[go: up one dir, main page]

BRPI0107815B1 - Aminoid derivative compounds of di hydro-1,3,5-triazine, preparation process of these, pharmaceutical composition and use of the same - Google Patents

Aminoid derivative compounds of di hydro-1,3,5-triazine, preparation process of these, pharmaceutical composition and use of the same Download PDF

Info

Publication number
BRPI0107815B1
BRPI0107815B1 BRPI0107815-1A BR0107815A BRPI0107815B1 BR PI0107815 B1 BRPI0107815 B1 BR PI0107815B1 BR 0107815 A BR0107815 A BR 0107815A BR PI0107815 B1 BRPI0107815 B1 BR PI0107815B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
aryl
amino
halogen
Prior art date
Application number
BRPI0107815-1A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0107815B8 (pt
BR0107815A (pt
Inventor
Moinet Gerard
Cravo Daniel
Doare Liliane
Kergoat Micheline
Mesangeau Didier
Original Assignee
Merck Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8846333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0107815(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sante filed Critical Merck Sante
Publication of BR0107815A publication Critical patent/BR0107815A/pt
Publication of BRPI0107815B1 publication Critical patent/BRPI0107815B1/pt
Publication of BRPI0107815B8 publication Critical patent/BRPI0107815B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/72—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

"derivados aminados de di-hidro-1,3,5-triazina e suas aplicações em terapêutica". a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (i), na qual r~ 1~, r~ 2~, r~ 3~, r~ 4~, r~ 5~ e r~ 6~ são tais como definidos na reivindicação 1. esses compostos são utilizáveis no tratamento das patologias associadas à síndrome de insulino-resistência.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DERIVADOS AMINADOS DE DI-HIDRO-1,3,5-TRIAZINA, PROCESSO DE PREPARO DESTES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS". A presente invenção refere-se aos derivados aminados de di-hidro-1,3,5-triazina úteis no tratamento de patologias associadas à síndrome de insulino-resistência.
Derivados aminados de di-hidro-1,3,5-triazina tendo propriedades hipoglicemiantos foram descritos em JP-A-73 64 088 e JP-A-79 14 986. A presente invenção visa a fornecer novos compostos com propriedades melhoradas. A presente invenção tem assim por objeto um composto de fórmula geral (I): (D na qual: Ri, R2, R3 e R4 são escolhidos independentemente dentre os grupos: -H; - alquila (C1-C20) substituído ou não por halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), cicloalquila (C3-C8); -alquileno (C2-C20) substituído ou não por halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5); -alquina (C2-C20) substituído ou não por halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5); - cicloalquila (C3-C8) substituído ou não por alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5); - heterocicloalquila (C3-C8) portando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O, S e substituído ou não por alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5); - aril (C6-C14) alquila (C1-C20) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), al-quilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, tri-fluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - arila (C6-C14) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi, (C1-C5) ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - heteroarila (C1-C13) portando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O, S e substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila;
Ri e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, podendo formar com o átomo de nitrogênio um ciclo com n cadeias (n compreendido entre 3 e 8), compreendendo ou não um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O, S e podendo ser substituído por um ou vários dos seguintes grupamentos: amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-G5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila, R5 e R6 são escolhidos independentemente dentre os grupos: -H; - alquila (C1-C20) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - alquileno (C2-C20) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, car-boximetila ou carboxietila; - alquina (C2-C20) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, ha-logênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, car-boximetila ou carboxietila; - cicloalquila (C3-C8), substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, car-boximetila ou carboxietila; - heterocicloalquila (C3-C8) portando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O, S e substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halo-gênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - arila (C6-C14) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - heteroarila (C1-C13) portando um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O, S e substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - aril (C6-C14) alquila (C1-C5) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; R5 e R6 podendo formar com o átomo de carbono sobre o qual são fixados um ciclo com cadeias (m compreendido entre 3 e 8), compreendendo ou não um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O, S e podendo ser substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; ou podendo formar com o átomo de carbono um resto policíclico em C10-C30 substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila, o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquila ou heteroa-rila podendo ser substituído por um grupo alquila (C1-C5), cicloalquila (C3-C8), arila (C6-C14), aril (C6-C14) alquila (C1-C5) ou acila (C1-C6), com exclusão dos compostos de fórmula I na qual: a - Ri = H, R2 = H, R3 = H, R5 = CH3, R6 = CH3 e R4 = fenetila, fenoxietila, 2-feniltioisopropila ou benzila; b - Ri = H, R2 = H, R3 = H ou CH3, R4 = H, metila, butila ou fenetila, R5 = H ou etila e R6 é 3-metil-5-isoxazolila, 5-metil-3-isoxazolila, 3-metil-5-pirazolila ou (5-metil-3-isoxazolil)metila; c-Ri,R2,R3eR4 representam um átomo de hidrogênio, assim como as formas tautômeras, enanciômeras, diastereoisômeras e epí-meros e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Por ciclo com m cadeias formado por R5 e R6, entende-se, em particular, um ciclo saturado tal qual um grupo ciclo-hexila, piperidinila ou tetra-hidropiranila.
