DE60121928T2

DE60121928T2 - Verfahren zur herstellung von den trans-4-n-butylcyclohexanoicsaüre- und undecanoicsaüreestern von (7-alpha,11-beta)-dimethyl-17 beta -hydroxy-4-estren-3-one und deren medizynische anwendung

Info

Publication number: DE60121928T2
Application number: DE60121928T
Authority: DE
Inventors: P. Richard Highland BLYE; K. Hyun Bethesda KIM
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2021-03-31
Also published as: ATE334682T1; CA2402524C; US20030130243A1; EP1272196B1; US7196074B2; CA2402524A1; JP4845320B2; DE60121928D1; WO2001074839A3; AU4966101A; WO2001074839A2; JP2003531119A; AU2001249661B2; EP1272196A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Verfahren zum Herstellen und auf zweite medizinische Verwendungen von Estern von androgenen Steroiden. Orale und parenterale Formulierungen derselben werden ebenfalls bereitgestellt.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Androgen ist ein Begriff, der zum Bezeichnen der menschlichen männlichen Sexualhormone verwendet wird. Diese Hormone, welche chemisch als Steroide klassifiziert werden, werden im Körper von den Hoden, der Nebennierenrinde und in viel geringerem Umfang von den Eierstöcken produziert. Testosteron ist vielleicht das am weitesten bekannte Androgen und es ist für die Entwicklung männlicher Merkmale bei einem Menschen einschließlich der sekundären Geschlechtsmerkmale, der Libido und der Fähigkeit, Sperma zu erzeugen, verantwortlich.
Wenn eine Person nicht imstande ist, Testosteron zu erzeugen, wird üblicherweise eine Therapie durchgeführt, die darauf gerichtet ist, das fehlende Hormon zu ersetzen. In der Praxis kann diese Therapie jedoch problematisch sein. Zum Beispiel weist Testosteron nur eine schwache Aktivität auf, wenn es oral verabreicht wird. Wenngleich eine parenterale Verabreichung möglich ist, ist sie unzweckmäßig, da Testosteron nur für eine kurze Zeit im Körper aktiv bleibt. Die Forschung hat sich deshalb darauf konzentriert, so genannte synthetische Androgene zu identifizieren, welche ein annehmbarer Ersatz für natürliches Testosteron sind.
Im Laufe der Jahre sind eine Reihe von oralen und injizierbaren synthetischen Androgenen entwickelt worden, darunter Ester von verschiedenen Androgenen. Wenngleich diese Ester im Körper zu ihren entsprechenden biologisch aktiven Alkoholen hydrolysiert werden, werden sie nichtsdestoweniger verabreicht, da sie den schnellen Abbau des synthetischen Androgens durch den Körper verlangsamen. Dies maximiert die Menge des biologisch aktiven Alkohols, welcher den Blutkreislauf erreicht.
Leider ist die Aktivität dieser Androgenester nicht vorhersagbar. Unterschiedliche Androgene, denen die gleiche Estergruppe gemeinsam ist, weisen schwankende und nicht vorhersagbare Aktivitätswerte auf, und das gleiche gilt für Androgene mit der gleichen chemischen Grundstruktur, aber unterschiedlichen Estergruppen.
Einer der Ester, welcher sich als leistungsfähiges injizierbares synthetisches Androgen erwiesen hat, ist Testosteron-enanthat. Dieses Enanthat wird derzeit umfangreich mittels einer intramuskulären (IM) Injektion für eine Hormonersatztherapie bei hypogonadalen Männern und als die androgene Komponente von verschiedenen experimentellen Kontrazeptiva für den Mann verwendet. Ein Nachteil dieses Wirkstoffs ist, dass er keine außergewöhnlich lange Wirkung aufweist – er muss alle zwei Wochen IM verabreicht werden, um Testosteronspiegel bei hypogonadalen Männern innerhalb eines normalen (therapeutischen) Bereichs zu halten.
Genauer gesagt wird Testosteron-enanthat derzeit für die Behandlung von Hypogonadismus in einer Dosis von 200 mg alle zwei oder drei Wochen IM verabreicht. Wenn dieses Enanthat für die männliche Empfängnisverhütung verwendet wird, kann es parenteral in einer Menge von ungefähr 200 bis 400 mg jede Woche verabreicht werden, und wenn es als die androgene Komponente zusammen mit Östrogen oder Progestinen zur Empfängnisverhütung verwendet wird, kann es in einer Menge von ungefähr 200 mg alle zwei Wochen verabreicht werden. Testosteron-bucyclat ist ein weiteres synthetisches Androgen, das z. B. in US Patent 4,948,790 offenbart ist. Wenn es parenteral für die Behandlung von Hypogonadismus verabreicht wird, würde dieses Bucyclat eine Dosis von ungefähr 1200 mg (aufgrund seiner Löslichkeit als 3 Injektionen mit jeweils 1 ml verabreicht) erfordern, um eine Aktivität für ungefähr 2–3 Monate aufrechtzuerhalten.
Die Entwicklung von Androgenen, welche nach einer oralen Verabreichung eine Aktivität aufweisen, war weniger erfolgreich. Derzeit enthält die am häufigsten verwendete effektive orale Formulierung Methyltestosteron als Wirkstoff, das in einer Menge von 10 bis 50 mg Methyltestosteron/Tag verabreicht wird. Dieser Wirkstoff kann jedoch aufgrund der mit ihm verbundenen Lebertoxizität nicht über lange Zeit verabreicht werden, wie es bei einer Androgenersatztherapie erforderlich ist. Es ist bekannt, dass Androgene, die an der C₁₇-Stellung alkyliert sind, wie Methyltestosteron, eine solche Toxizität aufweisen. Wenngleich das Entfernen der C₁₇-Alkylgruppe auf den ersten Blick als eine offensichtliche Lösung für dieses Problem erscheinen möchte, wird angenommen, dass eine Alky lierung in dieser Stellung notwendig ist, um einen Abbau des Wirkstoffs durch die Leber nach einer oralen Verabreichung zu verhindern.
Die Entwicklungsbemühungen im Hinblick auf synthetische Androgene sind im US Patent 5,952,319 veranschaulicht (siehe auch WO 99/26962). Wenngleich dieses Patent eine Reihe von potentiell aktiven synthetischen Androgenen benennt, darunter 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-17β-trans-4-n-butylcyclohexancarboxylat (in dieser Anmeldung als 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat bezeichnet), liefert es keine Daten hinsichtlich der biologischen Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat. Entsprechend gibt es keine verfügbaren Daten bezüglich der biologischen Aktivität eines anderen synthetischen Androgens, 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat.
Deshalb besteht ein Bedarf für ein Mittel zum Lösen der vorstehenden und anderen Probleme, die mit dem Androgenersatz und anderen Therapien verbunden sind, welche die Verabreichung von Androgenen erfordern.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung genügt dem vorstehend erwähnten und anderem Bedarf, indem sie, in einem Aspekt, Folgendes bereitstellen:
die Verwendung eines 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats zum Herstellen eines Medikaments für eine orale Verabreichung, zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei bis zu 25 mg/Tag verabreicht werden;
die Verwendung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat zum Herstellen eines Medikaments für eine orale Verabreichung, zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei bis zu 75 mg/Tag verabreicht werden;
ein Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das orale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in einer Menge von bis zu 25 mg/Tag; und
ein Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das orale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in einer Menge von bis zu 75 mg/Tag.
Dieser Aspekt der Erfindung beruht zu einem erheblichen Teil auf den unerwarteten Entdeckungen, dass 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (in dieser Anmeldung auch als "das Bucyclat" bezeichnet) und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (in dieser Anmeldung auch als "das Undecanoat" bezeichnet) nach einer oralen Verabreichung nicht abgebaut werden, obwohl jedem eine Alkylgruppe in der C₁₇-Stellung fehlt, und eine Aktivität aufweisen, die weit über dem derzeitigen oralen Standard, Methyltestosteron, liegt. Diese überraschenden Entdeckungen gestatten es, dass Hormontherapien, welche die Verabreichung eines Androgens erfordern, unter Verwendung von oralen Dosierungen des Bucyclats und/oder des Undecanoats durchgeführt werden, die signifikant niedriger sind als die Dosierungen, die erforderlich sind, wenn orales Methyltestosteron verabreicht wird, um die gleiche Therapie zu bewirken. Ein weiterer erwarteter Nutzen der Verwendung des Bucyclats und Undecanoats ist, dass eine Lebertoxizität, sofern überhaupt vorhanden, minimal sein sollte, da diese Verbindungen nicht in der C₁₇-Stellung alkyliert sind.
In einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung:
die Verwendung eines 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclats zum Herstellen eines Medikaments für eine parenterale Verabreichung, zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei eine durchschnittliche Dosierung von bis zu 400 mg/Monat während des Behandlungszeitraums verabreicht wird und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in einer parenteralen Formulierung in einem wässrigen Träger enthalten ist;
die Verwendung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat zum Herstellen eines Medikaments für eine parenterale Verabreichung, zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei eine durchschnittliche Dosierung von bis zu 600 mg/Monat während des Behandlungszeitraums verabreicht wird und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in einer parenteralen Formulierung in einem wässrigen Träger enthalten ist;
ein Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das parenterale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in einer durchschnittlichen Dosierung von bis zu 400 mg/Monat an den Mann;
ein Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das parenterale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in einer durchschnittlichen Dosierung von bis zu 600 mg/Monat an den Mann;
eine orale Dosierungsformulierung, umfassend bis zu 25 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger;
eine wässrige Formulierung für eine parenterale Verabreichung, umfassend bis zu 300 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und Wasser;
eine orale Dosierungsformulierung, umfassend bis zu 75 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger; und
eine wässrige Formulierung für eine parenterale Verabreichung, umfassend bis zu 600 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und Wasser.
Dieser Aspekt der Erfindung beruht zum Teil auf der überraschenden relativ hohen Wirkungsstärke und unerwartet lang anhaltenden Aktivität des Bucyclats und Undecanoats, wenn sie parenteral verabreicht werden. Diese Aktivität war unerwartet im Hinblick auf die Herstellung und Bewertung von mehreren bucyclischen Estern von starken androgenen Steroiden, bei denen es sich nicht um 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat handelt, wobei die zuerst genannte Gruppe von Estern enttäuschende Ergebnisse liefert.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst separate Verfahren zum Herstellen des Bucyclats und Undecanoats. Da beide in fester Form (bei Raumtemperatur) hergestellt werden können, ist die Herstellung von wässrigen mikrokristallinen Suspensionen für eine parenterale Verabreichung möglich. Da diese Verbindungen bei Raumtemperatur fest sind, kann man außerdem die durchschnittliche Teilchengröße und Teilchen größenverteilung der Feststoffe regeln und dadurch die Dauer der Aktivität nach einer parenteralen Verabreichung der entsprechenden Suspensionen positiv beeinflussen.
Verwandte Aspekte der vorliegenden Erfindung schließen bestimmte Zwischenprodukte (siehe beiliegende Ansprüche) in amorpher oder vorzugsweise kristalliner Form sowie einen oder mehrere Schritte ein, die in dem vorstehend erwähnten bevorzugten Verfahren zum Herstellen des Bucyclats und des Undecanoats verwendet werden.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung schließen verschiedene Formulierungen von diesen zwei Verbindungen ein, zu denen Tabletten, Capletten, Tabletten mit verzögerter Freisetzung, weiche Gelkapseln, die das Bucyclat und/oder Undecanoat in einem öligen Träger enthalten, transdermale Pflaster, vorgefüllte Spritzen, Phiolen und dergleichen gehören, in welchen die Menge des darin enthaltenen Bucyclats und/oder Undecanoats im Hinblick auf ihre unerwartete relativ hohe Wirkungsstärke und langfristige Aktivität bestimmt werden kann.
