[go: up one dir, main page]

BG107896A - Състави на n-(метилетиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридил-сулфона мид и циклични олигозахариди - Google Patents

Състави на n-(метилетиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридил-сулфона мид и циклични олигозахариди Download PDF

Info

Publication number
BG107896A
BG107896A BG107896A BG10789603A BG107896A BG 107896 A BG107896 A BG 107896A BG 107896 A BG107896 A BG 107896A BG 10789603 A BG10789603 A BG 10789603A BG 107896 A BG107896 A BG 107896A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclodextrin
torasemide
impurity
derivatives
alkyl
Prior art date
Application number
BG107896A
Other languages
English (en)
Inventor
Miljenko Dumic
Darko Filic
Bozena Klepic
Aleksandar Danilovski
Marijan Tudja
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska Industrija
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska Industrija filed Critical Pliva, Farmaceutska Industrija
Publication of BG107896A publication Critical patent/BG107896A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Настоящото изобретение се отнася до състави на N-(1метилетиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсулфонамид (по-нататък в текста споменаван чрез неговото генерично наименование “тораземид”) и циклични олигозахариди с увеличено отделяне, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични форми които ги съдържат както и до тяхното използване.
Тораземидът е нов потенциален диуретик от класа на така наречените “възлови диуретици”, който е описан в пример 71 на патент DE 25 15 025. Структурно, той изцяло се различава от диуретиците от същия клас, такива като фуроземид, буметанид и азосемид. В допълнение към диуретичните свойства той притежава антихипертонични свойства.
Като възлов диуретик на Henle той е интересен като агент за предпазване от сърдечни увреждания или увреждания на сърдечна тъкан причинени от метаболитни или йонни аномалии свързани с исхемия, при лечението на тромбози, ангина пекторис, астма, хипертензия, бъбречен оток, белодробен оток, първичен или вторичен алдостеронизъм, синдром на Batter, тумори, глаукома, намаляване на вътреочното налягане, остър или хроничен бронхит, при лечението на мозъчен оток причинен от травма, исхемия, състресение на мозъка, метастази или епилептични атаки и при лечението на носови инфекции причинени от алергени.
Известно е, че тораземидът може да съществува в четири кристални модификации: полиморфна форма I [Acta Cryst. В34, (1978) 1304-1310], полиморфна форма II [Acta Cryst. В34, (1978) 26592662], полиморфна форма III (PCT/WO 00/20395) и полиморфна форма V (HR Patent Application No. P 20000162A).
Модификациите на тораземида (полиморфни форми I-V) са много хидрофобни и практически неразтворими във вода. Много слабата водо-разтворимост и умокряемост на тораземида представлява проблем при получаването на фармацевтични препарати с добра разтворимост и постоянна биодостъпност.
Проблемът за увеличаване на скоростта на разтваряне на активните вещества които са слабо разтворими във вода покрива много области простиращи се от фитофармацевтичните препарати до пестицидите, изобщо всички тези области където се използват биоактивни вещества.
Скоростта на разтваряне се определя чрез физикохимични характеристики на активното вещество и особенно чрез неговата разтворимост във вода. Така, скоростта на разтваряне на активното вещество е ограничаващият фактор в абсорбционният процес и при терапевтичната активност на веществото. Допълнително, продуктите от разлагане на активното вещество образувани във фармацевтичните препарати могат също да причинят различни странични ефекти. Затова увеличена разтворимост и стабилност се постигат чрез получаването на подходяща формулировка произтичаща от увеличена ефективност на активното вещество. Във фармацевтичната индустрия, увеличаването на скоростта на разтваряне и на стабилността на слабо разтворими активни вещества се решава чрез различни методи, например, чрез микронизация, чрез приготвяне на аморфни форми, клатрати, чрез химични модифицирания, чрез регулиране на pH и много често чрез получаване на твърди състави на активното вещество и физиологично подходящи добавки правещи възможна желаната физикохимична трансформация на активното вещество, т.е. подобряване на скоростта на разтваряне и умокряемостта на активното вещество. Като физиологично подходящи добавки обикновенно се използват, например, поливинилпиролидон, карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза и, с увеличаваща се честота, циклодекстрини, търговски достъпни циклични олигозахариди съдържащи 6, 7 и 8 свързани глюкопиранозни части (α-, β- и γ- циклодекстрини и техни производни).
Твърди състави активно вещество/физиологично подходяща добавка могат да бъдат получени чрез смесване, смилане, утаяване, изпаряване, лиофилизиране, пулверизационно сушене и топене.