Por grupo policíclico formado R5 e R6, entende-se um grupo poli-cíclico carbonado eventualmente substituído e, em particular, um resto de esteróide.
Um grupo particular de compostos de fórmula (I) é aquele na qual R5 é o hidrogênio.
Um outro grupo particular de compostos de fórmula (I) é aquele na qual R5 e R6 formam com o átomo de carbono sobre o qual são fixados um ciclo com m cadeias, (m compreendido entre 3 e 8) compreendendo ou não um ou vários heteroátomos escolhidos dentre N, O, S e podendo ser substituído por um ou vários dos seguintes grupamentos: alquila (C1-C5), amino, hidróxi, alquilamino (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), arila (C6-C14), aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5); ou formam com 0 átomo de carbono um resto policíclico em C10-C30 substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou car-boxietila.
Um outro grupo particular de compostos de fórmula (I) é aquele na qual R5 e R6 são escolhidos independentemente dentre os grupos: - alquila (C1-C20) substituído ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, alquila (C1-C5), alcóxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), aril (C6-C14) óxi, aril (C6-C14) alcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila.
Um grupo mais particular de compostos de fórmula (I) é aquele na qual Ri e R2 são escolhidos independentemente dentre os grupos especificados acima com exceção do átomo de hidrogênio e R3 e R4 representam um hidrogênio. Mais particularmente, um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele na qual R1 e R2 são um grupo alquila, vantajosamente metila, e R3 e R4 representam um hidrogênio. A invenção refere-se igualmente às formas tautômeras, às enanciômeras, diastereoisômeras e epímeros dos compostos de fórmula geral (I).
Os compostos de fórmula geral (I) possuem átomos de nitrogênio básicos que podem ser monossalificados ou dissalificados por ácidos orgânicos ou minerais.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por reação de um composto de fórmula geral (II): (II) na qual R-ι, R2, R3 e R4 são definidos tais como anteriormente, com um composto de fórmula geral (III), (IV) ou (V): (III) (IV) (V) nas quais R5 e Rô são definidos tais como anteriormente e R7 é um grupamento metila ou etila, em um solvente polar (por exemplo etanol, dimetilfor-mamida) em presença de um ácido orgânico (por exemplo o ácido canfor-sulfônico) ou mineral (por exemplo o ácido clorídrico).
Os compostos de fórmula geral (II) são biguanidas cuja síntese é controlada por todos os técnicos. Cita-se, por exemplo, certas publicações que descrevem a síntese desses compostos (FR 1537604, FR 2132396; K.H. Slotta and R. Tschesche, Ber., 1929(62b), 1398; S.L. Shapiro, V.A. Parri-no, E. Rogow and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 3725; S.L.Shapiro, V.A. Parrino, and L.Freedman, J.Org. Chem., 1959(81), 3728; S.L.Shapiro, V.A. Parrino, and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959(81), 4636).
Os compostos, segundo a presente invenção, são úteis no tratamento das patologias associadas à síndrome de insulino-resistência (sín-drome X). A insulino-resistência se caracteriza por uma redução da ação da insulina (cf. Presse Médicale, 1997, 26 (Nõ 14), 671-677) e é implicada em um número importante de estados patológicos, tal como a diabetes e mais particularmente a diabetes não-insulino-dependente (diabetes de tipo II ou NIDDM), a dislepidemia, a obesidade, a hipertensão arterial, assim como a aterosclerose, as retinopatias e as neuropatias. A esse respeito, reportar-se-á, por exemplo, a Diabetes, vol. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and its complicatons, 1998, 12, 110-119 ou Horm. Res., 1992, 38, 28-32.