Es wird in Betracht gezogen, dass die Hormontherapie der vorliegenden Erfindung eine Hormonersatztherapie bei Männern und Frauen, männliche Empfängnisverhütung und die Behandlung von bestimmten Krebsarten wie etwa Brustkrebs bei Frauen einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist.
Diese und andere Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung sind am besten unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren und die folgende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen zu verstehen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 veranschaulicht die chemische Struktur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, mit Zahlen, welche die verschiedenen Kohlenstoffatomstellungen, einschließlich der nicht alkylierten C₁₇-Stellung, bezeichnen.
2A veranschaulicht die chemische Struktur von Methyltestosteron.
2B veranschaulicht die chemische Struktur von Testosteron-enanthat.
3 ist eine grafische Darstellung, welche die androgene Wirkungsstärke von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und die von anderen Verbindungen nach einer oralen Verabreichung vergleicht.
4 ist eine grafische Darstellung, welche die androgene Wirkungsstärke von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und die von anderen Verbindungen nach einer oralen Verabreichung vergleicht.
5 ist eine grafische Darstellung, welche die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und die von anderen Verbindungen nach einer subkutanen Injektion vergleicht.
6 ist eine grafische Darstellung, welche die androgene Wirkungsstärke von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und die von anderen Verbindungen nach einer oralen Verabreichung und subkutanen Injektion vergleicht.
7 ist eine grafische Darstellung, welche die androgene Wirkungsstärke von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und die von anderen Verbindungen nach einer subkutanen Injektion vergleicht.
8 ist eine grafische Darstellung, welche die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und die von anderen Verbindungen nach einer subkutanen Injektion vergleicht.
9 ist eine grafische Darstellung, welche die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und die von anderen Verbindungen nach einer subkutanen Injektion vergleicht.
10 ist eine grafische Darstellung, welche die Testosteron-Serumspiegel (pg/ml) nach einer subkutanen Injektion von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und anderen Verbindungen vergleicht.
11 ist eine Beschreibung eines bevorzugten Verfahrens zum Herstellen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat.
12 veranschaulicht die chemische Struktur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, mit Zahlen, welche die verschiedenen Kohfenstoffatomstellungen, einschließlich der nicht alkylierten C₁₇-Stellung, bezeichnen.
13 ist eine grafische Darstellung, welche die androgene Wirkungsstärke von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und Testosteron nach einer subkutanen Injektion vergleicht.
14 ist eine grafische Darstellung, welche die androgene Wirkungsstärke von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und Methyltestosteron nach einer oralen Verabreichung vergleicht.
15 ist eine grafische Darstellung, welche die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und die von Testosteron-enanthat (CDB-112F) nach einer subkutanen Injektion vergleicht.
16 ist eine Beschreibung eines bevorzugten Verfahrens zum Herstellen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat.
Die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung, die in den folgenden Absätzen beschrieben sind, werden mit einer besonderen Betonung der bevorzugten Ausführungsformen dargelegt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung stellt eine Reihe von zweiten medizinischen Verwendungen zum Bereitstellen einer Hormontherapie für einen Patienten, welcher diese benötigt, bereit. Jede Art der Verabreichung erfordert die Verabreichung von bestimmten aktiven Verbindungen (Verbindungen), 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, entweder in Kombination oder vorzugsweise allein. Die chemischen Strukturen der Bucyclat- und Undecanoat-Verbindungen mit Zahlen, welche die verschiedenen Kohlenstoffatomstellungen bezeichnen, sind in den 1 bzw. 12 dargelegt.
Zu einem wesentlichen Teil beruht die vorliegende Erfindung auf der Entdeckung, dass sowohl 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat als auch 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat überraschende und unerwartete Eigenschaften in vivo aufweisen. Diese Eigenschaften machen es möglich, dass diese Verbindungen entweder oral oder parenteral in relativ niedrigen Mengen über längere Zeitintervalle und mit weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu existierenden alternativen synthetischen Androgenen, z. B. Methyltestosteron, Testosteron-enanthat, verabreicht werden. Die chemischen Strukturen dieser zwei wohlbekannten Verbindungen (Methyltestosteron, Testosteron-enanthat) sind in den 2A bzw. 2B dargelegt.
Die überraschenden Eigenschaften von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat machen diese Verbindungen gut geeignet für eine beliebige Hormontherapie, in welcher ein Androgen erforderlich oder erwünscht ist. Nur als Beispiel und ohne die Absicht, die therapeutischen Verwendungen der Verbindungen zu beschränken, können die Verbindungen bei der Behandlung von hypogonadalen Männern verwendet werden. Die Verbindungen können auch in Kombination mit einem oder mehreren steroidalen Progestinen oder Östrogenen verabreicht werden, um eine Unterdrückung der Fertilität bei männlichen Tieren zu induzieren und aufrecht zu erhalten. Ferner und aufgrund ihrer anabolischen Eigenschaften können die Verbindungen zum Fördern und Aufrechterhalten von Muskelwachstum und -aufrechterhaltung verabreicht werden. Diese Eigenschaften können besonders wichtig sein bei Personen, die an muskelzehrenden Krankheiten wie etwa AIDS leiden, sie sind aber ganz allgemein anwendbar auf ältere Menschen, die typischerweise eine relativ niedrige Muskelmasse haben. Außerdem können die Verbindungen für die Behandlung von Krebs, z. B. die palliative Behandlung von Brustkrebs bei Frauen verwendet werden.
Die unerwarteten Eigenschaften von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat wurden nach einer Reihe von in vivo-Tierstudien entdeckt, die an Sprague-Dawley-Ratten vorgenommen wurden. Auf der Grundlage dieser Versuche wurde unerwarteterweise herausgefunden, dass das Bucyclat und Undecanoat trotz der fehlenden Alkylierung in der C₁₇-Stellung nach einer oralen Verabreichung nicht nur nicht abgebaut werden, sondern eine Aktivität aufweisen, die weit über dem derzeitigen oralen Standard, Methyltestosteron, liegt. Au ßerdem wird erwartet, dass diese fehlende Alkylierung jegliche damit verbundene Lebertoxizität minimiert oder beseitigt. Somit können die vorstehenden und andere Therapien unter Verwendung von Dosierungen des Bucyclats und Undecanoats durchgeführt werden, welche signifikant niedriger sind als die erwarteten und geringer sind als diejenigen, die erforderlich sind, wenn Methyltestosteron verabreicht wird, um die gleiche Therapie durchzuführen. Dies wird erzielt ohne die damit einhergehenden Besorgnisse wegen einer Lebertoxizität, die mit den vorhandenen synthetischen Androgenen verbunden ist.
Genauer gesagt wurde herausgefunden, dass die orale Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat ungefähr viermal größer war als die von Methyltestosteron. Es wurde festgestellt, dass die orale Aktivität des Undecanoats 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat ungefähr zweimal so groß wie die von Methyltestosteron war. Außerdem und mit Bezug auf sowohl das Bucyclat als auch das Undecanoat wurde festgestellt, dass diese orale Aktivität maximiert wurde, wenn die Verbindungen mit einem öligen Träger formuliert wurden. Unerwartet hohe Aktivitätswerte wurden auch in Verbindung mit der parenteralen Verabreichung des Bucyclats und Undecanoats entdeckt. Im Gegensatz zu der oralen Formulierung war die Aktivität maximiert, wenn die parenterale Formulierung die Verbindungen in einem wässrigen Träger umfasste.
Als allgemeine Feststellung wurde herausgefunden, dass die effektive orale Dosierung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat für eine beliebige Hormonersatztherapie, welche ein Androgen erfordert, z. B. die Behandlung von Hypogonadismus, ungefähr ein Viertel der oralen Dosierung von Methyltestosteron ist, die zum Bereitstellen der gleichen Wirkung erforderlich ist. Zum Beispiel, und im Fall von Hypogonadismus, kann 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in therapeutisch wirksamen Mengen oral verabreicht werden. Genauer gesagt kann die orale Dosierung im Bereich von ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 25 mg/Tag, vorteilhafterweise von ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 20 mg/Tag liegen und vorzugsweise bis zu ungefähr 15 mg/Tag betragen. Die Verabreichung des Undecanoats zum Bewirken dieser Therapie kann innerhalb der vorstehenden therapeutischen Dosierungsbereiche für das Bucyclat erfolgen, wird aber vorzugsweise bei relativ größeren Werten, bezogen auf die des Bucyclats, durchgeführt wegen der etwas geringeren oralen Aktivität des Undecanoats. Zum Beispiel kann das Undecanoat in einer Menge von ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 75 mg/Tag, vorzugsweise von ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 50 mg/Tag und vorzugsweise bis zu ungefähr 25 mg/Tag verabreicht werden.
Die in dieser Anmeldung beschriebenen oralen Dosierungspläne, die auf der Grundlage von mg/Tag angegeben sind, schließen einen beliebigen Dosierungsplan ein, welcher imstande ist, diesen Dosierungswert einem Patienten pro Tag bereitzustellen. Zum Beispiel müsste eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung des Bucyclats oder Undecanoats nicht jeden Tag verabreicht werden und könnte dennoch die erforderliche tägliche Dosierung bereitstellen. Die Verabreichung der therapeutischen Dosierung auf einer täglichen Basis ist jedoch bevorzugt.
Die wirksame orale Dosierung von Bucyclat für die Behandlung von Krebs, z. B. Brustkrebs bei Frauen, kann variieren, liegt aber im Bereich von wenigstens ungefähr 10 mg/Tag, vorteilhafterweise wenigstens ungefähr 25 mg/Tag und vorzugsweise wenigstens ungefähr 50 mg/Tag. Eine Verabreichung des Undecanoats zum Bewirken dieser Therapie kann, wie bereits erwähnt, innerhalb der vorstehenden therapeutischen Dosierungsbereiche für das Bucyclat durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise mit relativ größeren Werten, bezogen auf die für das Bucyclat, durchgeführt. Zum Beispiel kann das Undecanoat in einer Menge von wenigstens ungefähr 20 mg/Tag, vorteilhafterweise wenigstens ungefähr 50 mg/Tag und vorzugsweise wenigstens ungefähr 100 mg/Tag verabreicht werden.
Bei der Verwendung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat für die männliche Empfängnisverhütung kann eine wirksame orale Dosis im Bereich von ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 25 mg/Tag, vorteilhafterweise von ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 20 mg/Tag liegen und bis zu ungefähr 15 mg/Tag betragen. Die Verabreichung des Undecanoats zum Bewirken dieser Therapie kann, wie bereits erwähnt, innerhalb der vorstehenden therapeutischen Dosierungsbereiche für das Bucyclat erfolgen, sie erfolgt aber vorzugsweise bei relativ größeren Werten, bezogen auf die des Bucyclats. Zum Beispiel kann das Undecanoat in einer Menge im Bereich von ungefähr 1 mg/Tag bis ungefähr 50 mg/Tag, vorteilhafterweise von ungefähr 2 mg/Tag bis ungefähr 40 mg/Tag und bis zu ungefähr 30 mg/Tag verabreicht werden.
