DE60125828T2

DE60125828T2 - Zusammensetzungen aus n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamid und zyklischen oligonukleotiden

Info

Publication number: DE60125828T2
Application number: DE60125828T
Authority: DE
Inventors: Miljenko Dumic; Darko Filic; Bozena Klepic; Aleksandar Danilovski; Marija Tudja
Original assignee: Pliva Farmaceutika dd; Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd; Pliva Farmaceutska Industrija dd
Current assignee: Pliva Farmaceutika dd
Priority date: 2000-11-10
Filing date: 2001-01-31
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2021-02-01
Also published as: YU35303A; CZ20031490A3; CN1477977A; EP1347780A1; SK6722003A3; IS6810A; JP2004513155A; EA200300556A1; BR0115281A; EE200300197A; NO20032091D0; GEP20043403B; HRP20000765A2; AR026815A1; MXPA03004111A; WO2002038186A1; NO20032091L; KR20030060929A; EP1347780B1; BG107896A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen aus N-(1-Methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamid (das im folgenden Text mit seinem internationalen Freinamen "Torasemid" bezeichnet wird) und cyclischen Oligosacchariden mit erhöhter Freisetzung, Verfahren für deren Herstellung, pharmazeutische Formulierungen, die sie enthalten, sowie ihre Verwendung.
Torasemid ist ein neues potentes Diuretikum aus der Klasse der so genannten "Schleifendiuretika", das in Beispiel 71 des DE-Patents 25 15 025 beschrieben wird. Strukturell unterscheidet es sich vollständig von Diuretika aus der gleichen Klasse, wie Furosemid, Bumetanid und Azosemid. Zusätzlich zu diuretischen Eigenschaften besitzt es auch antihypertensive Eigenschaften.
Als Diuretikum der Henle-Schleife ist es als Mittel zur Vermeidung von Herzschäden oder Herzgewebeschäden, die durch metabolische oder ionische Anomalien verursacht werden, die bei Ischämie auftreten, bei der Behandlung von Thrombosen, Angina pectoris, Asthma, Bluthochdruck, Nierenödemen, Lungenödemen, primärem und sekundärem Aldosteronismus, des Bartter-Syndroms, von Tumoren, Glaukomen, zum Senken des intraokularen Drucks, bei der Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis, bei der Behandlung von Hirnödemen, die durch Hirnverletzungen, Ischämie, Gehirnerschütterungen, Metastasen oder epileptische Anfälle verursacht werden, und bei der Behandlung von Nasenentzündungen, die durch Allergene hervorgerufen werden, von Interesse.
Es ist wohlbekannt, dass Torasemid in vier kristallinen Modifikationen, der polymorphen Form I [Acta Cryst. B34, (1978) 1304–1310], der polymorphen Form II [Acta Cryst. B34, (1978) 2659–2662], der polymorphen Form III (PCT/WO 00/20395) und der polymorphen Form V (HR-Patentanmeldung Nr. P 20000328A), und in einer amorphen Modifikation (HR-Patentanmeldung Nr. P 20000162A) existieren kann.
Die Modifikationen von Torasemid (polymorphe Formen I–V) sind sehr hydrophob und in Wasser praktisch unlöslich. Die sehr schlechte Wasserlöslichkeit und Benetzbarkeit von Torasemid stellt ein Problem bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen mit guter Löslichkeit und gleichmäßiger Bioverfügbarkeit dar.
Das Problem der Erhöhung der Lösegeschwindigkeit von Wirkstoffen, die in Wasser nur schlecht löslich sind, betrifft viele Gebiete, die von Phytopharmazeutika bis zu Pestiziden reichen und im Allgemeinen alle Gebiete, auf denen bioaktive Substanzen verwendet werden.