Notadamente os compostos da invenção apresentam uma forte atividade hipoglicemianto.
Os compostos, segundo a presente invenção, são igualmente utilizáveis para tratar as complicações crônicas que são notadamente devido à formação “d'advanced glycosylation end-products” anotado AGE’S, oriun- dos da reação de glicoxidação entre a glicose, seus derivados de oxidação e as funções amino das proteínas, cujas reações ditas de Maillard de glicação do glioxal por exemplo.
Com efeito, dados recentes da literatura mostram claramente o impacto dos AGE’s sobre as complicações renais (Nephr. Dial. Transplant., 2000, 15 (suppl 2), 7-11), sobre a aterosclerose, o Mal de Alzheimer e outras doenças de neurodegenerescência (Glycoconj., J., 1998, 15(10), 1039-42; Brain Res., 2001, 888(2), 256). A formação de AGE pode igualmente exercer um papel importante na patogênese da angiopatia, notadamente nos diabéticos, assim como na senilidade (J. Neuropath. Exp. Neurol., 2000, 59(12), 1094). A presente invenção tem, portanto, igualmente por objeto composições farmacêuticas, compreendendo, a título de princípio ativo, um composto, de acordo com a invenção.
Essas composições farmacêuticas são particularmente destinadas a tratar a diabetes, patologias devido à formação de AGE’s, tais como notadamente as complicações renais, a aterosclerose, angiopatia, o Mal de Alzheimer, as doenças neurodegenerativas e a senilidade.
Os compostos farmacêuticos, de acordo com a invenção, podem ser apresentados sob formas destinadas à administração por via parenteral, oral, retal, permucosa ou percutânea.
Elas serão, portanto, apresentadas sob a forma de solutos ou de suspensões injetáveis ou frascos multidoses, sob a forma de comprimidos sem revestimento ou revestidos, de drágeas, de cápsulas, de pílulas, de "cachets", de pós, de supositórios ou de cápsulas retais, de soluções ou de suspensões, para o uso percutâneo em um solvente polar, para o uso per-mucoso.
Os excipientes que são convenientes para essas administrações são os derivados da celulose ou da celulose microcristalina, os carbonatos alcalino-terrosos, o fosfato de magnésio, os amidos, os amidos modificados, a lactose para as formas sólidas.
Para o uso retal, a manteiga de cacau ou os estearatos de polie- tilenoglicol são os excipientes preferidos.
Para o uso parenteral, a água, os solutos aquosos, o soro fisiológico, os solutos isotônicos são os veículos os mais comodamente utilizados. A posologia pode variar nos limites importantes (0.5 mg a 1000 mg) em função da indicação terapêutica e da via de administração, assim como da idade e do peso do sujeito. A título de exemplo, eis algumas biguanidas de fórmula II utilizadas na síntese de derivados de fórmula I.
Tabela I
Os exemplos seguintes ilustram o preparado dos compostos de fórmula I.
Exemplo 1 Síntese do cloridrato de 2-amino-3.6-di-hidro-4-dimetilamino-6-etil-1.3.5-triazina A uma solução de composto A (25.7 g; 0.155 mol em 200 ml de DMF são adicionados 23 ml de propionilaldeído e 3.6 g de ácido canforsulfôni-co. Após 2 horas de refluxo, o solvente é eliminado sob vácuo e 100 ml de acetonitrila são acrescentados. O sólido formado é secado. (21.9 g; 69 %).
F= 218-220°C RMN 1H (DMSO-d6, 200 MHz) : 1,10 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 4,83 (m, 1H); 7,57 (m, 2H); 8,65 (s, 1H); 8,90 (s, 1H) RMN 13C (DMSO-d6, 50 MHz) : 6,41 (CH3); 27,59 (CH2); 35,64 (CH3); 60,75 (CH); 155,01 (C=N); 156,67 (C=N) Exemplo 2 Síntese do cloridrato de 2.4-bis-dimetilamino-3.6-di-hidro-6-metil-1.3.5-triazina A uma solução de composto E (41.10 g, 0.212 mol) em 200 ml de etanol absoluto são acrescentados 61 ml de acetal e 5 g de ácido canfor-sulfônico. O todo é levado ao refluxo durante 72 horas, depois concentrado. O bruto é triturado com acetonitrila e o sólido formado é secado, depois re-cristalizado na acetonitrila. 24g (51.5 %) de um sólido são obtidos.
