experiment verursacht wird, und zeigt einen signifikanten Schrumpfeffekt des Nidus-Infarkts durch Verabreichung, die nach 30 Minuten von der Ischämieentwicklung durchgeführt wird. Dementsprechend kann die erfindungsgemäße Verbindung die Wirksamkeit durch Nachverabreichung sogar beim apoplektischen Schlaganfall beim Menschen zeigen.
  • Darüber hinaus werden diese Ergebnisse durch Berichte unterstützt, bei denen SNX-111 (CAS Registrierungs-Nr. 107452-89-1), das ein N-Typ-Calciumkanal inhibierendes Peptid ist, das die Freisetzung von Glutaminsäure vom cerebralen Cortex schützt und dementsprechend die neurale Zellaffektion in dem lokalen cerebralen Ischämie-Modell der Ratte (13) und (14) und auch durch einen Bericht, bei dem ω-Agatoxin IVA, das ein P/Q-Typkanal inhibierendes Peptid ist, das eine Schutzwirkung für eine neurale Zelle in dem lokalen cerebralen Ischämie-Modell in der Ratte zeigt (15).
  • Bezugsliteratur:
    • 1) Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Farber, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science 206: 700-702 (1979).
    • 2) Kristian, T., Siesjo, B.K. Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718 (1998).
    • 3) Graham, S.H., Shiraisi, K., Panter, S.S., Simon, R.P., Faden, A.I. Changes in extracellular amino acid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990).
    • 4) Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 19: 105-111 (1986).
    • 5) Siesjo, B.K., Bengtsson, F. Calcium influxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: A unifying hypothesis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 9: 127-140 (1989).
    • 6) Mayer, M.L., Miller, R.J. Excitatory amino acid receptors, second messengers and regulation of intracellular Ca2+ in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sci. 11: 254-260 (1990).
    • 7) Osuga, H., Hakim, A.M. Relationship between extracellular glutamate concentration and voltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 16: 629-636 (1996).
    • 8) Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci. 11: 465-469 (1988).
    • 9) Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological dessection of multiple types of Ca2+ channel currents in rat cerebellar granule neurons. J. Neurosci. 15: 2995-3012 (1995).
    • 10) Turner, T.J., Dunlap, K. Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels using subsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretion. Neuropharmacology 34: 1469-1478 (1995).
    • 11) Maubecin, V.A., Sanchez, V.N., Rosato Siri, M.D., Cherksey, B.D., Sugimori, K., Llinas, R., Uchitel, O.D. Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca2+ channels present in synaptosomes from rat and chicken central nervous system. J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995).
    • 12) Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20: 84-91 (1989).
    • 13) Bowersox, S.S., Singh, T., Luther, R.R. Selective blockade of N-type voltage-sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-347 (1997).
    • 14) Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, M., Nanri, K., Ogawa, S., Shinohara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611-618 (1995).
    • 15) Asakura, K., Matsuo, Y., Kanemasa, T., Ninomiya, M. P/Q-type Ca2+ channel blocker ω-agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997).
  • Testbeispiel 3 Analgetischer Effekt (I) beim Formalintest unter Verwendung einer Maus
  • Ein N-Typ-Calciumkanal, der einer der neuronenspezifischen Calciumkanäle ist, wird durch SNX-111 eines Polypeptids mit geringem Molekulargewicht selektiv inhibiert. Ferner wird berichtet, dass SNX-111 eine analgetische Reaktion durch Verabreichung in das Rückenmark bei dem Formalintest, welcher einer der analgetischen Tests (1) und (2) ist, zeigt. Somit wurde der analgetische Effekt, der in dem Fall erhalten wurde, wenn die intravenöse Verabreichung der vorliegenden Verbindung durchgeführt wurde, in dem Formalintest (3) unter Verwendung einer Maus studiert.
  • (1) Experimentelles Tier
  • Ddy-Mäuse (männlich, 4 bis 7 Wochen alt), erhältlich von Japan SLC Co., wurden für das Experiment verwendet. Eine zuvorige Zufütterung von 4 Tagen oder mehr wurde für die Mäuse durchgeführt (Aufzuchtbedingung: Raumtemperatur 23 ± 1°C, Luftfeuchtigkeit 55 ± 5%, Lichtzyklus alle 12 Stunden). Die Mäuse wurden in einer Gruppe von etwa 20 in einen Käfig aus Polycarbonat für 20 Mäuse, in denen ein Teppich (White Flake, Charles River Co., Ltd., Tokyo) ausgebreitet wurde, untergebracht und aufgezogen. Am Morgen des Testtages wurden sie zu einem Labor gebracht. Sie wurden großzügig mit MF (Oriental Yeast Co., Tokyo) als ein Futtermittel gefüttert. Ferner tranken sie frisches Leitungswasser.