Die Lösegeschwindigkeit wird durch physikalisch-chemische Eigenschaften des Wirkstoffs und ganz besonders durch seine Löslichkeit in Wasser bestimmt. Demnach ist die Lösegeschwindigkeit eines Wirkstoffs der limitierende Faktor für den Absorptionsprozess und die therapeutische Wirksamkeit des Wirkstoffs. Zusätzlich können die Zerfallsprodukte des Wirkstoffs, die in pharmazeutischen Zubereitungen gebildet werden, auch verschiedene Nebenwirkungen verursachen. Deshalb führt eine erhöhte Löslichkeit und Stabilität, die durch die Zubereitung einer geeigneten Formulierung erzielt wird, zu einer erhöhten Wirksamkeit des Wirkstoffs. In der pharmazeutischen Industrie wurde die Erhöhung der Lösegeschwindigkeit und der Stabilität von schlecht löslichen Wirkstoffen durch verschiedene Methoden erreicht, z. B. durch die Mikronisierung, durch die Herstellung von amorphen Stoffen, Clathraten, durch chemische Veränderungen, durch die Einstellung des pH-Werts und sehr häufig durch die Herstellung fester Zusammensetzungen aus dem Wirkstoff und physiolo gisch geeigneten Zusätzen, die die gewünschte physikalisch-chemische Veränderung des Wirkstoffs ermöglichen, d. h. die Lösegeschwindigkeit und die Benetzbarkeit des Wirkstoffs verbessern. Als physiologisch geeignete Zusätze werden üblicherweise z. B. Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und mit zunehmender Häufigkeit Cyclodextrine verwendet, bei denen es sich um kommerziell erhältliche cyclische Oligosaccharide handelt, die aus 6, 7 oder 8 verknüpften Glucopyranose-Einheiten bestehen (α-, β- und γ-Cyclodextrin und deren Derivate).
Feste Zusammensetzungen aus einem Wirkstoff und physiologisch geeigneten Zusätzen können durch Vermischen, Mahlen, Fällen, Verdampfen, Lyophilisieren, Sprühtrocknen und Schmelzen hergestellt werden.
Die Eigenschaften von Cyclodextrinen sind wohlbekannt und wurden detailliert in Übersichtsartikeln in Zeitschriften beschrieben [Szejtli J., Cyclodextrin Technology (1988) Kluwer Academic Publisher, Dordrecht; Szeijtli J., Cyclodextrins in drug formulations: Part I, Pharm. Techn. Int. 3 (1991) 15–22; Szejtli J., Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 3 (3) (1991) 16–24; T. Loftson, Pharmaceutical Application of β-Cyclodextrin, Pharm. Techn. Eur. 11 (1999) 20; W. Saenger, Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19 (1980) 344].
Cyclodextrine sind durch die Gestalt ihres Moleküls in der Form eines Zylinders charakterisiert. Innerhalb des Zylinders gibt es einen intramolekularen Hohlraum, der hydrophob ist, während die Außenseite hydrophil ist. Der hydrophobe Charakter des intramolekularen Hohlraums ermöglicht es anderen Molekülen oder Teilen von Molekülen, die als "Gast"-Moleküle bezeichnet werden, in das Wirtsmolekül einzudringen und dadurch Einschlusskomplexe zu bilden.
Ein Einschlusskomplex kann durch zahlreiche Kräfte, eingeschlossen auch die anziehenden van der Waals-Kräfte und die Wasserstoffbindungen, stabilisiert werden. Die Einschlusskomplexierung des entsprechenden "Gast"-Moleküls mit Cyclodextrinen kann zu zahlreichen physikalisch-chemischen Veränderungen der Eigenschaften des "Gast"-Moleküls führen. Der Schmelzpunkt wird verändert, das IR-Spektrum und das Röntgenpulverdiffraktogramm des Komplexes sind relativ verschieden vom Spektrum und Diffraktogramm des reinen "Gast"-Moleküls oder eines einfachen (nicht komplexierten) Gemischs aus dem "Wirts"-Molekül und dem "Gast"-Molekül. Mit Hilfe von Cyclodextrin-Einschlusskomplexen werden wasserunlösliche "Gast"-Moleküle löslicher. In vielen Fällen werden chemisch instabile Verbindungen durch die Einschlusskomplexierung stabilisiert. Die Veränderungen der physikalisch-chemischen Eigenschaften des "Gast"-Moleküls, die aus der Einschlusskomplexierung mit Cyclodextrinen resultieren, stellen einen Beweis dafür dar, dass der Cyclodextrin-Einschlusskomplex eine eigenständige Form des festen Zustands eines "Gast"-Moleküls darstellt.