F = 200-202°C RMN 1H (DMSO-d6, 200 MHz): 1,34 (d, 3H); 3,02 (s, 6H); 4,72 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 8,80 (s, 2H) RMN 13C (DMSO-d6, 50 MHz) : 22,59 (CH3); 37,76 (CH3); 59,02 (CH); 156,35 (C=N) As características desses compostos e de outros compostos de fórmula I são dados na tabela II a seguir: Tabela II
Tabela II (Continuação) Tabela II (Continuação) Tabela II (Continuação) Tabela II (Continuação) Tabela II (Continuação) Tabela II (Continuação) Tabela II (Continuação) Serão dados a seguir resultados dos estudos farmacológicos. Estudo da Atividade Antidiabética no Rato Nostz Determinou-se a atividade antidiabética dos compostos de fórmula (I) por via oral sobre um modelo experimental de diabetes não insulino-dependente, induzido no rato pela Estreptozotocina. O modelo de diabetes, não insulinodependente, é conseguido no rato por uma injeção neonatal (no dia do nascimento) de estreptozotocina.
Os ratos diabéticos utilizados tinham 8 semanas. A estabulação dos animais é feita, do dia de seu nascimento ao dia da experimentação, em uma animaleira à temperatura regulada de 21 a 22 °C e submetida a um ciclo fixo de luz (de 7 às 19 horas) e de obscuridade (de 19 às 7 horas). Sua alimentação consistiu em um regime de manutenção, da água e alimentação foram fornecidos “ab libitum”, com exceção do jejum de 2 horas precedendo os testes nos quais a alimentação é retirada (estado pós-absortivo).
Os ratos são tratados por via oral durante um (Dia 1) ou quatro (D4) dias com o produto a ser testado. Duas horas após a última administração do produto e 30 minutos após anestesia dos animais ao Pentobarbital sódico (Nembutal®), uma coleta sangüínea de 300 μι. é feita na extremidade da cauda. A título de exemplo, são reunidos na tabela III resultados obtidos. Esses resultados mostram a eficácia dos compostos de fórmula (I) para fazer diminuir a glicemia nos animais diabéticos. Esses resultados são expressos em percentagem de evolução da glicemia nos dias 1 e 4 (números de dias de tratamento) em relação ao dia zero (antes do tratamento). (Continuação) Estudo da Atividade Antialicação Os compostos (I) são também capazes de inibir as reações ditas de Maillard por “efeito de captação” sobre os derivados α-dicarbonilados, tal como o glioxal - é o efeito antiglicação. Esse efeito inibidor da reação de Maillard pelos compostos, de acordo com a invenção, foi estudado in vitro por dosagem das cetaminas (“fructosaminas”) produzidas quando da incubação da albumina com o metilglioxal em presença ou não de um composto de fórmula (I), de acordo com a invenção.
Uma solução de albumina bovina a 6,6 mg/mol em tampão fosfato 0,2 M pH 7,4 é incubada com metilglioxal 1 mM em presença ou não de um composto, de acordo com a invenção, a uma concentração de 10 mM. A incubação é feita em condições estéreis a 37 °C, durante 6 dias. No final do período de incubação, a quantidade de cetaminas é medida com um kit de dosagem de frutosamina comercialmente disponível (kit “FRA", referência produto: 0757055, produtos Roche S.A), segundo as instruções do fabricante. A título de exemplo são reunidas na tabela IV dos resultados obtidos nessas condições experimentais: taxa de frutosamina, após incubação da albumina como metilglioxal em presença dos compostos (I), de acordo com a invenção, em relação à taxa de frutosamina, quando a albumina é incubada com o metilglioxal na ausência dos compostos (I), de acordo com a invenção.
REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1. Compostos de fórmula geral (I) (I) caracterizados pelo fato de que: Ri e R2são (C1-C20) alquila, R3=R4=H; r5=h R6 é independentemente selecionado dentre os grupos: -H; - (C1-C20) alquila opcionalmente substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5) alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro-metila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - (C2-C20) alquileno opcionalmente substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro-metila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - (C2-C20) alquino opcionalmente substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro-metila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - (C3-C8)cicloalquila, opcionalmente substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro-metila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - (C3-C8)heterocicloalquila portando de 1 a 4 heteroátomos selecionado dentre N, O, S e opcionalmente substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro metila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - (C6-C14) arila opcionalmente substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluoro-metila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila; - (C6-C14)aril(C1-C5)alquila opcionalmente substituído por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14)arilóxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, triflu-orometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila.
2. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que F?6 é escolhido dentre grupos H e/ou (C1-C20) alquila substituídos ou não por amino, hidróxi, tio, halogênio, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, (C1-C5)alquiltio, (C1-C5)alquilamino, (C6-C14) ariloxi, (C6-C14)aril(C1-C5)alcóxi, ciano, trifluorometila, carbóxi, carboximetila ou carboxietila.
3. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que e R2 são um grupo metila e R3 e R4 representarem um átomo de hidrogênio, R5 representa um átomo de hidrogênio e R6 representa um grupo metila juntamente com as formas tautoméri-cas, enantioméricas, disastereoisoméricas e epiméricas do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Processo de preparo de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula geral (II) (II) na qual R^ R2, R3 e R4 são definidos tais como anteriormente, com um composto de fórmula geral (III), (IV) ou (V) (III) (IV) (V) nas quais R5 e Re são definidos tais como anteriormente e R7 é um grupamento metila ou etila, em um solvente polar em presença de um ácido orgânico ou inorgânico.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como princípio ativo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento das patologias associadas à síndro-me de insulino-resistência.
7. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de um medicamento destinado ao tratamento da diabetes.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento das patologias devido à formação de AGE’s.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de patologias escolhidas dentre as complicações renais, aterosclerose, angiopatia, o Mal de Alzheimer, as doenças neurodegenerativas e a senilidade.
BR0107815A 2000-01-26 2001-01-25 compostos derivados aminados de di-hidro-1,3,5- triazina, processo de preparo destes, composição farmacêutica e uso dos mesmos BRPI0107815B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000996A FR2804113B1 (fr) 2000-01-26 2000-01-26 Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
FR0000996 2000-01-26
PCT/FR2001/000241 WO2001055122A1 (fr) 2000-01-26 2001-01-25 Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0107815A BR0107815A (pt) 2002-10-29
BRPI0107815B1 true BRPI0107815B1 (pt) 2017-08-29
BRPI0107815B8 BRPI0107815B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=8846333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR0107815A BRPI0107815B8 (pt) 2000-01-26 2001-01-25 compostos derivados aminados de di-hidro-1,3,5- triazina, processo de preparo destes, composição farmacêutica e uso dos mesmos

Country Status (36)

Country Link
US (4) US7034021B2 (pt)
EP (1) EP1250328B2 (pt)
JP (1) JP4926357B2 (pt)
KR (1) KR100722438B1 (pt)
CN (1) CN1195743C (pt)
AP (1) AP2002002578A0 (pt)
AR (1) AR027293A1 (pt)
AT (1) ATE332294T1 (pt)
AU (1) AU782307B2 (pt)
BG (1) BG106933A (pt)
BR (1) BRPI0107815B8 (pt)
CA (1) CA2397636C (pt)
CY (1) CY1105344T1 (pt)
CZ (1) CZ303445B6 (pt)
DE (1) DE60121294T3 (pt)
DK (1) DK1250328T4 (pt)
EA (1) EA005378B1 (pt)
EE (1) EE05003B1 (pt)
ES (1) ES2267715T5 (pt)
FR (1) FR2804113B1 (pt)
HR (1) HRP20020625A2 (pt)
HU (1) HU230790B1 (pt)
IL (1) IL150530A0 (pt)
IS (1) IS6467A (pt)
MA (1) MA25650A1 (pt)
MX (1) MXPA02007232A (pt)
NO (1) NO20023532L (pt)
OA (1) OA12165A (pt)
PL (1) PL205345B1 (pt)
PT (1) PT1250328E (pt)
SI (1) SI1250328T2 (pt)
SK (1) SK287647B6 (pt)
TN (1) TNSN01012A1 (pt)
WO (1) WO2001055122A1 (pt)
YU (1) YU55602A (pt)
ZA (1) ZA200205314B (pt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique
MXPA05006450A (es) 2002-12-17 2005-08-19 Hamari Chemicals Ltd Nuevo derivado de 2,4-diamino-1,3,5-triazina.