Свойствата на циклодекстрините са добре известни и съществуват описани подробно в периодични списания [Szejtli J., Cyclodextrin Technology (1988) Kluwer Academic Publishers, Dordrecht; Szejtli J., Cyclodextrins in drug formulations: Part I, Pharm. Techn. Int 3 (1991) 15-22; Szejtli J., Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 3 (3) (1991) 16-24; T. Loftson, Pharmaceutical Application of β-Cyclodextrin, Pharm. Techn. Eur. 11 (1999) 20; W. Saenger, Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19 (1980) 344].
Циклодекстрините се характеризират чрез конфигурацията на тяхната молекула nog формата на цилиндър. Вътре цилиндърът има Вътреишомолекулна кухина която е хидрофобна, докато другата страна е хидрофилна. Хидрофобният характер на вътрешномолекулната кухина дава възможност на други молекули или части от молекули, известни като молекули “гости” да проникват вътре в молекулата домакин чрез което се образуват комплекси с примеси.
Комплекс с примес може да бъде стабилизиран чрез многобройни сили, също Вандер Ваалсови привличащи сили и водородни връзки. Комплекс с примес от съответната молекула “гост” с циклодекстрини може да доведе до многобройни физикохимични промени в свойствата на молекулата “гост”. Точката на топене се променя, IR спектърът и праховата рентгенограма на комплекса са относително различни от тези на чистата молекула “гост” или на обикновенната (не комплексна) смес от молекулата “хазяин” и молекулата “гост”. Посредством комплекса с циклодекстринов примес, водо-неразтворимите молекули “гости” стават по-разтворими. В много случаи химически нестабилни съединения се стабилизират чрез комплексообразуващ примес. Споменатите промени на физико-химичните свойства на молекулата “гост” са резултат от комплексообразуващ примес с циклодекстрини, представляват доказателство че комплекса с циклодекстринов примес представлява уникална форма на твърдото състояние на молекулата “гост”.
Въпреки, че получаването на твърдите състави активно вещество/физиологично подходяща добавка с увеличена скорост на разтваряне се забелязва при голям брой слабо разтворими фармацевтично активни вещества, това не може да бъде прието като правило. Именно, за всяко активно вещество и физиологично подходяща добавка има създадени метод за получаване, физиологично подходяща добавка и моларно съотношение активно вещество/физиологично подходяща добавка, разтворител, време, температура на получаване и др. които водят до твърд състав правещ възможна желаната скорост на разтваряне на активното вещество.
Твърди съсътави на циклодекстрин с различни фармацевтично интересни активни вещества има известни от патентни както и от литературата и само малко примери са цитирани тук.
Така, Μ. I. La Rotonda и др. сравняват твърди състави на нестероидното противовъзпалително лекарство нимезулид и βциклодекстрин (молно съотношение 1:1) получени чрез физично смесване, изпаряване, лиофилизация, пулверизационно сушене и механично обработване и съобщават че скоростта на разтваряне зависи от физико-химичните свойства на всеки твърд състав. В сравнение със самостоятелен нимезулид, разтварянето на нимезулида от твърдите състави значително се ускорява и твърдите състави получени чрез лиофилизация и пулверизационно сушене показват че съществуват форми с най-бързото разтваряне на нимезулид [S.T.P. Pharma Sci. 10 (2000) 157].
Р. R. Vavia и др. също сравняват твърди състави на нимезулид с β-циклодекстрин и ΗΡ-β-циклодекстрин в молно съотношение 1:1 (физични смеси и лиофилизати). Както е изложено от авторите, в противоположност на физически смеси, комплексите с примес получени чрез лиофилизация увеличават разтворимостта на нимезулида, и особенно чрез комплекса с примес нимезулид/ΗΡ-βциклодекстрин се постига значително по-висока разтворимост [Drag Develop. Ind. Pharm. 25 (1999) 543].
J. R. Mayano и др. получават, чрез физично смесване, пулверизационно сушене и механична обработка, твърди състави от лекарството оксазепам с β-циклодекстрин в моларни съотношения 1:1 и 1:2, и всички твърди състави ускоряват разтварянето на оксазепама в сравнение със самостоятелен оксазепам. В случая на физични смеси, двете моларни съотношения на оксазепам с βциклодекстрин показват равно въздействие върху разтворимостта на оксазепама докато твърдите състави получени чрез механична обработка и пулверизационно сушене с молно съотношение 1:2 значително ускоряват разтварянето на оксазепама в сравнение с това при моларно съотношение 1:1 [Int. J. Pharm. 114 (1995) 95].
Further, М. Guyot и др. получават физични смеси и комплекси с примес от лекарството норфлоксацин с β-циклодекстрин и HP-β-циклодекстрин в молни съотношения 1:1 и 1:2. физичните смеси както и комплексите с примес значително увеличават разтворимостта в сравнение със самостоятелен норфлоксацин. Не се забелязва влияние на моларните съотношения върху разтворимостта [Int. J. Pharm. 123 (1995) 53].