Obwohl die Herstellung fester Zusammensetzungen aus einem Wirkstoff und einem physiologisch geeigneten Zusatz für eine große Zahl von schlecht löslichen pharmazeutischen Wirkstoffen zu einer erhöhten Lösegeschwindigkeit führt, kann dies nicht als die Regel angesehen werden. Es muss nämlich für jeden Wirkstoff und physiologisch geeigneten Zusatz ermittelt werden, welches Herstellungsverfahren, welcher physiologisch geeignete Zusatz und welches molare Verhältnis Wirkstoff/physiologisch akzeptabler Zusatz, welches Lösemittel, welche Zeit, welche Temperatur bei der Herstellung etc. eine feste Zusammensetzung ergeben, die die gewünschte Lösegeschwindigkeit des Wirkstoffs möglich macht.
Feste Zusammensetzungen von Cyclodextrin mit verschiedenen pharmazeutisch interessierenden Wirkstoffen sind aus Patenten sowie der Literatur bekannt, und es werden hier nur einige Beispiele angeführt.
So haben M. I. La Rotonda et al. feste Zusammensetzung aus dem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel Nimesulid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1), die durch physikalisches Mischen, Verdampfen, Lyophilisieren, Sprühtrocknen und Kneten hergestellt wurden, verglichen und haben berichtet, dass die Lösegeschwindigkeit von den physikalisch-chemischen Eigenschaften jeder festen Zusammensetzung abhängt. Im Vergleich zu Nimesulid allein war das Auflösen von Nimesulid in festen Zusammensetzungen deutlich beschleunigt, und für die festen Zusammensetzungen, die durch Lyophilisieren und Sprühtrocknen erhalten wurden, zeigte sich, dass sie die Formulierungen mit dem schnellsten Auflösen von Nimesulid sind [S.T.P. Pharma Sci. 10 (2000) 157].
P. R. Vavia et al. haben ebenfalls feste Zusammensetzungen von Nimesulid mit β-Cyclodextrin und HP-β-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:1 (physikalische Gemische und Lyophilisate) verglichen. Wie von den Autoren angegeben, erhöhten die Einschlusskomplexe, die durch Lyophilisierung hergestellt wurden, im Gegensatz zu physikalischen Gemischen, die Lösegeschwindigkeit von Nimesulid, und speziell mit dem Nimesulid/HP-β-Cyclodextrin-Einschlusskomplex wurde eine deutlich verbesserte Löslichkeit erzielt [Drug Develop. Ind. Pharm. 25 (1999) 543].
J. R. Mayano et al. haben, durch physikalisches Vermischen, Sprühtrocknen und Kneten, feste Zusammensetzungen aus dem Arzneimittel Oxazepam und β-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:1 und 1:2 hergestellt, und für alle feste Zusammensetzungen war das Auflösen des Oxazepams, verglichen mit Oxazepam allein, be schleunigt. Im Fall der physikalischen Gemische zeigte sich für beide molaren Verhältnisse von Oxazepam zu β-Cyclodextrin ein gleicher Einfluss auf das Auflösen von Oxazepam, während feste Zusammensetzungen, die durch Kneten und Sprühtrocknen im molaren Verhältnis 1:2 hergestellt wurden, das Auflösen des Oxazepams deutlich beschleunigten, verglichen mit den Zusammensetzungen mit dem molaren Verhältnis 1:1 [Int. J. Pharm. 114 (1995) 95].