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
US8110682B2 (en) * 2005-06-14 2012-02-07 Schering Corporation Preparation and use of compounds as aspartyl protease inhibitors
FR2896160B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-25 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agonistes du ppar alpha.
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
FR2896157B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
FR2896159B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline.
FR2896161B1 (fr) * 2006-01-13 2008-04-04 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives de triazines pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant ou angiogenique.
DE102007054416A1 (de) 2007-11-13 2009-05-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5- Triazin-Derivaten für die Behandlungen von Erkrankungen, die mit dem Insulinresistenz-Syndrom assoziiert sind
DE102008007314A1 (de) * 2008-02-02 2009-08-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten
CA2721459A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors
PL2300444T3 (pl) * 2008-05-23 2016-08-31 Poxel Sas Sposób syntezy pochodnych 3,6-dihydro-1,3,5-triazyny
WO2010024225A1 (ja) * 2008-08-25 2010-03-04 浜理薬品工業株式会社 新規ジヒドロトリアジン誘導体
CN102245581A (zh) * 2008-12-12 2011-11-16 普克塞尔公司 用于治疗与ampk活性有关的疾病的四氢三嗪化合物
SI2355829T1 (sl) * 2008-12-12 2015-03-31 Poxel S.A.S. Kombinacija inzulina z derivati triazina in njegova uporaba za zdravljenje diabetesa
WO2010103040A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension
JP5536869B2 (ja) 2009-03-26 2014-07-02 ポクセル・エスアーエス 優先晶出法を利用したジヒドロ−１，３，５トリアジンラセミ体のエナンチオマー分離のための方法
FR2948026B1 (fr) * 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
FR2948027A1 (fr) * 2009-07-17 2011-01-21 Merck Sante Sas Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour leur utilisation dans le traitement des maladies associees a une ischemie et/ou une reperfusion
WO2011154496A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Poxel Treatment of type 1 diabetes
TWI436768B (zh) 2010-06-09 2014-05-11 Poxel 第２型糖尿病之治療
ES2548038T3 (es) 2010-12-01 2015-10-13 Poxel Separación de enantiómeros de derivados de triazina usando ácido tartárico
RU2658819C2 (ru) * 2016-05-26 2018-06-25 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" Применение гетероциклических гидразонов в качестве средств, обладающих антигликирующей активностью
FR3068601B1 (fr) * 2017-07-05 2021-02-19 Eric Joseph Marie Fulgence Janin Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire
MX2020003243A (es) 2017-10-02 2020-09-18 Poxel Métodos para tratar la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
WO2019236844A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Metavant Sciences Gmbh Methods of treating subjects having diabetes with chronic kidney disease
SG11202010322XA (en) 2018-06-14 2020-11-27 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
CN115087643B (zh) * 2021-01-15 2023-10-27 中国医药研究开发中心有限公司 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途
CN118955413A (zh) * 2024-07-25 2024-11-15 宁夏恒康科技有限公司 一种盐酸伊美格列明的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3287366A (en) * 1963-12-24 1966-11-22 American Cyanamid Co Novel 1, 2-dihydro-s-triazines
US3286366A (en) * 1964-10-26 1966-11-22 Seligman Monroe Apparatus for freeze drying products in small containers
JPS4856692A (pt) * 1971-11-19 1973-08-09
JPS4864088A (pt) * 1971-12-13 1973-09-05
JPS5414986A (en) * 1977-07-01 1979-02-03 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Production of dihydrooss triazine derivative
US4246408A (en) * 1979-03-08 1981-01-20 Icn Pharmaceuticals Imidazo[1,2-a]-s-triazine
GR74944B (pt) * 1980-07-02 1984-07-12 Merck & Co Inc
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4576945A (en) * 1982-10-26 1986-03-18 Sanders Mark E Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