Освен това, М. Pedersen и др. излагат че физични смеси на антимикотичен миконазол и β-циклодекстрин с моларно съотношение 1:2 показват по-бърза разтворимост в сравнение с комплекса с примес с β-циклодекстрин [Drug. Develop. Ind. Pharm. 25 (1999) 1241].
В патент US 5,849,329 авторите защитават метод за получаване на фармацевтични състави с контролирано разтваряне, получени чрез смилане или сухо смесване на активните вещества също с , inter alia, α-, β-, γ- и ΗΡ-β-циклодекстрини и техни производни. Като активни вещества там са цитирани нафтазон, терфенадин, карбамазепин, гликазид, глибенкламид, бифоназол както и нифедипин, диазепам и кетопрофен.
В патент US 5,449,521 авторите защитават фармацевтични състави съдържащи гризеофилвин, пироксикам, диацереин, дилтиазем, мегестрол ацетат, нифедипин, ницерголин, кетопрофен, напроксен, диклофенак, ибупрофен, лоразепам, оксазепам като активно вещество и, inter alia, напречно-свързан полимерен циклодекстрин. Цитираните фармацевтични състави се получават чрез смилане на активното вещество и подходяща добавка в мелници наситени с прите на разтворитела или на смес от разтворители.
Освен това, в патент US 5,010,064 авторите защитават комплекс с примес от дипиримидол и β-циклодекстрин (молно съотношение от 1:1 до 1: 12), докато в патент US 5,019563 е защитен комплекс от натриева сол на ибупрофен и βциклодекстрин (молно съотношение 1: 0.2 до 1: 0.75).
По-нататък в патент US 5,674,854 авторите описват и защитават получаването и комплекс с примес от фармацевтично подходящи соли на диклофенак и β-циклодекстрин (молно съотношение 1: 1) и В патент US 5,744,165 авторите защитават комплекси с примес от соли на алкални метали и соли на алкалоземни метали на нимезулид са-, β- и γ- циклодекстрини и техни производни.
В патентната публикация WO 93/00097 авторите защитават стабилни фармацевтични препарати съдържащи тораземид или негови соли и производни такива като хидроксипропилцелулоза, поливинилпиролидон, натриева-напречна кармелоза, напречен-повидон, калциева-карбоксиметилцелулоза, по-малко заместена хидроксипропилцелулоза, модифицирано нишесте и др. Циклодекстрини не са цитирани там.
В нашето по-нататъшно проучване в областта на тораземида изненадващо открихме, че физични смеси на модификации I-V на тораземида с циклодекстрани или циклодекстранови производни се различават по по-бързото разтваряне на тораземида. Допълнително, изненадващо беше открито че комплекси с примес от модификации I-V на тораземида с циклодекстрини или циклодекстринови производни се различават по по-бързото разтваряне на тораземида.
Първо, настоящото изобретение се отнася до физиологично подходящи физични смеси на модификации I, II, III, IV или V на тораземида с циклодекстрини или циклодекстринови производни или до всяка смес от модификации I, II, III, IV или V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни.
Циклодекстрини съдържащи се в физичните смеси са α-,
β- и γ-циклодекстрини и техни производни. Подходящи производни на α-, β- и γ-циклодекстрини са техни етери и смесени етери които имат една или повече групи от анхидроглюкозни части на циклодекстрин заместен с С16алкил, за предпочитане метил, етил или изопропил; хидроксиС|_6алкил, за предпочитане хидроксиетил или хидроксипропил или хидроксибутил; карбоксиС16алкил, за предпочитане карбоксиметил или карбоксиетил; С16алкилкарбонил, за предпочитане ацетил, С^балкоксикарбонилС^алкил или карбокси-С^алкокси-С^алкил, за предпочитане карбокси-метоксипропил или карбоксиетоксипропил; С|.6алкоксикарбонилоксиСь6алкил, за предпочитане 2-ацетилоксипропил. Особенно важни циклодекстрини или техни производни са α-, β- и γциклодекстрини, 2-хидроксипропил-а-циклодекстрин, 2-хидроксипропил-рциклодекстрин, 2-хидроксипропил-у-циклодекстрин, 2-хидроксиетил-рциклодекстрин, 2-хидроксиетил-у-циклодекстрин, 2,6-диметил-рциклодекстрин и (2-карбоксиметокси)-пропил-р-циклодекстрин.