Weiterhin haben M. Guyot et al. physikalische Gemische und Einschlusskomplexe aus dem Arzneimittel Norfloxacin und β-Cyclodextrin oder HP-β-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:1 und 1:2 hergestellt. Die physikalischen Gemische und die Einschlusskomplexe führten zu einer deutlich besseren Löslichkeit, verglichen mit Norfloxacin allein. Es wurde kein Einfluss des molaren Verhältnisses auf das Auflösen beobachtet [Int. J. Pharm. 123 (1995) 53]
Im Übrigen haben M. Pedersen et al. festgestellt, dass physikalische Gemische aus dem Antimykotikum Miconazol und β-Cyclodextrin in einem molaren Verhältnis von 1:2 im Vergleich zu dem Einschlusskomplex mit β-Cyclodextrin ein schnelleres Auflösen zeigen [Drug. Develop. Ind. Pharm. 25 (1999) 1241].
In dem US-Patent 5,849,329 haben die Autoren ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit kontrolliertem Auflösen geschützt, die durch Mahlen oder Trockenmischen von Wirkstoffen unter anderem auch mit α-, β-, γ- und HP-β-Cyclodextrin und deren Derivaten hergestellt werden. Als Wirkstoffe werden Naftazon, Terfenadin, Carbamazepin, Glicazid, Glibenclamid, Bifonazol sowie Nifedipin, Diazepam und Ketoprofen angegeben.
In dem US-Patent 5,449,521 haben die Autoren pharmazeutische Zusammensetzungen geschützt, die Griseofulvin, Piroxicam, Diace rein, Diltiazem, Megestrolacetat, Nifedipin, Nicergolin, Ketoprofen, Naproxen, Diclofenac, Ibuprofen, Lorazepam, Oxazepam als Wirkstoff und unter anderem vernetztes polymeres Cyclodextrin enthalten. Die angeführten pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden durch Mahlen des Wirkstoffs und eines geeigneten Zusatzes in einer mit dem Dampf eines Lösemittels oder eines Gemischs von Lösemitteln gesättigten Mühle hergestellt.
Im Übrigen haben in dem US-Patent 5,010,064 die Autoren einen Einschlusskomplex aus Dipyrimidol und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis von 1:1 bis 1:12) geschützt, während durch das US-Patent 5,019,563 ein Komplex aus dem Natriumsalz von Ibuprofen und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:0,2 bis 1:0,75) geschützt wird.
Weiterhin haben in dem US-Patent 5,674,854 die Autoren die Herstellung und einen Einschlusskomplex aus pharmazeutisch geeigneten Salzen von Diclofenac und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1) beschrieben und geschützt, und in dem US-Patent 5,744,165 haben die Autoren Einschlusskompexe aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen von Nimesulid und α-, β- und γ-Cyclodextrin und Derivaten davon geschützt.
In der veröffentlichten Patentanmeldung WO 93/00097 haben die Autoren stabile pharmazeutische Zubereitungen beansprucht, die Torasemid oder dessen Salze und Zusätze, wie Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Croscarmellose, quervernetztes Polyvidon, Calcium-Carboxymethylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, modifizierte Stärke etc. enthalten. Cyclodextrine wurden darin nicht aufgeführt.
Bei unserer weiteren Forschung auf dem Gebiet von Torasemid haben wir die überraschende Feststellung gemacht, dass sich physika lische Gemische aus den Modifikationen I–V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten durch ein schnelleres Auflösen des Torasemids unterscheiden. Zusätzlich wurde die überraschende Feststellung gemacht, dass sich Einschlusskomplexe der Modifikationen I–V von Torasemid mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten durch ein schnelleres Auflösen des Torasemids unterscheiden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich zunächst auf physiologisch geeignete physikalische Gemische der Modifikationen I, II, III, IV oder V von Torasemid mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten oder auf beliebige Gemische aus den Modifikationen I, II, III, IV und V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten.