Im Fall von Leiden, die eine chronische Hormontherapie erfordern, wie Hypogonadismus, wird vorzugsweise eine injizierbare Bucyclat- und/oder Undecanoatformulierung verabreicht. Diese Vorliebe beruht auf der unerwarteten Entdeckung, dass diese aktiven Verbindungen überraschend wirkungsstark und langwirkend sind, wenn sie (vorzugsweise als eine Suspension) in einer wässrigen Formulierung dispergiert sind. In Anbetracht dieser Eigenschaften können das Bucyclat und Undecanoat in einer wässrigen Formulierung in niedrigeren Dosen im Vergleich zu sowohl Testosteron-enanthat (in einem öligen Träger) als auch Testosteron-bucyclat, und in relativ langen Intervallen verabreicht werden. Genauer gesagt, und als Vergleichsbeispiel, können Dosen des Bucyclats und Undecanoats, wenn sie in einer wässrigen Formulierung dispergiert sind, im Allgemeinen im Bereich von ungefähr einem Drittel bis ungefähr drei Vierteln der Dosis von Testosteron-enanthat (bereitgestellt in einem Sesamölträger) liegen, welche zum Bereitstellen von im Wesentlichen äquivalenten therapeutischen Ergebnissen erforderlich ist, wobei eine Dosis zwischen ungefähr der Hälfte und ungefähr zwei Dritteln der zuletzt genannten Dosis bevorzugt ist. Was Testosteron-enanthat anbelangt, kann das Bucyclat und Undecanoat, wenn es in einem wässrigen Träger dispergiert ist, in einer Menge zwischen ungefähr einem Viertel und ungefähr der Hälfte der Dosis von Testosteron-enanthat verabreicht werden, um im Wesentlichen äquivalente therapeutische Wirkungen bereitzustellen. Wenn jedoch jede der Verbindungen in einem nicht wässrigen Träger, z. B. einem öligen Träger, der sich aus Sesamöl oder anderen Pflanzenölen zusammensetzt, formuliert ist, wurde entdeckt, dass ihre Wirkungsstärke über lange Zeiträume erhalten blieb, dass sie aber zu der Wirkungsstärke von Testosteron-enanthat in einem Sesamölträger im Wesentlichen äquivalent war.
Aufgrund ihrer lang anhaltenden androgenen Aktivität, insbesondere wenn sie parenteral in einem wässrigen Träger in wirksamen Mengen verabreicht werden, können das Bucyclat und Undecanoat in Intervallen verabreicht werden, die gleich oder größer als ungefähr zwei Wochen sind. Genauer gesagt können sie in Intervallen von ungefähr einem Monat, vorzugsweise ungefähr zwei Monaten und am meisten bevorzugt einmal ungefähr alle drei Monate verabreicht werden. Dies stellt einen signifikanten Vorteil für einen Patienten im Vergleich zu vorhandenen Verabreichungsplänen dar, welche therapeutische Injektionen auf einer viel häufigeren Basis erfordern.
Die Dosierung des Bucyclats oder Undecanoats, das parenteral in einer wässrigen Formulierung in beliebigen Intervallen verabreicht wird, ist wiederum signifikant geringer als die Menge von Testosteron-enanthat, die zum Erzielen von im Wesentlichen ähnlichen therapeutischen Ergebnissen verwendet wird. Zum Beispiel können bei der Behandlung von Hypogonadismus das Bucyclat und Undecanoat in Mengen im Bereich von ungefähr 1 mg bis zu ungefähr 100 mg ungefähr alle zwei Wochen und vorteilhafterweise von ungefähr 25 bis ungefähr 75 mg während dieses Zeitraums; bis zu ungefähr 200 mg ungefähr jeden Monat und vorteilhafterweise von ungefähr 50 mg bis ungefähr 150 mg während dieses Zeitraums; bis zu ungefähr 400 mg ungefähr alle zwei Monate und vorteilhafterweise von ungefähr 100 mg bis ungefähr 300 mg während dieses Zeitraums; und bis zu ungefähr 600 mg ungefähr alle drei Monate und vorteilhafterweise von ungefähr 150 mg bis ungefähr 450 mg während dieses Zeitraums verabreicht werden. Diese Dosierungen, die vorteilhafterweise durch eine einzige Injektion am Beginn von jedem Zeitraum bereitgestellt werden, sind geringer als die Dosierungen von Testosteron-enanthat und Testosteron-bucyclat, welche zum Bereitstellen ähnlicher therapeutischer Wirkungen über die gleichen Zeiträume verwendet werden können.
Als weiteres Beispiel können Dosierungen des Bucyclats oder Undecanoats, die zur männlichen Empfängnisverhütung durch parenterale Verabreichung wirksam sind, wenn sie allein verwendet werden, im Bereich von ungefähr 20 mg/Woche bis zu ungefähr 200 mg/Woche, vorteilhafterweise bis zu ungefähr 150 mg/Woche und vorzugsweise von ungefähr 50 mg/Woche bis ungefähr 100 mg/Woche liegen. Wenn sie auf eine noch typischere Weise, d. h. in Kombination mit Östrogen und/oder Progestinen verwendet werden, können parenterale Dosierungen des Bucyclats oder Undecanoats im Bereich von ungefähr 1 mg bis zu ungefähr 100 mg ungefähr alle zwei Wochen, vorzugsweise von ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 75 mg und vorzugsweise bis zu ungefähr 50 mg alle zwei Wochen liegen. Natürlich können aufgrund der lang anhaltenden Aktivität des Bucyclats und Undecanoats diese Dosierungen auf einer im Wesentlichen linearen Basis verabreicht werden, wenn eine Aktivität über die vorstehend angegebenen Zeiträume hinaus erwünscht ist.
Die erhöhte Wirkungsstärke des Bucyclats und Undecanoats gestattet vorteilhafterweise einen weiteren Vorteil insofern als wirksame Mengen durch eine einzige Injektion verabreicht werden können, was unter den Gesichtspunkten des Patientenkomforts und der Kosten wünschenswert ist. Äquivalente therapeutischer Ergebnisse unter Verwendung von Testosteron-enanthat würden mehrere Injektionen erfordern. Natürlich können mehrere Injektionen von relativ niedrigeren Dosen des Bucyclats oder Undecanoats verabreicht werden, falls dies erforderlich oder gewünscht ist.
Wenngleich das Bucyclat oder Undecanoat allein bei der Behandlung von Krebs verabreicht werden kann, wird es vorzugsweise in Koordination mit einem oder mehreren Krebsmitteln, z. B. therapeutisch wirksamen Mengen von Chemotherapeutika wie Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Paclitaxel, Taxotere, Methotrexat, Fluoruracil, Camptothecin, Cyclophosphamid und Gemischen davon, sowie therapeutisch wirksamen Mengen von Antiangiogenese-Mitteln, entweder allein oder in Kombination verabreicht. Die Identität von geeigneten Antitumor- und Antiangiogenese-Mitteln und damit verbundene Dosierungspläne sind gut bekannt und werden als solche in dieser Anmeldung nicht wiederholt. Die zeitliche Abstimmung der Verabreichung der vorstehenden Mittel kann zu einer beliebigen Zeit erfolgen, sofern die Verabreichung die erfinderischen therapeutischen zweiten medizinischen Verwendungen nicht stört.
Wenngleich das Bucyclat und Undecanoat unter Verwendung eines beliebigen geeigneten Verfahrens hergestellt werden können, ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Entdeckung der bevorzugten Synthesewege, die nachstehend beschrieben sind, welche diese Verbindungen relativ hoher Ausbeute und in fester Form, vorzugsweise in kristalliner Form, bei Raumtemperatur bereitstellen. Die Herstellung dieser Verbindungen in fester Form bei Raumtemperatur war bedeutsam, da sie zu der weiteren Entdeckung führte, dass die lange anhaltende Wirkung dieser Verbindung verstärkt wird, wenn sie in einer injizierbaren Formulierung mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von ungefähr 1–50 μm und vorzugsweise von ungefähr 3–30 μm enthalten sind. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser des Bucyclats oder Undecanoats liegt, wenn es als Injektionsmittel formuliert wird, somit vorzugsweise innerhalb der vorstehenden Bereiche.
Als Feststoff bei Raumtemperatur stehen das Bucyclat und Undecanoat in einem ausgeprägten Gegensatz zu Testosteron-enanthat. Das zuletzt genannte liegt bei Raumtemperatur als Flüssigkeit vor, was seine Aktivität über lange Zeiträume beeinträchtigt. Ferner ist eine Vermarktung des Enanthats als Lyophilisat oder Pulver zur Rekonstitution oder als Tablette, Caplette oder andere feste Dosierungsform ausgeschlossen.
Bezug nehmend auf 11 ist die bevorzugte Synthese von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat abgebildet. Im Allgemeinen umfasst diese Synthese die Schritte:

(a) Umwandeln der Ethergruppe von Verbindung 1
in eine Carbonylgruppe, wobei Verbindung 2 bereitgestellt wird
(b) Reduzieren der Carbonylgruppe an C17 und Ketalisieren von Verbindung 2 an C3, um Verbindung 4 bereitzustellen
(c) Epoxidieren von Verbindung 4, um das Epoxid von Verbindung 5 bereitzustellen
(d) Öffnen des Epoxidrings in Verbindung 5 und Substituieren einer Alkylgruppe an C11, um Verbindung 6 bereitzustellen (umfassend ein Gemisch aus 11α- und 11β-Methylisomeren, Verbindungen 6a bzw. 6b) unter Verwendung eines Grignard-Reagenzes;
6a: R = alpha-Me 6b: R = beta-Me
(e) Deketalisieren und Dehydratisieren von Verbindung 6, um Verbindung 7 bereitzustellen (umfassend ein Gemisch aus 11α- und 11β-Methylisomeren, Verbindungen 7a bzw. 7b)
7a: R = alpha-Me 7b: R = beta-Me
(f) Umwandeln von Verbindung 7b in Verbindung 9
(g) Umwandeln von Verbindung 9 in Verbindung 10
und
(h) Verestern von Verbindung 10, um Verbindung I (7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat) bereitzustellen.

Schritt (a) kann auch ein unerwünschtes Nebenprodukt, Verbindung 3 ergeben
Falls es gewünscht wird, kann man vor Schritt (f) die 11α- und 11β-Methylisomere von Verbindung 7 ketalisieren, um Verbindung 8 bereitzustellen
und anschließend die Verbindung 8 deketalisieren und epimerisieren, wodurch das Verhältnis des wünschenswerten 11β-Methylisomers zu dem 11α-Methylisomer erhöht wird.
Bezug nehmend auf 16 ist ein bevorzugter Syntheseweg für die Herstellung des Undecanoats angegeben. Diese Synthese umfasst die Schritte (a)–(g), die in der Bucyclatsynthese verwendet werden, die vorstehend dargelegt ist. Danach wird jedoch die Verbindung 10 verestert, um die Verbindung II (das Undecanoat) zu ergeben.
Eines oder mehrere der Zwischenprodukte, die während der vorstehenden Synthesewege gebildet werden, werden ebenfalls als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen (siehe beigefügte Ansprüche), insbesondere die bevorzugten kristallinen Formen von diesen Zwischenprodukten. Außerdem stellen bestimmte der Verfahrensschritte und Kombinationen davon, welche Vorteile wie relativ hohe Ausbeuten und/oder Reinheiten der Zwischenprodukte ergeben, weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung dar.