Изобщо, при физичните смеси от настоящото
изобретение молното съотношение на модификациите Ι-V на тораземида към циклодекстрините или циклодекстриновите производни може да варира от 1:0.1 до 1:5.
По-нататък, настоящото изобретение се отнася до метод за получаването на гореспоменатите физични смеси на модификации Ι-V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни. В практиката методът може да бъде осъществен съгласно следващия метод:
Модификация I, II, III, IV или V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни или всяка смес от модификации I, II, III, IV или V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни се комбинират в специфично моларно съотношение, хомогенизират се в хаван или миксери обикновенно използвани във фармацевтичната индустрия при температура и за период от време необходими за получаване на смес с желаната скорост на разтваряне на тораземида.
В съответствие с първия предмет на изобретението, настоящото изобретение също се отнася до физиологично подходящи комплекси с примес от модификации I, II, III, IV или V на тораземида с циклодекстрини или циклодекстринови производни или всяка смес от модификации I, II, III, IV или V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни.
Циклодекстрини съдържащи се в комплекси с примес са α-, β- и γ-циклодекстрини или техни производни. Подходящи производни на α-, β- и γ-циклодекстрини са техни етери или смесени етери които имат една или повече групи от анхидроглюкозни части на циклодекстрин заместен с Смалкил, за предпочитане метил, етил или изопропил; хидроксиС16алкил, за предпочитане хидроксиетил или хидроксипропил или хидроксибутил; карбоксиС16алкил, за предпочитане карбоксиметил или карбоксиетил; С16алкилкарбонил, за предпочитане ацетил; С|.6алкоксикарбонилС16алкил или карбокси-С^балкокси-С^алкил за предпочитане карбоксиметоксипропил или карбоксиетоксипропил; С1.6алкоксикарбонилоксиС1.6алкил, за предпочитане 2-ацетилоксипропил. Особенно важни циклодекстрини или техни производни са α-, β- и γциклодекстрини, 2-хидроксипропил-а-циклодекстрин, 2-хидроксипропил^11 циклодекстрин, 2-хидроксипропил-у-циклодекстрин, 2-хидроксиетил-рциклодекстрин, 2-хидроксиетил-у-циклодекстрин, 2,6-диметил-рциклодекстрин и (2-карбоксиметокси)пропил-р-циклодекстрин.
Изобщо, в комплексите с примес от настоящото изобретение модното съотношение на модификации Ι-V на тораземида към циклодекстрини или циклодекстринови производни може да варира от 1:0.1 до 1:5.
По-нататък, настоящото изобретение се отнася до метод за получаването на гореспоменатите комплекси с примес на модификации Ι-V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни. В практиката методът може да бъде осъществен съгласно следващия метод:
Модификация I, II, III, IV или V на тораземидаили всяка смес от модификации I, II, Ш, IV или V на тораземида се добавя към воден разтвор на циклодекстрини или циклодекстринови производни и, с или без добавянето на воден амонячен разтвор, се разбърква при температура и за период от време необходим за образуването на комплекса с примес. След като се образува комплекса с примес, водата се отделя чрез лиофилизация, пулверизационно сушене, вакуумно изпаряване при по-ниски температури или всеки друг метод известен във фармацевтичната област.
Физичните смеси на модификации Ι-V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни както и комплекси с примес от модификации Ι-V на тораземида и циклодекстрини или
циклодекстринови производни получени съгласно методите от настоящото изобретение могат, като подходяща тораземидна форма, да бъдат използвани като диуретик или като агент за предпазване от сърдечни увреждания или увреждания на сърдечна тъкан причинени от метаболитни или йонни аномалии свързани с исхемия, при лечението на тромбоза, ангина пекторис, астма, хипертензия, бъбречен оток, белодробен оток, първичен или вторичен алдостеронизъм, синдром на Batter, тумори, глаукома, намаляване на вътреочното налягане, остър или хроничен бронхит, при лечението на мозъчен оток причинен от травма, исхемия, състресение на мозъка, метастази или епилептични атаки и при лечението на носови инфекции причинени от алергени.
Настоящото изобретение също се отнася до фармацевтични форми такова като таблети, капсули, инжекции или спрейове съдържащи физични смеси или комплекси с примес от модификации I, II, III, IV или V на тораземида и циклодекстрини или циклодекстринови производни или всяка смес от модификации I, II, III, IV или V на тораземида с циклодекстрини или циклодекстринови производни като активен компонент, без каквито и да са добавки или в комбинация с една или повече фармацевтично приемливи добавки такива като захар, нишесте, нишестени производни, целулоза, целулозни производни, агенти за моделирано освобождаване и антиадхезивни агенти и оптимални агенти за регулиране на течливостта.