Bei den Cyclodextrinen, die in den physikalischen Gemischen enthalten sind, handelt es sich um α-, β- γ-Cyclodextrin und deren Derivate. Geeignete Derivate von α-, β- und γ-Cyclodextrin sind deren Ether und gemischte Ether, bei denen eine oder mehrere Gruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins mit C_1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, mit Carboxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl, C_1-6-Alkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Besonders wichtige Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate sind α-, β- und γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-α-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-γ-cyclodextrin; 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin und (2-Carboxymethoxy)-propyl-β-cyclodextrin.
Im Allgemeinen kann in den erfindungsgemäßen physikalischen Gemischen das molare Verhältnis der Modifikationen I–V von Torasemid zu den Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten im Bereich von 1:0,1 bis 1:5 liegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten physikalischen Gemische aus den Modifikationen I–V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten. In der Praxis kann das Verfahren nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden:
Eine Modifikation I, II, III, IV oder V von Torasemid und Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate oder ein beliebiges Gemisch der Modifikationen I, II, III, IV und V von Torasemid und Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate werden in einem speziellen molaren Verhältnis kombiniert, in einem Mörser oder Mischer, der üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, bei einer Temperatur und über einen Zeitraum homogenisiert, die/der erforderlich ist, um ein Gemisch mit der gewünschten Lösegeschwindigkeit von Torasemid zu erhalten.
Gemäß dem ersten erfindungsgemäßen Gegenstand bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf physiologisch geeignete Einschlusskomplexe der Modifikationen I, II, III, IV oder V von Torasemid mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten oder aus einem beliebigen Gemisch der Modifikationen I, II, III, IV und V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten.
Bei den Cyclodextrinen, die in diesen Einschlusskomplexen enthalten sind, handelt es sich um α-, β- und γ-Cyclodextrin oder deren Derivate. Geeignete Derivate von α-, β- und γ-Cyclodextrin sind deren Ether oder gemischte Ether, bei denen eine oder mehrere Gruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins mit C_1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C_1-6-Alkyl-carbonyl, vorzugsweise Acetyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl, C_1-6-Alkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Besonders wichtige Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate sind α-, β- und γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-α-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin und (2-Carboxymethoxy)-propyl-β-cyclodextrin.
Im Allgemeinen kann in den erfindungsgemäßen Einschlusskomplexen das molare Verhältnis der Modifikationen I–V von Torasemid zu den Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten im Bereich von 1:0,1 bis 1:5 liegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Einschlusskomplexe aus den Modifikationen I–V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten. In der Praxis kann das Verfahren nach dem folgenden Verfahren durchgeführt werden:
Eine Modifikation I, II, III, IV oder V von Torasemid oder ein beliebiges Gemisch der Modifikationen I, II, III, IV und V von Torasemid wird zu einer wässrigen Lösung von Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten gegeben, und mit oder ohne die Zugabe einer wässrigen Ammoniaklösung wird bei einer Temperatur und über einen Zeitraum gerührt, die/der für die Bildung des Einschlusskomplexes er forderlich ist. Nachdem der Einschlusskomplex gebildet worden ist, wird das Wasser durch Lyophilisieren, Sprühtrocknen, Vakuumverdampfen bei niedrigeren Temperaturen oder durch ein beliebiges anderes auf dem Gebiet der Pharmazie bekanntes Verfahren entfernt.