Ein pharmazeutisch annehmbarer Träger wird vorteilhafterweise mit jeder Verbindung kombiniert, um die Verabreichung der Verbindung an einen Patienten, der sie benötigt, zu erleichtern.
Geeignete Träger für orale und bukkale Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Capletten und weiche Gelkapseln (mit einem öligen Träger) sind gut bekannt und können im Zusammenhang mit den Verbindungen verwendet werden. Vorzugsweise schließen orale Dosierungsformulierungen des Bucyclats und/oder Undecanoats einen öligen Träger ein und werden in Form einer weichen Gelkapsel bereitgestellt, da festgestellt wurde, dass die Formulierung die günstigen Eigenschaften der aktiven Verbindungen bei einer oralen Verabreichung verstärkt. Zu anschaulichen Beispielen für ölige Substanzen, welche verwendet werden können, um einen öligen Träger bereitzustellen, gehören Pflanzenöle, z. B. Olivenöl, Safloröl, Maisöl, Sonnenblumenöl, Baumwollsamenöl, Tsubakiöl, Reiskleieöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Weizenkeimöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Rapssamenöl und dergleichen, Fischöle, z. B. Tintenfischöl, Dorschöl und dergleichen, Leberöle, z. B. Haifischleberöl, Dorschleberöl und dergleichen, Tranöle, z. B. Robbenöl, Blauwalöl und so weiter), Muschelöl, z. B. Abaloneöl, Austernöl und dergleichen, medizinische ölige Substanzen, z. B. Rizinusöl, Fettsäureglyceride, Vitamin E, Vitamin A, Vitamin K und dergleichen, Polyethylenglycol und dergleichen und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt.
Für eine parenterale Verabreichung kann jede Art eines wässrigen Trägers verwendet werden, welcher die Vorteile der Erfindung, wie sie in dieser Anmeldung beschrieben ist, aufrechterhält. Vorzugsweise wird für eine parenterale Verabreichung wie vorstehend erwähnt das Bucyclat und/oder Undecanoat in einem wässrigen Träger suspendiert, der sich für eine Injektion eignet. Die Wasserkomponente des wässrigen Trägers sollte wenigstens die Hälfte davon, bezogen auf Gewichtsprozente, vorzugsweise wenigstens ungefähr 80 Gew.-% und mehr bevorzugt wenigstens ungefähr 90 Gew.-% des wässrigen Trägers ausmachen. Ein anschauliches Beispiel für eine bevorzugte parenterale Formulierung ist eine Formulierung, welche bis zu 300 mg der Verbindung in ungefähr 1 ml eines wässrigen Trägers suspendiert enthält. Ein anschaulicher wässriger Träger kann hergestellt werden durch Kombinieren von: 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxylethylcellulose 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphat-dihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat, wobei Wasser für eine Injektion (WFI) zugegeben wird, um das Volumen des wässrigen Trägers auf 100 ml zu bringen.
Wenn sie als Injektionsmittel formuliert wird, kann die Verbindung in einer beliebigen Form, z. B. als Lyophilisat, trockenes Pulver zur Rekonstitution, eine gebrauchsfertige Flüssigkeit, und in einem beliebigen geeigneten Behälter, z. B. einer Phiole, einer vorgefüllten Spritze oder dergleichen bereitgestellt werden.
Die Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung sind wohlbekannt. Anschauliche transdermale Vorrichtungen sind in den US-Patenten 5,635,203 und 6,024,976 beschrieben. Wenn eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung verwendet wird, sollte die Menge des Bucyclats und/oder Undecanoats, die in der Vorrichtung zur Therapie enthalten ist, im Bereich von ungefähr 5% bis ungefähr 25% der parenteralen Dosis und vorzugsweise von ungefähr 10% bis ungefähr 20% von dieser Dosis, wie sie in dieser Anmeldung angegeben ist, liegen.
Die folgenden Beispiele werden als weitere Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben, sollten aber nicht so aufgefasst werden, als würden sie die Erfindung in irgend einer Hinsicht beschränken.
Beispiel 1
Dieses Beispiel liefert Daten über die androgene Wirkungsstärke von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A), seinen freien Alkohol (CDB-1321D), Testosteron-bucyclat (CDB-1781V-1), Methyltestosteron (CDB-110), Testosteron (CDB-111C) und Testosteron-enanthat (CDB-112a), wenn sie oral verabreicht werden.
Unreife (ungefähr 21 Tage alte) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie orchiektomiert und zufällig Gruppen von zehn Tieren für jeden Dosiswert der aktiven Verbindung, die getestet wurde, zugewiesen. Jede aktive Verbindung wurde in 10% Ethanol/Sesamöl gelöst und durch eine Sonde (oral) jeden Tag sieben Tage lang beginnend am Tag der Orchiektomie verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosis getötet und die ventrale Prostata und Samenblasen wurden herausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gesäubert, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächstliegenden 0,1 mg gewogen. Siehe z. B. Hershberger, L. et al, Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83 175–180 (1953). Eine Regressionsanalyse wurde durch herkömmliche Verfahren durchgeführt, wobei ein PROPHET-Datenmanagement-System verwendet wurde. Siehe z. B. Bliss, C., The Statistic of Bioassay (Academic Press, New York, 1952); Hollister, C., Nucleic Acids Res. 16 1873–75 (1988). Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als der Endpunkt verwendet, da es das empfindliche Organ für eine androgene Stimulierung ist.
Die aus dieser Studie erhaltenen Daten sind in graphischer Form in den 3 und 4 wiedergegeben. Diese Daten zeigen, dass die orale androgene Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat ungefähr vier Mal (3,77 Mal, mit einem 95% Konfidenzintervall 2,25–6,33) so wirkungsstark ist wie Methyltestosteron und wenigsten vier Mal so stark wie der freie Alkohol (1321 D) und Testosteron-bucyclat (1781V-1). 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat ist ebenfalls ungefähr 10–100 Mal wirkungsstärker als Testosteron selbst (111-C) oder Testosteron-enanthat (112a), die oral verabreicht werden.
Beispiel 2
Dieses Beispiel stellt Daten bereit, welche die Dauer der Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A) im Vergleich zu seinem freien Alkohol (CDB-1321D), dem 11α-Methyl-Analog von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386), Testosteron-bucyclat (CDB-1781a, -1781V2) und Testosteron-enanthat (CDB-112E) zeigen, wenn sie parenteral (durch subkutane Injektion) verabreicht werden.
Unreife (ungefähr 21 Tage alte) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie orchiektomiert und zufällig zu Gruppen von zehn Tieren für jeden Dosiswert der aktiven Verbindung, die getestet wurde, zugewiesen. Jede aktive Verbindung wurde durch subkutane Injektion jeden Tag sieben Tage lang beginnend am Tag der Orchiektomie verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosis getötet und die ventrale Prostata und Samenblasen wurden herausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe ge säubert, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächstliegenden 0,1 mg gewogen. Eine Regressionsanalyse wurde durch herkömmliche Verfahren durchgeführt, wobei ein PROPHET-Datenmanagement-System verwendet wurde. Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als der Endpunkt verwendet, da sie das empfindliche Organ für eine androgene Stimulierung ist.
Mit Ausnahme von Testosteron-enanthat wurde jede aktive Verbindung in zwei verschiedenen Trägern formuliert: (1) eine wässrige Suspension und (2) in Sesamöl. Testosteron-enanthat wurde unter Verwendung des Sesamölträgers allein formuliert, da es bei Raumtemperatur als Flüssigkeit vorliegt und deshalb nicht als eine wässrige Suspension formuliert werden konnte.
Der zum Bereitstellen der wässrigen Suspension verwendete Träger wurde wie folgt formuliert: 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxylethylcellulose 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphat-dihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat, wobei Wasser für eine Injektion (WFI) zugegeben wurde, um das Volumen des Trägers auf 100 ml zubringen.
Jede Formulierung wurde in einer Konzentration von 0,6 mg/0,2 ml hergestellt. Um weitere Vergleichsdaten zu erhalten, wurde Testosteron-bucyclat in der wässrigen Suspension in einer höheren Dosis (1,0 mg/0,2 ml) formuliert.
Die Ergebnisse, die in 5 grafisch dargestellt sind, belegen die unerwartete Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A) im Vergleich zu anderen androgenen Estern. Die zuerst genannte Verbindung weist eine Aktivität sowohl bezüglich der Wirkungsstärke als auch der Dauer auf, welche die Aktivität, die die Vergleichsester aufweisen, wenn sie in den gleichen Mengen verabreicht werden, bei Weitem übersteigt, insbesondere, wenn 7α,11α-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat als eine wässrige Suspension formuliert wird. Selbst CDB-4386, welches unter dem Gesichtspunkt der chemischen Struktur als "nahe bei" 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat liegend bezeichnet werden kann, weist nichtsdestoweniger eine relativ niedrige Aktivität im Vergleich zu 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat auf.
Ferner war sowohl die Wirkungsstärke als auch die Langzeitaktivität der höheren Dosierung von Testosteron-bucyclat (1,0 mg) signifikant geringer als diejenige, die von der niedrigeren Dosierung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (0,6 mg) in einer wässrigen Suspension bereitgestellt wird.
Beispiel 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die relative androgene Aktivität von Testosteron und seinen Derivaten.
Unreife (ungefähr 21 Tage alte) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie orchiektomiert und zufällig zu Gruppen von zehn Tieren für jeden Dosiswert der aktiven Verbindung, die getestet wurde, zugewiesen. Jede aktive Verbindung wurde in 10% Ethanol/Sesamöl gelöst und durch eine Sonde (oral) oder subkutane Injektion jeden Tag sieben Tage lang beginnend am Tag der Orchiektomie verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosis getötet und die ventrale Prostata und Samenblasen wurden herausgeschnitten, von Fett- und Bindegewebe gesäubert, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächstliegenden 0,1 mg gewogen. Eine Regressionsanalyse wurde durch herkömmliche Methoden durchgeführt, wobei ein PROPHET-Datenmanagement-System verwendet wurde. Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als der Endpunkt verwendet, da sie das empfindliche Organ für eine androgene Stimulierung ist.
Die 6 und 7 sind grafische Darstellungen der androgenen Tests der aktiven Verbindung. Jeder Datenpunkt gibt den Mittelwert (n = 10) und Standardfehler des Mittelwerts (SEM) für jedes Prostatagewicht für jeden Dosiswert wieder.
Wie aus den Daten hervorgeht, wies 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A) nahezu das Vierfache der oralen Aktivität von Methyltestosteron (CDB-110) (3,77-fach bei 95% KI 2,3–6,3), dem derzeitigen oralen Standard, auf. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat zeigte jedoch nur das 0,4-fache der Aktivität von Testosteron (CDB-111C) nach einer subkutanen Verabreichung (0,4-fach bei 95% KI 0,2–0,6). Die oralen Befunde waren unerwartet, da Testosteron und seine Ester bei einer oralen Verabreichung eine niedrige Aktivität aufweisen.
Die relativ schwache Aktivität bei einer subkutanen Verabreichung war ebenfalls unerwartet im Hinblick auf die Ergebnisse hinsichtlich der lang anhaltenden Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in Beispiel 5. Testosteron wies andererseits den erwarteten Aktivitätswert nach einer subkutanen Injektion auf. Die schwache Aktivität des 11α-Methyl-Analogen (CDB-4415) von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A) nach einer subkutanen Verabreichung unterstreicht die Bedeutung der Stereokonfiguration des 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat-Moleküls (CDB-4386A).