Фиг.1 представлява DSC крива на β-циклодекстрин. фиг.2 представлява DSC крива на модификация I на тораземида.
фиг.З представлява DSC крива на физичната смес от модификация I на тораземида и β-циклодекстрин (молно съотношение фиг.4 представлява DSC крива на комплекса с примес от модификация I на тораземида и β-циклодекстрин (молно съотношение
фиг.5 представлява IR спектър на β-циклодекстрин регистриран в КВг.
фиг.6 представлява IR спектър на модификация I на тораземида регистриран в КВг.
фиг.7 представлява IR спектър на физичната смес от модификация I на тораземида и β-циклодекстрин (молно съотношение 1: 1) регистриран в КВг.
фиг.8 представлява IR спектър на комплекса с примес
от модификация I на тораземида и β-циклодекстрин (молно съотношение 1: 1) регистриран в КВг.
фиг.9 представлява прахова рентгенограма на βциклодекстрин.
фиг. 10 представлява прахова рентгенограма на модификация I на тораземида.
фиг. 11 представлява прахова рентгенограма на физичната смес от модификация I на тораземида и β-циклодекстрин (молно съотношение 1: 1).
Фиг. 12 представлява прахова рентгенограма на комплекса с примес от модификация I на тораземида и β-циклодекстрин (молно съотношение 1:1).
Настоящото изобретение е илюстрирано, но по никакъв начин ограничено, от следващите примери.
Пример 1
Модификацията I на тораземида съгласно PCT/WO
00/20395 (0.50 g) и равномоларно количество от β-циклодекстрин се хомогенизират в смесител в продължение на 24 часа.
Кривата на диференциално сканиращата калориметрия (DSC) представена на фиг. 3 включва екзотермични пикове на модификация I на тораземида и β-циклодекстрин. DSC анализът се извършва на апарата Perkin-Elmer, модел DSC7 при скорост на загряване 25 °C/min.
IR спектърът представен на фиг. 7 включва характерни пикове на модификация I на тораземида и β-циклодекстрин. IR спектърът е регистриран на IR спектрофотометър Nicolet, модел Magna 760 в обхвата от 4000 до 600 cm1.
Представителната прахова рентгенограма е представена на фиг. 11 и е регистрирана на дифрактометър PHILIPS, модел PW 3710 в обхвата 2Θ = 5-40° като се използват СиКа лъчи = 1.541 А. Етапът на регистриране е 0.029 ° и времето на регистриране els на етап.
Пример 2 физичната смес от модификацията I на тораземида и β-циклодекстрин получена съгласно пример 1 от настоящото изобретение се подлага на изследване за освобождаване на активното вещество във вода при температура 37 °C (USP 24) и резултатите са показани в Таблица 1.
Таблица 1: Освобождаване на тораземид от физичната смес на модификация I на тораземид и β-циклодекстрин (молно съотношение 1:1) във вода (USP 24) (37 °C, 50 грт, 1000 ml)
Време (min) Освободен тораземид (%)
Модификация I на тораземид физична смес
0 0 0
15 0.7 32.2
30 20.3 57.1
45 38.5 70.2
60 51.8 80.6
90 68.5 89.1
120 78.7 93.8
Пример 3 β-циклодекстрин (1.81 g) се разтваря в 50 ml деминерализирана вода и се добавят 10 капки воден амонячен разтвор. След това, равномоларно количество от модификация I на тораземид, приготвено съгласно PCT/WO 00/20395, се добавя към разтвора, енергично се разбърква в продължение на 24 часа и след това се филтрува и водата се отстранява чрез лиофилизация.
Образуването на комплекса с примес от тораземид и β-циклодекстрин се доказва чрез данните получени от диференциална сканираща калориметрия, IR анализ и прахова рентгенограма.
Кривата на диференциалната сканираща калориметрия (DSC) представена на фиг. 4 не включва убедителни пикове характерни за модификация I на тораземида и на β-циклодекстрин.
IR спектърът представен на фиг. 8 неоспоримо се различава от IR спектъра на модификация I на тораземида и от IR спектъра на β-циклодекстрина представени на фигури 5 и 6.
Праховата рентгенограма представена на фиг. 12
неоспоримо се различава от праховата рентгенограма на модификация I на тораземида и праховата рентгенограма на β-циклодекстрина представени на фигури 10 и 11.
Пример 4 β-циклодекстрин (0.28 g) се разтваря в 50 ml
деминерализирана вода, разтворът се загрява до 80 °C при енергично разбъркване, разбърква се в продължение на 60 минути и след това равномоларно количество от модификация I на тораземид, приготвено съгласно PCT/WO 00/20395, се добавя над 90 минути. След това, горещият разтвор се филтрува, охлажда се до стайна температура, при което водата се отстранява чрез лиофилизация.