Die physikalischen Gemische aus den Modifikationen I–V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten sowie die Einschlusskomplexe aus den Modifikationen I–V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten, die gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, können, als geeignete Torasemid-Formulierung, als Diuretikum oder als Mittel zur Verhinderung von Herzschäden oder Herzgewebsschäden, die durch metabolische oder ionische Anomalien verursacht werden, die mit Ischämie zusammenhängen, zur Behandlung von Thrombosen, Angina pectoris, Asthma, Bluthochdruck, Nierenödemen, Lungenödemen, primärem und sekundärem Aldosteronismus, des Bartter-Syndroms, von Tumoren, Glaukomen, für die Senkung des intraokularen Drucks, zur Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis, zur Behandlung von Hirnödemen, die durch Hirnverletzungen, Ischämie, eine Gehirnerschütterung, Metastasen oder epileptische Anfälle verursacht werden, und zur Behandlung von Nasenentzündungen, die durch Allergene verursacht werden, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutische Formulierungen, wie Tabletten, Kapseln, Injektionen oder Sprays, die physikalische Gemische oder Einschlusskomplexe aus den Modifikationen I, II, III, IV oder V von Torasemid und Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten oder von beliebigen Gemische der Modifikationen I, II, III, IV und V von Torasemid mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrin-Derivaten als Wirkstoff, ohne jegliche Zusätze oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen, wie Zucker, Stärke, Stärkederivaten, Cellulose, Cellulosederiva ten, Formtrennmitteln und Antiadhäsiva und optional Mitteln zur Verbesserung der Fließfähigkeit, enthalten.
1 zeigt die DSC-Kurve (DSC: dynamische Differenzkalorimetrie) von β-Cyclodextrin.
2 zeigt die DSC-Kurve der Modifikation I von Torasemid.
3 zeigt die DSC-Kurve des physikalischen Gemischs aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1).
4 zeigt die DSC-Kurve des Einschlusskomplexes aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1).
5 zeigt das IR-Spektrum von β-Cyclodextrin, das in KBr aufgenommen wurde.
6 zeigt das IR-Spektrum der Modifikation I von Torasemid, das in KBr aufgenommen wurde.
7 zeigt das IR-Spektrum des physikalischen Gemischs aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1), das in KBr aufgenommen wurde.
8 zeigt das IR-Spektrum des Einschlusskomplexes aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1), das in KBr aufgenommen wurde.
9 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm von β-Cyclodextrin.
10 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der Modifikation I von Torasemid.
11 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm des physikalischen Gemischs aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1).
12 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm des Einschlusskomplexes aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1).
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, ohne durch diese Beispiel eingeschränkt zu werden.
Beispiel 1
Die Modifikation I von Torasemid gemäß PCT/WO 00/20395 (0,50 g) und eine äquimolare Menge β-Cyclodextrin wurden 24 h in einem Mischer homogenisiert.
Die DSC-Kurve (DSC: dynamische Differenzkalorimetrie), die in 3 gezeigt wird, enthält exotherme Peaks der Modifikation I von Torasemid und von β-Cyclodextrin. Die DSC-Analyse wurde mit einem Gerät von Perkin-Elmer, Modell DSC7, und mit einer Aufheizgeschwindigkeit von 25°C/min durchgeführt.
Das in 7 gezeigte IR-Spektrum enthält die charakteristischen Peaks der Modifikation I von Torasemid und von β-Cyclodextrin. Das IR-Spektrum wurde in einem IR-Spektralphotometer Nicolet, Modell Magna 760, im Bereich von 4000 bis 600 cm^–1 aufgenommen.
Das repräsentative Röntgenpulverdiffraktogramm wird in 11 gezeigt, es wurde in einem Diffraktometer von PHILIPS, Modell PW 3710, im Bereich 2θ = 5–40° unter Verwendung von CuKα-Strahlung = 1,541 Å aufgenommen. Die Schrittweite betrug 0,029°, und die Aufnahmezeit betrug 1 s pro Schritt.
Beispiel 2
Das physikalische Gemisch aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin, das gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, wurde einer Prüfung der Freisetzung des Wirkstoffs in Wasser bei einer Temperatur von 37°C (USP 24) unterzogen, und die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Freisetzung von Torasemid aus dem physikalischen Gemisch aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1) in Wasser (USP 24) (37°C, 50 U/min, 1000 ml).