Wenngleich man sich nicht auf eine bestimmte Theorie festlegen möchte, könnte die orale Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat auf ihre Beständigkeit gegenüber einem Abbau im Gastrointestinaltrakt und/oder einem schnellen Metabolismus durch die Leber zurückzuführen sein. Es ist auch möglich, dass die lipophile Natur von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat die Absorption der aktiven Verbindung in die Thoraxlymphe gestattet, wodurch ein direkter Eintritt in das portale System und ein Metabolismus durch die Leber vermieden werden.
Ferner kann die fehlende Aktivität, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat bei einer subkutanen Verabreichung aufweist, die langsame Freisetzung und möglicherweise einen Metabolismus der aktiven Verbindung von der Injektionsstelle über den relativ kurzen 7-Tage-Verabereichungszeitraum widerspiegeln. Diese gleiche Eigenschaft führt jedoch zu einer lange anhaltenden Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat nach einer parenteralen Verabreichung in einem wässrigen Vehikel.
Zusätzlich zu dem Vorstehenden wurde auch die androgene Wirkungsstärke und relative Bindungsaffinität an den Androgenrezeptor von mehreren freien Alkoholen nach einer subkutanen Verabreichung ihrer entsprechenden Ester bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.

¹ Von Rattenprostata; bezogen auf Methyltrienolon = 100% (androgene Wirkungsstärke = 5,0)
² Test des Gewichts der ventralen Prostata im Anschluss an eine subkutane Verabreichung.
³ Bestand einen oder mehrere Signifikanztests nicht (p < 0,05)
⁴ Referenzverbindung

A:: 7α-Methyl-19-nortestosteron-17β-bucyclat
B:: 7α-Methyl-5α-dihydro-19-nortestosteron-17β-bucyclat
C:: 7α-Methyl-14-dehydro-testosteron-17β-bucyclat
D:: 7α-Methyl-D-homo-testosteron-17β-bucyclat
E:: 7α,11α-Dimethyl-19-nortestosteron-17β-bucyclat
F:: 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A)
G:: Testosteron-bucyclat

Die vorstehenden Daten zeigen, dass die Aktivität eines bestimmten androgenen Bucyclatesters (wie etwa 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, CDB-4386A) nicht auf der Basis der androgenen Aktivität seines entsprechenden freien Alkohols vorhergesagt werden kann. Genauer gesagt, konnte die überlegene Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat nicht aus diesen Daten vorhergesagt werden.
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht weiterhin die relative Aktivität von verschiedenen Testosteronestern, einschließlich 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, über relativ lange Zeiträume.
Unreife (ungefähr 21 Tage alte) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie orchiektomiert und zufällig Gruppen von 40 oder mehr zugewiesen. Die Tiere erhielten eine einzige subkutane Injektion von 0,6 mg von jedem Ester in 0,2 ml eines wässrigen suspendierenden Trägers und/oder öligen Trägers (10% Ethanol/90% Sesamöl oder Ethyloleat) am Tag der Orchiektomie. In Fällen, bei denen der Ester bei Raumtemperatur nicht fest war, wurde 10% Ethanol/Sesamöl oder Ethyloleat als der Träger verwendet. In diesem Beispiel wurde der Träger, der zum Bereitstellen der wässrigen Suspension verwendet wurde, wie folgt formuliert: 1 g Benzylalkohol, 0,5 g Natriumcarboxylethylcellulose 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphat-dihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat, wobei Wasser für eine Injektion (WFI) zugegeben wurde, um das Volumen des Trägers auf 100 ml zu bringen.
Fünf Tiere aus jeder Gruppe wurden in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Intervallen getötet und die ventrale Prostata und Samenblasen wurden herausgeschnitten, von Fett- und Bindegewebe gesäubert, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächstliegenden 0,1 mg gewogen.
Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für eine androgene Stimulierung ist. Eine Regressionsanalyse wurde durch herkömmliche Verfahren durchgeführt, wobei das vorstehend angegebene PROPHET-Datenmanagement-System verwendet wurde.
Die 8 und 9 sind grafische Darstellungen der androgenen Tests der aktiven Verbindungen. Jeder Datenpunkt gibt den Mittelwert (n = 10) und Standardfehler des Mittelwerts (SEM) für jedes Prostatagewicht für jeden Dosiswert wieder.
8 ist eine grafische Darstellung der Gewichte der ventralen Prostata in wöchentlichen Intervallen über einen 10 Wochen-Zeitraum nach der subkutanen Verabreichung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A) sowohl in öligen als auch in wässrigen Trägern, seines 11α-Methyl-Analogen (CDB-4386) in beiden Trägern und von Testosteron-enanthat (CDB-112E) in einem öligen Träger. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in dem wässrigen Vehikel wies die dramatischste Zunahme und Aufrechterhaltung des Gewichts der ventralen Prostata auf. Die Fläche unter der Kurve (AUC, berechnet durch die Trapezregel) war ungefähr 3-mal größer für 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat als für Testosteron-enanthat in Sesamöl. Das 11α-Methyl-Analoge war in diesem Experiment inaktiv, wobei die Bewertung 8 Wochen nach der Verabreichung abgebrochen wurde. Dieses Experiment hebt die Bedeutung der Fähigkeit zum Bereitstellen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in Form einer wässrigen Suspension hervor, die eine unerwartete und wünschenswerte langfristige androgene Aktivität bereitstellt. Dieses Experiment unterstreicht auch die Bedeutung der Stereokonfiguration des C₁₁-Substituenten.
9 ist eine grafische Darstellung der Gewichte der ventralen Prostata zu verschiedenen Zeitintervallen bis zu 20 Wochen nach der Verabreichung von mehreren verschiedenen Bucyclatestern: 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (CDB-4386A), 7α-Methyl-14-dehydro-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4327A), 7α-Methyl-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4288), 7α-Methyl-16-dehydro-D-homo-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4318) und 7α-Methyl-5α-dihydro-19-nortestosteron-17β-bucyclat (CDB-4289). Alle Ester, mit Ausnahme von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, wurden in dem öligen Träger verabreicht, weil sie nicht als Feststoffe bei Raumtemperatur existieren oder niedrige Schmelzpunkte besitzen. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, suspendiert in dem wässrigen Träger, wies die größte AUC über den 10-Wochen-Zeitraum auf, für welchen dieser Parameter berechnet wurde. CDB-4327A zeigte eine überraschende Stimulierung der Größe der ventralen Prostata über den gesamten 20-wöchigen Beobachtungszeitraum, jedoch ist diese Verbindung eines der aktivsten synthetischen Androgene, die derzeit bekannt sind. Die verbleibenden aktiven Verbindungen zeigten eine relativ schwache Aktivität. Von diesem Experiment kann man sagen, dass es zeigt, dass die Vorhersage der Aktivität nicht auf der Struktur der aktiven Verbindung oder auf dem Träger, der in Zusammenhang mit der Verabreichung der aktiven Verbindung verwendet wird, beruhen kann.
Serumproben, die von den Tieren bei der Autopsie entnommen wurden, zeigten das Vorhandensein des freien Alkohols (7α,11β-Dimethyl-19-nortestosteron), welcher sich im Laufe des 10-wöchigen Beobachtungszeitraums mit der Zeit verringerte. Die Ergebnisse sind in 10 bereitgestellt. 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, suspendiert in dem wässrigen Träger, stellte die höchsten Werte des freien Alkohols bereit und hielt diese relativ hohen Werte über den 10-wöchigen Beobachtungszeitraum aufrecht.
Beispiel 6
Dieses Beispiel beschreibt ein bevorzugtes Verfahren zum Synthetisieren von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat (Verbindung I). Es kann auf 11 Bezug genommen werden.
A. Herstellung von 7α-Methylestra-4,9-dien-3,17-dion (Verbindung 2)
Unter einem Stickstoffstrom durch einen umgedrehten Kunststofftrichter wurde das Antimonpentafluorid (110 ml, 5,79 mol) in ein Teflongefäß eingewogen. Fluorwasserstoff (436 nl, 21,8 mol), gekühlt auf 4°C, wurde zuerst in einem Teflonscheidetrichter gesammelt, dann mit äußerster Vorsicht zu dem Reaktionsgefäß unter einem Stickstoffstrom zugegeben. Falls es nicht gelingt, ein schnelles Vermischen zu gewährleisten, kann es zu einer Verpuffung kommen. Während das Gemisch gerührt wurde, wurde es 20 min auf 0°C gekühlt. 7α-Methylestronmethylether (Verbindung 1, 25,0 g, 83,8 mmol) wurde vorsichtig unter Stickstoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei 0°C gerührt, wonach es langsam in einen Kunststoffbecher gegossen wurde, der ein Gemisch aus gesättigtem Kaliumcarbonat (300 ml, 900 g/1000 ml) und Eis enthielt. Zusätzliches Kaliumcarbonat wurde verwendet, um den pH auf ca. 8 einzustellen. Dieses Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid (3×) extrahiert und die organischen Anteile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 24,8 g rohes Öl erhalten wurden. Dieses Rohmaterial enthält Verbindung 2 und ein isomeres Nebenprodukt, 4,6-Dien-dion-3,20 (Verbindung 3) in einem Verhältnis von 2:1. Deshalb wurde das Rohmaterial einer Trockensäulenchromatografie an Silicagel (63–200 mesh) unterzogen, wobei mit 3% Aceton in CH₂Cl₂ eluiert wurde. Dies ergab ein Segment, welches 15 g des gewünschten Produkts (Verbindung 2) enthielt. Nach der Extraktion ergab eine Verdampfung des Lösungsmit tels, gefolgt von einem Verreiben mit Ether 9,24 g der Verbindung 2 in 38,8% Ausbeute. Die Mutterlauge von diesem Material wurde mit dem anderen Wirkstoffanteil der Säule vereinigt und wurde unter den gleichen Bedingungen rechromatografiert. Ein Verreiben der Segmente ergab weitere 0,19 g des gewünschten Produkts (Verbindung 2). Die Gesamtmenge betrug 9,43 g in 39,6% Ausbeute; Schmelzpunkt 204–205°C. (Literaturschmelzpunkt = (8). FRIR (KBr, diffuse Reflektion): ν_max 3454, 3282, 3030, 2968, 2928, 2902, 1737, 1652, 1600 und 1580 cm^–1. NMR (¹H, CDCl₃) δ 0,859 (d, 3H, J = 3,5 Hz), C7α-CH₃), 1,001 (s, 3H, C18-CH₃) und 5,726 (s, 1H, C4-CH). NMR (¹³C, CDCl₃) δ 12,641, 21,835, 24,885, 25,576, 28,021, 30,626, 35,621, 36,893, 39,416, 42,4779, 45,966, 123,259 (C-4), 126,081 (C-10), 140,295 (C-9), 154,572 (C-5), 199,052 (C-3) und 219,633 (C-17).