  • (2) Testverbindung
  • Erfindungsgemäße Beispiele wurden als Testverbindungen verwendet. Darüber hinaus wurden als bekannte Analgetika, Morphin, welches ein stark narkotisches Analgetikum ist, und ein Indomethacin, welches ein antiphlogistisches Analgetikum ist, verwendet, und diese wurden als Kontrollarzneimittel verwendet.
  • (3) Herstellung der Testverbindung
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in 5,28% Mannitol aufgelöst, damit sie 1 mg/ml (10 mg/kg) beträgt. Die Testverbindungen wurden an dem Experimentaltag, an dem sie hergestellt wurden, gewogen. Auf der anderen Seite wurde Morphin in physiologischer Saline aufgelöst, so dass sie 3 mg/ml (30 mg/kg) beträgt, und Indomethacin wurde in 0,5% Methylzellulose suspendiert, so dass sie 1 mg/ml (10 mg/kg) beträgt. Die Testverbindungen wurden an dem experimentellen Tag, an dem sie hergestellt wurden, gewogen.
  • (4) Herstellen des Reagens
  • 30 μL einer kommerziell erhältlichen 35,0-38,0%igen Formaldehydlösung wurde in Proben hergestellt und zu 970 μa physiologischer Saline zugegeben. Dies wurde als 3% Formalin verwendet. Ferner ist Formalin eine 37%ige Formaldehydlösung, und da die Reinheit der verwendeten Formaldehydlösung als 35,0-38,0% angegeben wird, beträgt das 3%ige Formalin, welches für das Experiment, für das es verwendet wird, hergestellt wird, genau 2,84-3,08% Formalin.
  • (5) Dosierung, Verabreichungsweg, Anzahl an Beispielen
  • 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung wurden intravenös verabreicht (0,1 ml einer 1 mg/ml-Lösung wurde pro Körpergewicht von 10 g verabreicht). 30 mg/kg Morphin wurden oral verabreicht (0,1 ml von 3 mg/ml-Lösung wurde pro Körpergewicht von 10 g verabreicht). 10 mg/kg von Indomethacin wurde oral verabreicht (0,1 ml von 1 mg/ml Suspensionslösung wurde pro Körpergewicht von 10 g verabreicht). 0,1 ml der jeweiligen Lösemittel wurden intravenös oder oral pro Körpergewicht von 10 g als Kontrolle verabreicht. Fünf Beispiele für jede Gruppe wurden getestet.
  • (6) Testverfahren
  • 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung wurden intravenös über die Schwanzvene verabreicht, 30 mg/kg Morphin wurden oral verabreicht und 10 mg/kg Indomethacin wurden oral verabreicht. Nach 5, 30 bzw. 90 Minuten der jeweiligen Verabreichungen wurden 20 μl von 3% Formalin subkutan an die Planta des linken Hinterschenkels der Maus verabreicht und die Maus wurde in einem Beobachtungskäfig, der aus einem durchsichtigen Kunststoff hergestellt ist, aufbewahrt. Direkt nach der Verabreichung von Formalin wurde der Leckzeitvorgang, bei der eine Maus das linke hintere Bein leckte, für 5 Minuten gemessen und wurde als ein Schmerzindex von Schmerz verwendet. Die jeweiligen Lösemittel wurden auf ähnliche Weise als Kontrolle verabreicht. Indem man die Leckzeit der Kontrolle auf 100% setzt, wurde die Unterdrückungsrate (%) der vorliegenden Verbindung durch die folgende Berechnungsformel berechnet.
  • Formel:
    • Senkungsrate (%) = (Leckzeit der Kontrolle-Leckzeit der Testverbindung)/(Leckzeit der Kontrolle) × 100
  • (7) Ergebnis:
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird erwartet, dass sie statistisch und signifikant die Leckzeit im Vergleich mit der Kontrollgruppe unterdrücken. Das Morphin zeigte die analgetische Wirkung mit einer Unterdrückungsrate von 54% und die Unterdrückungsrate von Indomethacin war –38% und es wurde keine analgetische Wirkung bestätigt.