IR спектърът на така получената проба е идентичен на
IR спектъра на пробата получена съгласно пример 3 от настоящото изобретение.
Пример 5
Комплексът с примес от модификацията I на тораземида и β-циклодекстрин получен съгласно пример 3 от настоящото изобретение се подлага на изследване за освобождаване на активното вещество във вода при температура 37 °C (USP 24) и резултатите са показани в Таблица 2.
Таблица 2: Освобождаване на тораземид от комплекса с примес на модификация I на тораземида и β-циклодекстрин (молно съотношение
1:1) във вода (USP 24) (37 °C, 50 грт, 1000 ml)
Време (min) Освободен тораземид (%)
Модификация I на тораземид Комплекс с примес
0 0 0
15 0.7 95.8
30 20.3 98.2
45 38.5 97.9
60 51.8 98.3
90 68.5 98.8
120 78.7 98.5

Claims (27)

1. физични смеси, характеризиращи се с тоВа, че включват тораземид и циклодекстрини или циклодекстринови производни.
2. физични смеси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че тораземидът е избран от група включваща модификации I, II, III, IV и V или всяка техна смес.
3. физични смеси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че циклодекстринът е избран от група включваща α-, β- и γ-циклодекстрин.
4. физични смеси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че циклодекстриновите производни са избрани от групата на етери или смесени етери на α-, β- и γ-циклодекстрини които имат една или повече групи от анхидроглюкозни части на циклодекстрин заместен с С1.6алкил, за предпочитане метил, етил или изопропил; хидроксиС]_6алкил, за предпочитане хидроксиетил или хидроксипропил или хидроксибутил; карбоксиСЬ6алкил, за предпочитане карбоксиметил или карбоксиетил; С| 6алкилкарбонил, за предпочитане ацетил, С|_6алкоксикарбонилС1.6алкил или карбокси-СЬ6алкокси-С1_6алкил за предпочитане карбоксиметоксипропил или карбоксиетоксипропил; СЬ6алкоксикарбонилоксиС16алкил, за предпочитане 2-ацетилоксипропил
5. физични смеси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че циклодекстриновите производни са избрани от групата на 2-хидроксипропил-а-циклодекстрин, 2-хидроксипропил-р19 циклодекстрин, 2-хидроксипропил-у-циклодекстрин, 2-хидроксиетил-рциклодекстрин, 2-хидроксиетил-у-циклодекстрин, 2,6-диметил-рциклодекстрин и (2-карбоксиметокси)-пропил-р-циклодекстрин.
6. физични смеси съгласно претенция 1, характеризиращи се с тоВа, че тораземида и циклодекстрините или циклодекстриноВите производни са в молно съотношение от 1:0.1 до 1:5.
7. Метод за получаване на физични смеси съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тораземида и циклодекстрините или циклодекстриноВите производни се хомогенизират.
8. Метод за получаване на физични смеси съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че споменатата хомогенизация се осъществява в хаван или миксери.
9. Метод за получаване на физични смеси съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че споменатото смесване се извършва при температури от 10 °C до 100 °C.
10. Метод за получаване на физични смеси съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че споменатото смесване се извършва в продължение на от 0.1 часа до 24 часа.
11. физични смеси съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че се използват като диуретик и като агент за предпазване от сърдечни увреждания или увреждания на сърдечна тъкан причинени от метаболитни или йонни аномалии свързани с исхемия, при лечението на тромбоза, ангина пекторис, астма, хипертензия, бъбречен оток, белодробен оток, първичен или вторичен алдостеронизъм, синдром на Batter, тумори, глаукома, намаляване на вътреочното налягане, остър или хроничен бронхит, при лечението на мозъчен оток причинен от травма, исхемия, състресение на мозъка, метастази или епилептични атаки и при лечението на носови инфекции причинени от алергени.
12. фармацевтична форма, характеризираща се с това, че включва физични смеси съгласно претенция 1 като активно вещество в комбинация с една или повече фармацевтично приемливи добавки такива като захар, нишесте, нишестени производни, целулоза, целулозни производни, агенти за моделирано освобождаване и антиадхезивни агенти и оптимални агенти за регулиране на течливостта.
13. фармацевтична форма съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че е таблета, капсула, инжекция или спрей.
14. Комплекси с примес, характеризиращи се с това, че включват тораземид и циклодекстрини или циклодекстринови производни.
15. Комплекси с примес, съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че циклодекстринът е избран от група включваща α-, β- и γ-циклодекстрин.