JPS6141915A (ja) 1984-08-03 1986-02-28 Omron Tateisi Electronics Co 測距装置
DD257010A1 (de) * 1987-01-13 1988-06-01 Berlin Chemie Veb Ergotrope mittel
DE3801113A1 (de) * 1987-07-23 1989-02-02 Bayer Ag Substituierte triazine
IT1244870B (it) * 1990-09-11 1994-09-12 Ministero Dall Uni E Della Ric Composti ammelinici
DE19641692A1 (de) * 1996-10-10 1998-04-23 Bayer Ag Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine
SK8662000A3 (en) * 1997-12-12 2001-01-18 Abbott Lab Triazine angiogenesis inhibitors
FR2804113B1 (fr) * 2000-01-26 2004-06-18 Lipha Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
EP1250328B2 (fr) 2010-04-21
EE200200414A (et) 2003-10-15
CZ20022462A3 (cs) 2003-04-16
AU3560301A (en) 2001-08-07
ATE332294T1 (de) 2006-07-15
ES2267715T5 (es) 2010-06-10
TNSN01012A1 (fr) 2005-11-10
OA12165A (fr) 2006-05-08
EA200200790A1 (ru) 2003-02-27
CN1195743C (zh) 2005-04-06
DE60121294T3 (de) 2010-09-23
FR2804113B1 (fr) 2004-06-18
SK9762002A3 (en) 2003-05-02
MA25650A1 (fr) 2002-12-31
IS6467A (is) 2002-07-11
ZA200205314B (en) 2005-07-27
HU230790B1 (en) 2018-05-02
DK1250328T3 (da) 2006-10-30
US20050165022A1 (en) 2005-07-28
HRP20020625A2 (en) 2003-10-31
BG106933A (en) 2003-07-31
BRPI0107815B8 (pt) 2021-05-25
DE60121294D1 (de) 2006-08-17
EA005378B1 (ru) 2005-02-24
US7034021B2 (en) 2006-04-25
US7767676B2 (en) 2010-08-03
DK1250328T4 (da) 2010-06-28
CZ303445B6 (cs) 2012-09-19
AR027293A1 (es) 2003-03-19
EP1250328A1 (fr) 2002-10-23
YU55602A (sh) 2005-03-15
NO20023532L (no) 2002-09-25
KR20020075395A (ko) 2002-10-04
AP2002002578A0 (en) 2002-09-30
US20080108591A1 (en) 2008-05-08
BR0107815A (pt) 2002-10-29
CN1404472A (zh) 2003-03-19
CA2397636C (fr) 2010-04-06
SI1250328T2 (sl) 2010-09-30
EE05003B1 (et) 2008-04-15
US20030109530A1 (en) 2003-06-12
PL357191A1 (en) 2004-07-26
PL205345B1 (pl) 2010-04-30
MXPA02007232A (es) 2003-10-15
CA2397636A1 (fr) 2001-08-02
NO20023532D0 (no) 2002-07-24
IL150530A0 (en) 2003-02-12
JP4926357B2 (ja) 2012-05-09
KR100722438B1 (ko) 2007-05-29
SI1250328T1 (sl) 2006-10-31
US7452883B2 (en) 2008-11-18
EP1250328B1 (fr) 2006-07-05
DE60121294T2 (de) 2007-08-30
HUP0204087A3 (en) 2006-01-30
HUP0204087A2 (hu) 2003-04-28
PT1250328E (pt) 2006-10-31
FR2804113A1 (fr) 2001-07-27
AU782307B2 (en) 2005-07-21
SK287647B6 (sk) 2011-05-06
JP2003520858A (ja) 2003-07-08
WO2001055122A1 (fr) 2001-08-02
ES2267715T3 (es) 2007-03-16
CY1105344T1 (el) 2010-03-03
US20080108619A1 (en) 2008-05-08
HK1050529A1 (en) 2003-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0107815B1 (pt) Aminoid derivative compounds of di hydro-1,3,5-triazine, preparation process of these, pharmaceutical composition and use of the same
CA1219582A (en) Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration
EP0006227A1 (en) Antithrombotic pharmaceutical preparation containing 2,2'-dithiobis benzamide derivatives and new 2,2'-dithiobis benzamide derivatives
EP2386552A1 (en) Process for the preparation of (R) a-lipoic acid salts, their formulation and use in pharmaceutical compositions, in form of tablets containing them
SU1549482A3 (ru) Способ получени производного эрголина
AU760147B2 (en) ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
US3702325A (en) Indole alkaloid derivatives
WO2011029460A1 (en) Nonhygroscopic linezolid salts
HK1050529B (en) Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses
CZ297276B6 (cs) Derivát triazepinonu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: MERCK SANTE (FR)

Free format text: NOME ALTERADO DE: LIPHA

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: MERCK SANTE (FR)

Free format text: ENDERECO ALTERADO CONFORME SOLICITADO NA PETICAO NO 020110110801/RJ DE 27/10/2011.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]
B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/01/2001 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 25/01/2021