B. Die Herstellung von 3,3-Ethylendioxy-7α-methyl-17β-hydroxyestr-5(10),9(11)-dien (Verbindung 4)
Eine Lösung des Dions (Verbindung 2, 10,0 g, 35,16 mmol) in THF (500 ml) wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid (1,0 M/THF, 40,0 ml, 8,9 mmol) in THF behandelt. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt. EtOAc (10,0 ml) wurde zugegeben und der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit kalter 0,1 N HCl verdünnt und das wässrige Gemisch wurde mit EtOAc (3×) extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 10,61 g eines stabilen Schaums. Das Material wurde dann in Benzol (1 l) gelöst. Ethylenglycol (10,0 ml) wurde zugegeben, gefolgt von p-Toluolsulfonsäure (500 mg). Das resultierende Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt, während ungefähr 500 ml Benzol aus der Dean-Stark-Falle abgezogen wurden. Das Gemisch wurde gekühlt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die Benzollösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen wurden mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 12,61 g eines stabilen Schaums. Das Material wurde chromatografiert (5% Aceton in CH₂Cl₂), wobei 10,05 g des Ketals (Verbindung 4) in 87% Ausbeute erhalten wurden. NMR (CDCl₃) δ 0,725 (s, 3H, C18-CH₃), 0,727 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 3,777 (t, 1H, J = 8,7 Hz, C17α-CH), 3,979 (m, 4H, 3-Ketal) und 5,638 (m, 1H, C11=CH). MS (EI) m/z: relative Intensität: 330 (M⁺).
C. Herstellung von 3,3-Ethylendioxy-7α-methyl-5α,10α-epoxy-17β-hydroxyestr-9(11)-en (Verbindung 5)
Eine Lösung von Hexafluoraceton (30,0 g, 136,2 mmol) in CH₂Cl₂ (150 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Unter kräftigem Rühren wurden 30%iges Wasserstoffperoxid (14,0 ml, 136,2 mmol) und festes Dinatriumhydrogenphosphat (5,86 g, 41,30 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 1/2 h bei 0°C gerührt. Eine Lösung des Ketals (Verbindung 4, 15,0 g, 45,39 mmol) in CH₂Cl₂ (300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 24 h bei 4°C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 10% Natriumsulfitlösung verdünnt und anschließend mit CH₂Cl₂ (3×) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 16,26 g von Verbindung 5. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet. NMR (CDCl₃) δ 0,725 (s, 3H, C18-CH₃), 0,762 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 3,758 (t, 1H, J = 8,7 Hz, C17α-CH), 3,895 (d, 4H, 3-Ketal) und 6,00 (m, 1H, C11=CH).
D. Herstellung von 3,3-Ethylendioxy-7α,11β-dimethyl-5a,17β-dihydroxyestr-9-en (Verbindung 6)
Eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (1,4 M THF/Toluol, 210 ml, 295 mmol) wurde zu THF (150 ml) zugegeben, und Kupfer(I)-chlorid (2,92 g, 29,5 mmol) wurde zugegeben. Nach 1/2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des Epoxids (Verbindung 5, 16,26 g, 46,99 mmol) in THF (450 ml) im Laufe von 5 min tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt und Luft wurde 1/2 h durch das Gemisch geperlt, um Cu(I) zu Cu(II) zu oxidieren. Das wässrige Gemisch wurde mit Ether (3×) extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 16,70 g eines gelben fließfähigen Feststoffs. Das Material wurde mit Ether verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert, wobei 8,86 g eines Gemisches aus Grignard-Produkten erhalten wurde (7α,11α-Dimethyl und 7α,11β-Dimethyl, bezeichnet als Verbindungen 6a bzw. 6b). Das Verdampfen des Filtrats ergab 7,4 g eines stabilen Schaums. Die Gesamtmenge betrug 16,26 g in quantitativer Ausbeute.
E. Hydrolyse eines Gemisches aus den Verbindungen 6a und 6b zu den isomeren Verbindungen 7b und 7a (als ein ca. 3/7-Gemisch)
Der Feststoff (enthaltend die Verbindungen 6a und 6b) von vorstehendem Schritt D (16,26 g, 54,2 mmol) wurde in Essigsäure/THF/Wasser (3:1:1, 500 ml) gelöst und 2 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Das Gemisch wurde dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 7,45 g. Das Material wurde chromatografiert (10% Aceton/Methylenchlorid), wobei 5,12 g der Verbindungen 7a und 7b (7α,11α-Dimethyl bzw. 7α,11β-Dimethyl) erhalten wurden. Der in Schritt D erhaltene Schaum wurde auf die gleiche Weise behandelt, wobei weitere 2,73 g der Verbindungen 7a und 7b nach einer Chromatografie erhalten wurden. Die Gesamtmenge betrug 7,85 g in 45,9% Ausbeute. NMR (CDCl₃) δ 0,747 (d, 3H, J = 7 Hz, C7α-CH₃), 0,780 (s, 3H, C18-CH₃ von Verbindung 6b), 0,963 (s, 3H, C18-CH₃ von Verbindung 6a), 1,077 (d, 3H, J = 7 Hz, C11α-CH₃), 1,173 (d, 3H, J = 7 Hz, C11β-CH₃) und 3,770 (t, 1H, J = 8,7 Hz, C17α-CH.
F. Herstellung von 3,3-Ethylendioxy-7α,11-dimethyl-17β-hydroxyestr-5(10),9(11)-dien (Verbindung 8)
Eine Lösung der Verbindungen 7a/7b (2,0 g, 6,65 mmol) in Benzol (500 ml) wurde mit Ethylenglycol (5,0 ml) und p-Toluolsulfonsäure (250 mg) behandelt. Das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser azeotrop entfernt wurde. Es wurden annähernd 250 ml Lösungsmittel abdestilliert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 2,15 g eines stabilen Schaums von 93,9% Ausbeute. Das Material war homogen, wie durch DC bestimmt wurde, und weniger polar als das Ausgangsmaterial. NMR (CDCl₃) δ 0,716 (s, 3H, C18-CH₃), 0,725 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 1,801 (br s, 3H, C11-CH₃), 3,755 (t, 1H, J = 8,7, C17α-CH) und 4,003 (m, 4H, 3-Ketal).
G. Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4,9-dien-3-on (Verbindungen 7b/7a, ca. 10/1) durch Hydrolyse von Verbindung 8
Das Ketal (Verbindung 8, 2,15 g, 6,24 mmol) wurde in Methanol (200 ml) verdünnt und 10,0 ml 10% HCl wurden zugegeben. Die Lösung wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 1,89 g eines stabilen Schaums. Das Material wurde chromatografiert (10% Aceton in CH₂Cl₂), wobei 950 mg der 7α,11β-Dimethylverbindung (Verbindung 7b) in 50,8% Aufbeute erhalten wurden. Außerdem wurden 703 mg eines Gemisches aus Verbindung 7a/7b isoliert, welches erneut dem Ketalisierungs- und Gleichgewichtsverfahren unterzogen wurde, um zusätzliches Material zu ergeben. Verbindung 7b: NMR (CDCl₃) δ 0,790 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,963 (s, 3H, C18-CH₃), 1,172 (d, 3H, C11β-CH₃), 3,186 (m, 5-Linien, 1H, C11α-CH), 3,661 (t, 1H, J = 8,7 Hz, C17α-CH) und 5,702 (s, 1H, C4-CH).
H. Herstellung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on (Verbindung 10)
In kleine Stücke geschnittener Lithiumdraht (253 mg, 36,45 mmol) wurde zu (über Natrium) redestilliertem Ammoniak (300 ml) zugegeben und das Gemisch wurde beim Ammoniak-Rückfluss (–35°C) 1/2 h gerührt. Das Gemisch wurde auf –78°C gekühlt und eine Lösung des Dienons (Verbindung 7b, 3,65 g, 12,15 mmol) in THF (300 ml) und t-Butanol (1,16 ml, 12,15 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 min gerührt, bevor jegliches überschüssige Lithium durch die Zugabe von Isopren (ca. 1,0 ml) zerstört wurde und schließlich durch die Zugabe von festem Ammoniumchlorid (15 g) die Reaktion angehalten wurde. Das Ammoniak wurde unter Argongas verdampft und das Gemisch wurde mit 0,1 N Phosphatpuffer, pH = 7,0, verdünnt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösungsmittels ergab 3,83 g von Verbindung 9 als einen hellgelben Feststoff in quantitativer Ausbeute. Das Material war homogen, wie durch DC bestimmt wurde, und wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Reaktion verwendet. NMR (CDCl₃) δ 0,812 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,877 (s, 3H, C18-CH₃), 0,903 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 2,754 (br q, 2H, C4-CH₂-) und 3,660 (t, 1H, J = 8,8 Hz, C17α-CH).
Das vorstehend hergestellte Material wurde in Methanol (400 ml) gelöst und 10% HCl (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 3,81 g eines stabilen Schaums. Das Material wurde chromatografiert (10% Aceton in CH₂Cl₂), wobei 3,54 g von Verbindung 10 in 96,5% Ausbeute erhalten wurden. Das Material wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, wobei 3,14 g von Verbindung 10 als feine weiße Nadeln in 86% Ausbeute erhalten wurden; Schmelzpunkt = 155–157°C. Eine Analyse durch Umkehrphasen-HPLC an einer NovaPak C₁₈-Säule, die mit 50%igem wässrigen CH₃CN mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml pro min eluiert wurde, und bei λ = 240 nm zeigte an, dass dieses Material eine Reinheit von mehr als 99% FTIR (KBr, diffuse Reflektion) aufwies: ν_max 3470, 2950, 1663 und 1622 cm^–1. NMR (CDCl₃) δ 0,770 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,886 (s, 3H, C18-CH₃), 1,075 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 3,626 (t, 1H, J = 8,7 Hz, C17α-CH) und 5,849 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z relative Intensität: 302 (M⁺). Analyse berechnet für C₂₀H₃₀O₂: C, 79,42; H, 10,00. Gefunden: C, 79,18; H, 10,00.
I. Herstellung von 7α-11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-17β-trans-4-n-butylcyclohexan-carboxylat (Verbindung I)
Trans-4-n-Butylcyclohexancarbonsäurechlorid (Verbindung 11, 2,25 g, 110 mmol), gelöst in Benzol (10 ml), wurde zu einer Lösung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on (Verbindung 10, 608 mg, 2 mmol) in einem Gemisch aus Benzol (100 ml) und Pyridin (5,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1,0 N Natriumhydroxidlösung verdünnt. Das wässrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 1,0 N Natriumhydroxidlösung (2×), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 1,72 g eines fließfähigen Feststoffs. Eine Umkristallisation des Materials (Verbindung I) auf Hexanen ergab 765 mg eines weißen Pulvers in 82% Ausbeute: Schmelzpunkt = 130–132°C. Eine Analyse durch Umkehrphasen-HPLC an einer Nova Pak C₁₈-Säule, die mit CH₃CN mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,25 ml pro Minute eluiert wurde, und bei λ = 240 nm zeigte, dass die Verbindung I eine Reinheit von mehr als 99% aufwies. FTIR (KBr, diffuse Reflektion) ν_max 2933, 1726, 1669 und 1621 cm^–1. NMR (CDCl₃) δ 0,779 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,886 (t, 3H, n-Butyl-CH₃), 0,923, (s, 3H, C18-CH₃), 1,057 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 4,545 (t, 1H, J = 8,7 Hz, C17α-CH) und 5,848 (br s, 1H, C4-CH). MS (EI) m/z relative Intensität: 468 (M⁺, 6,9), 358 (65,3), 302 (12,5), 284 (20,8), 269 (6,9) 259 (12,5) 174 (62,5), 159 (26,5), 147 (19,4), 139 (25,0), 119 (18,1), 110 (75,0), 105 (8,1), 97 (36,1), 83 (100), 69 (38,9) und 55 (58,3).