16. Комплекси с примес, съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че циклодекстриновите производни са избрани от групата на етери или смесени етери на α-, β- и γциклодекстрини които имат една или повече групи от анхидроглюкозни части на циклодекстрин заместен с С16алкил, за предпочитане метил, етил или изопропил; хидроксиС16алкил, за предпочитане хидроксиетил или хидроксипропил или хидроксибутил; карбоксиС16алкил, за предпочитане карбоксиметил или карбоксиетил; С16алкилкарбонил, за предпочитане ацетил, С].6алкоксикарбонилСи 6алкил или карбокси-С16алкокси-С]_6алкил за предпочитане © карбоксиметоксипропил или карбоксиетоксипропил;
С16алкоксикарбонилоксиСЬ6алкил, за предпочитане 2-ацетилоксипропил
17. Комплекси с примес, съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че циклодекстриновите производни са избрани от групата на 2-хидроксипропил-а-циклодекстрин, 2хидроксипропил-в-циклодекстрин, 2-хидроксипропил-у-циклодекстрин, 2хидроксиетил-в-циклодекстрин, 2-хидроксиетил-у-циклодекстрин, 2,6диметил-в-циклодекстрин и (2-карбоксиметокси)-пропил-вциклодекстрин.
©
18. Комплекси с примес, съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че тораземида и циклодекстрините или циклодекстриновите производни са в молно съотношение от 1:0.1 до 1:5.
19. Метод за получаване на комплекси с примес, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че тораземида и циклодекстрините или циклодекстриновите производни реагират във вода с или без воден разтвор на основа.
20. Метод за получаване на комплекси с примес, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че като воден разтвор на основа се използва воден амонячен разтвор.
21. Метод за получаване на комплекси с примес, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че се извършва при температури от 10 °C до 100 °C.
22. Метод за получаване на комплекси с примес, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че се извършва в продължение на от 0.1 часа до 7 дни.
23. Метод за получаване на комплекси с примес, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че след образуване на споменатия комплекс с примес, водата и основата се отделят чрез сушене.
24. Метод за получаване на комплекси с примес, съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че споменатото сушене се извършва чрез лиофилизация, пулверизационно сушене, вакуумно изпаряване или вакуумно сушене.
25. Комплекси с примес, съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че се използват като диуретик и като агент за предпазване от сърдечни увреждания или увреждания на сърдечна тъкан причинени от метаболитни или йонни аномалии свързани с исхемия, при лечението на тромбоза, ангина пекторис, астма, хипертензия, бъбречен оток, белодробен оток, първичен или вторичен алдостеронизъм, синдром на Batter, тумори, глаукома, намаляване на Вътре очното налягане, остър или хроничен бронхит, при лечението на мозъчен оток причинен от травма, исхемия, състресение на мозъка, метастази или епилептични атаки и при лечението на носови инфекции причинени от алергени.
26. фармацевтична форма, характеризираща се с това, че включва комплекси с примес, съгласно претенция 14, като активен компонент в комбинация с една или повече фармацевтично приемливи добавки такива като захар, нишесте, нишестени производни, целулоза, целулозни производни, агенти за моделирано освобождаване и антиадхезивни агенти и оптимални агенти за регулиране на течливостта.
27. фармацевтична форма, съгласно претенция 26, характеризираща се с това, че е таблетка, капсула, инжекция или спрей.
BG107896A 2000-11-10 2003-06-10 Състави на n-(метилетиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридил-сулфона мид и циклични олигозахариди BG107896A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000765A HRP20000765A2 (en) 2000-11-10 2000-11-10 Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release
PCT/HR2001/000004 WO2002038186A1 (en) 2000-11-10 2001-01-31 Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107896A true BG107896A (bg) 2004-01-30

Family

ID=10947206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107896A BG107896A (bg) 2000-11-10 2003-06-10 Състави на n-(метилетиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридил-сулфона мид и циклични олигозахариди

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7037928B2 (bg)
EP (1) EP1347780B1 (bg)
JP (1) JP2004513155A (bg)
KR (1) KR20030060929A (bg)
CN (1) CN1477977A (bg)
AR (1) AR026815A1 (bg)
AU (1) AU2001228721A1 (bg)
BG (1) BG107896A (bg)
BR (1) BR0115281A (bg)
CA (1) CA2428179A1 (bg)
CZ (1) CZ20031490A3 (bg)
DE (1) DE60125828T2 (bg)
EA (1) EA005111B1 (bg)
EE (1) EE200300197A (bg)
GE (1) GEP20043403B (bg)
HR (1) HRP20000765A2 (bg)
HU (1) HUP0400776A2 (bg)
IL (1) IL155818A0 (bg)
IS (1) IS6810A (bg)
MX (1) MXPA03004111A (bg)
NO (1) NO20032091L (bg)
PL (1) PL361667A1 (bg)
SK (1) SK6722003A3 (bg)
WO (1) WO2002038186A1 (bg)
YU (1) YU35303A (bg)
ZA (1) ZA200303601B (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
WO2005080313A2 (en) * 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
CN100372534C (zh) * 2006-04-20 2008-03-05 南京海辰药业有限公司 托拉塞米冻干制剂及制备方法
MX2009010953A (es) 2007-04-13 2009-10-29 Millenium Pharmaceuticals Inc Terapia anticoagulante en combinacion, con un compuesto que actua como un inhibidor del factor xa.