Beispiel 3
β-Cyclodextrin (1,81 g) wurde in 50 ml entmineralisiertem Wasser gelöst, und 10 Tropfen einer wässrigen Ammoniaklösung wurden zugegeben. Anschließend wurde eine äquimolare Menge der Modifikation I von Torasemid, die gemäß PCT/WO 00/20395 hergestellt wurde, zu der Lösung gegeben, wonach 24 h kräftig gerührt wurde, anschließend wurde filtriert, und das Wasser wurde durch Lyophilisierung entfernt.
Die Bildung des Einschlusskomplexes aus Torasemid und β-Cyclodextrin wurde durch die Daten nachgewiesen, die durch die dynamische Differenzkalorimetrie, die IR-Analyse und das Röntgenpulverdiffraktogramm erhalten wurden.
Die DSC-Kurve (dynamische Differenzkalorimetrie), die in 4 gezeigt wird, enthält nicht die intensiven Peaks, die für die Modifikation I von Torasemid und für β-Cyclodextrin charakteristisch sind.
Das IR-Spektrum, das in 8 gezeigt wird, unterscheidet sich deutlich von dem IR-Spektrum der Modifikation I von Torasemid und von dem IR-Spektrum von β-Cyclodextrin, die in den 5 und 6. dargestellt sind.
Das Röntgenpulverdiffraktogramm, das in 12 gezeigt wird, unterscheidet sich deutlich vom Röntgenpulverdiffraktogramm der Modifikation I von Torasemid und dem Röntgenpulverdiffraktogramm von β-Cyclodextrin, die in den 10 und 11 dargestellt sind.
Beispiel 4
β-Cyclodextrin (0,28 g) wurde in 50 ml entmineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung wurde unter kräftigem Rühren auf 80°C erhitzt, sie wurde 60 min gerührt, wonach eine äquimolare Menge der Modifikation I von Torasemid, die gemäß PCT/WO 00/20395 hergestellt wurde, über 90 min zugegeben wurde. Anschließend wurde die heiße Lösung filtriert, auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach das Wasser durch Lyophilisierung entfernt wurde.
Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe war identisch mit dem IR-Spektrum der Probe, die gemäß Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
Beispiel 5
Der Einschlusskomplex aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin, der gemäß Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, wurde einer Prüfung der Freisetzung des Wirkstoffs in Wasser bei einer Temperatur von 37°C (USP 24) unterzogen, und die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2: Freisetzung von Torasemid aus dem Einschlusskomplex aus der Modifikation I von Torasemid und β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1:1) in Wasser (USP 24) (37°C, 50 U/min, 1000 ml).

Claims

Physikalische Gemische, dadurch gekennzeichnet, dass sie Torasemid und Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate enthalten.
Physikalische Gemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Torasemid unter den Modifikationen I, II, III, IV und V und beliebigen Gemischen dieser Modifikationen ausgewählt ist.
Physikalische Gemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin unter α-, β- und γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
Physikalische Gemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclodextrin-Derivate unter Ethern und gemischten Ethern von α-, β- und γ-Cyclodextrin ausgewählt werden, bei denen eine oder mehrere Gruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins mit C_1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, mit Carboxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C_1-6-Alkyl-carbonyl, vorzugsweise Acetyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl, C_1-6-Alkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind.
Physikalische Gemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclodextrin-Derivate unter 2-Hydroxypropyl-α-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxy ethyl-γ-cyclodextrin; 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin und (2-Carboxymethoxy)-propyl-β-cyclodextrin ausgewählt werden.
Physikalische Gemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Torasemid und die Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate in einem molaren Verhältnis von 1:0,1 bis 1:5 enthalten sind.
Verfahren zur Herstellung der physikalischen Gemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Torasemid und die Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate homogenisiert werden.
Verfahren zur Herstellung der physikalischen Gemische nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Homogenisierung in einem Mörser oder in Mischern durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung der physikalischen Gemische nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischen bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100°C durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung der physikalischen Gemische nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischen während eines Zeitraums von 0,1 Stunden bis 24 Stunden durchgerührt wird.