  • Denn als ein spezifischer Neuronencalciumkanalinhibitor zeigt die erfindungsgemäße Verbindung die analgetische Wirkung ähnlich wie SNX-111, was ein N-Typ-Calciumkanalinhibitor ist, zeigt die gleiche analgetische Wirkung wie Morphin, was ein starkes analgetisches Narkotikum ist, sogar im Vergleich mit bekannten Analgetika, und zeigt ferner bessere Analgetikawirkungen als Indomethacin, was ein antiphlogistisches Analgetika ist. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Therapie und Verbesserung von Schmerz extrem geeignet.
  • Literaturstellen:
    • 1) Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994) Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P-Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14(8): 4882-4890.
    • 2) S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther (1996) Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain. The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249.
    • 3) Hunskaar S, Fasmer OB and Hole K (1985) Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics, Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76.

Claims (17)

  1. Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I-a), ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, worin R13 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrilgruppe bezeichnet:
    Figure 01210001
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, worin die Verbindung eine ausgewählt aus 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; und 1-[4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen, worin die Verbindung eine ausgewählt aus 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin; und 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin ist.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, ein Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(5-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin ist:
    Figure 01220001
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, ein Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin ist:
    Figure 01220002
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, ein Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 1-[4-Cyano-5-methyl-4-(3-cyano-2-thienyl)hexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin ist:
    Figure 01220003
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, ein Salz davon oder ein Hydrat davon, worin die Verbindung 1-[4-Cyano-4-(3-cyano-5-thienyl)-5-methylhexyl]-4-[2-(3-cyanophenoxy)ethyl]piperazin ist:
    Figure 01230001
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Menge der durch die allgemeine Formel (I-a) dargestellten Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon oder eines Hydrats von ihnen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ein Calciumantagonist ist.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ein neuronenselektiver Calciumantagonist ist.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen zumindest eine aus P/Q-Typ-Calciumkanalinhibitor und N-Typ-Calciumkanalinhibitor ist.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ein Mittel zur Behandlung, Verhinderung oder Verbesserung einer Krankheit ist, gegen die die hemmende Wirkung auf zumindest einen von P/Q-Typ-Calciumkanal und N-Typ-Calciumkanal wirksam ist.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ein Mittel zur Hemmung des Tods von neuralen Zellen oder zum Schutz von cerebralen neuralen Zellen ist.
  14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ein Mittel zur Behandlung, Verhinderung oder Verbesserung von Neuralkrankheiten ist.
  15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung, ein Salz davon oder ein Hydrat von ihnen ein Analgetikum ist.
  16. Verwendung einer durch die allgemeine Formel (I-a) dargestellten Verbindung gemäß Anspruch 1, eines Salzes davon oder eines Hydrats von ihnen für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Calciumantagonist, neuronenselektiver Calciumantagonist, P/Q-Typ-Calciumkanal- und/oder N-Typ-Calciumkanalinhibitor, Mittel zur Behandlung, Verhinderung oder Verbesserung einer Krankheit, gegen die eine den P/Q-Typ-Calciumkanal und/oder den N-Typ-Calciumkanal hemmende Wirkung wirksam ist, Mittel zur Hemmung des Tods von neuralen Zellen oder zum Schutz von cerebralen neuralen Zellen, Mittel zur Behandlung, Verhinderung oder Verbesserung von Neuralkrankheiten oder Analgetikum.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin die Neuralkrankheit eine der Krankheiten ausgewählt aus akutem ischämischem Schlaganfall, Gehirnapoplexie, Gehirninfarkt, Kopftrauma, cerebralem neuralem Zelltod, Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Huntington Krankheit, metabolischer Affektion der Gehirnzirkulation, cerebraler Dysfunktion, Schmerz, Spasmen, Schizophrenie, Migräne, Epilepsie, manischer Depression, neuraldegenerativen Krankheiten, cerebraler Ischämie, AIDS-Demenz-Komplikationen, Ödem, Angststörung, diabetischer Neuropathie, cerebraler vaskulärer Demenz und multipler Sklerose ist.
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