BR102012009317B1 (pt) * 2012-04-20 2022-05-31 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg Processo de preparação de compostos de inclusão envolvendo ciclodextrinas e fármacos, usando um sistema de fluxo contínuo
DK3310756T3 (da) * 2015-06-16 2021-03-08 Atxa Therapeutics Ltd Thromboxanreceptorantagonister
US12403120B2 (en) 2018-12-10 2025-09-02 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
CN113271923B (zh) 2019-01-04 2025-05-13 Sq创新股份公司 呋塞米的药物组合物及其用途
US12397005B2 (en) 2019-01-04 2025-08-26 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US576511A (en) * 1897-02-02 Georg steinike and friedrich schmidt
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
JPH10513634A (ja) * 1995-12-01 1998-12-22 フィリップス エレクトロニクス ネムローゼ フェンノートシャップ デジタルコードレス電話システム、無線基地局、並びに無線基地局及びコードレスハンドセットの組合せ
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
YU35303A (sh) 2006-03-03
CZ20031490A3 (cs) 2003-08-13
CN1477977A (zh) 2004-02-25
EP1347780A1 (en) 2003-10-01
SK6722003A3 (en) 2003-10-07
IS6810A (is) 2003-05-08
JP2004513155A (ja) 2004-04-30
DE60125828T2 (de) 2007-08-16
EA200300556A1 (ru) 2003-08-28
BR0115281A (pt) 2003-07-29
EE200300197A (et) 2003-08-15
NO20032091D0 (no) 2003-05-09
GEP20043403B (en) 2004-06-10
HRP20000765A2 (en) 2002-06-30
AR026815A1 (es) 2003-02-26
MXPA03004111A (es) 2004-05-05
WO2002038186A1 (en) 2002-05-16
NO20032091L (no) 2003-07-02
KR20030060929A (ko) 2003-07-16
EP1347780B1 (en) 2007-01-03
US7037928B2 (en) 2006-05-02
CA2428179A1 (en) 2002-05-16
IL155818A0 (en) 2003-12-23
ZA200303601B (en) 2004-07-19
AU2001228721A1 (en) 2002-05-21
HUP0400776A2 (hu) 2004-08-30
US20040039204A1 (en) 2004-02-26
EA005111B1 (ru) 2004-10-28
PL361667A1 (en) 2004-10-04
DE60125828D1 (de) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3437637B1 (en) Pharmaceutical preparation of palbociclib and medical use thereof
KR100349754B1 (ko) 제약조성물
JPH11509866A (ja) アリール―複素環式化合物塩の包接錯体
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
US20110009362A1 (en) Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof
WO2003095498A1 (en) Complex of organic medicines and beta-cyclodextrin derivatives and its preparing process
JP3693341B2 (ja) タキソールまたはタキソテレまたはイチイ抽出物と、シクロデキストリンとから成る封入複合体、該複合体の製造及び使用
US10894049B2 (en) Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
JP6641062B2 (ja) テコビリマットの経口用医薬組成物及びその調製法
BG107896A (bg) Състави на n-(метилетиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридил-сулфона мид и циклични олигозахариди
EP0295476A2 (en) Inclusion complexes of dipyridamole with cyclodextrins
JP2008524393A (ja) ポリアルコキシスルホネート表面改変因子
ES2206254T3 (es) Complejos de paroxetina con ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas.
Hasan Ternary complexation of carvedilol, β-cyclodextrin and citric acid for mouth-dissolving tablet formulation
NO314438B1 (no) Estramustin formuleringer med forbedrede farmasöytiske egenskaper, samt anvendelse derav
JP2004531525A (ja) アニリドとシクロデキストリンとの複合体、その製造および特に異常脂肪血症の治療のための医薬としてのその使用
Patil et al. Studies on Occlusion Complexes of Aceclofenac with β-Cyclodextrin and Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin
HK40004093A (en) Pharmaceutical preparation of palbociclib and preparation method thereof
WO2009007996A2 (en) Cyclodextrin complexes of atovaquone