Physikalische Gemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Diuretikum und als Mittel zur Verhinderung von Herzschäden oder Herzgewebsschäden, die durch metabolische oder ionische Anomalien verursacht werden, die mit Ischämie zusammenhängen, zur Behandlung von Thrombosen, Angina pectoris, Asthma, Bluthochdruck, Nierenödemen, Lun genödemen, primärem und sekundärem Aldosteronismus, des Bartter-Syndroms, von Tumoren, Glaukomen, für die Senkung des intraokularen Drucks, zur Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis, zur Behandlung von Hirnödemen, die durch Hirnschäden, Ischämie, eine Gehirnerschütterung, Metastasen oder epileptische Anfälle verursacht werden, und zur Behandlung von Nasenentzündungen, die durch Allergene verursacht werden, verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie physikalische Gemische nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Zusätzen, wie Zucker, Stärke, Stärkenderivate, Cellulose, Cellulosenderivaten, Formtrennmitteln und Antiadhäsiva und gegebenenfalls Mitteln zur Regulierung der Fließfähigkeit enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Tablette, eine Kapsel, eine Injektion oder ein Spray ist.
Einschlusskomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass sie Torasemid und Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate enthalten.
Einschlusskomplexe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin unter α-, β- und γ-Cyclodextrin ausgewählt wird.
Einschlusskomplexe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclodextrin-Derivate unter Ethern und gemischten Ethern von α-, β- und γ-Cyclodextrin ausgewählt werden, bei denen eine oder mehrere Gruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins mit C_1-6-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkoxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl, C_1-6-Alkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkyl, vorzugsweise 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind.
Einschlusskomplexe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclodextrin-Derivate unter 2-Hydroxypropyl-α-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, 2-Hydroxyethyl-γ-cyclodextrin; 2,6-Dimethyl-β-cyclodextrin und (2-Carboxymethoxy)-propyl-β-cyclodextrin ausgewählt werden.
Einschlusskomplexe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Torasemid und die Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate in einem molaren Verhältnis von 1:0,1 bis 1:5 enthalten sind.
Verfahren zur Herstellung der Einschlusskomplexe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Torasemid und die Cyclodextrine oder Cyclodextrin-Derivate in Wasser mit einer oder ohne eine wässerige Lösung einer Base umgesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung der Einschlusskomplexe nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässerige Ammoniaklösung als wässerige Lösung einer Base verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung der Einschlusskomplexe nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100°C durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung der Einschlusskomplexe nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es während 0,1 Stunden bis 7 Tagen durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung der Einschlusskomplexe nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser und die Base nach Bildung des Einschlusskomplexes durch Trocknen entfernt werden.
Verfahren zur Herstellung der Einschlusskomplexe nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknung aus einer Gefriertrocknung, Sprühtrocknung, Vakuumverdampfung oder Vakuumtrocknung besteht.
Einschlusskomplexe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Diuretikum und als Mittel zur Verhinderung von Herzschäden oder Herzgewebsschäden, die durch metabolische oder ionische Anomalien verursacht werden, die mit Ischämie zusammenhängen, zur Behandlung von Thrombosen, Angina Pectoris, Asthma, Hypertonie, Nierenödemen, Lungenödemen, primärem oder sekundärem Aldosteronismus, des Bartter-Syndroms, von Tumoren, Glaukomen, für die Senkung des intraokularen Drucks, zur Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis, zur Behandlung von Gehirnödemen, die durch Hirnschäden, Ischämie, eine Gehirnerschütterung, Metastasen oder epileptische Anfälle verursacht werden, und zur Behandlung von Nasenentzündungen, die durch Allergene verursacht werden, verwendet werden.
Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Einschlusskomplexe nach Anspruch 14 als Wirkstoff in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen, wie Zucker, Stärke, Stärkenderivaten, Cellulose, Cellulosenderivaten, Formtrennmitteln und Antiadhäsiva sowie gegebenenfalls Mitteln zur Regulierung der Fließfähigkeit enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Tablette, eine Kapsel, eine Injektion oder ein Spray ist.