Beispiel 7
Dieses Beispiel liefert Daten über die androgene Wirkungsstärke des Undecanoats (CDB-4521A), bezogen auf Methyltestosteron (CDB-111C), wenn diese durch subkutane Injektion verabreicht werden.
Unreife (ungefähr 21 Tage alte) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie orchiektomiert und zufällig Gruppen von zehn Tieren für jeden Dosiswert der aktiven Verbindung, die getestet wurde, zugewiesen. Jede aktive Verbindung wurde in 10% Ethanol/Sesamöl gelöst und durch subkutane Injektion jeden Tag sieben Tage lang beginnend am Tag der Orchiektomie verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosis getötet und die ventrale Prostata und Samenbläschen wurden herausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gesäubert, auf feuchten Filterpapier abgetupft und auf die nächstliegenden 0,1 mg gewogen. Siehe z. B. Hershberger, L. et al, Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83 175–180 (1953). Eine Regressionsanalyse wurde durch herkömmliche Verfahren durchgeführt, wobei ein PROPHET-Datenmanagement-System verwendet wurde. Siehe z. B. Bliss, C., The Statistics of Bioassay (Academic Press, New York, 1952); Hollister, C., Nucleic Acids Res. 16 1873–75 (1988). Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als der Endpunkt verwendet, weil es das empfindliche Organ für eine androgene Stimulierung ist.
Die aus dieser Studie erhaltenen Daten sind in graphischer Form in 13 wiedergegeben. Diese Daten zeigen, dass die subkutane androgene Aktivität des Undecanoats (CDB-4521A) ungefähr die Hälfte der Aktivität von Testosteron ist (das 0,52-fache, bei einem 95% Konfidenzintervall, 0,29–0,93), wenn es in dem öligen Träger verabreicht wird. Diese Daten waren überraschend im Vergleich zu den Ergebnissen, die erhalten wurden, wenn das Undecanoat in einem wässrigen Träger verabreicht wurde.
Beispiel 8
Dieses Beispiel liefert Daten über die androgene Wirkungsstärke des Undecanoats (CDB-4521) und Methyltestosteron (CDB-110), wenn diese in öligen oder wässrigen Trägern oral verabreicht werden.
Unreife (ungefähr 21 Tage alte) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie orchiektomiert und zufällig Gruppen von zehn Tieren für jeden Dosiswert der aktiven Verbindung, die getestet wurde, zugewiesen. Es wurden vier Dosierungsformen bzw. Darreichungsformen hergestellt. Die ersten zwei Formen stellten eine Lösung von jeder aktiven Verbindung in 10% Ethanol/Sesamöl dar. Die dritte und vierte Dosierungsform stellte eine Suspension von jeder aktiven Verbindung in einem wässrigen Träger (wie in Beispiel 2 oben beschrieben) dar. Diese Dosierungsformen wurden dann durch eine Sonde (oral) getrennten Tiergruppen jeden Tag sieben Tage lang beginnend mit dem Tag der Orchiektomie verabreicht. Jeder Träger wurde auch (allein) getrennten Gruppen von Tieren als Kontrolle verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosis getötet und die ventrale Prostata und Samenbläschen wurden herausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gesäubert, auf feuchtem Filterpapier abgetupft und auf die nächstliegenden 0,1 mg gewogen. Siehe z. B. Hershberger, L. et al, Myotrophic Activity of 19-nortestosterone And Other Steroids Determined By Modified Levator And Muscle Method, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 83 175–180 (1953). Eine Regressionsanalyse wurde durch herkömmliche Verfahren durchgeführt, wobei ein PROPHET-Datenmanagement-System verwendet wurde. Siehe z. B. Bliss, C., The Statistics of Bioassay (Academic Press, New York, 1952); Hollister, C., Nucleic Acids Res. 16 1873–75 (1988). Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als der Endpunkt verwendet, da sie das empfindliche Organ für eine androgene Stimulierung ist.
Die aus dieser Studie erhaltenen Daten sind in graphischer Form in 14 und 4 wiedergegeben. Diese Daten zeigen, dass die orale androgene Aktivität des Undecanoats (CDB-4521A) in dem öligen Träger ungefähr zwei Mal (2,36 Mal, bei einem 95% Konfidenzintervall) so wirkungsstark ist wie Methyltestosteron in dem gleichen öligen Träger.
Im Gegensatz dazu ergab die orale Verabreichung des Undecanoats in dem wässrigen Träger, beschrieben in Beispiel 2 oben, eine Wirkungsstärke, die ungefähr die gleiche (0,95-fach, bei einem 95% Konfidenzintervall, 0,36–2,5) war wie die von Methyltestosteron in dem gleichen wässrigen Träger.
Beispiel 9
Dieses Beispiel veranschaulicht weiterhin die relative Aktivität von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (Verbindung II) verglichen mit der von der Testosteron-enanthat (CDB-112F) über relativ lange Zeiträume.
Unreife (ungefähr 21 Tage alte) Sprague-Dawley-Ratten wurden unter Anästhesie orchiektomiert und zufällig Gruppen von 40 oder mehr zugewiesen. Die Tiere erhielten eine einzige subkutane Injektion von 0,6 mg des Undecanoats in 0,2 ml eines wässrigen suspendierenden Trägers und/oder öligen Trägers (10% Ethanol/90% Sesamöl enthaltend 5 mg Chlorbutanol als Konservierungsmittel, oder Ethyloleat) am Tag der Orchiektomie. Der Enanthatester wurde formuliert unter Verwendung des 10% Ethanol/Sesamöl- oder Ethyloleat-Trägers als ein erster Standard, wobei der 10% Ethanol/Sesamöl-Träger als ein zweiter Standard verwendet wurde.
In diesem Beispiel wurde der zum Bereitstellen der wässrigen Suspension verwendete Träger wie folgt formuliert: 1 g Benzylalkohol, 0,5 Natriumcarboxylethylcellulose 50, 0,376 g Dinatriumhydrogenphosphat-dihydrat, 1,495 g Natriumdihydrogenphosphat-dihydrat, wobei Wasser für eine Injektion (WFI) zugegeben wurde, um das Volumen des Trägers auf 100 ml zu bringen.
Fünf Tiere aus jeder Gruppe wurden in wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Intervallen getötet und die ventrale Prostata und die Samenbläschen wurden herausgeschnitten, von Fett und Bindegewebe gesäubert, auf feuchtem Filterpaper abgetupft und auf die nächstliegenden 0,1 mg gewogen.
Das Gewicht der ventralen Prostata wurde als der Endpunkt verwendet, weil sie das empfindliche Organ für eine androgene Stimulierung ist. Eine Regressionsanalyse wurde durch herkömmliche Verfahren durchgeführt, wobei das vorstehend angegebene PROPHET-Datenmanagement-System verwendet wurde.
15 ist eine graphische Darstellung der androgenen Tests der aktiven Verbindung. Jeder Datenpunkt gibt den Mittelwert (n = 10) und Standardfehler des Mittelwerts (SEM) für jedes Prostatagewicht für jeden Formulierungswert wieder.
Genauer gesagt ist 15 eine graphische Darstellung der Gewichte der ventralen Prostata in wöchentlichen Intervallen über einen 10-Wochenzeitraum nach der subkutanen Verabreichung des Undecanoats (CDB-4521) in sowohl öligen als auch wässrigen Trägern, von Testosteron-enanthat (CDB-112F) in einem öligen Träger und von einem öligen Träger (10% Ethanol/Sesamöl) allein. Das Undecanoat in dem wässrigen Vehikel wies die dramatischste Zunahme und Aufrechterhaltung des Gewichts der ventralen Prostata auf. Die Fläche unter der Kurve (AUC, berechnet durch die Trapezregel) war ungefähr drei Mal größer für das Undecanoat (1817 mg-Wochen) als für Testosteron-enanthat in dem öligen Träger (AUC 559 mg-Wochen).
Dieses Experiment stellt die Bedeutung der Fähigkeit heraus, das Undecanoat in Form einer wässrigen Suspension bereitzustellen, welche eine unerwartete und wünschenswerte langfristige androgene Aktivität bereitstellt. Dieses Experiment unterstreicht auch die Wichtigkeit der Stereokonfiguration des C₁₁-Substituenten.
Beispiel 10
Dieses Beispiel beschreibt einen bevorzugtes Verfahren zum Synthetisieren von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (Verbindung II). Es kann auf 16 Bezug genommen werden.
Die Synthese von Verbindung 10, wie sie in Beispiel 6 beschrieben ist, wurde vollständig durchgeführt. Danach wurde das Undecanoat durch Behandlung von Verbindung 10 mit Undecanoylchlorid in Pyridin hergestellt, wobei Verbindung II als ein weißes Pulver in guter Ausbeute bereitgestellt wurde.
Eine Lösung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on (Verbindung 10, 252 mg, 0,83 mmol) in einem Gemisch aus Benzol (20 ml) und Pyridin (2,0 ml) wurde mit Undecanoylchlorid (Verbindung 12, 500 mg, 2,44 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit kalter 0,1 N Natriumhydroxidlösung verdünnt. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 525 mg eines Öls. Das Material wurde unter Verwendung von 10% Aceton/CH₂Cl₂ chromatografiert, wobei 398 mg eines Öls erhalten wurden. Das Material wurde aus kaltem Pentan umkristallisiert, wobei 369,2 mg von Verbindung II als ein weißes Pulver in 94% Ausbeute erhalten wurden; Schmelzpunkt = 62–64°C. Eine Analyse durch Umkehrphasen-HPLC an einer NovaPak C₁₈-Säule, die mit CH₃CN mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml pro min eluiert wurde, und bei λ = 240 nm zeigte, dass die Verbindung II eine Reinheit von wenigstens 99,9% aufwies. FTIR (KBr, diffuse Reflektion): ν_max 2914, 1733, 1678 und 1628 cm^–1. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,782 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C7α-CH₃), 0,880 (t, 3H, J = 9 Hz, -(CH₂)₉CH ₃,), 0,922 (s, 3H, C18-CH₃), 1,058 (d, 3H, J = 7,2 Hz, C11β-CH₃), 4,565 (t, 1H, J = 8,4 Hz, C17α-CH) und 5,849 (s, 1H, C4-CH=). MS (EI) m/z (relative Intensität): 470 (M⁺, 100), 302 (60), 284 (78), 259 (67), 175 (89), 110 (69) und 55 (96). Analyse berechnet für C₃₁H₅₀O₃: C, 79,10; H, 10,70. Gefunden: C, 79,33; H, 10,91.
Jede in dieser Anmeldung zitierte Literaturstelle, einschließlich Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen sind hierdurch in ihrer Gänze durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen. Ferner soll jede Bezugnahme in dieser Anmeldung auf eine Komponente im Singular wenigstens eine von dieser speziellen Komponente anzeigen und einschließen, d. h. eine oder mehrere.

Claims

Verwendung eines 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-estren-3-on-bucyclats zum Herstellen eines Medikaments für eine orale Verabreichung, zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei bis zu 25 mg/Tag verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Hormontherapie wenigstens 3 Monate andauert.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Hormontherapie die Behandlung von Hypogonadismus bei einem männlichen Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei bis zu 20 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat dem Patienten verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei bis zu 15 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat dem Patienten verabreicht werden.
Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das orale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in einer Menge von bis zu 25 mg/Tag an den Mann.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Therapie wenigstens 3 Monate andauert.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei bis zu 20 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei bis zu 15 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 6, ferner umfassend die Verabreichung von Östrogen, einem Progestin oder beiden.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Hormontherapie die Förderung und Aufrechterhaltung der Muskelmasse bei einem Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Therapie wenigstens 3 Monate andauert.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Hormontherapie die palliative Behandlung von Brustkrebs bei Frauen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und einen öligen Träger umfasst.
Verwendung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat zum Herstellen eines Medikaments für eine parenterale Verabreichung, zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei eine durchschnittliche Dosis von bis zu 400 mg/Monat währen des Behandlungszeitraums verabreicht wird und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in einer parenteralen Formulierung in einem wässrigen Träger enthalten ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat als einen Feststoff und einen wässrigen Träger umfasst, wobei die in jedem Intervall verabreichte Menge von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat so ausgewählt wird, dass die durchschnittliche Menge von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat, die während des Zeitraums der Hormonbehandlung verabreicht wird, durchschnittlich bis zu 50 mg/Woche beträgt.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat kristallin ist und die Formulierung eine Suspension von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in dem wässrigen Träger umfasst.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und einen wässrigen Träger umfasst, wobei bis zu 200 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat einmal über einen Zeitraum von nicht weniger als 1 Monat verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und einen wässrigen Träger umfasst, und wobei bis zu 400 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat einmal über einen Zeitraum von nicht weniger als 2 Monaten verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und einen wässrigen Träger umfasst, und wobei bis zu 600 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat einmal über einen Zeitraum von nicht weniger als 3 Monaten verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und einen wässrigen Träger umfasst, und wobei bis zu 100 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat einmal über einen Zeitraum von nicht weniger als 2 Wochen verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Hormonbehandlung die Behandlung von Hypogonadismus bei männlichen Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei 150 mg bis 450 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat einmal in Intervallen von wenigstens 1 Monat parenteral verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat einmal in Intervallen von wenigstens 2 Monaten parenteral verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat einmal in Intervallen von wenigstens 3 Monaten parenteral verabreicht wird.
Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das parenterale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in einer durchschnittlichen Dosis von bis zu 400 mg/Monat an den Mann.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat bis zu 200 mg/Woche parenteral verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 26, ferner umfassend die Verabreichung von für eine Empfängnisverhütung wirksamen Mengen von Östrogen, Progestinen oder Gemischen davon, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat bis zu 100 mg in Intervallen von wenigstens 2 Wochen parenteral verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat bis zu 75 mg in Intervallen von wenigstens 2 Wochen parenteral verabreicht wird.
Orale Dosierungsformulierung, umfassend bis zu 25 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Orale Dosierungsformulierung nach Anspruch 30, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Öl umfasst.
Orale Dosierungsformulierung nach Anspruch 31, wobei die Formulierung bis zu 20 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat umfasst.
Orale Dosierungsformulierung nach Anspruch 32, wobei die Formulierung bis zu 15 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat umfasst.
Wässrige Formulierung für eine parenterale Verabreichung, umfassend bis zu 300 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat und Wasser.
Wässrige Formulierung nach Anspruch 34, wobei das 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat in kristalliner Form vorliegt.
Verfahren zum Herstellen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-stren-3-on-bucyclat, umfassend die Schritte: (a) Umwandeln der Ethergruppe von Verbindung 1
in eine Carbonylgruppe, wobei Verbindung 2 bereitgestellt wird
(b) Reduzieren der Carbonylgruppe an C₁₇ und Ketalisieren der Carbonylgruppe an C₃ von Verbindung 2, um Verbindung 4 bereitzustellen;
(c) Epoxidieren von Verbindung 4, um das Epoxid der Verbindung 5 bereitzustellen;
(d) Öffnen des Epoxidrings in Verbindung 5 und Substituieren einer Alkylgruppe an C₁₁, um Verbindung 6 bereitzustellen (umfassend ein Gemisch aus 11α- und 11β-Methylisomeren, Verbindungen 6a bzw. 6b) unter Verwendung eines Grignard-Reagenzes;
6a: R = alpha-Me 6b: R = beta-Me (e) Deketalisieren und Dehydratisieren von Verbindung 6, um Verbindung 7 bereitzustellen;
7a: R = alpha-Me 7b: R = beta-Me (f) Umwandeln von Verbindung 7b in Verbindung 9;
(g) Umwandeln von Verbindung 9 in Verbindung 10; und
(h) Verestern von Verbindung 10, um Verbindung I (7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxy-4-estren-3-on-bucyclat) bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 36, ferner umfassend, vor dem Schritt (f), das Ketalisieren der Isomere von Verbindung 7, um Verbindung 8 bereitzustellen
und anschließend das Deketalisieren von Verbindung 8, gefolgt von einer Epimerisierung, wobei das Verhältnis des 11β-Methylisomers (Verbindung 7b) zu dem 11α-Methylisomer (Verbindung 7a) erhöht wird.
Verbindung der Formel 5
Verbindung der Formel 6
6a: R = alpha-Me 6b: R = beta-Me
Verbindung der Formel 7
7a: R = alpha-Me 7b: R = beta-Me
Verbindung der Formel 9
Kristalline Verbindung der Formel I
mit einem Schmelzpunkt von 130–132°C.
Verbindung nach Anspruch 42, wobei die Reinheit der kristallinen Verbindung I wenigstens 99% beträgt.
Verwendung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat zum Herstellen eines Medikaments für eine orale Verabreichung, zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei bis zu 75 mg/Tag verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 44, wobei die Hormontherapie wenigstens 3 Monate andauert.
Verwendung nach Anspruch 44, wobei die Hormontherapie die Behandlung von Hypogonadismus bei einem männlichen Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 46, wobei bis zu 50 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat dem Patienten verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 47, wobei bis zu 25 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat dem Patienten verabreicht werden.
Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das orale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in einer Menge von bis zu 75 mg/Tag an den Mann.
Verfahren nach Anspruch 49, wobei die Verabreichung wenigstens 3 Monate andauert.
Verfahren nach Anspruch 49, wobei bis zu 50 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 49, wobei bis zu 30 mg/Tag von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 50, ferner umfassend die Verabreichung von Östrogen, einem Progestin oder beiden.
Verwendung nach Anspruch 44, wobei die Hormontherapie die Förderung und Aufrecht erhaltung der Muskelmasse bei einem Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Therapie wenigstens 3 Monate andauert.
Verwendung nach Anspruch 44, wobei die Hormontherapie die palliative Behandlung von Brustkrebs bei Frauen ist.
Verwendung nach Anspruch 46, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat als eine Formulierung verabreicht wird, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und einen öligen Träger umfasst.
Verwendung von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat zum Herstellen eines Medikaments für eine parenterale Verabreichung zum Bereitstellen einer Hormontherapie, wobei eine durchschnittliche Dosis von bis zu 600 mg/Monat während des Behandlungszeitraums verabreicht wird und 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in einer parenteralen Formulierung in einem wässrigen Träger enthatten ist.
Verwendung nach Anspruch 58, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat als einen Feststoff und einen wässrigen Träger umfasst, wobei die in jedem Intervall verabreichte Menge von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat so ausgewählt wird, dass die durchschnittliche Menge von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat, die während des Zeitraums der Hormonbehandlung verabreicht wird, durchschnittlich bis zu 50 mg/Woche beträgt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat kristallin ist und die Formulierung eine Suspension von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in dem wässrigen Träger umfasst.
Verwendung nach Anspruch 58, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und einen wässrigen Träger umfasst, wobei bis zu 600 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat einmal über einen Zeitraum von wenigstens 1 Monat verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 58, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und einen wässrigen Träger umfasst, wobei bis zu 450 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat einmal über einen Zeitraum von wenigstens 2 Monaten verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 58, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat parenteral verabreicht wird als eine Formulierung, die 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und einen wässrigen Träger umfasst, wobei bis zu 300 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat einmal über einen Zeitraum von wenigstens 3 Monaten verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 58, wobei die Hormonbehandlung die Behandlung von Hypogonadismus bei männlichen Patienten ist.
Verwendung nach Anspruch 60, wobei 150 mg bis 450 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat einmal über einen Zeitraum von wenigstens 1 Monat parenteral verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 65, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat einmal über einen Zeitraum von wenigstens 2 Monaten parenteral verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 60, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat einmal über einen Zeitraum von wenigstens 3 Monaten parenteral verabreicht wird.
Verfahren zum Fördern der männlichen Empfängnisverhütung, umfassend das parenterale Verabreichen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in einer durchschnittlichen Dosis von bis zu 600 mg/Monat an den Mann.
Verfahren nach Anspruch 68, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in einer durchschnittlichen Dosis von bis zu 200 mg/Monat parenteral verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 68, ferner umfassend die Verabreichung von für eine Empfängnisverhütung wirksamen Mengen von Östrogen, Progestinen oder Gemi schen davon, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat bis zu 100 mg in Intervallen von wenigstens 2 Wochen parenteral verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 70, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat bis zu 75 mg in Intervallen von wenigstens 1 Monat parenteral verabreicht wird.
Orale Dosierungsformulierung, umfassend bis zu 75 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Orale Dosierungsformulierung nach Anspruch 72, wobei der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Öl umfasst.
Orale Dosierungsformulierung nach Anspruch 73, wobei die Formulierung bis zu 25 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat umfasst.
Orale Dosierungsformulierung nach Anspruch 74, wobei die Formulierung bis zu 15 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat umfasst.
Wässrige Formulierung für eine parenterale Verabreichung, umfassend bis zu 600 mg 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat und Wasser.
Wässrige Formulierung nach Anspruch 76, wobei 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat in kristalliner Form vorliegt.
Verfahren zum Herstellen von 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (Verbindung II), umfassend die Schritte: (a) Umwandeln der Ethergruppe von Verbindung 1
in eine Carbonylgruppe, wobei Verbindung 2 bereitgestellt wird
(b) Reduzieren der Carbonylgruppe an C₁₇ und Ketalisieren der Carbonylgruppe an C₃ von Verbindung 2, um Verbindung 4 bereitzustellen;
(c) Epoxidieren von Verbindung 4, um das Epoxid der Verbindung 5 bereitzustellen;
(d) Öffnen des Epoxidrings in Verbindung 5 und Substituieren einer Alkylgruppe an C₁₁, um Verbindung 6 bereitzustellen (umfassend ein Gemisch aus 11α- und 11-β-Methylisomeren, Verbindungen 6a bzw. 6b) unter Verwendung eines Grignard-Reagenzes;
6a: R = alpha-Me 6b: R = beta-Me (e) Deketalisieren und Dehydratisieren von Verbindung 6, um Verbindung 7 bereitzustellen;
7α: R = alpha-Me 7b: R = beta-Me (f) Umwandeln von Verbindung 7b in Verbindung 9;
(g) Umwandeln von Verbindung 9 in Verbindung 10; und
(h) Verestern von Verbindung 10, um Verbindung II bereitzustellen
7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat (Verbindung II) in kristalliner Form.
Verbindung nach Anspruch 79, mit einem Schmelzpunkt von 62–64°C.
Verbindung nach Anspruch 80, wobei die Reinheit des kristallinen 7α,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on-17-undecanoat wenigstens 99% beträgt.